專利名稱：脫乙酰酶抑制劑的使用方法
專利說明脫乙酰酶抑制劑的使用方法 本發(fā)明涉及作為組蛋白脫乙酰酶抑制劑的異羥肟酸化合物。本發(fā)明的化合物可用作治療和/或預(yù)防心臟肥大和心力衰竭的藥物。
背景 組蛋白的可逆乙酰化是通過改變轉(zhuǎn)錄因子至DNA的可接近性起作用的基因表達的主要調(diào)節(jié)劑。在正常細胞中，組蛋白脫乙酰酶(HDA)和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶一起控制組蛋白乙?；揭跃S持平衡。HDA的抑制導(dǎo)致高乙?；M蛋白蓄積，這產(chǎn)生各種細胞應(yīng)答。
已經(jīng)研究了HDA抑制劑對癌細胞的治療作用。例如，已經(jīng)報道丁酸及其衍生物、包括苯基丁酸鈉在人結(jié)腸癌、白血病和視網(wǎng)膜母細胞瘤細胞系中體外誘導(dǎo)細胞凋亡。然而，丁酸及其衍生物不是有用的藥理活性劑，因為它們趨向于被快速代謝，具有非產(chǎn)短的體內(nèi)半衰期。其它已經(jīng)被廣泛研究了其抗癌活性的HDA抑制劑有曲古抑菌素A和trapoxin(曲坡欣)。曲古抑菌素A為抗真菌藥和抗生素，為哺乳動物HDA的可逆抑制劑。trapoxin(曲坡欣)為環(huán)狀四肽，其為哺乳動物HDA的不可逆抑制劑。雖然已經(jīng)研究了曲古抑菌素和trapoxin(曲坡欣)的抗癌活性，但是這些化合物的體內(nèi)不穩(wěn)定性使得它們較不適宜作為抗癌藥。
還研究了HDA抑制劑對病理性心臟肥大和心力衰竭的治療作用。過表達Hop(由心肌細胞表達的同源結(jié)構(gòu)域蛋白)的轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生嚴重的心臟肥大、心臟纖維化和早產(chǎn)兒死亡。使用HDA抑制劑曲古抑菌素A治療這些動物預(yù)防了心臟肥大(Kook等人，2003)。此外，曲古抑菌素A還減弱了因輸注異丙腎上腺素誘發(fā)的肥大。曲古抑菌素的體內(nèi)不穩(wěn)定性使得它較不適宜作為心力衰竭的治療選項。因此，對于適于治療和/或預(yù)防病理性心臟肥大和改善或逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致心力衰竭和死亡的生化過程的活性劑存在迫切需求。
概述 本發(fā)明提供了可用作藥物活性劑的有效的式(I)脫乙酰酶抑制劑化合物或其可藥用鹽，
其中 R1為H、鹵素或直鏈C1-C6烴基(尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一個或多個下文對烴基取代基所述的取代基取代)； R2選自H、C1-C10烴基(例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH)、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基烴基、環(huán)烴基烴基(例如環(huán)丙基甲基)、芳基、雜芳基、芳基烴基(例如芐基)、雜芳基烴基(例如吡啶基甲基)、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nOC(O)R6、氨基?；ON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烴基-和-(CH2)nR7； R3和R4相同或不同且獨立地為H、C1-C6烴基、?；蝓；被?，或者R3和R4與它們所連接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者R2與它所連接的氮一起和R3與它所連接的碳一起可以形成C4-C9雜環(huán)烴基、雜芳基、多雜芳基、非芳族多雜環(huán)或者混合的芳基及非芳基多雜環(huán)； R5選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、酰基、芳基、雜芳基、芳基烴基(例如芐基)、雜芳基烴基(例如吡啶基甲基)、芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)、混合的芳基及非芳基多環(huán)、多雜芳基、非芳族多雜環(huán)和混合的芳基及非芳基多雜環(huán)； n、n1、n2和n3相同或不同且獨立地選自0-6，當n1為1-6時，碳原子各自可以任選地和獨立地被R3和/或R4取代； X和Y相同或不同且獨立地選自H、鹵素、C1-C4烴基如CH3和CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11； R6選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、環(huán)烴基烴基(例如環(huán)丙基甲基)、芳基、雜芳基、芳基烴基(例如芐基、2-苯基乙烯基)、雜芳基烴基(例如吡啶基甲基)、OR12和NR13R14； R7選自O(shè)R15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6； R8選自H、OR15、NR13R14、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基(例如芐基)和雜芳基烴基(例如吡啶基甲基)； R9選自C1-C4烴基如CH3和CF3、C(O)-烴基如C(O)CH3和C(O)CF3； R10和R11相同或不同且獨立地選自H、C1-C4烴基和-C(O)-烴基； R12選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基烴基、芳基、混合的芳基及非芳基多環(huán)、雜芳基、芳基烴基(例如芐基)和雜芳基烴基(例如吡啶基甲基)； R13和R14相同或不同且獨立地選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基(例如芐基)、雜芳基烴基(例如吡啶基甲基)、氨基?；?，或者R13和R14與它們所連接的氮一起為C4-C9雜環(huán)烴基、雜芳基、多雜芳基、非芳族多雜環(huán)或者混合的芳基及非芳基多雜環(huán)； R15選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基和(CH2)mZR12； R16選自C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、多雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基和(CH2)mZR12； R17選自C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、芳族多環(huán)、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基、多雜芳基和NR13R14； m為選自0-6的整數(shù)；且 Z選自O(shè)、NR13、S和S(O)。
本發(fā)明的化合物適于在特別有效地治療和/或預(yù)防病理性心臟肥大和心力衰竭的藥物組合物中用作活性劑。該藥物組合物具有藥物有效量的本發(fā)明的活性劑以及它可藥用的賦形劑、載體、填充劑、稀釋劑等。本文所用的術(shù)語藥物有效量表示施用于宿主以獲得治療結(jié)果所需的量，所述的治療結(jié)果尤其是對病理性心臟肥大和心力衰竭的抑制作用，例如對病理性肥大心臟細胞及其有害結(jié)果、包括心力衰竭和心律失常發(fā)生的抑制作用。
詳細描述 本發(fā)明提供了作為脫乙酰酶抑制劑、優(yōu)選組蛋白脫乙酰酶抑制劑的異羥肟酸化合物、例如異羥肟酸類。異羥肟酸化合物非常適于治療和/或預(yù)防病理性心臟肥大和心力衰竭。本發(fā)明的異羥肟酸化合物具有結(jié)構(gòu)(I)或其可藥用鹽
其中 R1為H、鹵素或直鏈C1-C6烴基(尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一個或多個下文對烴基取代基所述的取代基取代)； R2選自H、C1-C10烴基(優(yōu)選C1-C6烴基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH)、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基烴基、環(huán)烴基烴基(例如環(huán)丙基甲基)、芳基、雜芳基、芳基烴基(例如芐基)、雜芳基烴基(例如吡啶基甲基)、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nOC(O)R6、氨基酰基、HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烴基-和-(CH2)nR7； R3和R4相同或不同且獨立地為H、C1-C6烴基、酰基或?；被?，或者R3和R4與它們所連接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者R2與它所連接的氮一起和R3與它所連接的碳一起可以形成C4-C9雜環(huán)烴基、雜芳基、多雜芳基、非芳族多雜環(huán)或者混合的芳基及非芳基多雜環(huán)； R5選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、?；?、芳基、雜芳基、芳基烴基(例如芐基)、雜芳基烴基(例如吡啶基甲基)、芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)、混合的芳基及非芳基多環(huán)、多雜芳基、非芳族多雜環(huán)和混合的芳基及非芳基多雜環(huán)； n、n1、n2和n3相同或不同且獨立地選自0-6，當n1為1-6時，碳原子各自可以任選地和獨立地被R3和/或R4取代； X和Y相同或不同且獨立地選自H、鹵素、C1-C4烴基如CH3和CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11； R6選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、環(huán)烴基烴基(例如環(huán)丙基甲基)、芳基、雜芳基、芳基烴基(例如芐基、2-苯基乙烯基)、雜芳基烴基(例如吡啶基甲基)、OR12和NR13R14； R7選自O(shè)R15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6； R8選自H、OR15、NR13R14、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基(例如芐基)和雜芳基烴基(例如吡啶基甲基)； R9選自C1-C4烴基如CH3和CF3、C(O)-烴基如C(O)CH3和C(O)CF3； R10和R11相同或不同且獨立地選自H、C1-C4烴基和-C(O)-烴基； R12選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基烴基、芳基、混合的芳基及非芳基多環(huán)、雜芳基、芳基烴基(例如芐基)和雜芳基烴基(例如吡啶基甲基)； R13和R14相同或不同且獨立地選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基(例如芐基)、雜芳基烴基(例如吡啶基甲基)、氨基?；?，或者R13和R14與它們所連接的氮一起為C4-C9雜環(huán)烴基、雜芳基、多雜芳基、非芳族多雜環(huán)或者混合的芳基及非芳基多雜環(huán)； R15選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基和(CH2)mZR12； R16選自C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、多雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基和(CH2)mZR12； R17選自C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、芳族多環(huán)、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基、多雜芳基和NR13R14； m為選自0-6的整數(shù)；且 Z選自O(shè)、NR13、S和S(O)。
“未取代”適當時表示沒有取代基或者僅有的取代基為氫。
鹵素取代基選自氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟或氯。
烴基取代基包括直鏈和支鏈C1-C6烴基，另有說明除外。適宜的直鏈和支鏈C1-C6烴基取代基的實例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另有說明，烴基取代基包括未取代的烴基和被一個或多個適宜的取代基取代的烴基，所述的取代基包括不飽和態(tài)(即有一條或多條C-C雙鍵或三鍵)、?；?、環(huán)烴基、鹵素、氧基烴基、烴基氨基、氨基烴基、?；被蚈R15如烴氧基。烴基的優(yōu)選的取代基包括鹵素、羥基、烴氧基、氧基烴基、烴基氨基和氨基烴基。
環(huán)烴基取代基包括C3-C9環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，另有說明除外。除非另有說明，環(huán)烴基取代基包括未取代的環(huán)烴基和被一個或多個適宜的取代基取代的環(huán)烴基，所述的取代基包括C1-C6烴基、鹵素、羥基、氨基烴基、氧基烴基、烴基氨基和OR15如烴氧基。環(huán)烴基的優(yōu)選的取代基包括鹵素、羥基、烴氧基、氧基烴基、烴基氨基和氨基烴基。
烴基和環(huán)烴基取代基的以上討論還應(yīng)用于其它取代基的烴基部分，所述的其它取代基例如但不限于烴氧基、烴基胺、烴基酮、芳基烴基、雜芳基烴基、烴基磺酰基和烴基酯取代基等。
雜環(huán)烴基取代基包括含有1-3個選自氮、硫、氧的雜原子的3至9元脂肪族環(huán)，例如4至7元脂肪族環(huán)。適宜的雜環(huán)烴基取代基的實例包括吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基或嗎啉代基、1，3-二氮雜環(huán)庚烷、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷和1，4-氧雜硫雜環(huán)庚烷。除非另有說明，環(huán)是未取代的或者在碳原子上被一個或多個適宜的取代基取代，所述的取代基包括C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基(如芐基)、雜芳基烴基(如吡啶基甲基)、鹵素、氨基、烴基氨基和OR15如烴氧基。除非另有說明，氮雜原子是未取代的或者被H、C1-C4烴基、芳基烴基(如芐基)、雜芳基烴基(如吡啶基甲基)、酰基、氨基?；N基磺?；头蓟酋；〈?br> 環(huán)烴基烴基取代基包括式-(CH2)n5-環(huán)烴基的化合物，其中n5是1-6的數(shù)。適宜的烴基環(huán)烴基取代基包括環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基等。這類取代基是未取代的或者在烴基部分或環(huán)烴基部分中被適宜的取代基取代，所述的取代基包括以上對烴基和環(huán)烴基所列的那些。
芳基取代基包括未取代的苯基和被一個或多個適宜的取代基取代的苯基，所述的取代基包括C1-C6烴基、環(huán)烴基烴基(如環(huán)丙基甲基)、O(CO)烴基、氧基烴基、鹵素、硝基、氨基、烴基氨基、氨基烴基、烴基酮、腈、羧基烴基、烴基磺?；?、氨基磺?；⒎蓟酋；蚈R15如烴氧基。優(yōu)選的取代基包括C1-C6烴基、環(huán)烴基(如環(huán)丙基甲基)、烴氧基、氧基烴基、鹵素、硝基、氨基、烴基氨基、氨基烴基、烴基酮、腈、羧基烴基、烴基磺?；⒎蓟酋；桶被酋；?。適宜的芳基的實例包括C1-C4烴基苯基、C1-C4烴氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羥基乙基苯基、二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙氧甲?；交?、甲磺酰基苯基和甲苯基磺?；交?。
芳族多環(huán)包括萘基和被一個或多個適宜的取代基取代的萘基，所述的取代基包括C1-C6烴基、烴基環(huán)烴基(如環(huán)丙基甲基)、氧基烴基、鹵素、硝基、氨基、烴基氨基、氨基烴基、烴基酮、腈、羧基烴基、烴基磺?；?、芳基磺?；?、氨基磺酰基和OR15如烴氧基。
雜芳基取代基包括具有含有一個或多個雜原子、例如1-4個雜原子的5至7元芳香族環(huán)的化合物，所述的雜原子選自N、O和S。典型的雜芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、異噁唑基、吡嗪等。除非另有說明，雜芳基取代基是未取代的或者在碳原子上被一個或多個適宜的取代基取代，所述的取代基包括烴基、以上確定的烴基取代基和另一個雜芳基取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R13取代，尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烴基、?；?、氨基?；突酋；?。
芳基烴基取代基包括式-(CH2)n5-芳基、-(CH2)n5-1-(CH-芳基)-(CH2)n5-芳基或-(CH2)n5-1CH(芳基)(芳基)的基團，其中芳基和n5如上所定義。這類芳基烴基取代基包括芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基甲基、2-二苯基乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基烴基取代基是未取代的或者如上文對烴基和芳基取代基所述的那樣在烴基部分或芳基部分或這兩部分中被取代。
雜芳基烴基取代基包括式-(CH2)n5-雜芳基的基團，其中雜芳基和n5如上所定義，并且橋連基與雜芳基部分的碳或氮連接，例如2-、3-或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基和吡咯基丁基。雜芳基取代基是未取代的或者如上文對雜芳基和烴基取代基所討論的那樣被取代。
氨基?；〈ㄊ?C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5的基團，其中n、R13、R14和R5如上所述。適宜的氨基?；〈ㄌ烊缓头翘烊话被?，例如甘氨?；?、D-色氨?；-賴氨?；-或L-高絲氨?；?-氨基丁?；汀?3-氨基-4-己烯?；?br> 非芳族多環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)各自可以是4至9元環(huán)并且環(huán)各自可以含有零條、一條或多條雙鍵和/或三鍵。適宜的非芳族多環(huán)的實例包括萘烷、八氫茚、全氫苯并環(huán)庚烯和全氫苯并-[f]-薁。這類取代基是未取代的或者如上文對環(huán)烴基所述的那樣被取代。
混合的芳基及非芳基多環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)各自可以是4至9元環(huán)并且至少一個環(huán)是芳香族環(huán)。適宜的混合的芳基及非芳基多環(huán)的實例包括亞甲二氧基苯基、雙-亞甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氫萘、二苯并環(huán)庚烷(dibenzosuberane)、二氫蒽和9H-芴。這類取代基是未取代的或者被硝基取代或如上文對環(huán)烴基所述的那樣被取代。
多雜芳基取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)各自可以獨立地是5或6元環(huán)并且含有一個或多個雜原子、例如1、2、3或4個雜原子，所述的雜原子選自O(shè)、N或S，以使稠環(huán)系統(tǒng)是芳香族的。適宜的多雜芳基環(huán)系統(tǒng)的實例包括喹啉、異喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。除非另有說明，多雜芳基取代基是未取代的或者在碳原子上被一個或多個適宜的取代基取代，所述的取代基包括烴基、以上確定的烴基取代基和式-O-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H的取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R13取代，尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烴基、?；?、氨基?；突酋；?br> 非芳族多雜環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)各自可以是4至9元環(huán)、含有一個或多個雜原子、例如1、2、3或4個雜原子(所述的雜原子選自O(shè)、N或S)并且含有零條或者一條或多條C-C雙鍵或三鍵。適宜的非芳族多雜環(huán)的實例包括己糖醇、順式-全氫-環(huán)庚三烯并[b]吡啶基、十氫-苯并[f][1，4]氧雜氮雜

基、2，8-二氧雜二環(huán)[3.3.0]辛烴、六氫-噻吩并[3，2-b]噻吩、全氫吡咯并[3，2-b]吡咯、全氫萘啶、全氫-1H-二環(huán)戊二烯并[b，e]吡喃。除非另有說明，非芳族多雜環(huán)取代基是未取代的或者在碳原子上被一個或多個取代基取代，所述的取代基包括烴基和以上確定的烴基取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R13取代，尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烴基、?；被；突酋；?。
混合的芳基及非芳基多雜環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)各自可以是4至9元環(huán)、含有一個或多個選自O(shè)、N或S的雜原子并且至少一個環(huán)必須是芳香族環(huán)。適宜的混合的芳基及非芳基多雜環(huán)的實例包括2，3-二氫吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉、5，11-二氫-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜

5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜

1，2-二氫吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮雜

1，5-二氫-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜

-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氫-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜

-5-酮。除非另有說明，混合的芳基及非芳基多雜環(huán)取代基是未取代的或者在碳原子上被一個或多個適宜的取代基取代，所述的取代基包括-N-OH、＝N-OH、烴基和以上確定的烴基取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R13取代，尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烴基、?；?、氨基?；突酋；?。
氨基取代基包括伯、仲和叔胺以及鹽形式的季胺。氨基取代基的實例包括單和二烴基氨基、單和二芳基氨基、單和二芳基烴基氨基、芳基-芳基烴基氨基、烴基-芳基氨基、烴基-芳基烴基氨基等。
磺酰基取代基包括烴基磺?；头蓟酋；?，例如甲磺?；?、苯磺?；?、甲苯磺酰基等。
酰基取代基包括式-C(O)-W、-OC(O)-W、-C(O)-O-W或-C(O)NR13R14的基團，其中W是R16、H或環(huán)烴基烴基。
?；被〈ㄊ?N(R12)C(O)-W、-N(R12)C(O)-O-W和-N(R12)C(O)-NHOH的取代基，并且R12和W如上所定義。
R2取代基HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烴基-是下式基團
對各取代基的優(yōu)選項包括如下定義 R1是H、鹵素或直鏈C1-C4烴基； R2選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、環(huán)烴基烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7； R3和R4相同或不同且獨立地選自H和C1-C6烴基，或者R3和R4與它們所連接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8； R5選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基、芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)、混合的芳基及非芳基多環(huán)、多雜芳基、非芳族多雜環(huán)以及混合的芳基及非芳基多雜環(huán)； n、n1、n2和n3相同或不同且獨立地選自0-6，當n1是1-6時，碳原子各自是未取代的或者獨立地被R3和/或R4取代； X和Y相同或不同且獨立地選自H、鹵素、C1-C4烴基、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11； R6選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、烴基環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基、OR12和NR13R14； R7選自O(shè)R15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6； R8選自H、OR15、NR13R14、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基和雜芳基烴基； R9選自C1-C4烴基和C(O)-烴基； R10和R11相同或不同且獨立地選自H、C1-C4烴基和-C(O)-烴基； R12選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基和雜芳基烴基； R13和R14相同或不同且獨立地選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基和氨基酰基； R15選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基和(CH2)mZR12； R16選自C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基和(CH2)mZR12； R17選自C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基和NR13R14； m是選自0-6的整數(shù)；且 Z選自O(shè)、NR13、S和S(O)； 或其可藥用鹽。
有用的式(I)化合物包括其中R1、X、Y、R3和R4各自是H的那些，包括其中n2和n3中之一是0且另一個是1的那些，尤其是其中R2是H或-CH2-CH2-OH的那些。
適宜的一類異羥肟酸化合物是式(Ia)的那些或其可藥用鹽
其中 n4是0-3； R2選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、烴基環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；并且 R5′是雜芳基、雜芳基烴基(如吡啶基甲基)、芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)、混合的芳基及非芳基多環(huán)、多雜芳基或混合的芳基及非芳基多雜環(huán)。
適宜的另一類異羥肟酸化合物是式(Ia)的那些或其可藥用鹽
其中 n4是0-3； R2選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、環(huán)烴基烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7； R5′是芳基、芳基烴基、芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)以及混合的芳基及非芳基多環(huán)；尤其是芳基，例如對氟苯基、對氯苯基、對-O-C1-C4烴基苯基如對甲氧基苯基和對-C1-C4烴基苯基，以及芳基烴基，例如芐基、鄰-、間-或?qū)?氟芐基、鄰-、間-或?qū)?氯芐基、鄰-、間-或?qū)?單、二或三-O-C1-C4烴基芐基如鄰-、間-或?qū)?甲氧基芐基、間，對-二乙氧基芐基、鄰，間，對三甲氧基芐基和鄰-、間-或?qū)?單、二或三-C1-C4烴基苯基如對甲基、間，間-二乙基苯基。
另一類感興趣的是式(Ib)化合物或其可藥用鹽
其中 R2′選自H、C1-C6烴基、C4-C6環(huán)烴基、環(huán)烴基烴基(如環(huán)丙基甲基)、(CH2)2-4OR21，其中R21是H、甲基、乙基、丙基和異丙基；并且 R5″是未取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基或者取代的1H-吲哚-3-基(如5-氟-1H-吲哚-3-基或5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基。
另一類感興趣的異羥肟酸化合物是式(Ic)化合物或其可藥用鹽
其中 含有Z1的環(huán)是芳族或非芳族環(huán)，其中非芳族環(huán)是飽和或不飽和的， Z1是O、S或N-R20； R18是H、鹵素、C1-C6烴基(甲基、乙基、叔丁基)、C3-C7環(huán)烴基、芳基如未取代的苯基或者被4-OCH3或4-CF3取代的苯基或者雜芳基如2-呋喃基、2-噻吩基或者2-、3-或4-吡啶基； R20是H、C1-C6烴基、C1-C6烴基-C3-C9環(huán)烴基(如環(huán)丙基甲基)、芳基、雜芳基、芳基烴基(如芐基)、雜芳基烴基(如吡啶基甲基)、?；?如乙酰基、丙?；捅郊柞；?或者磺?；?如甲磺?；?、乙磺?；⒈交酋；图妆交酋；?； A1是1、2或3個獨立地是H、C1-C6烴基、-OR19、鹵素、烴基氨基、氨基烴基、鹵素或雜芳基烴基(如吡啶基甲基)的取代基； R19選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基(如芐基)、雜芳基烴基(如吡啶基甲基)和-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H； R2選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、烴基環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基、-(CH2)nC(O)R6、氨基?；?(CH2)nR7； v是0、1或2； p是0-3；并且 q是1-5且r是0；或者 q是0且r是1-5。
其它可變的取代基如上所定義。
尤其有用的式(Ic)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，尤其是其中R1是H的那些；例如其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些，尤其是其中Z1是N-R20的那些。在這些化合物中，R2優(yōu)選是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的總數(shù)優(yōu)選是1。
另一類感興趣的異羥肟酸化合物是式(Id)化合物或其可藥用鹽
其中 Z1是O、S或N-R20； R18是H、鹵素、C1-C6烴基(甲基、乙基、叔丁基)、C3-C7環(huán)烴基、芳基如未取代的苯基或者被4-OCH3或4-CF3取代的苯基或者雜芳基； R20是H、C1-C6烴基、C1-C6烴基-C3-C9環(huán)烴基(如環(huán)丙基甲基)、芳基、雜芳基、芳基烴基(如芐基)、雜芳基烴基(如吡啶基甲基)、?；?如乙酰基、丙?；⒈郊柞；?或者磺?；?如甲磺酰基、乙磺?；?、苯磺?；?、甲苯磺?；?； A1是1、2或3個獨立地是H、C1-C6烴基、-OR19或鹵素的取代基； R19選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基(如芐基)和雜芳基烴基(如吡啶基甲基)； p是0-3；并且 q是1-5且r是0；或者 q是0且r是1-5。
其它可變的取代基如上所定義。
尤其有用的式(Id)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，尤其是其中R1是H的那些；例如其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些。在這些化合物中，R2優(yōu)選是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的總數(shù)優(yōu)選是1。
本發(fā)明還涉及式(Ie)化合物或其可藥用鹽
可變的取代基如上所定義。
尤其有用的式(Ie)化合物是其中R18是H、氟、氯、溴、C1-C4烴基、取代的C1-C4烴基、C3-C7環(huán)烴基、未取代的苯基、在對位被取代的苯基或者雜芳基環(huán)(如吡啶基)環(huán)的那些。
另一組有用的式(Ie)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，尤其是其中R1是H的那些；例如其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些。在這些化合物中，R2優(yōu)選是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的總數(shù)優(yōu)選是1。
另一組有用的式(Ie)化合物是其中R18是H、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或者2-、3-或4-吡啶基(其中2-呋喃基、2-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基取代基是未取代的或者如上文對雜芳基環(huán)所述的那樣被取代)和R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些；尤其是其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些。在這些化合物中，R2優(yōu)選是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的總數(shù)優(yōu)選是1。
其中R20是H或C1-C6烴基、尤其是H的那些式(Ie)化合物是上述式(Ie)化合物的各亞類的重要成員。
N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽是重要的式(Ie)化合物。
本發(fā)明還涉及式(If)化合物或其可藥用鹽
可變的取代基如上所定義。
有用的式(If)化合物包括其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，尤其是其中R1是H的那些；例如其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些。在這些化合物中，R2優(yōu)選是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的總數(shù)優(yōu)選是1。
N-羥基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽是重要的式(If)化合物。
上述的化合物通常以可藥用鹽的形式使用?？伤幱名}適宜時包括可藥用的堿加成鹽和酸加成鹽，例如金屬鹽如堿和堿土金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽和氨基酸加成鹽以及磺酸鹽。酸加成鹽包括無機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；以及有機酸加成鹽，例如烴基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽和乳酸鹽。金屬鹽的實例有堿金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鎂鹽和鈣鹽，鋁鹽和鋅鹽。銨鹽的實例有銨鹽和四甲基銨鹽。有機胺加成鹽的實例有與嗎啉和哌啶形成的鹽。氨基酸加成鹽的實例有與甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和賴氨酸形成的鹽。磺酸鹽包括甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽。
正如對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的那樣，本發(fā)明的脫乙酰酶抑制劑中有許多含有不對稱碳原子。因此，應(yīng)當理解，單獨的立體異構(gòu)體也視為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的異羥肟酸化合物可以通過已知的有機合成方法來生產(chǎn)。例如，異羥肟酸化合物可以通過使4-甲酰基肉桂酸甲酯與色胺反應(yīng)、然后將反應(yīng)物轉(zhuǎn)化為異羥肟酸化合物來生產(chǎn)。作為舉例，4-甲?；夤鹚峒柞?通過使4-甲酰基肉桂酸3進行酸催化的酯化反應(yīng)來制備(Bull.Chem.Soc.Jpn.1995；682355-2362)。制備4-甲?；夤鹚峒柞?的供選方法通過丙烯酸甲酯4與4-溴苯甲醛5的Pd-催化的偶聯(lián)來進行。

另外的原料可以由4-羧基苯甲醛6來制備，下文所示的示例性方法解釋說明了醛9的制備。通過在適當溶劑(例如二氯甲烷)中用甲硅烷基氯(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯)和堿(例如三乙胺)處理，將4-羧基苯甲醛6中的羧酸保護為甲硅烷基酯(例如叔丁基二甲基甲硅烷基酯)。所得甲硅烷基酯7可以與膦酸酯(例如2-膦?；崛阴?在堿(例如氫化鈉)的存在下、在適當溶劑(例如四氫呋喃(THF))中進行烯化反應(yīng)(例如霍納-埃蒙斯(Horner-Emmons)烯化反應(yīng))。將所得二元酯用酸(例如鹽酸水溶液)處理，使得甲硅烷基酯水解得到酸8。采用例如硼烷-二甲硫復(fù)合物在溶劑(例如THF)中使8的羧酸進行選擇性還原，得到中間體醇。該中間體醇可以通過許多已知方法氧化為醛9，所述方法包括但不限于斯文(Swern)氧化反應(yīng)、戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)氧化反應(yīng)、莫法特(Moffatt)氧化反應(yīng)等。

醛原料2或9可以被還原性胺化，得到仲胺或叔胺。這一過程通過采用三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)作為還原劑在二氯乙烷(DCE)溶劑中使4-甲?；夤鹚峒柞?與色胺10反應(yīng)以得到胺11來進行示例?？梢栽谄渌軇┗蛉軇┗旌衔镏?、在有或無酸催化劑(例如乙酸和三氟乙酸)的存在下使用其它還原劑如硼氫化鈉(NaBH4)和氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)。通過用50％羥胺水溶液在適宜溶劑(例如在堿如NaOH存在下的THF)中進行處理，可以將胺11直接轉(zhuǎn)化為異羥肟酸12。形成異羥肟酸的其它方法是已知的，包括使酯與羥胺鹽酸鹽和堿(例如氫氧化鈉或甲醇鈉)在適宜的溶劑或溶劑混合物(例如甲醇、乙醇或甲醇/THF)中反應(yīng)。

醛2可以采用各種胺進行還原性胺化，所述的胺例如但不限于表1中所示例的那些。所得的酯可以通過所列的方法轉(zhuǎn)化為目標異羥肟酸。
表1

合成本發(fā)明的化合物的供選方法開始于4-甲?；夤鹚?與3-苯基丙胺13的還原性胺化(如下所示例)，該反應(yīng)采用例如NaBH3CN作為還原劑在MeOH和作為催化劑的HOAc中進行。所得的氨基酸14的堿性氮可以被保護，例如通過與焦碳酸二叔丁基酯反應(yīng)得到15被保護為叔丁基氨基甲酸酯(BOC)。

采用脫水劑(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI))和催化劑(例如1-羥基苯并三唑水合物(HOBT))在適宜的溶劑(例如DMF)中，可以使羧酸與被保護的羥胺(例如O-三苯甲基羥胺)偶聯(lián)，生成16。采用強酸(例如三氟乙酸(TFA))處理16，得到本發(fā)明的異羥肟酸17。可以通過該方法制備的化合物的另外的實例有
叔胺化合物可以通過許多方法來制備。采用NaBH3CN作為還原劑在二氯乙烷和作為催化劑的HOAc中使30與煙醛(nicotinaldehyde)32進行還原性胺化，得到酯34。在其它溶劑或溶劑混合物中、在有或無酸催化劑(例如乙酸、三氟乙酸等)的存在下可以使用其它還原劑(例如NaBH4和NaBH(OAc)3)。使酯34與HONH2·HCl、NaOH在MeOH中反應(yīng)，得到異羥肟酸36。

通過該方法制備的叔胺化合物例如但不限于表2所列的那些。
表2

制備叔胺的供選方法通過使仲胺與烷基化劑在適宜溶劑中、在堿的存在下反應(yīng)來進行。例如，在(i-Pr)2NEt存在下加熱胺11與溴化物40的二甲亞砜(DMSO)溶液，得到叔胺42。叔胺42與HONH2·HCl、NaOH在MeOH中反應(yīng)，得到異羥肟酸43。甲硅烷基可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意方法除去。例如，可以用酸如三氟乙酸或氟化物處理異羥肟酸43，生成羥基乙基化合物44。

異羥肟酸化合物或其鹽適于制備藥物組合物，尤其是具有脫乙酰酶、尤其是組蛋白脫乙酰酶抑制性質(zhì)的藥物組合物。采用無胸腺小鼠進行的研究證明，異羥肟酸化合物導(dǎo)致體內(nèi)HDA抑制和組蛋白乙?；黾?


。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含藥物有效量的一種或多種上述化合物作為活性成分。本發(fā)明的藥物組合物適于單獨或與一種或多種可藥用載體組合經(jīng)腸如經(jīng)口服或直腸和經(jīng)胃腸道外施用于包括人在內(nèi)的哺乳動物來治療

病理性心臟肥大和心力衰竭。
異羥肟酸化合物可用于制備藥物組合物，其含有有效量的與適于經(jīng)腸或經(jīng)胃腸道外應(yīng)用的賦形劑或載體聯(lián)合或混合的化合物。優(yōu)選是片劑和明膠膠囊，它們包含活性成分以及(a)稀釋劑；(b)潤滑劑；(c)粘合劑(片劑)；如果需要的話還包含(d)崩解劑；和/或(e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？勺⑸浣M合物優(yōu)選是等張水性溶液或混懸液，栓劑有利地由脂肪乳劑或混懸劑來制備。組合物可以被滅菌和/或含有佐劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，組合物還可以含有其它在治療上有價值的物質(zhì)。組合物分別按照常規(guī)的混合、制?；虬路椒▉碇苽?，并且含有優(yōu)選約1-50％的活性成分。
適宜的制劑還包括用于經(jīng)胃腸道外施用的制劑，包括水性和非水性無菌注射液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使得制劑與預(yù)期接受者的血液等張的溶質(zhì)；以及水性和非水性無菌混懸液，其可以包含助懸劑和增稠劑。這些制劑可以在單位劑量或多劑量容器如密封安瓿和小瓶中呈現(xiàn)，并且可以在僅需在臨用前添加無菌液體載體如注射用水的冷凍干燥(凍干)狀態(tài)下儲存。即時的注射溶液和混懸液可以由前述類型的無菌粉末、顆粒和片劑來制備。
在另一項實施方案中，預(yù)計使用異羥肟酸化合物與其它治療方式的組合。因此，除上述治療外，還可以為患者提供更多的“標準”藥物心臟治療。標準治療的實例非限制性地包括所謂的“β-阻滯劑”、抗高血壓藥、強心劑、抗血栓藥、血管擴張劑、激素拮抗劑、iontropes(變力劑)、利尿藥、內(nèi)皮素拮抗劑、鈣通道阻滯劑、磷酸二酯酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊張素2型受體拮抗劑和細胞因子阻滯劑/抑制劑。
組合可以通過使心臟細胞與包括兩種活性劑的單一組合物或藥物制劑接觸或者通過使細胞同時與兩種分離的組合物或制劑(其中一種組合物包含表達構(gòu)建體而另一種組合物包含活性劑)接觸得以實現(xiàn)?；蛘撸惲u肟酸化合物治療可以以數(shù)分鐘至數(shù)周的間隔在其它活性劑施用之前或之后施用。在其中其它活性劑和表達構(gòu)建體分別應(yīng)用于細胞的實施方案中，人們通常將確保在每次傳送之間的時間間隔不會過長，以便活性劑和表達構(gòu)建體將仍然能發(fā)揮對細胞的有利聯(lián)合作用。在這類實例中，關(guān)注如下情況通常使細胞接受相互在約12-24小時內(nèi)、更優(yōu)選相互在約6-12小時內(nèi)的兩種治療方式，最優(yōu)選僅約12小時的延遲時間。但是，在一些情況下，可以期望顯著延長治療時間，其中在各施用之間經(jīng)過數(shù)天(2、3、4、5、6或7)至數(shù)周(1、2、3、4、5、6、7或8)。
如上文所討論的那樣，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防病理性肥大心臟狀題及其不良后果，包括心力衰竭和心律失常。本發(fā)明的化合物可特別用于治療和/或預(yù)防病理性心臟肥大、包括擴張型心肌病和心力衰竭(舒張期、收縮期或聯(lián)合的舒張期及收縮期心力衰竭)，無論其誘發(fā)事件(例如心肌梗塞等)或病因(特發(fā)性、家族性、藥物誘發(fā)性或與高血壓、心瓣膜病、局部缺血、慢性酒精中毒、感染相關(guān)等)如何。
下列實施例用于解釋本發(fā)明，而不應(yīng)當構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實施例P1 N-羥基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制備 通過在MeOH和HCl(6.7g，0.18mol)中添加4-甲?；夤鹚?25g，0.143mol)生成4-甲酰基肉桂酸甲酯。將所得混懸液加熱回流3小時，冷卻，蒸發(fā)至干。將所得黃色固體溶于EtOAc，用飽和NaHCO3洗滌該溶液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到淡黃色固體，將其未經(jīng)進一步純化進行使用(25.0g，92％)。向色胺(16.3g，100mmol)和4-甲酰基肉桂酸甲酯(19g，100mmol)在二氯乙烷中的溶液中加入NaBH(OAc)3(21g，100mmol)。4小時后，將該混合物用10％K2CO3溶液稀釋，分離有機相，水溶液用CH2Cl2萃取。將所合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，殘余物通過快速色譜法純化，得到3-(4-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯(29g)。將KOH(12.9g，87％，0.2mol)在MeOH(100mL)中的溶液加入到HONH2·HCl(13.9g，0.2mol)在MeOH(200mL)中的溶液中，產(chǎn)生沉淀。15分鐘后，過濾該混合物，濾餅用MeOH洗滌，濾液在真空中蒸發(fā)至約75mL。過濾混合物，用MeOH將體積調(diào)節(jié)至100mL。將所得溶液2M HONH2儲存在N2和-20℃下一直到2周。然后將3-(4-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯(2.20g，6.50mmol)加入在MeOH中的2M HONH2(30mL，60mmol)中，隨后加入KOH(420mg，6.5mmol)在MeOH(5mL)中的溶液。2小時后，向反應(yīng)物中加入干冰，將混合物蒸發(fā)至干。將殘余物溶于熱MeOH(20mL)中，冷卻，于-20℃儲存過夜。過濾所得混懸液，固體用冰冷的MeOH洗滌，在真空中干燥，得到N-羥基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(m/z 336[MH+])。
實施例P2 N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制備 將3-(4-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯(12.6g，37.7mmol)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(12.8g，53.6mmol)、(i-Pr)2NEt(7.42g，57.4mmol)在DMSO(100mL)中的溶液加熱至50℃。8小時后，將混合物用CH2Cl2/H2O進行分配。有機層干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物進行硅膠色譜法，得到3-[4-({[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-(2E)-2-丙烯酸甲酯(13.1g)。按照實施例P1中制備異羥肟酸化合物所述的操作，將3-[4-({[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-(2E)-2-丙烯酸甲酯(5.4g，11mmol)轉(zhuǎn)化為N-羥基-3-[4-({[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺(5.1g)，未經(jīng)進一步純化進行使用。然后將異羥肟酸(5.0g，13.3mmol)溶于95％TFA/H2O(59mL)中，于40-50℃加熱4小時。將混合物蒸發(fā)，殘余物通過反相HPLC純化，得到N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，為三氟乙酸鹽(m/z 380[MH+])。
實施例P3 N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制備 將LiAlH4(17g，445mmol)在無水THF(1000mL)中的混懸液冷卻至0℃，歷經(jīng)30分鐘分批加入2-甲基吲哚-3-乙醛酰胺(2-methylindole-3-glyoxylamide)(30g，148mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在回流狀態(tài)下維持3小時。將反應(yīng)物冷卻至0℃，用H2O(17ml)、15％NaOH(水溶液，17ml)和H2O(51ml)處理?；旌衔镉肕gSO4處理并過濾，將濾液蒸發(fā)，得到2-甲基色胺，將其溶于MeOH中。將4-甲?；夤鹚峒柞?16.9g，88.8mmol)加入到溶液中，隨后加入NaBH3CN(8.4g)和AcOH(1當量)。1小時后，將反應(yīng)物用NaHCO3(水溶液)稀釋，用EtOAc萃取。干燥有機萃取物(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過色譜法純化，得到3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯。將該酯溶于MeOH中，加入1.0M HCl/二噁烷(1-1.5當量)，隨后加入Et2O。過濾所得沉淀物，用Et2O洗滌固體，充分干燥，得到3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯鹽酸鹽。將1.0M NaOH(水溶液，85mL)加入到甲酯鹽酸鹽(14.9g，38.6mmol)和HONH2(50％水溶液，24.0mL，約391.2mmol)的冰冷溶液中。6小時后，用H2O和NH4Cl(水溶液，0.86M，100mL)稀釋該冰冷溶液。過濾所得沉淀物，用H2O洗滌，干燥，得到N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(m/z 350[MH+])。
實施例1-265 按照與實施例P1、P2和P3中所公開的方法類似的方法制備下列化合物








































實施例B1 使用上行或橫主動脈繃扎小鼠模型作為壓力過度負荷模型以確定本發(fā)明的物質(zhì)(測試物質(zhì))對病理性心臟肥大的有益作用。對于該目的，使用Tarnavski等人(2004)或Ogita等人(2004)所述的方法。簡言之，使麻醉的C57BL/6雄性小鼠(11-12周齡)接受上行或橫主動脈繃扎手術(shù)操作。模擬手術(shù)小鼠接受類似的手術(shù)操作，但不繃緊主動脈。
通過尾套體積描記法在手術(shù)前和在手術(shù)后周期性地以非侵入方式在有意識的動物中測定血壓和心率。在輕度麻醉狀態(tài)下，實施二維引導(dǎo)的M-型超聲心動描記術(shù)。如Ogita等人(2004)所述的那樣，將左心室射血分數(shù)縮短百分比計算為[(LVDD-LVSD)/LVDD]×100(％)。LVDD和LVSD分別表示左心室舒張末期和收縮末期室尺寸。左心室體積計算為1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3-(LVDD)3](mg)，其中PWTD表示舒張期后壁厚度，VSTD表示舒張期室間隔厚度。
在上述評價后，將動物隨機分入主動脈繃扎組或模擬手術(shù)組。在主動脈繃扎操作結(jié)束時，將動物指定為對照組(載體處理)或測試組(藥物處理)。對所有組進行跟蹤不少于4周，然后采用它們進行數(shù)據(jù)分析。
在超劑量注射麻醉劑使小鼠處以安樂死后，切離心臟。確定心臟重量與體重之比。如以前Tarnavski等人(2004)所述的那樣制備心臟切片，用蘇木精-伊紅和Masson三色染液染色，在光學顯微鏡下觀察。
實施例B2 還在長期輸注腎上腺素受體激動劑的小鼠中確定了本發(fā)明的活性劑對心臟肥大的有益作用。在這些研究中，通過手術(shù)方式給雄性C57B1/6小鼠(22-26g)植入遞送異丙腎上腺素(30mg/kg/天)不少于14天的微型滲透泵以誘發(fā)心臟肥大。對照組動物接受負荷載體的微型滲透泵。
通過尾套體積描記法在手術(shù)前和在手術(shù)后周期性地以非侵入方式在有意識的動物中測定血壓和心率。在輕度麻醉狀態(tài)下，實施二維引導(dǎo)的M-型超聲心動描記術(shù)。如Ogita等人(2004)所述的那樣，將左心室射血分數(shù)縮短百分比計算為[(LVDD-LVSD)/LVDD]×100(％)。LVDD和LVSD分別表示左心室舒張末期和收縮末期室尺寸。左心室體積計算為1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3-(LVDD)3](mg)，其中PWTD表示舒張期后壁厚度，VSTD表示舒張期室間隔厚度。
在上述評價后，將動物隨機分入微型泵植入組(載體/藥物)或模擬手術(shù)組。對所有組進行跟蹤不少于14天，然后采用它們進行數(shù)據(jù)分析。
在超劑量注射麻醉劑使小鼠處以安樂死后，切離心臟。確定心臟重量與體重之比。如以前Tarnavski等人(2004)所述的那樣制備心臟橫切片，用蘇木精-伊紅和Masson三色染液染色，在光學顯微鏡下觀察。
實施例B3 在心肌梗塞和心力衰竭鼠模型中確定本發(fā)明的化合物對心臟肥大和心力衰竭的有益作用。如Tarnavski等人(2004)所述的那樣，通過在麻醉狀態(tài)下結(jié)扎左前降支(LAD)冠狀動脈在小鼠(11-12周齡)中誘發(fā)心肌梗塞。模擬手術(shù)動物進行相同的實驗操作步驟，但不進行冠狀動脈結(jié)扎。
通過尾套體積描記法在手術(shù)前和在手術(shù)后周期性地以非侵入方式在有意識的動物中測定血壓和心率。在輕度麻醉狀態(tài)下，實施二維引導(dǎo)的M-型超聲心動描記術(shù)。如Ogita等人(2004)所述的那樣，將左心室射血分數(shù)縮短百分比計算為[(LVDD-LVSD)/LVDD]×100(％)。LVDD和LVSD分別表示左心室舒張末期和收縮末期室尺寸。左心室體積計算為1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3-(LVDD)3](mg)，其中PWTD表示舒張期后壁厚度，VSTD表示舒張期室間隔厚度。
在處死動物前使用用于血壓測量的侵入性方法。將頂端安裝微型流體壓力計的Millar導(dǎo)管(1.4法國)插入右側(cè)頸動脈，前行進入LV室以測量LV壓力。
在上述評價后，將動物(結(jié)扎的，模擬手術(shù)操作的)分為2組，用本發(fā)明的化合物或相應(yīng)的載體處理。對所有組進行跟蹤不少于14天，然后采用它們進行數(shù)據(jù)分析。
在超劑量注射麻醉劑使小鼠處以安樂死后，切離心臟。確定心臟重量與體重之比。如以前Tarnavski等人(2004)所述的那樣制備心臟橫切片，用蘇木精-伊紅和Masson三色染液染色，在光學顯微鏡下觀察。
實施例B4 還確定了本發(fā)明的化合物對在狗中由于心動過速誘發(fā)的心臟肥大的有益作用。在這些研究中，使用略作修改的Motte等人(2003)所述的技術(shù)。簡言之，通過手術(shù)使雙極起搏器導(dǎo)聯(lián)通過右側(cè)頸靜脈前行，并植入麻醉雜種狗的右心室尖。將程序脈沖發(fā)生器插入表皮下頸部袋并與起搏器導(dǎo)聯(lián)連接。
如Motte等人(2003)所述的那樣使動物接受刺激頻率逐步增加的起搏方案。通過以180次搏動/分鐘激活脈搏發(fā)生器開始起搏，持續(xù)1周，隨后在第2周內(nèi)實施200次搏動/分鐘，在第3周內(nèi)實施220次搏動/分鐘，最終在最后2周內(nèi)實施240次搏動/分鐘。研究在基線(第0周)和整個起搏期間(即第1周至第5周)每周一次進行。在起搏的第3天，給予測試物質(zhì)或匹配的安慰劑，以相同的日劑量繼續(xù)一直到5周時研究結(jié)束。
監(jiān)測體重、直腸溫度、心率(HR)、呼吸率(RR)和血壓。在使用3.5-至5-MHz機械扇形探針檢測連續(xù)ECG下進行多普勒回波心動描記術(shù)。測定左心室舒張末期內(nèi)徑(LVIDd)和收縮期內(nèi)徑(LVIDs)以及收縮期和舒張期左心室游離壁(LVFWs和LVFWd)和室間隔厚度(IVSs和IVSd)。通過脈沖多普勒獲得主動脈血流圖像。使用速度譜來測定噴血前期時間(PEP)和左心室射血時間(LVET)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)計算左心室舒張末期容積(EDV)和收縮期容積(ESV)、左心室射血分數(shù)(LVEF)和平均周緣纖維縮短速度(MVCF)。
參考文獻
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權(quán)利要求
1.治療和/或預(yù)防哺乳動物的病理性心臟肥大和心力衰竭的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用式(I)化合物或其可藥用鹽
其中
R1為H、鹵素或直鏈C1-C6烴基；
R2選自H、C1-C10烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基烴基、環(huán)烴基烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nOC(O)R6、氨基酰基、HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烴基-和-(CH2)nR7；
R3和R4相同或不同且獨立地為H、C1-C6烴基、?；蝓；被?，或者R3和R4與它們所連接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者R2與它所連接的氮一起和R3與它所連接的碳一起可以形成C4-C9雜環(huán)烴基、雜芳基、多雜芳基、非芳族多雜環(huán)或者混合的芳基及非芳基多雜環(huán)；
R5選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、?；⒎蓟?、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基、芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)、混合的芳基及非芳基多環(huán)、多雜芳基、非芳族多雜環(huán)和混合的芳基及非芳基多雜環(huán)；
n、n1、n2和n3相同或不同且獨立地選自0-6，當n1為1-6時，碳原子各自可以任選地和獨立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或不同且獨立地選自H、鹵素、C1-C4烴基、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、環(huán)烴基烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基、OR12和NR13R14；
R7選自O(shè)R15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8選自H、OR15、NR13R14、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基和雜芳基烴基；
R9選自C1-C4烴基和C(O)-烴基；
R10和R11相同或不同且獨立地選自H、C1-C4烴基和-C(O)-烴基；
R12選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基烴基、芳基、混合的芳基及非芳基多環(huán)、雜芳基、芳基烴基和雜芳基烴基；
R13和R14相同或不同且獨立地選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基、氨基?；?，或者R13和R14與它們所連接的氮一起為C4-C9雜環(huán)烴基、雜芳基、多雜芳基、非芳族多雜環(huán)或者混合的芳基及非芳基多雜環(huán)；
R15選自H、C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基和(CH2)mZR12；
R16選自C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、多雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基和(CH2)mZR12；
R17選自C1-C6烴基、C4-C9環(huán)烴基、C4-C9雜環(huán)烴基、芳基、芳族多環(huán)、雜芳基、芳基烴基、雜芳基烴基、多雜芳基和NR13R14；
m為選自0-6的整數(shù)；且
Z選自O(shè)、NR13、S和S(O)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中式(I)化合物選自N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療和/或預(yù)防病理性心臟肥大和心力衰竭的方法，該方法包括施用異羥肟酸化合物，其為脫乙酰酶抑制劑。
文檔編號A61P9/04GK101282718SQ200680037614
公開日2008年10月8日 申請日期2006年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月10日
發(fā)明者S·伊祖莫, S·S·舍蒂 申請人:諾瓦提斯公司