專(zhuān)利名稱：用于確定物質(zhì)對(duì)器官的影響的設(shè)備和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于灌注一個(gè)或多個(gè)器官以監(jiān)視、維持與/或恢復(fù)所述器官的活性(viability)，以及/或者用于運(yùn)輸與/或貯存所述器官的設(shè)備和方法。本發(fā)明還涉及確定所述器官是否為用于移植的可存活候選。具體地，如果所述器官不是可存活的移植候選，則本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用流體灌注所述器官以采集與所述器官及/或流體有關(guān)的數(shù)據(jù)。
背景技術(shù)：
無(wú)論是否使用計(jì)算機(jī)控制，已經(jīng)利用晶膠灌注液并且無(wú)需供氧地實(shí)現(xiàn)了在低于體溫溫度下的借助機(jī)器灌注的器官保存。例如參見(jiàn)申請(qǐng)人為Klatz等的美國(guó)專(zhuān)利No.5149321、5395314、5584804、5709654及5752929以及美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.08/484601，這些專(zhuān)利或?qū)＠暾?qǐng)?jiān)诖送ㄟ^(guò)參考并入本文。低于體溫的溫度能減小器官新陳代謝，降低能量需求，延緩高能磷酸化合物儲(chǔ)備的耗盡以及乳酸的積聚，并能阻止與供血中斷相關(guān)的形態(tài)和功能上的退化。在低于約20℃下線粒體無(wú)法有效地利用氧來(lái)產(chǎn)生能量，并且在低溫下生成的接觸酶/超氧化物岐化酶減少，同時(shí)抗壞血酸和谷胱甘肽再生的減少可允許形成高度游離的自由基。在低溫機(jī)器灌注過(guò)程中除去灌注液中的氧已經(jīng)被一些研究者證明有助于改善器官移植結(jié)果。
通過(guò)向灌注液添加抗氧化劑，也減小了潛在的氧損傷。具體地，已經(jīng)證實(shí)這有助于減小長(zhǎng)時(shí)間熱缺血狀態(tài)后的器官損傷。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)有許多其它灌注液添加劑以改善機(jī)器灌注的結(jié)果。
理想情況下，應(yīng)該以這樣的方式獲得器官，即，將熱缺血的時(shí)間限制到基本上為零。然而實(shí)際情況中，許多器官——尤其是從無(wú)心跳的供體中獲得的器官——是在經(jīng)歷了比較長(zhǎng)的熱缺血時(shí)間段(即45分鐘或以上)之后獲得的。在低溫下對(duì)這些器官的機(jī)器灌注已經(jīng)顯示了顯著的改進(jìn)(Transpl Int1996 Daemen)。另外，現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)，優(yōu)選地在低壓下(Transpl.Int 1996Yland)使用利用受控壓力輸送灌注液的滾筒或隔膜泵進(jìn)行器官的低溫機(jī)器灌注。已經(jīng)利用許多控制電路和泵送抽吸裝置以獲得該目標(biāo)并進(jìn)行機(jī)器灌注器官。例如參見(jiàn)申請(qǐng)人為Sadri的美國(guó)專(zhuān)利5338662和5494822、申請(qǐng)人為Bauer等的美國(guó)專(zhuān)利No.4745759、申請(qǐng)人為Fahy等的美國(guó)專(zhuān)利No.5217860和5472876、申請(qǐng)人為Martindale等的美國(guó)專(zhuān)利No.5051352、申請(qǐng)人為Clark等的美國(guó)專(zhuān)利No.3995444、申請(qǐng)人為Gruenberg的美國(guó)專(zhuān)利No.4629686、申請(qǐng)人為T(mén)horne等的美國(guó)專(zhuān)利No.3738914和3892628、申請(qǐng)人為Bacchi等的美國(guó)專(zhuān)利No.5285657和5476763、申請(qǐng)人為McGhee等的美國(guó)專(zhuān)利No.5157930、以及申請(qǐng)人為Sugimachi等的美國(guó)專(zhuān)利No.5141847。然而，在一些情形中，在使用這些泵裝置進(jìn)行器官的機(jī)器灌注時(shí)，一旦器官灌注設(shè)備功能異常則可能會(huì)增大該器官過(guò)壓的風(fēng)險(xiǎn)。高壓灌注(例如高于約60mmHg)會(huì)沖走該器官的脈管內(nèi)皮層并通常會(huì)損傷器官組織，特別是在低于體溫的溫度下更是如此，因?yàn)榇藭r(shí)器官并沒(méi)有神經(jīng)或內(nèi)分泌連接能在高壓下通過(guò)擴(kuò)大其脈管系統(tǒng)而自我保護(hù)。
另外，用于評(píng)估這些機(jī)器灌注的器官的活性的技術(shù)已經(jīng)成為限制這些器官得到更廣應(yīng)用的關(guān)鍵因素。盡管在機(jī)器灌注期間增加的器官阻力(即，壓力/流量)測(cè)量為一種有用的指標(biāo)，但這些測(cè)量?jī)H演示了最槽糕的情況。
在對(duì)由于熱缺血時(shí)間或者機(jī)器灌注本身而已經(jīng)受損的器官進(jìn)行低溫機(jī)器灌注的過(guò)程中，該器官將洗提細(xì)胞內(nèi)成分和內(nèi)皮成分以及膜成分。在過(guò)去許多年里，已經(jīng)將在灌注液中出現(xiàn)各種普遍存在的細(xì)胞內(nèi)酶——例如乳酸脫氫酶(LDH)和堿性磷酸酶——作為器官受損的生物標(biāo)記。最近，確定低溫機(jī)器灌注的灌注液中存在阿爾法谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(a-GST)和Pi谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(p-GST)已經(jīng)證實(shí)為用于在移植之前預(yù)測(cè)無(wú)心跳供體腎臟移植的功能結(jié)果的一個(gè)令人滿意的指標(biāo)(Transpl 1997 Daemen)。
現(xiàn)有技術(shù)還致力于解決在低于體溫的溫度下長(zhǎng)時(shí)間保存之后恢復(fù)或維持器官的生理學(xué)功能的需要。具體地，申請(qǐng)人為Wikman-Coffelt的美國(guó)專(zhuān)利No.5066578公開(kāi)了一種器官保存溶液，其包含大量的丙酮酸鹽。Wikman-Coffelt教導(dǎo)，使用丙酮酸鹽沖洗該器官使解糖旁路——利用三磷酸腺苷(adenosine triphosphate、ATP)產(chǎn)生丙酮酸鹽的細(xì)胞能量循環(huán)步驟，隨后線粒體可利用丙酮酸鹽以進(jìn)行產(chǎn)生ATP的氧化磷酸化作用。Wikman-Coffelt教導(dǎo)使用包含丙酮酸鹽的第一保存溶液在熱溫度下灌注或清洗器官，從而從該器官的血管中清除血液或其它碎片，并舒張血管、增大流量并且以清潔的培養(yǎng)基(即，丙酮酸鹽)的形式向細(xì)胞供應(yīng)能量。Wikman-Coffelt教導(dǎo)，丙酮酸鹽防止水腫、局部缺血、鈣過(guò)載以及酸中毒，并有助于維持細(xì)胞膜兩側(cè)的動(dòng)作電位。隨后使用包含丙酮酸鹽和小百分比的乙醇的第二灌注溶液灌注該器官，從而中止該器官的工作，使血管舒張以允許完全的脈管流通，繼續(xù)向細(xì)胞供應(yīng)丙酮酸鹽，并維持該器官的能量狀態(tài)。最后將該器官存儲(chǔ)在大量的第一溶液中，在4℃至10℃的溫度下保存24個(gè)小時(shí)或更長(zhǎng)。
然而，線粒體為細(xì)胞中的能量來(lái)源，需要大量的氧以發(fā)揮其功能。器官天然具有非常高的丙酮酸鹽水平，但是如果不為線粒體提供足夠的氧以發(fā)揮其功能，則為器官提供附加的丙酮酸鹽也不會(huì)有助于恢復(fù)與/或維持器官的完全生理功能。另外，簡(jiǎn)單地使用丙酮酸鹽沖洗器官實(shí)際上可能容易扯掉該器官的脈管內(nèi)皮層。
申請(qǐng)人為Brasile等的美國(guó)專(zhuān)利No.5599659也公開(kāi)了用于熱保存組織、外植體和內(nèi)皮細(xì)胞的保存溶液。Brasile等教導(dǎo)了冷器官存儲(chǔ)的缺點(diǎn)，并建議采用熱保存技術(shù)作為替換方案。Brasile等教導(dǎo)了該溶液具有增強(qiáng)的能力以用作組織脈管內(nèi)皮培養(yǎng)基的介質(zhì)，并且能用作使用熱保存技術(shù)來(lái)保存移植器官的溶液，這是因?yàn)樵撊芤杭尤胗醒迩宓鞍?，作為蛋白質(zhì)和膠體的來(lái)源；微量元素，加強(qiáng)活性和細(xì)胞功能；丙酮酸鹽和腺苷，用作氧化性磷酸化載體；鐵傳遞蛋白，作為附著因子；胰島素和糖，作為新陳代謝載體；谷胱甘肽，清除有毒自由基及非透膜體(impermeant)源；環(huán)式糊精，作為非透膜體源、清除劑以及細(xì)胞附著和生長(zhǎng)因子的增效劑；高的Mg++濃度，用作微脈管新陳代謝載體；主要包含硫酸軟骨素和硫酸肝素的粘多糖以用作生長(zhǎng)因子增效劑和止血；以及ENDO GROTM作為膠體、非透膜體以及特定脈管生長(zhǎng)促進(jìn)劑的來(lái)源。Brasile等還教導(dǎo)了在30℃下熱灌注器官12小時(shí)，或者只是將該器官在25℃的溫度下儲(chǔ)存在該保存溶液中。
然而，當(dāng)未向線粒體提供足夠的氧使其起作用而產(chǎn)生能量時(shí)，使用這種化學(xué)制劑的沖洗不足以停止或修復(fù)缺血性損傷。高于20℃時(shí)器官對(duì)氧的需求非常大，通過(guò)合理流量的簡(jiǎn)單晶膠無(wú)法滿足。另外，在確定使用任何類(lèi)型的溶液是富有成效之前，必需評(píng)估器官的活性。
申請(qǐng)人為Owen的WO 88/05261公開(kāi)了一種包含器官用容器的器官灌注系統(tǒng)，其中向該器官用容器提供通過(guò)灌注系統(tǒng)進(jìn)行輸運(yùn)的乳化流體或生理電解液。該容器包含合成液囊用于支持該器官。灌注液通過(guò)插入到動(dòng)脈的導(dǎo)管進(jìn)入該器官。由兩個(gè)獨(dú)立的流體源提供灌注液，各個(gè)流體源包含兩個(gè)貯存器。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明關(guān)注于避免在灌注時(shí)對(duì)器官的損傷，同時(shí)監(jiān)視、維持與/或恢復(fù)該器官的活性，并保存該器官以用于儲(chǔ)存、運(yùn)輸、移植或其它用處。本發(fā)明旨在提供用于灌注器官?gòu)亩O(jiān)視、維持與/或恢復(fù)該器官的活性與/或運(yùn)輸與/或恢復(fù)與/或使用該器官的設(shè)備和方法。更為具體地，根據(jù)本發(fā)明的器官灌注設(shè)備和方法，通過(guò)在低于體溫的溫度下(低于體溫灌注模式)與/或正常體溫的溫度下(正常體溫灌注模式)灌注該器官以監(jiān)視、維持與/或恢復(fù)該器官活性，所述灌注操作優(yōu)選地在沖洗該器官(例如通過(guò)低于體溫的沖洗)后進(jìn)行，然后將器官靜態(tài)地存放與/或在低于體溫的溫度下進(jìn)行器官灌注而輸運(yùn)與/或存儲(chǔ)該器官。
通過(guò)使用氧合的醫(yī)用流體(例如氧合的交聯(lián)血紅蛋白基重碳酸鹽醫(yī)用流體)在正常體溫或接近正常體溫的溫度下灌注該器官，恢復(fù)該器官中的高能量核苷酸(例如三磷酸腺苷(ATP))水平以及酶水平(其由于熱缺血時(shí)間以及/或者組織缺氧而降低)，可以恢復(fù)器官的活性。在使用該氧合醫(yī)用流體灌注之前，可以用醫(yī)用流體沖洗該器官。這種灌注可以在正常體溫或低于體溫的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選地在低于體溫的溫度下執(zhí)行。對(duì)于低于體溫的沖洗、靜止存儲(chǔ)和低于體溫的灌注，該醫(yī)用流體優(yōu)選地包含很少或不包含氧，優(yōu)選地包含抗氧化劑，既可以有分子抗氧化劑(例如2-抗壞血酸生育酚)也可以有酶抗氧化劑(例如接觸酶和超氧化物岐化酶(SOD))。既可以在體內(nèi)也可以在體外執(zhí)行正常體溫與/或低于體溫的灌注，優(yōu)選地執(zhí)行低于體溫的灌注。這種灌注能限制缺血性傷害以準(zhǔn)備用于該器官的運(yùn)輸、存儲(chǔ)與/或移植。
在器官已經(jīng)經(jīng)受低于體溫的溫度之后、靜止與/或正在灌注時(shí)，優(yōu)選地采用正常體溫的處理。例如在摘除器官之后，在器官的運(yùn)輸和/或存放過(guò)程中可能發(fā)生這種低于體溫的情況。該處理也適用于最終將在低于體溫的條件下存儲(chǔ)與/或輸運(yùn)的器官。換而言之，可以在冷存儲(chǔ)與/或輸運(yùn)之前對(duì)器官進(jìn)行該處理。
在正常體溫的灌注模式中，優(yōu)選地通過(guò)由傳感器控制的氣動(dòng)加壓的醫(yī)用流體貯存器來(lái)提供總的器官灌注壓力，其中該傳感器安置在置于該器官內(nèi)的導(dǎo)管的端部且其可以與步進(jìn)馬達(dá)/凸輪閥或節(jié)流閥組合使用，所述步進(jìn)馬達(dá)/凸輪閥或節(jié)流閥提供灌注壓力的精細(xì)調(diào)節(jié)，防止過(guò)壓與/或提供緊急情況下的流量截?cái)唷？蛇x地，可以由例如滾子泵或蠕動(dòng)泵的泵直接灌注該器官，其中所述泵具有適當(dāng)?shù)谋每刂蒲b置以及/或者充足的故障保護(hù)控制器，以防止特別是由于系統(tǒng)故障而導(dǎo)致的器官的過(guò)壓。將過(guò)壓基本消除可以防止與/或減小對(duì)脈管內(nèi)皮層的損傷以及對(duì)普通器官組織的損傷。優(yōu)選地通過(guò)監(jiān)視器官阻力(壓力/流量)與/或已經(jīng)被灌注穿過(guò)該器官并被收集的該醫(yī)用流體的pH、pO2、pCO2、LDH、T/GST、T蛋白質(zhì)、乳酸、葡萄糖、堿過(guò)剩與/或電離鈣水平，在正常體溫灌注模式中優(yōu)選地自動(dòng)地監(jiān)視該器官的活性。
可在低于體溫的灌注之前與/或之后進(jìn)行正常體溫的灌注。在低于體溫的灌注模式中，使用基本上不含氧的、優(yōu)選使用抗氧化劑增強(qiáng)的醫(yī)用流體——優(yōu)選地為簡(jiǎn)單的晶體液——間歇地或以低的連續(xù)流速灌注該器官。在從供體摘除該器官之前，也可在體內(nèi)及體外執(zhí)行低于體溫的灌注。低于體溫的灌注能減小器官的新陳代謝速率，允許器官保存更長(zhǎng)的時(shí)間。醫(yī)用流體優(yōu)選地在壓力作用下從中間液罐注入該器官，其中該中間液罐具有低壓頭以避免該器官的過(guò)壓?？蛇x地，在實(shí)施例中，如果合適，可利用重力將該醫(yī)用流體從該中間液罐注入該器官。可選地，可以由例如滾子泵或蠕動(dòng)泵的泵直接灌注該器官，所述泵具有適當(dāng)?shù)谋每刂蒲b置與/或充足的故障保護(hù)控制器以防止特別是由于系統(tǒng)故障而導(dǎo)致的器官的過(guò)壓。將過(guò)壓基本上消除可防止或減小對(duì)該器官的脈管內(nèi)皮層的損傷以及對(duì)普通器官組織的損傷，特別是在低于體溫的溫度下時(shí)，此時(shí)該器官通過(guò)脈管收縮而自我保護(hù)的能力較低。在恢復(fù)過(guò)程中，還可以監(jiān)視且優(yōu)選自動(dòng)地監(jiān)視該器官的活性，優(yōu)選地通過(guò)監(jiān)視器官阻力(壓力/流量)與/或已經(jīng)被灌注穿過(guò)該器官并被收集的該醫(yī)用流體的pH、pO2、pCO2、LDH、T/GST、T蛋白質(zhì)、乳酸、葡萄糖、堿過(guò)剩與/或電離鈣水平。
還可提供一種器官診斷設(shè)備以產(chǎn)生諸如器官活性指標(biāo)的診斷數(shù)據(jù)。該器官診斷設(shè)備包含器官灌注設(shè)備的特征，例如傳感器和溫度控制器，還包含盒等特征，并且提供對(duì)該器官的分析以及灌注系統(tǒng)中的輸入流體和輸出流體。典型地，該器官診斷設(shè)備為一種簡(jiǎn)化的灌注設(shè)備，其在單程串聯(lián)灌注中提供診斷數(shù)據(jù)。
通過(guò)綜合考慮前述各種測(cè)量因子例如脈管阻力、pH等，可以提供一個(gè)器官活性指標(biāo)。該指標(biāo)可以是針對(duì)各個(gè)器官而有所不同，或者是可適用于各種器官。該指標(biāo)將所監(jiān)視的參數(shù)匯編成診斷概括參數(shù)，用于進(jìn)行器官治療決定并決定是否移植該器官。該指標(biāo)可以自動(dòng)生成并被提供給醫(yī)生。
本發(fā)明的實(shí)施例中包含一種控制系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過(guò)在灌注模式和控制參數(shù)之間選擇而可以自動(dòng)地控制一個(gè)或多個(gè)器官的灌注?？梢曰谠撓到y(tǒng)中檢測(cè)到的條件或者手動(dòng)輸入的參數(shù)而自動(dòng)地進(jìn)行灌注。該系統(tǒng)可預(yù)先進(jìn)行編程或者在使用期間編程?？梢岳媚J(rèn)數(shù)值和活性校核值。
該灌注設(shè)備可用于各種器官，例如腎臟、心臟和肺，且可適用于具有多脈管結(jié)構(gòu)的更為復(fù)雜的器官，例如具有肝動(dòng)脈及門(mén)靜脈的肝臟。
本發(fā)明還提供了一種器官盒，允許器官容易且安全地在用于灌注、存儲(chǔ)、分析與/或輸運(yùn)該器官的設(shè)備之間移動(dòng)。該器官盒可配置成在運(yùn)輸、恢復(fù)、分析與存儲(chǔ)(包括在運(yùn)輸設(shè)備、灌注設(shè)備以及器官診斷設(shè)備之間的轉(zhuǎn)換)期間提供不間斷的無(wú)菌條件以及有效的熱傳遞。
本發(fā)明還提供了一種器官運(yùn)輸設(shè)備，允許長(zhǎng)距離地輸運(yùn)器官。該器官運(yùn)輸設(shè)備可用于各種器官，例如腎臟，且可適用于具有多脈管結(jié)構(gòu)的更為復(fù)雜的器官，例如具有肝動(dòng)脈及門(mén)靜脈的肝臟。該器官運(yùn)輸設(shè)備包含器官灌注設(shè)備的特征，例如傳感器和溫度控制，以及盒等特征。
本發(fā)明關(guān)注于在灌注時(shí)對(duì)器官的損傷，同時(shí)監(jiān)視、維持與/或恢復(fù)該器官的活性并保存該器官以用于存儲(chǔ)與/或輸運(yùn)與/或移植與/或其它用處。出于各種原因，可能會(huì)決定該器官不應(yīng)用于移植。考慮到從供體獲得器官以及恢復(fù)器活性的困難性，優(yōu)選地任何器官都不應(yīng)完全遺棄。因此根據(jù)本發(fā)明的另外的示范性實(shí)施例，即使器官不適合進(jìn)行移植，該器官仍可以用于其它目的，例如使用生物活性劑篩選該器官，以用于藥品研究等。
根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，本發(fā)明的灌注、診斷及運(yùn)輸設(shè)備可以與上述技術(shù)和方法結(jié)合使用，并且/或者與另外的技術(shù)及方法結(jié)合使用，從而執(zhí)行對(duì)器官或組織的研究。除非另外特別指明，本申請(qǐng)中的器官包含組織。在保存與/或維持該器官期間，可在該器官上與/或利用器官進(jìn)行各種藥品研究和改進(jìn)活動(dòng)?？墒褂冒T如藥品或其它生物活性劑或其它測(cè)試物質(zhì)的醫(yī)用流體灌注該器官，從而獲得有關(guān)該醫(yī)用流體與/或該物質(zhì)與該器官相互作用的數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)隨后可用于提供有關(guān)該物質(zhì)的功效、毒性或其它性能，例如用于支持新藥品或其新用途的規(guī)范文檔。
該灌注、診斷與/或運(yùn)輸設(shè)備可用于將醫(yī)用流體灌注穿過(guò)一器官，同時(shí)監(jiān)視該器官以及該器官流出物以分析該器官的狀況，與/或確定引入醫(yī)用流體與/或諸如藥品或其它生物活性劑的物質(zhì)對(duì)該器官的影響。
關(guān)于該器官、醫(yī)用流體及其之間相互作用的數(shù)據(jù)可以進(jìn)行匯編。另外，可以提供器官數(shù)據(jù)指標(biāo)，以用于存儲(chǔ)灌注該器官所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)便于研究器官和醫(yī)用流體，且還可以從該灌注、診斷或運(yùn)輸設(shè)備中直接獲取信息以監(jiān)視該器官的狀態(tài)。各種類(lèi)型的數(shù)據(jù)和信息可被分組成子記錄或子目錄，以輔助數(shù)據(jù)管理和傳遞。所有子記錄可被組合以形成整體器官篩選記錄，該記錄可提供給醫(yī)生、科學(xué)家或其它機(jī)構(gòu)以用于研究目的。
該灌注設(shè)備、運(yùn)輸設(shè)備、盒以及器官診斷設(shè)備可被聯(lián)網(wǎng)以允許遠(yuǎn)程管理、跟蹤和監(jiān)視正被存儲(chǔ)或輸運(yùn)的一個(gè)或多個(gè)器官的位置以及治療和診斷參數(shù)。該信息系統(tǒng)可用于將器官輸運(yùn)和存儲(chǔ)的歷史數(shù)據(jù)匯編，并提供與醫(yī)院與器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)(United Network for Organ Sharing、UNOS)關(guān)于供體和受體的數(shù)據(jù)的交叉參考。該系統(tǒng)還可以提供結(jié)果數(shù)據(jù)以便于研究灌注參數(shù)以及移植結(jié)果。


從下述結(jié)合附圖對(duì)實(shí)施例的詳細(xì)描述，本發(fā)明的這些和其它方面及優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見(jiàn)，附圖中圖1為根據(jù)本發(fā)明的器官灌注設(shè)備；圖2為圖1的設(shè)備的示意圖；圖3為圖1的設(shè)備的電路部分的簡(jiǎn)圖；圖4為根據(jù)本發(fā)明的組合式的抽吸、過(guò)濾、氧合與/或去泡設(shè)備的第一抽吸模塊的分解圖；圖5為根據(jù)本發(fā)明的組合式的抽吸、過(guò)濾、氧合與/或去泡設(shè)備的過(guò)濾模塊的分解圖；圖6為根據(jù)本發(fā)明的組合式的抽吸、過(guò)濾、氧合與/或去泡設(shè)備的氧合模塊的分解圖；圖7為根據(jù)本發(fā)明的組合式的抽吸、過(guò)濾、氧合與/或去泡設(shè)備的去泡器模塊的分解圖；圖8為根據(jù)本發(fā)明的組合式的抽吸、過(guò)濾、氧合與/或去泡設(shè)備的第二抽吸模塊的分解圖；圖9為示出了圖4-圖8的模塊組裝在一起時(shí)的分解透視圖；圖10為根據(jù)本發(fā)明的組裝完畢的組合式的抽吸、過(guò)濾、氧合與/或去泡器設(shè)備的正面透視圖；圖11A-圖11D示出了根據(jù)本發(fā)明的器官盒(cassette)的各種實(shí)施例的側(cè)面透視圖；圖12為配置成同時(shí)灌注多個(gè)器官的器官灌注設(shè)備的示意圖；圖13A和13B示出了根據(jù)本發(fā)明的步進(jìn)馬達(dá)/凸輪閥；圖14A-圖14F示出了根據(jù)本發(fā)明的另一種步進(jìn)馬達(dá)/凸輪閥；圖15示出了示意性示出根據(jù)本發(fā)明的控制系統(tǒng)的方框圖；圖16示出了根據(jù)本發(fā)明的可能處理步驟的示例性的簡(jiǎn)圖；圖17和圖17A示出本發(fā)明的器官盒的實(shí)施例；圖18和圖18A示出了根據(jù)本發(fā)明的器官座的實(shí)施例；圖19示出了根據(jù)本發(fā)明的器官運(yùn)輸設(shè)備的外部透視圖；圖20示出了圖19的器官運(yùn)輸設(shè)備的剖面圖；圖21示出了圖19的器官運(yùn)輸設(shè)備的方框圖；圖22示出了圖19的器官運(yùn)輸設(shè)備的工作狀態(tài)；
圖23示出了圖19的器官運(yùn)輸設(shè)備的另一個(gè)剖面圖；圖24示出了本發(fā)明的灌注及器官移植系統(tǒng)的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和信息傳遞方案；圖25和圖25A示出了根據(jù)本發(fā)明的灌注泵的馬達(dá)控制；圖26示出了根據(jù)本發(fā)明的肝臟灌注設(shè)備；圖27示出了用于圖26的灌注設(shè)備的蠕動(dòng)泵的近距視圖；圖28示出了根據(jù)本發(fā)明的器官診斷系統(tǒng)的整體視圖；圖29示出了用于圖28的器官診斷系統(tǒng)的器官評(píng)估儀器的透視圖；圖30示出了用于圖28的器官診斷系統(tǒng)的串聯(lián)(in-line)灌注系統(tǒng)；以及圖31示出了圖28的器官診斷系統(tǒng)的邏輯電路。
具體實(shí)施例方式
為了全面地了解本發(fā)明的特征，現(xiàn)參考附圖。在附圖中，使用類(lèi)似的附圖標(biāo)記指代類(lèi)似的元件。
圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的器官灌注設(shè)備1。圖2為圖1的設(shè)備的示意性說(shuō)明。設(shè)備1優(yōu)選地至少部分由微處理器控制，并且是靠氣壓致動(dòng)。在圖3中示意性示出了微處理器150與設(shè)備1的傳感器、閥、熱電裝置和泵的連接情況。微處理器150和設(shè)備1可配置成且優(yōu)選地能夠進(jìn)一步被連接到計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)以提供局域網(wǎng)或者因特網(wǎng)上的數(shù)據(jù)共享。
器官灌注設(shè)備1能夠同時(shí)在正常體溫以及低于體溫的溫度下(下文中稱為正常體溫模式和低于體溫模式)同時(shí)灌注一個(gè)或多個(gè)器官。所有醫(yī)用流體接觸表面優(yōu)選地由與所使用的醫(yī)用流體兼容的材料制成或者涂敷該材料，更優(yōu)選地由非凝血酶原材料制成或涂敷該材料。如圖1所示，設(shè)備1包含殼體2和貯存器進(jìn)出門(mén)3，其中殼體2包含優(yōu)選地為半透明的前蓋4。該設(shè)備優(yōu)選地具有一個(gè)或多個(gè)控制及顯示區(qū)域5a、5b、5c和5d，以用于監(jiān)視和控制灌注。
如圖2示意性所示，在殼體2內(nèi)放置有貯存器10，貯存器10優(yōu)選地包含三個(gè)貯罐15a、15b和17。兩個(gè)貯罐15a和15b優(yōu)選地為標(biāo)準(zhǔn)一升輸液袋，每個(gè)輸液袋分別具有壓力氣囊(pressure cuff)16a和16b。壓力源20優(yōu)選地是氣動(dòng)的，并可以是如圖2所示的通過(guò)導(dǎo)氣管26、26a和26b至少提供10LPM的外部氣囊致動(dòng)氣體的板上壓縮機(jī)裝置21。然而，本發(fā)明不限于使用板上壓縮機(jī)裝置，因?yàn)榭梢圆捎萌魏巫銐虻膲毫υ?，例如，?yōu)選地具有1.5升的體積且內(nèi)部壓力不小于100psi的壓縮氣體(例如空氣、CO2、氧氣、氮?dú)獾?罐(未示出)?？蛇x地，可以使用內(nèi)部加壓的貯罐(未示出)。貯罐15a、15b和17在各實(shí)施例中可以為能通過(guò)重力供應(yīng)灌注液或者通過(guò)壓縮氣體加壓來(lái)供應(yīng)灌注液的瓶子或其它適當(dāng)?shù)膭傂再A存器。
在導(dǎo)氣管26上設(shè)置有氣閥22和23以允許對(duì)板上壓縮機(jī)裝置21提供的壓力進(jìn)行控制。在導(dǎo)氣管26a和26b上可分別設(shè)置止回閥24a和24b。在導(dǎo)氣管26a和26b上可分別設(shè)置壓力傳感器P5和P6，以將這些傳感器中的狀態(tài)傳遞給微處理器150，如圖3所示。灌注、診斷與/或運(yùn)輸設(shè)備可設(shè)置傳感器，以監(jiān)視具體設(shè)備中的灌注流體壓力和流量以檢測(cè)具體設(shè)備中的故障，例如壓力高于維護(hù)該器官的適當(dāng)水平?？稍O(shè)置氣閥GV1和GV2來(lái)釋放氣囊16a和16b的壓力。氣閥GV1和GV2中的一個(gè)或兩個(gè)可排放到大氣中。可以設(shè)置通過(guò)導(dǎo)管18a和18b與貯罐15a和15b連通的氣閥GV4，以通過(guò)導(dǎo)管18排放貯罐15a和15b的氣體。導(dǎo)管18、18a、18b、26、26a與/或26b可配置有過(guò)濾器與/或單向閥，以阻止生物材料進(jìn)入這些導(dǎo)管或者進(jìn)一步沿流體路徑前進(jìn)。這些單向閥與/或過(guò)濾器可用于在多器官灌注配置中防止生物材料離開(kāi)某一器官灌注導(dǎo)管組而傳至下一個(gè)器官的導(dǎo)管組中。對(duì)于諸如細(xì)菌或病毒的生物材料殘留于使用之后的灌注設(shè)備的情況，這些單向閥與/或過(guò)濾器還可用于防止這些物料在該灌注設(shè)備的后續(xù)使用中從一個(gè)器官傳遞到另一個(gè)器官。這些單向閥與/或過(guò)濾器防止由于氣體與/或排氣線路中的回流而產(chǎn)生的污染問(wèn)題。例如，這些閥可以配置成止回閥以防止回流。第三貯罐17優(yōu)選地被從一個(gè)壓力氣囊通過(guò)氣閥GV2釋放的壓力進(jìn)行加壓。
該醫(yī)用流體可以是血液或合成流體，并且可以是例如簡(jiǎn)單的晶體液，或者可以使用適當(dāng)?shù)难踺d體來(lái)增強(qiáng)該醫(yī)用流體。該氧載體例如可以是清洗過(guò)的、穩(wěn)定的紅血細(xì)胞；交聯(lián)血紅蛋白；聚乙二醇化血紅蛋白或碳氟化合物基乳液。該醫(yī)用流體還可包含已知可減小生理環(huán)境中的過(guò)氧反應(yīng)或自由基損傷的抗氧化劑，以及已知輔助保護(hù)組織的特別制劑。在下文中將詳細(xì)討論，對(duì)于正常體溫模式而言優(yōu)選使用氧合(例如交聯(lián)血紅蛋白基重碳酸鹽)溶液，而對(duì)于低于體溫的模式而言優(yōu)選使用非氧合溶液(例如優(yōu)選使用抗氧化劑增強(qiáng)的簡(jiǎn)單的晶體液)。在正常體溫模式和低于體溫模式中都能用的特殊醫(yī)用流體被設(shè)計(jì)成減少或防止沖洗掉或傷害該器官的脈管內(nèi)皮層。對(duì)于低于體溫的灌注模式，以及對(duì)于沖洗與/或靜止貯存，一種優(yōu)選的溶液為2000年7月28日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.09/628311中所公開(kāi)的溶液，該申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)參考并入本文。在申請(qǐng)人為Hassanein的美國(guó)專(zhuān)利No.6046046中還公開(kāi)有可用于本發(fā)明的灌注溶液的添加劑的示例，該專(zhuān)利的全部?jī)?nèi)容也通過(guò)參考并入本文。當(dāng)然可以使用本領(lǐng)域中公知的其它適合的溶液和材料。
該灌注溶液可置于灌注溶液工具包內(nèi)，例如一種適于銷(xiāo)售的封裝裝置中，其中該封裝裝置優(yōu)選地包含至少一個(gè)第一容器和至少一個(gè)第二容器，該第一容器容置用于正常體溫灌注的第一灌注溶液，該第二容器容置用于低于體溫灌注的不同的第二灌注溶液；可選地，該封裝裝置為圖2中所示的箱子10。該第一灌注溶液可包含至少一種氧載體，可以是氧合的與/或可以選自由交聯(lián)血紅蛋白和穩(wěn)定紅血細(xì)胞組成的群組。該第二灌注溶液可以是非氧合的，可包含至少一種抗氧化劑，并且/或者包含至少一種血管擴(kuò)張劑。另外，該溶液優(yōu)選地包含不高于5mM的溶解的丙酮酸鹽。此外，由于灌注流體貯存器與灌注機(jī)器的灌注液管道流體連通，因此該第一容器和第二容器可配置成與所述灌注機(jī)器可操作地連接。另外，該第一容器和第二容器中之一可被壓縮從而對(duì)其內(nèi)的灌注溶液施加壓力。另外，該第一容器和第二容器中的至少一個(gè)可包含用于使所包含的灌注溶液流出該容器的第一開(kāi)口以及壓縮氣體進(jìn)入該容器的第二開(kāi)口。該封裝裝置可以是配置成可操作地連接到灌注機(jī)器的盒，以將該盒內(nèi)的第一容器和第二容器與灌注機(jī)器的灌注管道或?qū)Ч芰黧w連通。
在其它實(shí)施例中，該灌注溶液工具包可包含至少一個(gè)第一容器，容置用于在第一溫度下進(jìn)行低于體溫灌注時(shí)要用的第一灌注溶液；以及至少一個(gè)第二容器，容置用于在低于第一溫度的第二溫度下進(jìn)行低于體溫灌注時(shí)要用到的不同的第二灌注溶液。在該工具包內(nèi)，第一灌注溶液可至少包含晶膠并可包含至少一種血管擴(kuò)張劑。該第二灌注溶液可以是增強(qiáng)的氧載體，其中該氧載體選自由血紅蛋白和穩(wěn)定紅血細(xì)胞組成的群組。此外，如果需要，該第二灌注溶液可包含至少一種抗氧化劑或自由基清除劑。優(yōu)選地，第二溶液包含有不多于5mM的溶解丙酮酸鹽。如前所述，第一容器和第二容器可配置成可操作地連接到灌注機(jī)器，以用作與所述灌注機(jī)器的灌注管道流體連通的灌注流體貯存器。另外，第一容器和第二容器中之一可被壓縮以對(duì)其內(nèi)的灌注溶液施加壓力。此外，第一容器和第二容器中的至少一個(gè)可包含用于使所包含的灌注溶液流出該容器的第一開(kāi)口和允許壓縮氣體進(jìn)入該容器的第二開(kāi)口。該封裝裝置可以是配置成可操作地連接到灌注機(jī)器的盒，以將該盒內(nèi)的第一及第二容器與灌注機(jī)器的灌注管道或?qū)Ч芰黧w連通。
貯存器10內(nèi)的該醫(yī)用流體優(yōu)選地通過(guò)與貯存器10可傳熱地連通的第一熱電裝置30a加熱至預(yù)定的溫度。溫度傳感器T3將貯存器10內(nèi)的溫度傳遞給微處理器150，該微處理器150調(diào)節(jié)熱電裝置30a以維持貯存器10內(nèi)的期望溫度，并且/或者顯示于控制和顯示區(qū)域5a上供手動(dòng)調(diào)節(jié)。可選地或附加地，在將要運(yùn)輸該器官灌注裝置時(shí)，優(yōu)選地，可以使用低溫流體熱交換器對(duì)該低于體溫的灌注流體貯存器進(jìn)行冷卻，所述低溫流體熱交換器例如可以是同時(shí)待決的專(zhuān)利申請(qǐng)09/039443所公開(kāi)的類(lèi)型，該專(zhuān)利申請(qǐng)通過(guò)參考并入本文。
還設(shè)置有器官腔40，其如圖2所示支撐一個(gè)容置待灌注器官的盒65；或者如圖12所示支撐多個(gè)盒65，所述多個(gè)盒65優(yōu)選地彼此相鄰設(shè)置。盒65的各種實(shí)施例如圖11A至圖11D所示。盒65優(yōu)選地由輕質(zhì)耐用的材料制成，從而使得盒65極為便攜。該材料還可是透明的以允許對(duì)器官進(jìn)行視覺(jué)檢查。
優(yōu)選地，盒65包含側(cè)壁67a、底壁67b和器官支撐表面66，該器官支撐表面優(yōu)選地由多孔或網(wǎng)狀材料制成以允許流體流過(guò)該表面。盒65還可包含頂部67d，并設(shè)置供導(dǎo)管穿過(guò)的一個(gè)或多個(gè)開(kāi)口63(例如見(jiàn)圖11D)。所述開(kāi)口63可包含密封件63a(例如膜片密封件或環(huán)形密封圈)，且可選地可以設(shè)置插塞(未示出)以防止器官污染并維持無(wú)菌環(huán)境。另外，盒65可設(shè)有可關(guān)閉的通風(fēng)孔61(例如見(jiàn)圖11D)。此外，盒65可設(shè)有用于連接到該器官或者從器官浴槽中移走醫(yī)用流體的導(dǎo)管，并可設(shè)有用于將該導(dǎo)管連接到例如導(dǎo)管50c、81、82、91與/或132的一個(gè)或多個(gè)連接裝置64(例如見(jiàn)圖11D)。盒65——更具體地是指該器官支撐部分、開(kāi)口、導(dǎo)管與/或連接裝置——可根據(jù)待灌注的器官的類(lèi)型與/或器官的尺寸而具體設(shè)計(jì)。側(cè)支撐壁67a的外部邊緣67c可以用于將盒65支撐設(shè)置于器官腔40內(nèi)。盒65還可以例如如圖11C和圖11D所示包含手柄部分68，以便于抓握盒65。各個(gè)盒65還可設(shè)有自己的步進(jìn)馬達(dá)/凸輪閥75(例如如圖11C所示設(shè)置在手柄部分68內(nèi))，用于精細(xì)調(diào)節(jié)被灌注到置于盒65中的器官60內(nèi)的醫(yī)用流體的壓力，這將在下文中得到更詳細(xì)的描述?？蛇x地，在所述實(shí)施例中，可通過(guò)氣動(dòng)腔——例如每個(gè)器官設(shè)置單獨(dú)的氣動(dòng)腔(未示出)——來(lái)控制壓力；或者也可以通過(guò)任意適當(dāng)?shù)目勺冮y——例如旋轉(zhuǎn)式螺旋閥或螺旋型螺旋閥——來(lái)控制壓力。
圖17示出了盒65的另一實(shí)施例。在圖17中，盒65圖示為具有導(dǎo)管組400。導(dǎo)管組400可連接到灌注設(shè)備1或連接到器官運(yùn)輸設(shè)備或器官診斷設(shè)備，并允許盒65在不破壞盒65內(nèi)部的無(wú)菌狀態(tài)下在各種設(shè)備之間移動(dòng)。優(yōu)選地，盒65由可以防止穿透并能承受劇烈沖擊的足夠耐用材料制成。盒65設(shè)有蓋，優(yōu)選為兩個(gè)蓋——內(nèi)蓋410和外蓋420。蓋410及420可以是可移動(dòng)的或者通過(guò)鉸接或者其他方式連接到盒65的本體?？坫^405提供了將蓋410及420固定到盒65的頂部的機(jī)構(gòu)?？坫^405還可附加配置有鎖，以提供進(jìn)一步的安全性及穩(wěn)定性。在內(nèi)蓋410中或者同時(shí)在內(nèi)蓋410及外蓋420中還可以包括有活體檢查端口430?；铙w檢查端口430提供了對(duì)器官的訪問(wèn)通路，從而允許在最低程度地干擾器官的情況下對(duì)器官進(jìn)行附加診斷。盒65還可具有溢流槽440(在圖17A中示出)。溢流槽440為位于盒65頂部的溝道。當(dāng)蓋410及420固定到盒65上時(shí)，溢流槽440提供了一個(gè)容易檢查確定內(nèi)部密密封件是否泄漏的區(qū)域。灌注液可以被傾倒入及傾倒出盒65，并可通過(guò)龍頭或可拆卸的插塞從盒65排盡。
盒65與/或蓋410及420可由光學(xué)透明材料構(gòu)成，以允許查看盒65內(nèi)部及監(jiān)測(cè)該器官，并允許對(duì)該器官采集視頻圖像或照片。灌注設(shè)備1或盒65可以配備攝像機(jī)或照相機(jī)、數(shù)碼的或其他類(lèi)型的設(shè)備，以記錄器官的進(jìn)展和狀態(tài)。獲取的圖像可以設(shè)計(jì)成能在諸如局域網(wǎng)或因特網(wǎng)的計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)上使用，以提供附加的數(shù)據(jù)分析及遠(yuǎn)程監(jiān)視。盒65還可設(shè)置標(biāo)簽，該標(biāo)簽通過(guò)例如條形碼、磁性裝置、射頻裝置或其它裝置將盒在設(shè)備中的位置以及/或者器官的確認(rèn)等信號(hào)發(fā)送給灌注設(shè)備或運(yùn)輸設(shè)備。盒65可以是無(wú)菌封裝，并且/或者可以作為一次性使用盒——例如撕扯打開(kāi)的袋狀結(jié)構(gòu)——封裝或出售。包含盒65的一次性使用封裝結(jié)構(gòu)還可包含導(dǎo)管組400。
盒65還可另外地設(shè)置器官座1800，如圖18及圖18A所示。器官座1800是可拆卸的，其為盒65內(nèi)的器官提供支撐表面。利用可拆卸的器官座1800允許在從供體收回器官且將該器官放置到盒65內(nèi)之前，向該器官插入導(dǎo)管并將器官保存在寒冷條件下。器官座1800可以是可再用的或者是一次性使用的。器官座1800可被特別地構(gòu)造以對(duì)應(yīng)于各種類(lèi)型的器官，例如腎臟、心臟或肝臟。器官座1800優(yōu)選地設(shè)計(jì)成與該器官相稱，但會(huì)考慮到器官尺寸的完整人體測(cè)量范圍。
優(yōu)選地，器官座1800至少部分被穿孔以允許流體流過(guò)器官座1800。器官座1800中穿孔的大小被設(shè)計(jì)成捕獲器官碎片，或者設(shè)置有優(yōu)選地由布、織物、尼龍、塑料等構(gòu)造成的附加過(guò)濾層以捕捉直徑至少15微米的器官碎片。此外，可以在從灌注浴槽直接攝入流體的導(dǎo)管上使用單獨(dú)的過(guò)濾器，從而防止預(yù)定尺寸的器官碎片——例如直徑至少10至15微米的器官碎片進(jìn)入灌注導(dǎo)管。
器官座1800還可配置有靜脈流出物取樣器1810。器官座1800將靜脈流出物集中到靜脈流出物取樣器1810。靜脈流出物取樣器1810提供了容易獲得的用于采集器官靜脈流出物的的來(lái)源。以這種方式獲取靜脈流出物，允許在不經(jīng)過(guò)對(duì)靜脈插入導(dǎo)管的情況下對(duì)離開(kāi)器官的灌注液進(jìn)行分析，且可以通過(guò)比較分析流入及流出器官的灌注液而高度靈敏地測(cè)量器官的活性。可選地，可通過(guò)將導(dǎo)管插入靜脈而直接地獲取靜脈流出物，但這種方法會(huì)增大損傷靜脈或器官的風(fēng)險(xiǎn)。器官座1800還可以在盒65內(nèi)升高或降低以便于從靜脈流出物取樣器1810中取樣?？蛇x地，可以從盒65排出足夠多的器官浴液，從而在靜脈流出物與器官浴槽中的剩余灌注液混合之前能夠接觸到靜脈流出物取樣器1810或者獲取該靜脈流出物。
器官座1800優(yōu)選地另外配置有套管1820，該套管連接至被灌注的動(dòng)脈例如腎臟動(dòng)脈。套管1820可以是可再用的或者可以是一次性使用的，優(yōu)選地設(shè)于具有盒65、器官座1800及導(dǎo)管組400的無(wú)菌封裝內(nèi)。套管1820設(shè)有套管夾1830，以將套管1820繞灌注動(dòng)脈固定并優(yōu)選地提供密封灌注。也可以使用直進(jìn)凸緣的套管(straight-in flanged cannula)，不過(guò)優(yōu)選地繞著動(dòng)脈夾緊，以防止與容易受損的動(dòng)脈內(nèi)表面接觸。套管1820還可配置有另外的與輔助動(dòng)脈的分支連接。可以使用多種套管及套管夾尺寸，以適應(yīng)各種尺寸的動(dòng)脈；或者可以使用可調(diào)節(jié)的套管及套管夾以適應(yīng)各種尺寸的動(dòng)脈。套管夾1830可以是蛤殼式結(jié)構(gòu)或者可以是兩部分的設(shè)計(jì)。套管夾1830可配置成有一體的或分離的裝置，以對(duì)套管夾1830施加恰當(dāng)?shù)膲毫σ蕴峁┟芊夤嘧ⅰ４送?，套?820可設(shè)置搭鉤1840以保持套管1820閉合。套管1820還可設(shè)有通風(fēng)孔1850以除去套管1820中的氣泡。
器官座1800優(yōu)選地具有與套管1820上的凸起1870相對(duì)應(yīng)的凹陷區(qū)域1860。器官座1800上的這些凹陷區(qū)域、軌道或溝槽允許套管1820定位于多個(gè)位置以提供被灌注的動(dòng)脈上的各種張力。這樣就允許為各動(dòng)脈設(shè)置理想的最小張力。套管夾1830將灌注導(dǎo)管固定到要被灌注的動(dòng)脈。套管1820可以進(jìn)行調(diào)節(jié)地固定到器官座1800上，以適應(yīng)被灌注的動(dòng)脈從而適應(yīng)器官尺寸及動(dòng)脈長(zhǎng)度的變化，防止動(dòng)脈的拉伸、扭曲、松弛或扭結(jié)。器官座1800、套管1820及附加的條帶或?qū)捊墡У慕M合為運(yùn)輸器官以及在盒與手術(shù)場(chǎng)地之間轉(zhuǎn)移該器官提供了可靠的平臺(tái)。
器官座1800、套管1820與/或套管夾1830可由光學(xué)透明材料構(gòu)成，以便于監(jiān)測(cè)該器官以及灌注狀態(tài)。
盒65配置成其能從器官灌注設(shè)備1中移除，并通過(guò)便攜式運(yùn)輸設(shè)備將該盒運(yùn)輸?shù)搅硪粋€(gè)器官灌注設(shè)備，該便攜式運(yùn)輸設(shè)備例如為傳統(tǒng)冷卻器，或者如申請(qǐng)人為Fahy的同時(shí)提交的美國(guó)同時(shí)待決申請(qǐng)No.09/161919或美國(guó)專(zhuān)利No.5586438中所公開(kāi)的便攜式容器，這些文獻(xiàn)通過(guò)參考并入本文。
在所述實(shí)施例中，器官在被運(yùn)輸時(shí)置于器官支撐表面66上，且盒65優(yōu)選地封裝在優(yōu)選無(wú)菌的袋子69內(nèi)，例如如圖11A所示。當(dāng)使用醫(yī)用流體灌注器官時(shí)，流出的醫(yī)用流體收集在袋69內(nèi)以形成器官浴液?？蛇x地，盒65可形成具有流體密封性的下部，流出的醫(yī)用流體可以收集在該下部中，或者流出的醫(yī)用流體可收集在器官腔40中以形成器官浴液。在任一可選情形中，優(yōu)選地在將盒插入器官腔40之前移除袋69。此外，當(dāng)有多個(gè)器官待灌注時(shí)，可以為每個(gè)器官提供器官腔?？蛇x地，盒65可在圖17的兩個(gè)蓋的盒中運(yùn)輸，且另外可在便攜式器官運(yùn)輸設(shè)備內(nèi)被運(yùn)送。
圖19示出了本發(fā)明運(yùn)輸設(shè)備1900的一實(shí)施例的外部視圖。圖19的運(yùn)輸設(shè)備1900具有便于獲得直立姿勢(shì)的穩(wěn)定的基底，以及用于運(yùn)送運(yùn)輸設(shè)備1900的手柄1910。運(yùn)輸設(shè)備1900還可安裝有肩帶與/或輪子以輔助運(yùn)送運(yùn)輸設(shè)備1900。優(yōu)選地還提供有控制面板1920?？刂泼姘?920可顯示如下的多個(gè)特征——例如但不限于——灌注壓力、電源是開(kāi)還是關(guān)、錯(cuò)誤或故障條件、流速、流阻、灌注溫度、浴液溫度、抽吸時(shí)間(pumping time)、電池充電、溫度曲線(最大值及最小值)、頂蓋是敞開(kāi)還是閉合、歷史日志或歷史曲線圖以及其他狀態(tài)細(xì)節(jié)及消息，這些特征優(yōu)選地被進(jìn)一步傳送到遠(yuǎn)程位置用于數(shù)據(jù)存儲(chǔ)與/或分析。在運(yùn)輸設(shè)備1900中可以使用流量及壓力傳感器來(lái)計(jì)算各種器官特征——包括器官的泵壓力及脈管阻力，這些特征可以存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)器中，從而允許例如分析脈管阻力歷史并檢測(cè)設(shè)備中的故障例如壓力增大。
運(yùn)輸設(shè)備1900具有閂鎖1930，該閂鎖1930需要用戶主動(dòng)動(dòng)作來(lái)開(kāi)啟，從而可以避免在運(yùn)輸過(guò)程中運(yùn)輸設(shè)備1900非有意開(kāi)啟的可能性。閂鎖1930將頂部1940固定在運(yùn)輸設(shè)備1900上的適當(dāng)位置。頂部1940或其一部分可由光學(xué)透明材料構(gòu)成，以便于查看盒及器官灌注狀態(tài)。運(yùn)輸設(shè)備1900可配置有頂蓋敞開(kāi)探測(cè)器，該探測(cè)器監(jiān)視并顯示頂蓋是敞開(kāi)還是閉合。運(yùn)輸設(shè)備1900可配置成具有各種厚度的絕緣外部構(gòu)件，以允許用戶將運(yùn)輸設(shè)備1900配置用于不同的運(yùn)輸范圍及距離。在這些實(shí)施例中，可提供隔室1950以容放諸如圖表的患者及器官數(shù)據(jù)、測(cè)試補(bǔ)給、附加電池、手持計(jì)算裝置與/或用于運(yùn)輸設(shè)備1900的其它附件。運(yùn)輸設(shè)備1900還可配置有用于顯示UNOS標(biāo)簽及/或標(biāo)識(shí)并返回運(yùn)送信息的裝置。
圖20示出了運(yùn)輸設(shè)備1900的剖視圖。運(yùn)輸設(shè)備1900包含盒65及泵2010。盒65可以在不需要將導(dǎo)管組400與盒65斷開(kāi)的情況下放入運(yùn)輸設(shè)備1900以及取出，由此維持器官的無(wú)菌狀態(tài)。運(yùn)輸設(shè)備1900中的傳感器可探測(cè)運(yùn)輸設(shè)備1900中是否存在盒65，并根據(jù)該傳感器，可從與盒65集成的條形碼或射頻或者其它智能標(biāo)簽讀取器官標(biāo)識(shí)。這允許對(duì)器官的自動(dòng)識(shí)別和跟蹤，并輔助監(jiān)視并控制保管鏈。運(yùn)輸設(shè)備1900與/或盒65中可加入全球定位系統(tǒng)以便于跟蹤該器官。運(yùn)輸設(shè)備1900可借助網(wǎng)線連接到局域網(wǎng)絡(luò)或者無(wú)線通信而在輸運(yùn)時(shí)與計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)交互。這種交互使得灌注參數(shù)、脈管阻力、和器官識(shí)別以及運(yùn)輸設(shè)備及盒位置被跟蹤并被實(shí)時(shí)顯示或者被獲取以用于將來(lái)的分析。
運(yùn)輸設(shè)備1900優(yōu)選地包含過(guò)濾器2020，以除去灌注液中的沉淀物及其它顆粒物——優(yōu)選地直徑范圍為0.05微米至15微米或者直徑更大，以防止堵塞設(shè)備或器官。運(yùn)輸設(shè)備1900還包含電池2030，電池2030可置于運(yùn)輸設(shè)備1900的底部或者泵2010的下方，或者位于便于更換電池2030的任何其它位置。電池2030可在運(yùn)輸設(shè)備1900外部充電或者可就在運(yùn)輸設(shè)備1900內(nèi)充電，并且/或者優(yōu)選地可以熱插拔。電池2030優(yōu)選能快速地且不需要徹底放電地進(jìn)行充電。運(yùn)輸設(shè)備1900還可在其底部提供附加的存儲(chǔ)空間2040以存儲(chǔ)電源線、電池及其它附件。運(yùn)輸設(shè)備1900還可包含用于直流連接到諸如汽車(chē)或飛機(jī)的交通工具與/或用于交流連接的電源端口。
圖21示出了運(yùn)輸設(shè)備1900的框圖。圖21的運(yùn)輸設(shè)備1900旨在主要提供低于低溫的灌注，但其可工作于任何溫度，例如-25℃至60℃的區(qū)間，大約0至8℃，優(yōu)選地約4℃。所述溫度可基于所使用的具體流體進(jìn)行調(diào)節(jié)，并且可以調(diào)節(jié)適于具體的運(yùn)輸細(xì)節(jié)例如運(yùn)輸時(shí)間的長(zhǎng)短。運(yùn)輸設(shè)備1900由冷卻劑2110進(jìn)行冷卻，冷卻劑2110可以是冰與水浴或低溫材料。在使用低溫材料的實(shí)施例中，應(yīng)該避免器官冷凍。包圍器官的灌注液的溫度由溫度傳感器2115監(jiān)視。運(yùn)輸設(shè)備1900還包含過(guò)濾器2020，以除去灌注液中的直徑范圍為0.05微米至15微米或者直徑更大的沉淀物及其它微粒，以防止堵塞設(shè)備或器官。在泵2010下游使用過(guò)濾器2020允許截獲意外的泵碎片并抑制泵2010的壓力尖峰。
運(yùn)輸設(shè)備1900內(nèi)灌注液的流量由泵2010控制，泵2010優(yōu)選地為蠕動(dòng)泵或滾子泵。泵2010優(yōu)選地不接觸灌注液以幫助維持無(wú)菌性。此外，導(dǎo)管組400可不斷開(kāi)導(dǎo)管回路地連接至泵2010。泵2010由計(jì)算機(jī)或微控制器控制。該計(jì)算機(jī)可以主動(dòng)調(diào)制泵2010的角速度，以將泵2010的固有脈沖動(dòng)作減小到低水平，從而形成基本上無(wú)脈動(dòng)的流動(dòng)。進(jìn)一步的計(jì)算機(jī)控制可施加合成的壓力脈沖曲線，該合成的壓力脈沖曲線可以為正弦曲線或生理學(xué)曲線或其它曲線。通過(guò)對(duì)該合成的壓力脈沖進(jìn)行脈寬調(diào)制或幅值調(diào)制，不管脈沖重復(fù)頻率為多少，均可以得到平均流速及壓力。用戶可以通過(guò)控制面板1920或網(wǎng)絡(luò)對(duì)部分或所有脈沖參數(shù)進(jìn)行控制?？梢葬槍?duì)具體器官進(jìn)行脈沖控制。對(duì)于肝臟的情形，單個(gè)泵可向門(mén)靜脈提供例如1至3升每分鐘的連續(xù)流量，同時(shí)向肝動(dòng)脈提供例如100至300毫升每分鐘的脈動(dòng)流量。使這些分流閥與泵控制器同步，可以獨(dú)立地對(duì)這兩種流動(dòng)進(jìn)行壓力調(diào)制。
灌注液進(jìn)入器官的流動(dòng)由流量傳感器2125監(jiān)視?？稍O(shè)置壓力傳感器2120以監(jiān)視灌注液對(duì)導(dǎo)管施加的壓力。壓力傳感器2120可用于監(jiān)視泵壓力與/或灌輸壓力。壓力傳感器2120可以只設(shè)置于器官的上游以監(jiān)視器官灌輸壓力。運(yùn)輸設(shè)備1900可配置氣泡探測(cè)器2125，以在灌注液進(jìn)入氣泡截留裝置2130之前探測(cè)氣泡。這些氣泡探測(cè)器例如氣泡探測(cè)器2125可用于探測(cè)例如灌輸管線與/或泵輸出管線中的氣泡。氣泡截留裝置2130除去灌注液中的氣泡，并將這些氣泡排放到清洗管。氣泡截留裝置2130可以是一次性的，也可以構(gòu)造成與導(dǎo)管組400一體。從氣泡截留裝置2130出來(lái)的灌注液可以繼續(xù)經(jīng)過(guò)灌輸閥2140或清洗閥2150。清洗閥2150是常開(kāi)的，灌輸閥2140是常閉的。優(yōu)選地，清洗閥2150及灌輸閥2140的開(kāi)/關(guān)方式相互聯(lián)系，使得當(dāng)一個(gè)閥開(kāi)啟時(shí)，另一個(gè)閥閉合。盡管灌輸閥2140是常閉的，但是如果傳感器及監(jiān)視器都報(bào)告運(yùn)輸設(shè)備1900中的灌輸參數(shù)恰當(dāng)，則閥2140可以開(kāi)啟以允許器官灌注。在出現(xiàn)故障例如灌輸壓力高于器官的適當(dāng)水平時(shí)，灌輸閥2140切換回閉合狀態(tài)且清洗閥2150開(kāi)啟以將液流轉(zhuǎn)移到包圍器官的灌注液中。這提供了故障保護(hù)機(jī)制，即，在電源故障或計(jì)算機(jī)或電子器件出錯(cuò)時(shí)自動(dòng)地分流灌注液流并阻止器官灌注。對(duì)于計(jì)算機(jī)及軟件控制而言是冗余的壓力傳感器2120——例如由P2表示——可以硬接線到清洗閥2150和灌輸閥2140，以在壓力故障的情況下迅速將出錯(cuò)信息傳遞給這些閥。在這些實(shí)施例中，被轉(zhuǎn)移的流體可以被分別收集在另一個(gè)容器或隔室中。
圖22示出了運(yùn)輸設(shè)備1900的各種工作狀態(tài)。例如，使用設(shè)于控制面板1920上的控制，用戶可以選擇諸如灌注、待機(jī)、清洗及填裝的操作。圖22示出了根據(jù)運(yùn)輸設(shè)備1900當(dāng)前狀態(tài)的各種選項(xiàng)。待機(jī)、填裝、灌注及故障處理的標(biāo)志表示運(yùn)輸設(shè)備1900的狀態(tài)，其在相應(yīng)操作期間優(yōu)選地顯示在控制面板1920上。例如，當(dāng)運(yùn)輸設(shè)備1900處于清洗操作時(shí)，控制面板1920顯示清洗操作指示器，例如LED顯示。與運(yùn)輸設(shè)備1900各個(gè)操作連接的這些箭頭顯示了運(yùn)輸設(shè)備1900在不同操作狀態(tài)之間過(guò)渡時(shí)可能出現(xiàn)的手動(dòng)或自動(dòng)的動(dòng)作。手動(dòng)動(dòng)作需要用戶動(dòng)作，例如通過(guò)按按鈕或旋轉(zhuǎn)旋鈕或轉(zhuǎn)盤(pán)。圖22示范性示出了按按鈕或其它指示器，例如，通過(guò)按停止按鈕(按停止)從灌注操作轉(zhuǎn)移到待機(jī)操作。為了從待機(jī)操作直接轉(zhuǎn)移到灌注操作，用戶可按灌注按鈕(按灌注)。
自動(dòng)操作可以通過(guò)時(shí)間的流逝與/或運(yùn)輸設(shè)備1900內(nèi)的內(nèi)部監(jiān)視器進(jìn)行控制。圖22示出了例如將填裝操作連接到待機(jī)操作這樣的自動(dòng)操作。如果在按下清洗按鈕之前已經(jīng)根據(jù)內(nèi)部的運(yùn)輸設(shè)備程序參數(shù)完成了填裝操作，則運(yùn)輸設(shè)備1900返回到待機(jī)操作。另一個(gè)自動(dòng)操作發(fā)生于出現(xiàn)錯(cuò)誤或故障——例如器官的過(guò)壓——的灌注操作期間。當(dāng)故障或錯(cuò)誤發(fā)生時(shí)，運(yùn)輸設(shè)備1900可以轉(zhuǎn)移到故障處理操作以確定故障或錯(cuò)誤的程度。如果該故障或錯(cuò)誤被確定為輕微或可校正的錯(cuò)誤，運(yùn)輸設(shè)備1900則轉(zhuǎn)變到清洗操作。如果運(yùn)輸設(shè)備1900可以隨后調(diào)節(jié)系統(tǒng)參數(shù)以處理該故障或錯(cuò)誤，則運(yùn)輸設(shè)備1900返回到灌注操作(錯(cuò)誤恢復(fù))。如果運(yùn)輸設(shè)備1900不能調(diào)節(jié)系統(tǒng)參數(shù)以處理該故障或錯(cuò)誤，則運(yùn)輸設(shè)備1900轉(zhuǎn)移到待機(jī)操作。如果該錯(cuò)誤或故障被確定為是嚴(yán)重的，則運(yùn)輸設(shè)備1900可直接轉(zhuǎn)移到待機(jī)操作。
圖23示出了運(yùn)輸設(shè)備1900的另一個(gè)剖面圖。運(yùn)輸設(shè)備1900可具有外部殼體2310，殼體2310由金屬構(gòu)成，或者優(yōu)選地由足夠堅(jiān)固以承受穿透及沖擊的塑料或合成樹(shù)脂構(gòu)成。運(yùn)輸設(shè)備1900包含隔層2320，隔層2320優(yōu)選地為例如由玻璃棉或發(fā)泡聚苯乙烯制成的隔熱層。隔層2320可以是從0.5英寸到5英寸或更厚的各種厚度，優(yōu)選地為1至3英寸，例如約為2英寸厚。運(yùn)輸設(shè)備1900被冷卻劑2110冷卻，冷卻劑2110可以為例如冰水混合液或低溫材料。在使用低溫材料的實(shí)施例中，應(yīng)該設(shè)計(jì)防止器官冷凍。冰水混合物優(yōu)選地最初以約1比1的比例混合，然而在實(shí)施例中該冰水混合液可以是冷凍的固體。運(yùn)輸設(shè)備1900可配置成能容放各種數(shù)量的冷卻劑，優(yōu)選地多達(dá)10至12升。冰水混合液是優(yōu)選的，因?yàn)檫@種混合液不昂貴且不會(huì)太冷而使器官冷凍。冷卻劑2110優(yōu)選地在不改變的情況下持續(xù)最少6至12小時(shí)，更優(yōu)選地持續(xù)至少30至50小時(shí)。冷卻劑2110的液位可以通過(guò)運(yùn)輸設(shè)備1900的透明區(qū)域進(jìn)行察看，或者可由傳感器自動(dòng)探測(cè)和監(jiān)視。可以在不停止灌注且不從運(yùn)輸設(shè)備1900除去盒65的情況下更換冷卻劑2110。冷卻劑2110保持在運(yùn)輸設(shè)備1900的水密性隔室2115中。隔室2115防止冷卻劑2110在運(yùn)輸設(shè)備1900傾斜或顛倒時(shí)發(fā)生損失。熱量從灌注存儲(chǔ)器及盒65的壁傳導(dǎo)到冷卻劑2110，這樣能夠?qū)囟瓤刂圃陬A(yù)期溫度范圍內(nèi)。冷卻劑2110為一種故障保護(hù)(failsafe)機(jī)制，因?yàn)檫\(yùn)輸設(shè)備1900在掉電或電路故障或計(jì)算機(jī)故障的情況下自動(dòng)地返回到冷儲(chǔ)存。運(yùn)輸設(shè)備1900還可以配置有加熱器以提高灌注液的溫度。
運(yùn)輸設(shè)備1900可由電池或者通過(guò)插頭2330提供的電源供電。在運(yùn)輸設(shè)備1900內(nèi)還設(shè)置有電子模塊2335。電子模塊2335被通風(fēng)空氣對(duì)流2370冷卻，且還可由風(fēng)扇冷卻。優(yōu)選地，電子模塊2335與灌注管分離地安放，從而防止灌注液弄濕電子模塊2335并避免來(lái)自電子模塊2335的外來(lái)熱量添加到該灌注液。運(yùn)輸設(shè)備1900具有泵2010，泵2010向灌注液導(dǎo)管2360提供壓力以將灌注液2340發(fā)送到器官2350。運(yùn)輸設(shè)備1900可用于灌注各種器官，例如腎、心、肝、小腸與肺。運(yùn)輸設(shè)備1900和盒65可容納不同數(shù)量的灌注液2340，例如多達(dá)3至5升。優(yōu)選地，使用約1升的低于體溫的灌注液2340灌注器官2350。器官2350可以是各種器官，包括但不限于腎、心、肺、肝或小腸。
盒65和運(yùn)輸設(shè)備1900優(yōu)選地構(gòu)造成相互適合或匹配，使得可實(shí)現(xiàn)高效的熱傳遞。盒65與運(yùn)輸設(shè)備1900的幾何元件優(yōu)選地構(gòu)造成使得當(dāng)盒65置于運(yùn)輸設(shè)備1900內(nèi)時(shí)，這些元件在運(yùn)輸時(shí)是安全的。
圖24示出了可以促進(jìn)輔助整體通信和數(shù)據(jù)傳輸?shù)母鞣N數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和信息連接，這對(duì)于器官處理之前、期間及之后都是有益的。灌注設(shè)備、運(yùn)輸設(shè)備、盒和器官診斷設(shè)備可連接到網(wǎng)絡(luò)，從而實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程管理、跟蹤和監(jiān)視正在儲(chǔ)存或運(yùn)輸?shù)囊粋€(gè)或多個(gè)器官的位置和治療及診斷參數(shù)。這些信息系統(tǒng)可用于將器官運(yùn)輸和儲(chǔ)存的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行匯編，并提供關(guān)于供體和任何受體的醫(yī)院和UNOS數(shù)據(jù)以及/或者有關(guān)移植不合適的原因的信息之間的交叉參照。這些系統(tǒng)還可提供結(jié)果數(shù)據(jù)，以便于研究灌注參數(shù)和移植結(jié)果。例如，可以在從供體取得器官的位置輸入關(guān)于該供體的信息。還可以直接從該灌注、診斷或運(yùn)輸設(shè)備中獲取信息以監(jiān)視器官狀態(tài)和位置。各種類(lèi)型的信息可以被分組成子記錄或子目錄以助于數(shù)據(jù)管理和傳輸。所有這些子記錄可以被組合以形成整體的移植記錄，該整體移植記錄可以提供給醫(yī)生、科學(xué)家或其它機(jī)構(gòu)以用于跟蹤和監(jiān)測(cè)的目的。
運(yùn)輸設(shè)備1900的優(yōu)選實(shí)施例可以自動(dòng)地將許多或所有灌注過(guò)程數(shù)據(jù)以及運(yùn)輸設(shè)備1900的事件記錄到內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)。每個(gè)盒65的射頻標(biāo)簽或貼有條形碼的標(biāo)簽等允許運(yùn)輸設(shè)備1900將數(shù)據(jù)與各個(gè)器官一一對(duì)應(yīng)。當(dāng)運(yùn)輸設(shè)備1900到達(dá)對(duì)接端口時(shí)，運(yùn)輸設(shè)備1900可以通過(guò)LAN將數(shù)據(jù)上載到主數(shù)據(jù)庫(kù)計(jì)算機(jī)。無(wú)論運(yùn)輸設(shè)備1900在任何時(shí)候連接到LAN，運(yùn)輸設(shè)備1900還可提供實(shí)時(shí)狀態(tài)。運(yùn)輸設(shè)備1900還可配置無(wú)線通信裝備，以在運(yùn)輸期間提供實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)傳輸。灌注設(shè)備1還可被連接到LAN，且由于灌注設(shè)備通常是靜止的，可以連續(xù)且實(shí)時(shí)地上載數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)可以與UNOS數(shù)據(jù)交叉引用，以利用有關(guān)器官識(shí)別、供體條件、供體補(bǔ)給(logistics)、受體補(bǔ)給以及受體結(jié)果。數(shù)據(jù)可以顯示在因特網(wǎng)上或能在因特網(wǎng)上進(jìn)行訪問(wèn)，從而有利于在任何位置進(jìn)行監(jiān)視。
在該灌注、診斷與/或運(yùn)輸設(shè)備內(nèi)，器官浴液優(yōu)選地被與器官腔40熱傳遞連通的第二熱電裝置30b冷卻到預(yù)定溫度，如圖2所示。可選地且優(yōu)選地，當(dāng)器官灌注裝置將被輸運(yùn)時(shí)，可以利用熱傳遞裝置冷卻貯存器10內(nèi)的醫(yī)用流體，所述熱傳遞裝置為例如冰水混合液，或者例如同時(shí)待決申請(qǐng)09/039443號(hào)(在此通過(guò)參考并入本文)中公開(kāi)的低溫流體熱交換器設(shè)備。器官腔40內(nèi)的溫度傳感器T2將器官60的溫度傳送給微處理器150，微處理器150調(diào)節(jié)熱電裝置30b以維持期望的器官溫度并且/或者將溫度顯示在控制和顯示區(qū)域5c上供手動(dòng)調(diào)節(jié)。
通過(guò)分別打開(kāi)閥LV4或LV3，可將醫(yī)用流體從袋15a經(jīng)導(dǎo)管50a、50b、50c或者從袋15b經(jīng)導(dǎo)管50d、50e、50c直接輸入到置于器官腔40內(nèi)的器官60。可以利用傳統(tǒng)的醫(yī)用流體袋和導(dǎo)管連接。所有導(dǎo)管優(yōu)選是一次性的、容易被替換且可互換。此外，所有導(dǎo)管優(yōu)選地由與所使用的醫(yī)用流體兼容的材料形成或涂敷這種材料，更為優(yōu)選地由非凝血酶原材料形成或涂敷這種材料。導(dǎo)管50c的一端插入到器官60內(nèi)?？梢允褂脗鹘y(tǒng)方法例如通過(guò)縫合將該導(dǎo)管連接到器官。導(dǎo)管可包含凸緣(lip)以便于連接到器官?？蛇x地，前述套管1820可連接至器官座1800或并不與其連接。然而，具體的方法和連接方案取決于待灌注的器官類(lèi)型。
微處理器150優(yōu)選地根據(jù)來(lái)自壓力傳感器P1的信號(hào)控制壓力源20，從而控制輸入器官60的醫(yī)用流體的壓力。微處理器150可以將該壓力顯示于控制與顯示區(qū)域5a，可選地能用于手動(dòng)調(diào)節(jié)。還可以在導(dǎo)管50c上設(shè)置流體流量監(jiān)視器F1以監(jiān)視進(jìn)入器官60的醫(yī)用流體的流量，從而指示例如器官內(nèi)是否存在任何泄漏。
可選地，醫(yī)用流體可經(jīng)導(dǎo)管51從貯罐17輸入到中間罐70，中間罐70優(yōu)選地具有約5至40mmHg的壓力頭(pressure head)。隨后利用重力，優(yōu)選地利用壓力，通過(guò)致動(dòng)閥LV6將醫(yī)用流體從中間罐70沿導(dǎo)管50c輸入到器官60。在中間罐70內(nèi)可以設(shè)置液位傳感器71以維持該壓力頭。當(dāng)設(shè)置有多個(gè)器官腔40和器官60時(shí)，使用和圖2中所示導(dǎo)管相同的適當(dāng)導(dǎo)管，將這些器官60并聯(lián)地連接到貯存器10，見(jiàn)例如圖12。使用配置成即使系統(tǒng)出現(xiàn)故障也能避免過(guò)壓的氣動(dòng)加壓及重力饋送的流體泵，能夠減小或阻止對(duì)器官組織的一般損傷以及沖掉或損傷器官的脈管內(nèi)皮層。這樣，通過(guò)將液流從蠕動(dòng)(滾筒)泵引入器官，可以使用例如流體靜壓灌注(重力或壓力輸入液流)或蠕動(dòng)灌注執(zhí)行該系統(tǒng)中的器官灌注。
可以安裝氣泡探測(cè)系統(tǒng)以檢測(cè)灌注液中的氣泡。優(yōu)選地可以使用氣體傳感器和傳感器板。傳感器的輸出致動(dòng)去泡系統(tǒng)，例如打開(kāi)的電磁閥，從而在灌注液流進(jìn)入器官之前從灌注液流中除去氣泡。與該系統(tǒng)中的所有傳感器和探測(cè)器一樣，氣泡探測(cè)器可以基于系統(tǒng)參數(shù)或設(shè)計(jì)特性安置于系統(tǒng)中任何有效的位置。例如，氣泡探測(cè)器和去泡系統(tǒng)BD可置于凸輪閥205和壓力傳感器P1之間，如圖1中所示。
在導(dǎo)管50c上可以設(shè)置步進(jìn)馬達(dá)/凸輪閥205或諸如旋轉(zhuǎn)螺旋閥的其它合適的可變閥，向器官60提供脈動(dòng)傳送的醫(yī)用流體，從而降低輸入器官60的醫(yī)用流體的壓力，并且/或者在灌注壓力超過(guò)預(yù)定大小時(shí)停止醫(yī)用流體流入器官60。可選地，可在該灌注設(shè)備中提供分流器或分流線路，當(dāng)出現(xiàn)故障例如過(guò)壓時(shí)，例如通過(guò)開(kāi)啟和閉合一個(gè)或一系列閥而將液態(tài)流量分流到這些分流器或分流線路。在圖3A-圖13B和圖14A-圖14F中示出了步進(jìn)馬達(dá)/凸輪閥的具體實(shí)施例。圖13A和圖13B示出了步進(jìn)馬達(dá)/旋轉(zhuǎn)式凸輪閥。
圖13A為該設(shè)備的俯視圖。導(dǎo)管例如導(dǎo)管50c介于支座(support)203和凸輪200之間。凸輪200通過(guò)桿201連接到步進(jìn)馬達(dá)202。圖13B為該設(shè)備的側(cè)視圖。虛線示出了凸輪200的旋轉(zhuǎn)范圍。在圖13B中，凸輪200位于它的未阻塞位置。旋轉(zhuǎn)180度之后，凸輪200使導(dǎo)管徹底阻塞，其間存在不同的阻塞程度。例如相對(duì)于圖14A-圖14F中所示的實(shí)施例，這種步進(jìn)馬達(dá)/凸輪閥相對(duì)較快，但需要強(qiáng)力的步進(jìn)馬達(dá)。
圖14A至圖14F公開(kāi)了根據(jù)本發(fā)明的另一種步進(jìn)馬達(dá)/凸輪閥210。圖14A為該設(shè)備的側(cè)視圖，而圖14C為俯視圖。導(dǎo)管例如導(dǎo)管50c介于凸輪220與支座223之間。凸輪220通過(guò)支撐件221a至221d與螺紋件225而連接到步進(jìn)馬達(dá)222，螺紋件225經(jīng)板222a連接到步進(jìn)馬達(dá)222。圖14B示出了支撐件221a與板222a的前視圖。如圖14D所示，當(dāng)支撐件221d位于螺紋件225中心的左側(cè)時(shí)，導(dǎo)管50c未被阻塞。然而，當(dāng)螺紋件225被步進(jìn)馬達(dá)222轉(zhuǎn)動(dòng)，支撐件221d向左(相對(duì)于圖14D至14F)朝凸輪220部分或完全阻塞導(dǎo)管50c的位置移動(dòng)。這種設(shè)備比圖13A和圖13B的設(shè)備慢，但能量效率更高。
從器官60排出并且被收集在袋69的底部(盒65或器官腔40)內(nèi)的醫(yī)用流體或者經(jīng)導(dǎo)管81被泵80抽出用于過(guò)濾、穿過(guò)過(guò)濾器裝置82并返回到器官浴液，或者經(jīng)導(dǎo)管91被泵90抽出進(jìn)行循環(huán)。泵80、90優(yōu)選地為傳統(tǒng)的滾子泵或蠕動(dòng)泵，然而還可以使用其它類(lèi)型的適當(dāng)?shù)谋谩?br> 圖25示出了泵及脈沖控制器2500以及該泵及脈沖控制器與例如圖1中所示的灌注設(shè)備的相互作用的簡(jiǎn)化示意圖。泵及脈沖控制器2500接收來(lái)自壓力傳感器P的壓力傳感器數(shù)據(jù)輸入2510以及轉(zhuǎn)速計(jì)數(shù)據(jù)輸入2520。轉(zhuǎn)速計(jì)可用于設(shè)定主動(dòng)波(active wave)的相位角。泵及脈沖控制器2500將該信息轉(zhuǎn)換成馬達(dá)驅(qū)動(dòng)輸出2530，馬達(dá)驅(qū)動(dòng)輸出2530激勵(lì)泵2540。圖25A示出了泵及脈沖控制器2500可以提供的各種工作模式，以及泵及脈沖控制器2500是怎樣消除來(lái)自灌注液流量的壓力脈沖波，還示出了該泵及脈沖控制器2500如何調(diào)制灌注液流速且同時(shí)維持恒定的壓力脈沖速率。
以恒定速度驅(qū)動(dòng)的蠕動(dòng)泵在相關(guān)的導(dǎo)管內(nèi)提供恒定的壓力波。圖25A在第一工作模式中示出了對(duì)蠕動(dòng)泵施加恒定驅(qū)動(dòng)速度時(shí)的波形。第二工作模式，稱為主動(dòng)連續(xù)工作模式，示出了如何通過(guò)施加和泵的壓力波相反的馬達(dá)驅(qū)動(dòng)波來(lái)消除或抵消該壓力脈沖波。在第三工作模式中，稱為主動(dòng)波形幅值調(diào)制工作模式，泵壓力脈沖波被馬達(dá)驅(qū)動(dòng)波抵消，并添加了選定的波，該選定波和原始?jí)毫γ}沖波幅值相比具有新的幅值。在第四工作模式中，稱為主動(dòng)波形脈沖寬度調(diào)制工作模式，泵壓力脈沖波被馬達(dá)驅(qū)動(dòng)波抵消，并添加了選定的波，該選定波和原始?jí)毫γ}沖波寬度相比具有新的脈沖寬度。在可選的工作模式中，可以向被抵消的波添加新頻率波進(jìn)行頻率調(diào)制。
與微處理器150(見(jiàn)圖3)連通的液位傳感器L2確保器官腔40內(nèi)維持預(yù)定水平的流出醫(yī)用流體。如圖2所示，置于導(dǎo)管91內(nèi)的溫度傳感器T1將沿導(dǎo)管91從器官浴槽抽出的醫(yī)用流體的溫度傳送給微處理器150并由微處理器150監(jiān)視該醫(yī)用流體的溫度。沿導(dǎo)管91設(shè)置的壓力傳感器P2將導(dǎo)管91內(nèi)的壓力傳送給微處理器150，如果導(dǎo)管91內(nèi)的流體壓力超過(guò)預(yù)定極限，則微處理器150關(guān)閉該系統(tǒng)，或者致動(dòng)警報(bào)以通知操作人員系統(tǒng)應(yīng)該被關(guān)閉，例如進(jìn)行過(guò)濾器的清潔等。
當(dāng)醫(yī)用流體沿導(dǎo)管91被抽吸時(shí)，該醫(yī)用流體優(yōu)選地穿過(guò)過(guò)濾器裝置95(例如25μ，8μ，2μ，0.8μt，0.2μ與/或0.1μ過(guò)濾器)、CO2洗滌器/O2隔膜100以及氧合器110，例如JOSTRATM氧合器。CO2洗滌器/O2隔膜100優(yōu)選地為殼體上具有親水(例如Hypol)涂層的親水大孔膜。通過(guò)致動(dòng)閥VV1，利用真空源(未示出)在與該親水涂層相對(duì)的一側(cè)上施加負(fù)壓。對(duì)于水溶液流過(guò)該隔膜的流體凈壓優(yōu)選地為約100mmHg。機(jī)械式的泄放閥(未示出)防止壓力差到達(dá)上述水平。在該親水涂層內(nèi)可以包含固定化的碳水化酶。這允許將重碳酸鹽轉(zhuǎn)換成CO2，且隨后通過(guò)真空通風(fēng)去除。然而，對(duì)于有能力消除重碳酸鹽的器官例如腎，除非在特定的情況下，否則無(wú)需這樣做。
氧合器110優(yōu)選地為兩段式氧合器，優(yōu)選地包含親水涂敷的低孔隙度的透氧隔膜。該醫(yī)用流體的一部分沿導(dǎo)管111繞過(guò)該氧合器而進(jìn)行分流，該導(dǎo)管111中放置有活性傳感器V1，該活性傳感器111檢測(cè)流體特性，例如表明器官活性的器官阻力(壓力/流量)、pH、pO2、pCO2、LDH、T/GST、T蛋白質(zhì)、乳酸、葡萄糖、堿過(guò)剩與/或電離鈣水平?；钚詡鞲衅鱒1與微處理器150連通，并可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)或手動(dòng)地評(píng)估器官的活性。根據(jù)被分流的醫(yī)用流體的pH水平，在隔膜的對(duì)立側(cè)上設(shè)置以下兩種氣體中之一——優(yōu)選地為100％氧氣，以及95％氧氣和5％二氧化碳的混合物。可選地，可以提供另一個(gè)泵(未示出)，該泵將從器官腔40流出的醫(yī)用流體抽出并在將該醫(yī)用流體送回到浴槽之前使其流過(guò)活性傳感器；或者，該活性傳感器可以置于使用泵80的導(dǎo)管81上。在所述實(shí)施例中，流體特性可以在如圖28-31所示的單獨(dú)的診斷設(shè)備與/或分析器中進(jìn)行分析。
檢測(cè)到的流體特性，例如器官阻力(壓力/流量)、pH、pO2、pCO2、LDH、T/GST、T蛋白質(zhì)、乳酸、葡萄糖、堿過(guò)剩與電離鈣水平，可以用于分析和確定器官的生產(chǎn)能力與/或所施加的生物活性物質(zhì)或其它測(cè)試物質(zhì)對(duì)該器官的影響?？梢詥为?dú)地分析這些特性或者分析多個(gè)特性，以確定各種因素的影響。通過(guò)獲取器官的靜脈流出物并將流出物的化學(xué)性質(zhì)與灌注液流入物比較，可以測(cè)量這些特性?？梢灾苯荧@取靜脈流出物并進(jìn)行測(cè)量，或者，可以測(cè)量器官浴液一段時(shí)間以提供粗略近似的流體特性供比較。
在這些實(shí)施例中，將前述各種測(cè)量因素例如脈管阻力、pH等綜合考慮而提供一個(gè)器官活性指標(biāo)。該指標(biāo)可以是針對(duì)具體器官定制，或者也可以適用于各種器官。該指標(biāo)將監(jiān)視的參數(shù)匯編成診斷概括參數(shù)，該診斷概括參數(shù)可用于做出器官治療決定并可用于決定是否移植該器官或其它方面的用途。該指標(biāo)可以自動(dòng)產(chǎn)生并被提供給醫(yī)生。該指標(biāo)優(yōu)選地是經(jīng)過(guò)與灌注設(shè)備、運(yùn)輸設(shè)備、盒與/或器官診斷設(shè)備的連接由計(jì)算機(jī)產(chǎn)生。附加信息——例如供體的具體信息——可以被輸入到位于灌注設(shè)備、運(yùn)輸設(shè)備、盒與/或器官診斷設(shè)備所在位置處的單個(gè)計(jì)算機(jī)，或者可以被輸入到遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)并鏈接到該灌注設(shè)備等。在所述實(shí)施例中，該指標(biāo)可以設(shè)計(jì)成能在計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)例如局域網(wǎng)或因特網(wǎng)上使用，從而用于快速比較、遠(yuǎn)程分析和數(shù)據(jù)存儲(chǔ)。
器官活性指標(biāo)提供了各個(gè)特性的測(cè)量結(jié)果以及正常范圍，所述特性為例如脈管阻力以及基于pH、pO2、pCO2、LDH、T/GST、T蛋白質(zhì)、乳酸、葡萄糖、堿過(guò)剩與電離鈣水平的灌注液化學(xué)特性。例如，在約5℃時(shí)，正常pH可以為7.00至8.00，優(yōu)選地為7.25至7.75，更優(yōu)選地為7.50至7.60，而堿過(guò)剩范圍為-10至-40，優(yōu)選地從-15至-30，更優(yōu)選地為-20至-25。位于正常范圍之外的測(cè)量結(jié)果以視覺(jué)可見(jiàn)的形式——例如通過(guò)使用星號(hào)或其它恰當(dāng)?shù)姆?hào)，或者以可聽(tīng)見(jiàn)的形式，或者用機(jī)器可識(shí)別的信號(hào)來(lái)指示。這些特性使醫(yī)生能夠了解諸如器官新陳代謝情況，例如新陳代謝的穩(wěn)定性、葡萄糖的消耗、乳酸的產(chǎn)生和氧氣消耗。
該指標(biāo)還可以提供識(shí)別信息，例如年齡、性別、供體血型和任何擴(kuò)展的標(biāo)準(zhǔn)；器官信息，例如器官收集日期和時(shí)間、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間和脈管阻力；設(shè)備信息，例如流速、泵工作的時(shí)間和壓力；以及其它標(biāo)識(shí)符，例如UNOS編號(hào)和主管的醫(yī)生。如果需要，該指標(biāo)還可以另外提供溫度校準(zhǔn)。
返回到圖2以及灌注設(shè)備1中的醫(yī)用流體或灌注液的流量與/或處理，可以采用例如同時(shí)提交的同時(shí)待決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.09/039318號(hào)(該專(zhuān)利申請(qǐng)通過(guò)參考并入本文)中詳細(xì)描述的模塊化的組合式抽吸、過(guò)濾、氧合與/或去泡的設(shè)備，來(lái)作為泵90、過(guò)濾器裝置95、CO2洗滌器/O2隔膜100與/或氧合器110的替換裝置。如圖4-圖10所示，該設(shè)備5001由可堆疊的模塊形成。設(shè)備5001能夠?qū)⒘黧w抽吸穿過(guò)系統(tǒng)并且對(duì)該流體進(jìn)行氧合、過(guò)濾與/或除去氣泡。這些模塊中的每一個(gè)均分別由多個(gè)可堆疊的支撐構(gòu)件形成，并易于組合形成包含所需元件的緊湊設(shè)備。過(guò)濾、氧合與/或除氣隔膜放置于這些支撐構(gòu)件之間。
圖4-圖8示出了各種模塊，這些模塊可以堆疊形成組合式的抽吸、過(guò)濾、氧合與/或去泡設(shè)備，例如如圖9和圖10中所示的組合式的抽吸、過(guò)濾、氧合和去泡設(shè)備5001。如這些圖中所描述，該組合式的抽吸、過(guò)濾、氧合和去泡設(shè)備5001優(yōu)選地由多個(gè)可堆疊支撐構(gòu)件形成，這些支撐構(gòu)件可分組形成一個(gè)或多個(gè)模塊。
位于所述多個(gè)可堆疊支撐構(gòu)件之間的是符合用戶具體需要的過(guò)濾、氧合與/或除氣隔膜。這些過(guò)濾、氧合與/或除氣隔膜優(yōu)選地為通過(guò)商業(yè)手段能獲得的大孔的憎水聚合物膜，所述聚合物膜通過(guò)商業(yè)上已知的方式例如乙氧基化進(jìn)行結(jié)合，從而阻止蛋白質(zhì)脫離，增強(qiáng)與例如血的生物兼容性，并減小堵塞趨勢(shì)。所述過(guò)濾隔膜優(yōu)選地以親水的方式依次結(jié)合，并優(yōu)選地孔徑(孔尺寸)為15至35μ，更優(yōu)選地為20至30μ，從而過(guò)濾流體中的碎片且優(yōu)選地不過(guò)濾掉流體的細(xì)胞或分子成分。所述除氣隔膜和氧合隔膜進(jìn)行表面親水處理以維持液-氣邊界。這些除氣隔膜和氧合隔膜的孔徑優(yōu)選地為15μ以下，更優(yōu)選地為10μ以下。
這些模塊可包含如圖4中分解圖所示的第一抽吸模塊5010、如圖5中分解圖所示的過(guò)濾模塊5020、如圖6中分解圖所示的氧合模塊5030、如圖7中分解圖所示的去泡器模塊5040和如圖8中分解圖所示的第二抽吸模塊5050。所述抽吸模塊被分別連接到待抽吸流體源，并被手動(dòng)地或由微處理器致動(dòng)。這些支撐構(gòu)件優(yōu)選地具有相似形狀。例如，這些支撐構(gòu)件可以分別是板狀的，然而其它形狀可能也是合適的。如圖10所示，這些支撐構(gòu)件優(yōu)選地通過(guò)螺絲或螺栓5066進(jìn)行可拆卸地連接，然而也可以是用于組裝該設(shè)備的其它適當(dāng)緊固件。
第一抽吸模塊5010優(yōu)選包含第一(端部)支撐構(gòu)件5011、具有中心切除區(qū)域5012c的第二支撐構(gòu)件、橫膈膜5013和第三支撐構(gòu)件5014。這個(gè)模塊以及各個(gè)其它模塊的支撐構(gòu)件優(yōu)選地薄且基本上平坦(呈板狀)，并可以由具有足夠剛性且優(yōu)選地還具有生物兼容性的任何適當(dāng)材料形成。例如，可以是各種樹(shù)脂和金屬。優(yōu)選的材料為丙烯酸/聚碳酸酯樹(shù)脂。
第一(端部)支撐構(gòu)件5011優(yōu)選地是實(shí)心的，用于支撐抽吸模塊5010。第一(端部)支撐構(gòu)件5011優(yōu)選地包含向外隆起的腔，用于接收諸如空氣的抽吸流體。設(shè)置有導(dǎo)管5011t，以允許抽吸流體進(jìn)入抽吸模塊5010。橫膈膜5013可由任何合適的彈性材料且優(yōu)選地為生物兼容性的材料制成，所述材料優(yōu)選地為聚氨酯。第三支撐構(gòu)件5014包含向外隆起的流體腔5014d和導(dǎo)管5014t，例如用于接收諸如血液或人造灌注液的流體進(jìn)入抽吸模塊5010的腔5014d。第一抽吸模塊或任何其它模塊還可包含用于傳感器等裝置的端口5014p。優(yōu)選地，與血液相容的止回閥可用于允許單向流動(dòng)穿過(guò)抽吸模塊5010。
過(guò)濾模塊5020優(yōu)選地包含形成腔5014d邊界的過(guò)濾隔膜5021m、具有中心切除區(qū)域5022c的第一支撐構(gòu)件5022、除氣隔膜5022m和第二及第三支撐構(gòu)件5023與5024。過(guò)濾隔膜5021m優(yōu)選地為25μ的大孔過(guò)濾隔膜，并且該隔膜被改性以增強(qiáng)與例如血液的生物兼容性并減小堵塞趨勢(shì)(與該裝置中的其它支撐構(gòu)件、過(guò)濾構(gòu)件及隔膜相同)。除氣隔膜5022m優(yōu)選地為0.2-3μ大孔除氣隔膜，其表面被改性以增強(qiáng)生物兼容性，且其逆流水壓差至少為100mmHg以用于除去CO2。
第一支撐構(gòu)件5022包含導(dǎo)管5022t，在流體經(jīng)過(guò)過(guò)濾隔膜5021m并沿除氣隔膜5022m流過(guò)之后，用于將流體輸送到氧合模塊5030或另一個(gè)相鄰模塊(如果應(yīng)用需要)。過(guò)濾模塊5020的第二支撐構(gòu)件5023包含向外隆起的腔5023d和導(dǎo)管5023t，可通過(guò)導(dǎo)管5023t對(duì)腔5023d施加負(fù)壓以從經(jīng)過(guò)除氣隔膜5022m的流體中抽出氣體。第四支撐構(gòu)件5024優(yōu)選地是實(shí)心的，并為過(guò)濾模塊5020提供支撐。第三支撐構(gòu)件還可包含導(dǎo)管5024t，通過(guò)導(dǎo)管5024t可以施加負(fù)壓以從經(jīng)過(guò)氧合模塊5030的除氣隔膜5031m的流體中抽出氣體，這一點(diǎn)將在下面描述。過(guò)濾模塊5020或任何其它模塊還可包含用于傳感器等裝置的端口5023p。
該氧合模塊5030包含除氣隔膜5031m、第一支撐構(gòu)件5032、過(guò)濾隔膜5033m、氧合隔膜5034m、具有中心切除區(qū)域5034c的第二支撐構(gòu)件5034、以及第三和第四支撐構(gòu)件5035和5036。除氣隔膜5031m優(yōu)選地為0.2-3μ的大孔除氣隔膜，其表面被改性以增強(qiáng)生物兼容性，且其逆流水壓差至少為100mmHg。
第一支撐構(gòu)件5032包含向外隆起的流體腔5032d。該向外隆起的流體腔5032d的表面優(yōu)選地形成曲折的流體路徑，以增強(qiáng)流體的氧合和除氣效果。過(guò)濾隔膜5033m優(yōu)選地為25μ的大孔過(guò)濾隔膜，其被改性以增強(qiáng)生物兼容性。氧合隔膜5034m優(yōu)選地為0.2-1μ的大孔除氣隔膜，其表面被改性以增強(qiáng)生物兼容性，且其逆流水壓差至少為100mmHg。
第二支撐構(gòu)件5034包含導(dǎo)管5034t，用于將從氧合模塊5030流出的流體輸送到去泡器模塊5040或另一個(gè)相鄰模塊(如果應(yīng)用需要)。第三支撐構(gòu)件5035包含向外隆起的腔5035d和導(dǎo)管5035t，用于接收來(lái)自外部源的氧氣。第四支撐構(gòu)件5036優(yōu)選地是實(shí)心的，并為氧合模塊5030提供支撐。
去泡器模塊5040包含第一支撐構(gòu)件5041、過(guò)濾隔膜5042m、除氣隔膜5043m、具有中心切除區(qū)域5043c的第二支撐構(gòu)件、以及第三支撐構(gòu)件5044。第一支撐構(gòu)件5041具有向外隆起的流體腔5041d。
過(guò)濾隔膜5042m優(yōu)選地為25μ的大孔過(guò)濾隔膜，其被改性以增強(qiáng)生物兼容性。除氣隔膜5043m優(yōu)選地為0.2-3μ的大孔除氣隔膜，其表面被改性以增強(qiáng)生物兼容性，且其逆流水壓差至少為100mmHg。第二支撐構(gòu)件5043包含導(dǎo)管5043t，用于將從去泡器模塊5040流出的流體輸送到抽吸模塊5050或另一個(gè)相鄰模塊(如果應(yīng)用需要)。第三支撐構(gòu)件5044包含向外隆起的腔5044d和導(dǎo)管5044t，通過(guò)導(dǎo)管5044t可以施加真空以從經(jīng)過(guò)除氣模塊5043m的流體中抽出氣體。
第二抽吸模塊5050可對(duì)應(yīng)于第一抽吸模塊5010。第二抽吸模塊5050優(yōu)選地包含第一支撐構(gòu)件、橫膈膜5052、具有中心切除區(qū)域5053c的第二支撐構(gòu)件5053、以及第三(端部)支撐構(gòu)件5054。第一支撐構(gòu)件5051包含向外隆起的流體腔5051d和導(dǎo)管5051t，導(dǎo)管5051t允許流體離開(kāi)該抽吸模塊。橫膈膜5052優(yōu)選地為聚氨酯囊。
第三(端部)支撐構(gòu)件5054優(yōu)選地是實(shí)心的，為抽吸模塊5050提供支撐。支撐構(gòu)件5054優(yōu)選地包含向外隆起的腔(未示出)，用于接收抽吸的流體。設(shè)置有導(dǎo)管5054a，以允許諸如空氣的抽吸流體進(jìn)入抽吸模塊5050。優(yōu)選地，與血液相容的止回閥可用于允許單向流動(dòng)穿過(guò)抽吸模塊5050。
工作中，血液與/或其它醫(yī)用流體經(jīng)導(dǎo)管5014t進(jìn)入第一抽吸模塊5010，穿過(guò)過(guò)濾隔膜5021m并沿除氣隔膜5022m流動(dòng)。經(jīng)導(dǎo)管5023t施加少量負(fù)壓，從而經(jīng)過(guò)除氣隔膜5022m抽取氣體。接著，該血液與/或醫(yī)用流體經(jīng)內(nèi)部的導(dǎo)管5022t進(jìn)入氧合模塊5030，沿除氣隔膜5031m、經(jīng)過(guò)過(guò)濾隔膜5033m并沿氧合隔膜5034m流動(dòng)。氧氣經(jīng)導(dǎo)管5035t輸入到氧合模塊5030的第三支撐構(gòu)件的向外隆起的腔5035d，然后經(jīng)過(guò)氧合隔膜5034m并在血液與/或其它醫(yī)用流體沿該氧合隔膜表面移動(dòng)時(shí)進(jìn)入所述血液與/或其它醫(yī)用流體。
在通過(guò)氧合模塊5030進(jìn)行氧合之后，血液與/或其它醫(yī)用流體隨后經(jīng)過(guò)內(nèi)部導(dǎo)管5034t進(jìn)入去泡器模塊5040。血液與/或其它醫(yī)用流體穿過(guò)過(guò)濾隔膜5042m并沿除氣隔膜5043m流動(dòng)。經(jīng)導(dǎo)管5044t施加少量負(fù)壓，以將經(jīng)過(guò)除氣隔膜5043m的血液與/或其它醫(yī)用流體中的氣體抽出。血液與/或其它醫(yī)用流體經(jīng)過(guò)除氣模塊5040之后，經(jīng)導(dǎo)管5041t行進(jìn)到第二抽吸模塊5050內(nèi)，并經(jīng)導(dǎo)管5051t從第二抽吸模塊5050排出。
在穿過(guò)氧合器110之后，或者可選地經(jīng)過(guò)組合式的抽吸、氧合、過(guò)濾與/或除氣設(shè)備5001之后，循環(huán)的醫(yī)用流體可以選擇通過(guò)致動(dòng)導(dǎo)管92a或92b上的相應(yīng)閥LV2和LV5而分別沿導(dǎo)管92a或92b被導(dǎo)引向未使用的貯罐15a或15b；或者，通過(guò)致動(dòng)閥LV1被導(dǎo)引向進(jìn)入器官腔40以補(bǔ)給器官浴液。壓力傳感器P3和P4監(jiān)視返回到未使用的貯罐15a或15b的醫(yī)用流體的壓力。在導(dǎo)管91上設(shè)置有機(jī)械式的安全閥MV2，以允許緊急手動(dòng)截?cái)嗤ㄟ^(guò)導(dǎo)管91的流動(dòng)。同樣，設(shè)置有導(dǎo)管96和手動(dòng)閥MV1，以允許該設(shè)備在使用之后被排干并且允許工作于單程模式之下，其中在單程模式中，從器官流出的灌注液作為廢料排放而不是用來(lái)循環(huán)(循環(huán)模式)。
靠近器官腔40并且與器官腔40連通地設(shè)置有重碳酸鹽貯存器130、注射泵131、導(dǎo)管132、經(jīng)真空閥VV2與真空(未示出)連通的排泄物收回裝置120，以及導(dǎo)管121a和122a。
本發(fā)明還提供了適用于具有復(fù)雜脈管結(jié)構(gòu)的器官例如肝的灌注設(shè)備。以肝作為示例，圖26示出了灌注設(shè)備2600。灌注設(shè)備2600具有單個(gè)泵2610，泵2610優(yōu)選地為滾子泵或蠕動(dòng)泵。導(dǎo)管將分成兩個(gè)或以上的方向，例如三個(gè)導(dǎo)管朝向肝的門(mén)靜脈側(cè)(門(mén)靜脈導(dǎo)管2625)，一個(gè)導(dǎo)管朝向肝的肝動(dòng)脈側(cè)(肝動(dòng)脈導(dǎo)管2626)。灌注設(shè)備2600的門(mén)靜脈側(cè)具有較多的導(dǎo)管是因?yàn)楦蔚拈T(mén)靜脈側(cè)使用的流量為肝動(dòng)脈側(cè)的三至十倍。圖27示出了泵2610以及分成門(mén)靜脈導(dǎo)管2625和肝動(dòng)脈導(dǎo)管2626的導(dǎo)管的透視圖。
灌注設(shè)備2600的門(mén)靜脈側(cè)和肝動(dòng)脈側(cè)優(yōu)選地都具有過(guò)濾器2630、氣泡截留裝置2640、壓力傳感器2650、溫度傳感器2660和流量傳感器2670。流體返回導(dǎo)管2620中可設(shè)置附加的溫度傳感器2660。該器官可以如前所述地例如通過(guò)冰水混合液2680或利用低溫流體冷卻。在使用低溫流體的實(shí)施例中，應(yīng)該設(shè)計(jì)避免器官冷凍。
可以使用多個(gè)泵，然而利用多個(gè)泵通常會(huì)增大設(shè)備的尺寸和成本。兩個(gè)脈管系統(tǒng)使用單個(gè)泵2610提供了可以用于灌注肝的多種模式。在各個(gè)氣泡截留裝置2640之后，導(dǎo)管分成兩個(gè)方向。在肝動(dòng)脈側(cè)，肝動(dòng)脈灌輸閥2685控制流到肝的肝動(dòng)脈側(cè)的流量，肝動(dòng)脈清洗閥2686控制流入器官浴槽的流量。在門(mén)靜脈側(cè)，門(mén)靜脈灌輸閥2695控制流到肝的門(mén)靜脈側(cè)的流量，門(mén)靜脈清洗閥2696控制流入器官浴槽的流量。優(yōu)選地，各對(duì)灌輸閥和清洗閥工作于一開(kāi)一關(guān)或二者擇一的方式。換而言之，例如當(dāng)門(mén)靜脈側(cè)設(shè)為灌輸時(shí)，門(mén)靜脈清洗閥2696閉合。下表示出了灌注設(shè)備2600的各種工作模式。

在上表中列出的工作模式示出了灌輸肝臟的可選項(xiàng)。在第一模式“僅門(mén)靜脈”中，肝的門(mén)靜脈側(cè)被灌輸。因此門(mén)靜脈閥設(shè)置為灌輸，這意味著門(mén)靜脈灌輸閥2695開(kāi)啟，門(mén)靜脈清洗閥2696閉合。并且，在“僅門(mén)靜脈”模式中，肝動(dòng)脈灌輸閥2685閉合，門(mén)靜脈清洗閥2686開(kāi)啟。在“僅門(mén)靜脈”模式中，門(mén)靜脈壓力占主導(dǎo)，這意味著由門(mén)靜脈側(cè)上的壓力傳感器2650控制壓力。在這個(gè)模式中，沒(méi)有肝動(dòng)脈灌輸。
在“門(mén)靜脈優(yōu)先”模式中，門(mén)靜脈閥和肝動(dòng)脈閥設(shè)置為灌輸。門(mén)靜脈壓力占主導(dǎo)，門(mén)靜脈側(cè)為主而肝動(dòng)脈側(cè)為輔。在“交替”模式中，門(mén)靜脈閥設(shè)置為灌輸，肝動(dòng)脈閥在灌輸設(shè)置和清洗設(shè)置之間切換。在“交替”模式中，當(dāng)肝動(dòng)脈閥設(shè)置為灌輸時(shí)，肝動(dòng)脈側(cè)提供主導(dǎo)的壓力。當(dāng)肝動(dòng)脈閥設(shè)置為清洗時(shí)，門(mén)靜脈側(cè)提供主導(dǎo)的壓力。這種交替的壓力控制在門(mén)靜脈側(cè)提供了波動(dòng)的流量，在肝動(dòng)脈側(cè)提供了脈沖的流量。
本發(fā)明還提供了器官診斷系統(tǒng)2800，如圖28所示。器官診斷系統(tǒng)2800具有計(jì)算機(jī)2810和分析器2820。器官評(píng)估儀器2830同時(shí)連接到計(jì)算機(jī)2810和分析器2820，如圖29所示。器官診斷系統(tǒng)2800優(yōu)選地設(shè)有適當(dāng)?shù)娘@示器，以顯示系統(tǒng)和器官的狀態(tài)。器官評(píng)估儀器2830具有灌注液腔2840和器官腔2850。傳輸管線2860連接分析器2820和器官評(píng)估儀器2830。器官診斷系統(tǒng)2800提供了對(duì)無(wú)菌盒內(nèi)的器官的分析，并且快速地產(chǎn)生器官活性指標(biāo)，該無(wú)菌盒優(yōu)選地可從灌注設(shè)備1與/或運(yùn)輸設(shè)備1900傳遞過(guò)來(lái)。優(yōu)選地由流量和溫度編程的單程灌注和串聯(lián)自動(dòng)分析產(chǎn)生該器官活性指標(biāo)。這種分析也可以用于多程循環(huán)系統(tǒng)中。該多程循環(huán)系統(tǒng)將使流體循環(huán)，用于分析并同時(shí)維持和評(píng)估該器官?？捎砷y(未示出)控制流體，且該流體可以在到達(dá)分析器2820之前循環(huán)返回到系統(tǒng)的起點(diǎn)。
單程系統(tǒng)的有利一面為，該系統(tǒng)可配置有有限數(shù)目的傳感器且僅需要足夠的灌注液以進(jìn)行分析。單程灌注還允許利用具有已知和預(yù)定化學(xué)性質(zhì)的灌注液灌注器官。這提高了可以輸送的諸如血液或合成血液載體或其組合的灌注液的類(lèi)型和成分的靈活度，可以根據(jù)具體分析過(guò)程定制與/或調(diào)節(jié)該灌注液。
圖29示出了器官評(píng)估儀器2830的透視圖。器官評(píng)估儀器2830包含灌注液腔2840和器官腔2850。器官腔2850可以是絕緣的，優(yōu)選地具有蓋子2910，蓋子2910是可拆卸的或者可以是鉸接連接。器官腔2850優(yōu)選地配置成容置盒65，優(yōu)選地不需要打開(kāi)盒65或破壞盒65內(nèi)部的無(wú)菌性。盒65與器官腔2850優(yōu)選地構(gòu)造成相互匹配，以便實(shí)現(xiàn)高效的熱傳遞。盒65與器官腔2850的幾何構(gòu)件優(yōu)選地構(gòu)造成使得當(dāng)盒65置于器官腔2850內(nèi)時(shí)，這些構(gòu)件能可靠地用于分析。還設(shè)置有端口2920以連接傳輸管線2860。
圖30示出了器官診斷系統(tǒng)2800的單程流體系統(tǒng)。初始的灌注流體3000容置于腔3010內(nèi)。腔3010優(yōu)選地由加熱與冷卻系統(tǒng)控制溫度。該系統(tǒng)內(nèi)的流體流量由流量傳感器3020監(jiān)控，并且通過(guò)向節(jié)流閥3030與泵3040發(fā)送信號(hào)而控制流體流量。流體系統(tǒng)還提供氣泡截留裝置3050、壓力傳感器3060和溫度傳感器3070。熱交換器3080在器官灌注之前向系統(tǒng)內(nèi)的流體提供溫度控制，并且加熱與冷卻所述流體。器官在盒65內(nèi)進(jìn)行灌注。器官浴槽內(nèi)的流體可以被收集，也就是說(shuō)可以獲取靜脈流出物，以用于分析。收集的流體經(jīng)傳輸管線2860傳至分析器2820。傳輸管線2860還可以設(shè)置單獨(dú)的加熱和冷卻裝置。流體在被進(jìn)行完分析之后可被收集在廢物容器3090內(nèi)。
圖31示出了器官診斷系統(tǒng)2800的邏輯電路。計(jì)算機(jī)提供控制參數(shù)并從分析器接收結(jié)果和數(shù)據(jù)。該邏輯電路示出了從傳感器到微處理器的輸入以及到硬件的輸出，該硬件為例如灌注液冷卻器、灌注液加熱器、節(jié)流閥、泵、傳輸管線加熱器/冷卻器和顯示器。
根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選地利用諸如前述的設(shè)備來(lái)灌注器官，從而維持、監(jiān)視與/或恢復(fù)器官的活性與/或運(yùn)輸與/或存儲(chǔ)該器官。保護(hù)維持器官的活性對(duì)于成功的器官移植或器官的其它用途而言有著重要的意義。在從供體身體摘除該器官與/或在存儲(chǔ)與/或運(yùn)輸期間，這些器官經(jīng)常由于供體身體的疾病或受傷而長(zhǎng)時(shí)間缺氧(所謂的缺血)。本發(fā)明的灌注、診斷與/或運(yùn)輸設(shè)備具有如下能力，即，探測(cè)待移植器官的細(xì)胞化學(xué)性質(zhì)從而調(diào)節(jié)灌注液并控制細(xì)胞新陳代謝以修復(fù)器官缺血傷害并防止再灌注損傷。缺血損傷的一個(gè)具體后果是細(xì)胞凋亡或程式化的細(xì)胞死亡。在受灌注、診斷與/或運(yùn)輸設(shè)備控制的條件下，由該灌注、診斷與/或運(yùn)輸設(shè)備提供給器官的特殊試劑和添加劑可以中斷、減小與/或反轉(zhuǎn)細(xì)胞凋亡。
在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，通過(guò)機(jī)械的、物理的、化學(xué)的或者遺傳的操縱與/或改性在體外對(duì)器官或組織進(jìn)行處理，從而對(duì)該組織或器官進(jìn)行疾病治療與/或傷害處理與/或增強(qiáng)其性能?？梢詮牡谝簧眢w移除器官或組織樣品，然后在第一身體之外進(jìn)行改性、處理與/或分析，并將該樣品返回到第一身體或者移植到第二身體或做它用。該設(shè)備的優(yōu)點(diǎn)是延伸了器官可用于體外處理的時(shí)間，例如可長(zhǎng)達(dá)幾個(gè)小時(shí)(例如2、4、6、8、10、12或更多個(gè)小時(shí))或者甚至幾天(例如2、4、6、8、10、12或更多天)或幾周(例如1、2、3、4、5、6、7、8或更多周)。在優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的灌注、診斷與/或運(yùn)輸設(shè)備可用于向器官或組織提供具體的溶液或化學(xué)品或制劑，或者可以用于執(zhí)行具體處理，包括使用具體溶液或化學(xué)品沖洗或清洗組織或器官。體外處理可以在待移植的組織或器官上進(jìn)行，也可以對(duì)已經(jīng)從病人身上移除并且在進(jìn)行完預(yù)期處理后將要移回病人身上的組織或器官上進(jìn)行，或者還可以在將要用于物質(zhì)測(cè)試等的組織或器官上進(jìn)行。體外處理包含但不限于對(duì)已經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間缺血與/或缺氧的組織或器官進(jìn)行處理。體外處理可涉及對(duì)器官采取外科方面的技術(shù)，例如切除和縫合器官，例如切除壞死組織。任何可以對(duì)體內(nèi)的組織或器官進(jìn)行的外科或其它處理技術(shù)都可以用于體外的組織或器官。這種體外處理的優(yōu)點(diǎn)是看得見(jiàn)的，例如，在施加輻射或化療以治療器官內(nèi)/上的腫瘤時(shí)，可以防止病人其它部位在治療過(guò)程中遭受外來(lái)輻射或化療。本發(fā)明的灌注和運(yùn)輸設(shè)備還為醫(yī)生在對(duì)組織或器官進(jìn)行具體技術(shù)之前、期間與/或之后維持該組織或器官提供了額外的時(shí)間。
留在器官脈管系統(tǒng)中的顆?？赡軙?huì)在移植之前與/或之后妨礙器官恰當(dāng)?shù)毓噍敾蛘呖赡軐?dǎo)致器官無(wú)法正當(dāng)工作。本發(fā)明的灌注、診斷和運(yùn)輸設(shè)備提供了體外技術(shù)，這些體外技術(shù)包括使用適量的溶血栓劑例如溶栓酶來(lái)灌注、沖洗或清洗器官，從而溶解已經(jīng)形成的凝塊或者防止在器官中形成血凝塊并導(dǎo)通器官的脈管系統(tǒng)。這些技術(shù)例如在2000年8月25日提交的代理機(jī)構(gòu)案號(hào)為106996的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)第09/938597號(hào)中被公開(kāi)，該專(zhuān)利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)參考并入本文。
器官移植關(guān)心的另一個(gè)問(wèn)題是對(duì)受體進(jìn)行何種程度的藥物治療以防止器官排斥。在器官移植中，進(jìn)一步的體外技術(shù)涉及對(duì)器官改性以避免該器官致動(dòng)受體的免疫系統(tǒng)，從而防止或減小器官排斥，并限制或防止在器官移植之前、期間與/或之后抑制受體免疫系統(tǒng)的必要性，從而提高受體對(duì)所移植器官的耐受度。器官改性例如可以是促使受體身體認(rèn)為所移植的器官是自身的。
本發(fā)明的灌注、診斷與/或運(yùn)輸設(shè)備可向器官輸送諸如化學(xué)化合物、天然的或改良的抗體、免疫毒素等物質(zhì)，并可輔助器官吸收或代謝這些物質(zhì)以提高器官不會(huì)被排斥的可能性。這些物質(zhì)還可通過(guò)阻攔、殺死、耗盡與/或防止同種免疫刺激細(xì)胞(allostimulatory cell)(例如樹(shù)枝狀細(xì)胞、過(guò)路白細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞等)的成熟而將器官“隱藏”，使得受體的免疫系統(tǒng)不會(huì)意識(shí)到該器官或者認(rèn)為該器官是自身的?？梢栽诰鸵浦仓疤幚砥鞴伲蛘呖稍谝浦睬皫仔r(shí)、幾天或幾周預(yù)處理該器官。這種技術(shù)在于2000年8月25日提交的代理機(jī)構(gòu)案號(hào)為100034的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第60/227841號(hào)中得到進(jìn)一步描述，該專(zhuān)利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)參考并入本文。
還可以向器官或組織提供諸如改良或未改良的免疫球蛋白、類(lèi)固醇與/或包含聚乙烯乙二醇(PEG)以及諸如谷胱甘肽的抗氧化劑的溶液的物質(zhì)，從而掩蔽該器官，或者用于對(duì)付在低溫存儲(chǔ)與/或器官或組織移植時(shí)內(nèi)膜增生的發(fā)作。這些溶液可通過(guò)本發(fā)明的灌注、診斷與/或運(yùn)輸設(shè)備提供給器官。示范性的這種溶液和方法在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)第09/499520號(hào)中被公開(kāi)，該專(zhuān)利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)參考并入本文。
如前所述，本發(fā)明涉及避免在灌注過(guò)程中對(duì)器官的損傷，同時(shí)監(jiān)視、維持與/或恢復(fù)器官的活性并保存該器官供存儲(chǔ)與/或運(yùn)輸。然而，并非所有捐贈(zèng)的并根據(jù)前述示范性實(shí)施例進(jìn)行灌注的器官最終都會(huì)被移植到受體體內(nèi)。在經(jīng)過(guò)仔細(xì)的分析之后可能做出該器官不適合移植的決定。然而，該器官不一定要拋棄掉。即，這種被確定為不適合移植的器官可用于其它目的。
根據(jù)本發(fā)明另外的示范性實(shí)施例，可以使用醫(yī)用流體灌注器官，以篩選生物活性試劑或其它測(cè)試劑，并且可以為研究和改進(jìn)提供數(shù)據(jù)。由于可以在或接近生理參數(shù)的情況下維持并且/或者分析器官或組織，因此可以在體外對(duì)器官進(jìn)行使用各種物質(zhì)——諸如生物活性劑或藥品——的處理對(duì)該器官或組織的影響的測(cè)試。這種體外處理可以實(shí)施于小型哺乳動(dòng)物的器官、大型哺乳動(dòng)物——包括例如牛、豬、綿羊和山羊——的器官、以及/或者人的器官。另外，器官的這種體外處理可以用于各種器官，例如腎、腸、胰腺、心和肺，且可適用于更復(fù)雜器官，例如具有肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈的多脈管結(jié)構(gòu)的肝。
本發(fā)明的灌注、診斷與/或運(yùn)輸設(shè)備可以與上述技術(shù)和方法結(jié)合使用，并且/或者與另外的技術(shù)和方法結(jié)合使用，從而對(duì)器官或組織進(jìn)行研究。這些設(shè)備可保存與/或維持器官并允許該器官在體外使用。
在器官保存與/或維持階段，可對(duì)該器官與/或使用該器官進(jìn)行各種活動(dòng)。例如，可以使用包含諸如一種或多種生物活性劑或其它物質(zhì)(例如，推定的惰性劑)的流體灌注該器官或多個(gè)器官，從而獲得有關(guān)該物質(zhì)與/或該器官的行為與/或該物質(zhì)與該器官之間相互作用的數(shù)據(jù)。
本發(fā)明的灌注、診斷與/或運(yùn)輸設(shè)備通過(guò)將血液、合成的血液替代品或其組合，或者是混合了具有已知或未知化學(xué)性能的灌注液的血細(xì)胞灌注通過(guò)器官，同時(shí)監(jiān)視該器官、器官脈管流出物或其它器官流出物，可用于收集數(shù)據(jù)，以進(jìn)行研究并分析該器官的狀態(tài)與/或通過(guò)篩選該物質(zhì)而確定對(duì)該器官的影響。
例如，如參考本發(fā)明的圖28-31所述的，器官診斷系統(tǒng)2800具有計(jì)算機(jī)2810和分析器2820。器官評(píng)估儀器2830同時(shí)連接到計(jì)算機(jī)2810和分析器2820，以提供自動(dòng)采樣。本發(fā)明的系統(tǒng)和方法允許手動(dòng)采樣。器官診斷系統(tǒng)2800提供了對(duì)器官和灌注液的分析。根據(jù)本發(fā)明的這些實(shí)施例，允許具有已知和預(yù)定化學(xué)性質(zhì)的灌注液流入器官進(jìn)行器官的灌注。這提高了可以輸送的諸如血液或合成血液載體或其組合的灌注液的類(lèi)型和成分的靈活度，可以根據(jù)具體分析過(guò)程定制與/或調(diào)節(jié)該灌注液。
流量傳感器3020監(jiān)視該系統(tǒng)內(nèi)的流體流量。被收集的流體經(jīng)傳輸管線2860傳至分析器2820。通過(guò)獲取任意的可測(cè)量的器官流出物例如靜脈流出物、膽汁、內(nèi)管腔流出物和尿流出物，以及通過(guò)來(lái)自諸如肺的這種器官的呼吸通路的測(cè)量物，并將被檢測(cè)的特性例如與流入物或其它實(shí)際或理想器官的特性進(jìn)行比較，可以測(cè)量被檢測(cè)的特性。靜脈流出物可以直接獲取和測(cè)量，或者可以測(cè)量器官浴液以提供流體特性的粗略近似供比較。
如前所述，可選地，可以在例如如圖28-圖31所示的單獨(dú)的診斷設(shè)備與/或分析器中分析該器官和醫(yī)用流體特性。被檢測(cè)的特性使得研究人員可以確定流入器官的測(cè)試物質(zhì)量以及流出器官的測(cè)試物質(zhì)量。另外，可以使用放射性同位素為測(cè)試物質(zhì)作標(biāo)記，以幫助跟蹤該測(cè)試物質(zhì)以及可能的該測(cè)試物質(zhì)與器官的相互作用?？梢允褂弥T如質(zhì)譜儀的儀器跟蹤放射性同位素。這些被檢測(cè)的特性的結(jié)果使研究人員可以分析器官篩選結(jié)果，例如吸收、分布、新陳代謝、排泄、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和毒性，這些結(jié)果可用于提供例如改進(jìn)藥品的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)最終將可幫助確定藥品的功效與/或毒性?？梢詥为?dú)地分析被檢測(cè)的特性，或者可以分析多個(gè)特性，從而確定包含物質(zhì)的該醫(yī)用流體對(duì)器官的影響與/或該醫(yī)用流體與器官的相互作用。
然而，如前所述，器官診斷系統(tǒng)2800分析器官與/或灌注液與/或器官和灌注液之間的相互作用，并可以產(chǎn)生有關(guān)分析結(jié)果的數(shù)據(jù)。如前所述，圖31示出了器官診斷系統(tǒng)2800的邏輯電路。計(jì)算機(jī)提供控制參數(shù)并從分析器2820接收結(jié)果和數(shù)據(jù)。計(jì)算機(jī)進(jìn)一步控制本發(fā)明的如下特征，例如自動(dòng)采樣、對(duì)采樣保持的控制、以及其它進(jìn)行質(zhì)量保證的特征。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例收集的數(shù)據(jù)為收集有關(guān)例如吸收、分布、新陳代謝和排泄(ADME)的數(shù)據(jù)提供了效率。這些數(shù)據(jù)可以實(shí)時(shí)地產(chǎn)生和顯示，并被存儲(chǔ)、傳送到遠(yuǎn)程位置、以及/或者傳送到記錄介質(zhì)。收集這種類(lèi)型的數(shù)據(jù)可使科學(xué)家和研究人員確定物質(zhì)對(duì)器官的作用以及反過(guò)來(lái)器官對(duì)物質(zhì)的作用。利用該數(shù)據(jù)，研究人員能夠進(jìn)行更為有效和更安全的研究過(guò)程，并且能夠在對(duì)整個(gè)動(dòng)物進(jìn)行測(cè)試之前分析這些物質(zhì)及其對(duì)器官的影響(如果存在的話)。另外，根據(jù)前述各種示范性實(shí)施例可能得到的數(shù)據(jù)包含有關(guān)循環(huán)前消除、吸收和藥物釋放、藥物代謝動(dòng)力學(xué)和新陳代謝、藥效學(xué)、毒性動(dòng)力學(xué)、藥品-藥品互作用等的數(shù)據(jù)。本發(fā)明的各種示范性實(shí)施例可收集涉及物質(zhì)、器官、以及其間相互作用的任何數(shù)據(jù)，這些均落在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
各種數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和信息連接以及分析子記錄有助于整體通信和數(shù)據(jù)傳輸，這對(duì)于器官處理之前、期間及之后都是有益的。該灌注設(shè)備、運(yùn)輸設(shè)備和器官診斷設(shè)備可連接到網(wǎng)絡(luò)，從而實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程管理和監(jiān)視該器官、醫(yī)用流體和測(cè)試物質(zhì)。該信息系統(tǒng)可用于將該器官、醫(yī)用流體、測(cè)試物質(zhì)及其之間相互作用的數(shù)據(jù)匯編。這些系統(tǒng)還可用于將有關(guān)這些系統(tǒng)本身的化學(xué)清潔度和化學(xué)完整性的數(shù)據(jù)匯編，并提供有關(guān)該系統(tǒng)內(nèi)化學(xué)藥品的痕量的信息。這些系統(tǒng)還可提供結(jié)果數(shù)據(jù)，使得可以容易地研究器官和醫(yī)用流體及物質(zhì)，并且可以直接從該灌注、診斷或運(yùn)輸設(shè)備中獲取信息以監(jiān)視這些數(shù)據(jù)。各種類(lèi)型的數(shù)據(jù)和信息可以被分組成子記錄或子目錄以助于數(shù)據(jù)管理和傳輸。所有這些子記錄可以被組合以形成一個(gè)整體記錄，該整體記錄可以傳給或提供給醫(yī)生、科學(xué)家或其它機(jī)構(gòu)用于研究目的。
該灌注、診斷和運(yùn)輸設(shè)備的優(yōu)選實(shí)施例可以自動(dòng)地將許多或所有數(shù)據(jù)記錄到內(nèi)部的數(shù)據(jù)庫(kù)。該設(shè)備還可以連接到LAN，且可以間歇地或連續(xù)且實(shí)時(shí)地進(jìn)行數(shù)據(jù)上載。數(shù)據(jù)可以被顯示在因特網(wǎng)上或能夠通過(guò)因特網(wǎng)上進(jìn)行訪問(wèn)，從而有利于在任何位置進(jìn)行監(jiān)視。
根據(jù)示范性的實(shí)施例，將上面指出的各種測(cè)量和分析的因素考慮在內(nèi)產(chǎn)生一個(gè)器官數(shù)據(jù)指標(biāo)。該數(shù)據(jù)指標(biāo)可以是針對(duì)具體器官定制，或者可以適用于各種器官。該數(shù)據(jù)指標(biāo)將檢測(cè)的特性和數(shù)據(jù)匯編成診斷概括參數(shù)，從而用于做出器官處理和研究的決定。該數(shù)據(jù)指標(biāo)可以自動(dòng)產(chǎn)生并被提供給研究人員或醫(yī)生。該指標(biāo)優(yōu)選地是經(jīng)過(guò)與該灌注設(shè)備、運(yùn)輸設(shè)備與/或器官診斷設(shè)備連接的計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的。在這些實(shí)施例中，可以在計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)例如局域網(wǎng)或因特網(wǎng)上獲得該指標(biāo)，以便于快速比較、遠(yuǎn)程分析和數(shù)據(jù)存儲(chǔ)。該器官數(shù)據(jù)指標(biāo)可提供諸如吸收、分布、新陳代謝、排泄、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和毒性的各種特性的測(cè)量結(jié)果和正常范圍。位于正常范圍之外的測(cè)量結(jié)果可以通過(guò)可在視覺(jué)上察覺(jué)的方式例如使用星號(hào)或其它恰當(dāng)?shù)目梢?jiàn)符號(hào)指示，或者可以通過(guò)可在聽(tīng)覺(jué)上察覺(jué)的方式指示，或者用計(jì)算機(jī)可識(shí)別的信號(hào)指示。這些特性使醫(yī)生或研究人員能夠理解諸如器官新陳代謝的這些效果，例如新陳代謝的穩(wěn)定性、葡萄糖的消耗、乳酸的產(chǎn)生和氧氣消耗。
根據(jù)本發(fā)明的這些方法優(yōu)選地利用諸如前述的設(shè)備灌注器官，從而維持、監(jiān)視與/或恢復(fù)器官的活性與/或運(yùn)輸與/或存儲(chǔ)該器官。在從供體身體摘除該器官與/或在存儲(chǔ)與/或運(yùn)輸期間，這些器官經(jīng)常由于供體身體的疾病或受傷而長(zhǎng)時(shí)間缺氧(所謂的缺血)。本發(fā)明的灌注、診斷與/或運(yùn)輸設(shè)備具有如下能力，即，探測(cè)待移植的器官的細(xì)胞化學(xué)性質(zhì)從而調(diào)節(jié)灌注液并控制細(xì)胞新陳代謝以修復(fù)器官缺血傷害并防止再灌注損傷。缺血損傷的一個(gè)具體后果是細(xì)胞凋亡或程式化的細(xì)胞死亡。在受灌注、診斷與/或運(yùn)輸設(shè)備控制的條件下，由該設(shè)備提供給器官的特殊的試劑和添加劑可以中斷、減小與/或反轉(zhuǎn)細(xì)胞凋亡。
為了在將器官移植到受體體內(nèi)之前，或者在將器官用于研究和發(fā)展之前保持器官的活性，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的方法集中在三個(gè)概念處理細(xì)胞線粒體以維持與/或恢復(fù)缺血之前的能量和酶水平；防止對(duì)器官普通組織的傷害；以及沖掉或傷害器官的脈管內(nèi)皮層。
線粒體是細(xì)胞中的能量源。線粒體需要大量的氧以發(fā)揮其功能。當(dāng)缺氧時(shí)，線粒體產(chǎn)生能量的能力降低或受抑制。另外，在低于20℃的溫度下，線粒體無(wú)法利用氧產(chǎn)生能量。通過(guò)在正常體溫的溫度下使用富氧醫(yī)用流體灌注器官，可為線粒體提供足夠數(shù)量的氧，使得由于缺氧而減小的器官中備用高能量核苷酸的缺血前水平，即ATP水平，以及阻止器官細(xì)胞產(chǎn)生自由基清除劑的酶的水平一起得到維持與/或恢復(fù)。諸如美國(guó)專(zhuān)利第5066578號(hào)中公開(kāi)的富丙酮酸鹽溶液無(wú)法維持與/或恢復(fù)器官的缺血前能量水平，只能在短期內(nèi)起到少量地增加ATP水平的作用。也就是說(shuō)，器官天然地具有顯著的丙酮酸鹽水平。如果不為線粒體提供足夠的氧以產(chǎn)生能量，則為器官提供附加的丙酮酸鹽將不會(huì)有助于恢復(fù)與/或維持器官的缺血前能量水平。因此，正常體溫的灌注流體可包含丙酮酸鹽，但也可以包含少量的或不包含丙酮酸鹽。例如，該灌注液可能包含小于6mM的丙酮酸鹽、5mM、4mM或者甚至不包含丙酮酸鹽。其它公知的保存溶液，例如美國(guó)專(zhuān)利第5599659號(hào)中所公開(kāi)的，同樣未能包含足夠的氧以恢復(fù)與/或維持缺血前能量和酶水平。
在通過(guò)使用富氧的第一醫(yī)用流體在正常體溫或接近正常體溫的溫度下(正常體溫模式)灌注該器官而維持并且/或者恢復(fù)器官的缺血前能量水平之后，可以使用第二醫(yī)用流體在低于體溫的溫度下(低于體溫模式)灌注該器官。低于體溫的溫度減緩了器官在儲(chǔ)存與/或運(yùn)輸過(guò)程中的新陳代謝并節(jié)約了能量。在低于體溫模式使用的醫(yī)用流體中包含少量或不包含氧氣，并且線粒體在低于約20℃下無(wú)法利用這些氧氣產(chǎn)生能量。該醫(yī)用流體例如包含抗氧化劑和其它組織保護(hù)劑，例如抗壞血酸、谷胱甘肽、水溶性維他命E、接觸酶或超氧化物岐化酶，以阻止在低溫下由于接觸酶/超氧化物岐化酶生成減小導(dǎo)致的形成高度游離的自由基。另外，可向任一種溶液中恰當(dāng)?shù)靥砑痈鞣N藥品和制劑，例如荷爾蒙、維他命、營(yíng)養(yǎng)成分、抗生素等。另外，例如可將諸如縮氨酸的血管舒張劑添加到醫(yī)用流體以維持流量，即使在損傷的情況下。
在使用富氧的第一醫(yī)用流體在正常體溫下進(jìn)行任何正常體溫灌注之前，可以使用包含少量或不包含氧氣且優(yōu)選地包含抗氧化劑的醫(yī)學(xué)溶液沖洗器官。這種沖洗通常在低于體溫的溫度下進(jìn)行，但是如果需要并且/或者必需的情況下，可以在正常體溫或接近正常體溫的溫度下進(jìn)行。沖洗之后可以進(jìn)行低于體溫灌注、正常體溫灌注、與/或靜止儲(chǔ)存中的一種或多種操作，且可按任何需要與/或預(yù)期順序進(jìn)行上述操作。在一些情形中，可能無(wú)需進(jìn)行正常體溫灌注或低于體溫灌注。
對(duì)于處于靜止或灌注條件下的、承受低于體溫溫度的器官，以及正常體溫的器官，可以進(jìn)行正常體溫灌注——在此之前可以進(jìn)行也可以不進(jìn)行低于體溫的沖洗。
器官可以在正常體溫或接近正常體溫的溫度下進(jìn)行灌注，以在低于體溫的溫度下進(jìn)行灌注方便儲(chǔ)存之前與/或之后，維持、監(jiān)視與/或恢復(fù)器官的活性，且隨后無(wú)需或者優(yōu)選地進(jìn)行低于體溫灌注之后輸運(yùn)該器官。此外，可以在將器官?gòu)墓w身體內(nèi)摘除之前在體內(nèi)進(jìn)行正常體溫灌注。另外，在對(duì)器官進(jìn)行低于體溫灌注從而準(zhǔn)備儲(chǔ)存與/或運(yùn)輸之前，可以在正常體溫溫度下灌注器官，以維持、監(jiān)視與/或恢復(fù)器官活性。然后，該器官可以被移植到受體身體內(nèi)或者用于其它研究，同時(shí)保持在低于體溫的溫度下；或者，器官可以首先進(jìn)行正常體溫灌注以幫助其從儲(chǔ)存與/或運(yùn)輸?shù)挠绊懼谢謴?fù)。在后一種情況下，器官可以在正常體溫溫度下被移植或使用，或者優(yōu)選地再次進(jìn)行低于體溫溫度的灌注以用于低于體溫的溫度下的移植。移植之后，該器官可以可選地再次在體內(nèi)在正常體溫的溫度下被灌注，或者允許通過(guò)供體的循環(huán)而溫度上升。優(yōu)選地在正常體溫的溫度下進(jìn)行物質(zhì)研究。另外，優(yōu)選地在接近標(biāo)準(zhǔn)生理?xiàng)l件的條件下進(jìn)行物質(zhì)測(cè)試。這些生理?xiàng)l件指例如溫度、氧氣水平等。
以一種示例性的而非限制性的方式，圖16示出了根據(jù)本發(fā)明的可能的處理步驟的示范性圖示。該圖示出了從器官供體的摘除器官直到器官植入受體體內(nèi)(或其它用途)的多器官恢復(fù)(MOR)的各個(gè)可能的處理步驟，包括可能的WIT(熱缺血時(shí)間)和組織缺氧(hypoxia)傷害評(píng)估。在下面列出多個(gè)示范性的情形。
首先，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，可以在心臟跳動(dòng)的條件下從供體中摘除器官。在摘除之后，可以使用任何適當(dāng)?shù)娜芤夯虿牧蟻?lái)沖洗該器官，例如但不限于VIASPAN(可從DuPont獲得的保存溶液)、其它晶體液、右旋糖酐、HES(羥乙胺淀粉)、以及2000年7月28日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)第09/628311號(hào)(該申請(qǐng)的全文通過(guò)參考并入本文)中描述的溶液等。然后該器官可以靜止地存儲(chǔ)，例如在冰溫下(例如從約1℃到約10℃)。
在另一個(gè)實(shí)施例中，例如器官具有最小的WIT和最小的脈管阻塞的情況下，可以使用不同的處理。此時(shí)，同樣可以在心臟跳動(dòng)的條件下摘除該器官，然后優(yōu)選地在低于體溫的溫度下進(jìn)行沖洗。如果需要，該器官可以在例如冰溫下儲(chǔ)存在合適的運(yùn)輸設(shè)備中。通過(guò)設(shè)定壓力最大值可以控制流到該器官的流量，其中預(yù)設(shè)的壓力最小值和壓力最大值控制該脈沖波的波形。如果需要長(zhǎng)時(shí)間地儲(chǔ)存該器官，例如24小時(shí)以上，則器官可以放置在MOR中。在MOR中，優(yōu)選地在低于體溫的溫度下，可以使用適當(dāng)?shù)墓嘧⒁?，例如晶體液、右旋糖酐等。優(yōu)選地，該低于體溫的溫度為約4℃到約10℃，但是如果需要與/或必需，也可以使用更高或更低的溫度。優(yōu)選地，該灌注液溶液包含特殊的標(biāo)記以允許進(jìn)行傷害評(píng)估，不過(guò)也可以由其它公知的過(guò)程進(jìn)行傷害評(píng)估。在需要的時(shí)候，該器官可以返回到運(yùn)輸設(shè)備。
作為上述過(guò)程的變形，具有最小WIT和最小脈管阻塞的器官可以在無(wú)心跳的條件下摘除。這里，該器官可以優(yōu)選地在低于體溫的溫度下進(jìn)行沖洗，且如果需要，可以在例如冰溫下存放于適當(dāng)?shù)倪\(yùn)輸設(shè)備中進(jìn)行輸運(yùn)。如前所述，可以通過(guò)設(shè)定壓力最大值來(lái)控制流到該器官的流量，其中預(yù)設(shè)的壓力最小值和壓力最大值控制該脈沖波的波形。該器官可以放置在MOR中，以用于長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存與/或用于傷害評(píng)估與/或修復(fù)。在MOR中，可以使用適當(dāng)?shù)墓嘧⒁海缇w液、右旋糖酐等，且優(yōu)選地在低于體溫的溫度下使用。優(yōu)選地，該低于體溫的溫度為約4℃到約10℃，但是如果需要與/或必需，可以使用更高或更低的溫度。優(yōu)選地，該灌注液溶液包含特殊的標(biāo)記以實(shí)現(xiàn)傷害評(píng)估，不過(guò)也可以由其它公知的過(guò)程進(jìn)行傷害評(píng)估。在低于體溫的灌注之后，可以進(jìn)行第二灌注，優(yōu)選地在正常體溫的溫度下進(jìn)行。該處理可以使用任何適當(dāng)?shù)墓嘧⑷芤海ò兴枰难鹾辖橘|(zhì)、營(yíng)養(yǎng)成分與/或生長(zhǎng)因子的溶液。優(yōu)選地，正常體溫的溫度為約12℃到約24℃，但是如果需要與/或必需，可以使用更高或更低的溫度，包括約37℃。正常體溫的灌注可以進(jìn)行任何適當(dāng)?shù)臅r(shí)間長(zhǎng)度，例如約1小時(shí)至約24小時(shí)。在從正常體溫灌注恢復(fù)之后，該器官優(yōu)選地重新進(jìn)行低于體溫的灌注，例如使用諸如晶體液、右旋糖酐等的恰當(dāng)?shù)娜芤?，且?yōu)選地在低于體溫的溫度下進(jìn)行。在需要的時(shí)候，該器官可返回到運(yùn)輸設(shè)備。
在器官具有高WIT，并且/或者脈管很有可能阻塞或已經(jīng)阻塞的實(shí)施例中，可以使用上述處理的變形。例如，對(duì)于在無(wú)心跳條件下摘除器官的情形中，可以如前所述地沖洗該器官。不過(guò)，此時(shí)如果需要可在該沖洗溶液中加入自由基清除劑。如前所述，該器官可在例如冰溫下存放在適當(dāng)運(yùn)輸設(shè)備中運(yùn)輸，其中可通過(guò)設(shè)定壓力最大值控制流到該器官的流量，且其中預(yù)設(shè)的壓力最小值和壓力最大值控制脈沖波的結(jié)構(gòu)。該器官可以放置在MOR中，以用于長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存與/或用于傷害評(píng)估與/或修復(fù)。在MOR中，可以使用適當(dāng)?shù)墓嘧⒁?，例如晶體液、右旋糖酐等，且優(yōu)選地在低于體溫的溫度下使用。優(yōu)選地，該低于體溫的溫度為約4℃到約10℃，但是如果需要與/或必需，可以使用更高或更低的溫度。優(yōu)選地，該灌注液溶液包含特殊的標(biāo)記以實(shí)現(xiàn)傷害評(píng)估，不過(guò)也可以由其它公知的過(guò)程進(jìn)行傷害評(píng)估。在低于體溫的灌注之后，可以進(jìn)行第二灌注，優(yōu)選地在正常體溫的溫度下進(jìn)行。該處理可以使用任何適當(dāng)?shù)墓嘧⑷芤?，包括包含所需要的氧合介質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)成分與/或生長(zhǎng)因子的溶液。優(yōu)選地，正常體溫的溫度為約12℃到約24℃，但是如果需要與/或必需，可以使用更高或更低的溫度。正常體溫的灌注可以進(jìn)行任何適當(dāng)?shù)臅r(shí)間長(zhǎng)度，例如約1小時(shí)至約24小時(shí)。如果需要，具體而言如果確定或推定存在脈管阻塞，則可以在更高的正常體溫溫度下例如約24℃至約37℃下進(jìn)行另外的灌注。可以使用包含所需材料的合適溶液進(jìn)行該另外的灌注以阻止脈管阻塞。這些材料例如包含諸如溶栓酶。在從正常體溫灌注恢復(fù)之后，該器官優(yōu)選地重新進(jìn)行低于體溫的灌注，例如使用諸如晶體液、右旋糖酐等的恰當(dāng)溶液，且優(yōu)選地在低于體溫的溫度下進(jìn)行。在需要的時(shí)候，該器官可返回到運(yùn)輸設(shè)備。
根據(jù)本發(fā)明的器官盒允許將一個(gè)或多個(gè)器官容易地輸運(yùn)到器官受體，并且/或者在器官灌注、診斷與/或便攜運(yùn)輸設(shè)備之間輸運(yùn)，該運(yùn)輸設(shè)備例如為上述的運(yùn)輸設(shè)備1900，或者是傳統(tǒng)冷卻器，或者是例如如同時(shí)待決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)第09/161919號(hào)中公開(kāi)的便攜容器。因?yàn)樵撈鞴俸锌稍O(shè)有開(kāi)口以允許將器官灌注、運(yùn)輸設(shè)備或診斷設(shè)備的導(dǎo)管插入該盒以連接到置于盒內(nèi)的器官，或者該器官盒也可設(shè)有自帶的導(dǎo)管和連接裝置以實(shí)現(xiàn)與器官灌注、運(yùn)輸設(shè)備或診斷設(shè)備的導(dǎo)管連接，并且/或者還設(shè)有自帶的閥，因此該器官盒為器官的存儲(chǔ)、分析與/或運(yùn)輸提供了保護(hù)環(huán)境，同時(shí)還便于將器官插入并且/或者將器官連接到器官灌注、運(yùn)輸設(shè)備或診斷裝置的導(dǎo)管。另外，該器官盒還可包含手柄以有利于盒的運(yùn)輸，且該器官盒可由透明材料形成從而可以通過(guò)視覺(jué)監(jiān)控該器官。
可選地，運(yùn)輸設(shè)備1900與/或盒65可包含全球定位系統(tǒng)(GPS)(未示出)以允許跟蹤器官的位置。該設(shè)備還可包含數(shù)據(jù)記錄器(logger)與/或發(fā)送器(未示出)，以允許在該設(shè)備所在的位置或在其它位置監(jiān)視器官。
下面將結(jié)合如圖2所示的設(shè)備的操作論述本發(fā)明的方法。然而，也可以使用其它設(shè)備來(lái)執(zhí)行本發(fā)明方法。
如前所述，上述設(shè)備可以工作于兩種模式正常體溫灌注模式及低于體溫灌注模式。接下來(lái)將先討論正常體溫灌注模式，然后討論低于體溫灌注模式。重復(fù)性的描述將被盡可能地省略。
在正常體溫或接近正常體溫灌注模式中，器官被優(yōu)選地灌注醫(yī)用流體1/2至6小時(shí)，更優(yōu)選地1/2至4小時(shí)，最優(yōu)選地1/2至1小時(shí)，所使用的醫(yī)用流體通過(guò)設(shè)置成與醫(yī)用流體貯存器10可以熱交換地連通的熱電裝置30a而將溫度維持在優(yōu)選地約10℃至38℃的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地12℃至35℃，最優(yōu)選的12℃至24℃或18℃至24℃(例如，室溫22-23℃)。
如前所述，在這種模式下，醫(yī)用流體優(yōu)選地為氧合的交聯(lián)血紅蛋白基重碳酸鹽溶液。與例如簡(jiǎn)單的威斯康星大學(xué)(UW)葡萄糖酸鹽類(lèi)型灌注液相比，交聯(lián)血紅蛋白基醫(yī)用流體的每單位灌注體積向器官輸送的氧氣可以多出150倍以上。這允許正常體溫灌注一至兩個(gè)小時(shí)，以部分或完全恢復(fù)耗盡的ATP水平。然而，本發(fā)明不限于這種保存溶液。其它保存溶液可能也是合適的，例如在美國(guó)專(zhuān)利No.5149321、5234405和5395314以及同時(shí)待決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.08/484601和2000年7月28日提交的代理機(jī)構(gòu)案號(hào)為No.101311的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)09/628311所公開(kāi)的保存溶液，這些專(zhuān)利文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)參考并入本文。
在正常體溫灌注模式中，醫(yī)用流體從袋15a、15b中之一分別經(jīng)導(dǎo)管50a、50b、50c或50d、50e、50c直接輸入到置于器官腔40內(nèi)的器官。該器官以低速進(jìn)行灌注，流速優(yōu)選為約3至5ml/gram/min的范圍。壓力傳感器P1將灌注壓力傳送給微處理器150，微處理器150改變由壓力源20提供的壓力以控制灌注壓力與/或?qū)⒃搲毫︼@示在控制和顯示區(qū)域5c上供手動(dòng)調(diào)節(jié)。通過(guò)所使用的壓力源20和壓力氣囊15a、15b以及步進(jìn)馬達(dá)/凸輪閥65，將該壓力優(yōu)選地控制在約10至100mmHg的范圍內(nèi)，優(yōu)選地為50至90mmHg。壓縮機(jī)和氣囊提供大部分的壓力控制。步進(jìn)馬達(dá)/凸輪閥65(或者其它可變的閥或可變壓力調(diào)節(jié)器)由操作人員進(jìn)行控制，或者由微處理器150根據(jù)來(lái)自壓力傳感器P1的信號(hào)進(jìn)行控制，其進(jìn)一步減小并精細(xì)調(diào)節(jié)壓力，并且/或者使進(jìn)入器官60的流體產(chǎn)生脈沖波動(dòng)。如果灌注壓力超過(guò)預(yù)定的極限，則可以致動(dòng)步進(jìn)馬達(dá)/凸輪閥65致動(dòng)以截?cái)嗔魅肫鞴?0的流體。
在特定溫度下的特定壓力、流速以及灌注時(shí)間的長(zhǎng)短將根據(jù)要進(jìn)行灌注的具體器官而改變。例如，心臟和腎臟優(yōu)選地在正常體溫的溫度下以約10至100mmHg的壓力和約3至5ml/gram/min的流速灌注約2至4小時(shí)，通過(guò)恢復(fù)與/或維持器官缺血前的能量水平而維持與/或恢復(fù)器官的活性；隨后優(yōu)選地在低于體溫的溫度下以約10至30mmHg的壓力和約1至2ml/gram/min的流速灌注約72小時(shí)至7天，以進(jìn)行儲(chǔ)存與/或運(yùn)輸。然而，這些標(biāo)準(zhǔn)將根據(jù)具體的器官、供體身體與/或受體身體、計(jì)劃用途、與/或具體器官的尺寸而改變。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)這里所述的指導(dǎo)無(wú)需不當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)就可以選擇恰當(dāng)?shù)臈l件。
流出的醫(yī)用流體收集在器官腔40的底部，并由第二熱電裝置30b將其維持在所陳述的溫度范圍內(nèi)。溫度傳感器T2將器官溫度傳送給微處理器150，微處理器150控制熱電裝置30a從而調(diào)節(jié)醫(yī)用流體和器官浴液的溫度以將器官60維持在預(yù)期溫度，并且/或者將溫度顯示在控制和顯示區(qū)域5c上供手動(dòng)調(diào)節(jié)。
收集到的流出醫(yī)用流體通過(guò)泵80經(jīng)導(dǎo)管81抽出穿過(guò)過(guò)濾器裝置82隨后返回到器官浴液。這樣將流出的醫(yī)用流體中的手術(shù)與/或細(xì)胞碎片濾出，隨后將過(guò)濾后的醫(yī)用流體送回以用作器官60的浴液。一旦液位傳感器L2檢測(cè)到在器官腔40中具有了一定水平的流出醫(yī)用流體(優(yōu)選地足以維持將器官60浸在流出醫(yī)用流體中)時(shí)，由泵90經(jīng)導(dǎo)管91將額外的流出醫(yī)用流體抽出。溫度傳感器T1將器官浴液的溫度傳送給微處理器150，微處理器150控制熱電裝置30b從而調(diào)節(jié)醫(yī)用流體的溫度以將器官60維持在預(yù)期溫度，并且/或者將溫度顯示在控制和顯示區(qū)域5c上供手動(dòng)調(diào)節(jié)和監(jiān)視。
如前所述，醫(yī)用流體可以在單程模式下作為廢物排放，或者最終循環(huán)返回器官與/或浴液(循環(huán)模式)。
循環(huán)醫(yī)用流體首先沿著導(dǎo)管91被抽吸通過(guò)過(guò)濾器裝置95。使用交聯(lián)血紅蛋白醫(yī)用流體允許利用亞微米級(jí)的過(guò)濾以除去大的手術(shù)碎片和細(xì)胞碎片以及細(xì)菌。這允許使用最小量的抗生素，以輔助防止諸如腎損傷的器官損傷。
接著，循環(huán)的醫(yī)用流體被抽吸經(jīng)過(guò)CO2洗滌器/O2隔膜100。該醫(yī)用流體流過(guò)具有親水涂層(例如Hypol)的親水性大孔隔膜，并通過(guò)致動(dòng)閥VV1而在另一側(cè)上施加低真空，除去循環(huán)醫(yī)用流體中的CO2。
接著，一部分醫(yī)用流體進(jìn)入氧合器110(例如，JOSTRATM氧合器)，還有一部分醫(yī)用流體繞過(guò)氧合器110經(jīng)導(dǎo)管111被分流而流過(guò)pH、pO2、pCO2、LDH、T/GST和T蛋白質(zhì)傳感器V1。此時(shí)，根據(jù)被分流的醫(yī)用流體的pH大小，，在隔膜的相對(duì)兩側(cè)上設(shè)置兩種氣體——優(yōu)選地為100％氧氣以及95％氧氣與5％二氧化碳的混合氣體。優(yōu)選地通過(guò)微米氣閥GV3以高達(dá)200mmHg且優(yōu)選地為50至100mmHg的壓力來(lái)提供這些氣體。交聯(lián)血紅蛋白基重碳酸鹽醫(yī)用流體在優(yōu)選7.25-7.45的pH范圍的中點(diǎn)(7.35)處需要約40mmHg的pCO2。
如果從氧合器流出的醫(yī)用流體位于優(yōu)選的pH范圍內(nèi)(例如7.25-7.45)，向氣體交換腔輸送100％的氧氣，關(guān)閉閥LV1，以允許灌注液返回到貯存器10進(jìn)入不使用的袋15a或15b。如果返回的灌注液pH在該范圍之外并位于酸性區(qū)域(例如，小于7.25)，則向氣體交換腔輸送100％的氧氣，且隨后開(kāi)啟閥LV1，以允許灌注液返回到器官腔40。然后致動(dòng)注射泵131例如從重碳酸鹽貯存器130抽取1cc重碳酸鹽溶液，經(jīng)導(dǎo)管132進(jìn)入器官浴液。具有高血紅蛋白含量的醫(yī)用流體提供了重要的緩沖性能。添加重碳酸鹽有助于緩沖性能并提供一種可逆的pH控制機(jī)制。
如果返回的灌注液pH在該范圍之外并位于堿性區(qū)域(例如，大于7.25)，則向氣體交換腔輸送95％氧氣與5％二氧化碳的混合氣體，且不致動(dòng)閥LV1，允許灌注液返回到不使用的袋15a或15b。不使用的袋15a或15b允許經(jīng)閥GV4除氣(即除去多余的氧氣)。當(dāng)使用中的袋15a或15b中剩下的醫(yī)用流體為約250ml或以下時(shí)，其相應(yīng)的氣囊16a、16b被允許通過(guò)相應(yīng)的氣閥GV1、GV2排氣。接著，壓縮氣源20為不使用的袋15a或15b的各個(gè)氣囊16a、16b供應(yīng)氣體，從而將醫(yī)用流體輸送到器官以繼續(xù)灌注該器官。
在低于體溫模式下，使用冷卻的醫(yī)用流體灌注器官，醫(yī)用流體的溫度優(yōu)選地在約1℃至15℃的溫度范圍內(nèi)，更為優(yōu)選地在4℃至10℃的溫度范圍內(nèi)，最優(yōu)選地約10℃進(jìn)行該灌注。該醫(yī)用流體優(yōu)選地為未氧合的晶膠灌注液，且優(yōu)選地補(bǔ)充有抗氧化劑和其它組織保護(hù)劑，例如抗壞血酸、谷胱甘肽、水溶性維他命E、接觸酶或超氧化物岐化酶。
與將醫(yī)用流體直接輸入到器官不同的是，醫(yī)用流體可以從貯罐17經(jīng)導(dǎo)管51輸入中間液罐70，該中間液罐壓力頭優(yōu)選地為約5至40mmHg，更為優(yōu)選地為10至30mmHg，最優(yōu)選地為約20mmHg。隨后可以通過(guò)重力，優(yōu)選地通過(guò)壓力，通過(guò)致動(dòng)閥LV6而將醫(yī)用流體從中間液罐70沿導(dǎo)管50c輸入到器官60。中間液罐70中的液位傳感器71用于控制來(lái)自貯罐17的供給量以維持預(yù)期的壓力頭。在低于體溫模式中，通過(guò)重力或者優(yōu)選地通過(guò)壓力將醫(yī)用流體輸入該器官會(huì)使由于灌注壓力引起的對(duì)器官的微脈管系統(tǒng)的傷害較少。實(shí)際上，灌注器官的壓力由壓力頭限制在至多40mmHg。
在導(dǎo)管50c上可設(shè)置步進(jìn)馬達(dá)/凸輪閥205(或其它可變閥或壓力調(diào)節(jié)器)以向器官60提供脈動(dòng)的醫(yī)用流體，從而減小輸入到器官60的醫(yī)用流體的壓力，或者如前所述地阻斷醫(yī)用流體流入器官60。
另外，在低于體溫模式中，因?yàn)槠鞴?0對(duì)營(yíng)養(yǎng)成分的需求較少，因此可以間歇地(例如，每?jī)蓚€(gè)小時(shí)以約100ml/min的流速)或者在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緩慢的連續(xù)流速(例如約100ml/min)向器官60提供醫(yī)用流體。間歇式灌注可以應(yīng)用在單程模式或循環(huán)模式中。泵80、過(guò)濾器裝置82和導(dǎo)管81可以和pH、pO2、pCO2、LDH、T/GST和T蛋白質(zhì)傳感器一起使用用于過(guò)濾器官浴液。然而，由于器官在低于體溫的溫度無(wú)法利用氧氣，因此不使用氧合器。如果需要與/或必需，可從經(jīng)過(guò)濾的房間空氣或其它適當(dāng)?shù)膩?lái)源獲得充足的氧氣。
灌注液流量和溫度調(diào)節(jié)都可以進(jìn)行自動(dòng)控制。這種自動(dòng)控制允許在工作期間對(duì)灌注條件作出快速且可靠的回應(yīng)。自動(dòng)流量控制可以基于從系統(tǒng)測(cè)量到的參數(shù)，包括灌注液流速、從器官流出的灌注液的pH值、器官入口壓力、或者諸如預(yù)先選定的多個(gè)流速或多個(gè)灌注模式之間切換的定時(shí)順序。優(yōu)選地，流量控制是基于對(duì)流入到器官的灌注液的壓力監(jiān)視。自動(dòng)流量控制的優(yōu)點(diǎn)包括，在工作于連續(xù)流量或受控間歇流量的同時(shí)，維持恰當(dāng)?shù)难鹾虾蚿H控制。熱電裝置(TED)的熱控制可以調(diào)節(jié)器官盒或容器以及灌注液貯存器的溫度?？梢愿鶕?jù)例如由灌注溶液內(nèi)或器官內(nèi)部的熱敏探針或TEM內(nèi)的傳感器完成的熱測(cè)量來(lái)進(jìn)行該熱控制。
優(yōu)選地通過(guò)使用操作簡(jiǎn)單的菜單圖標(biāo)和顯示器的交互控制程序?qū)崿F(xiàn)自動(dòng)控制。參數(shù)可以被預(yù)先儲(chǔ)存供用戶在操作系統(tǒng)時(shí)進(jìn)行選擇或者編程。優(yōu)選地在可編程的通用計(jì)算機(jī)中實(shí)施該控制程序。然而，該控制器也可以實(shí)施于專(zhuān)用計(jì)算機(jī)、可編程的微處理器或微控制器以及外圍集成電路元件、ASIC或其它集成電路、數(shù)字信號(hào)處理器、硬接線電子或邏輯電路例如離散元件電路、可編程邏輯器件例如PLD、PLA、FPGA或PAL等。通常，任何能夠?qū)嵤┻@里所述的控制過(guò)程的裝置都可以使用。優(yōu)選地使用ROM實(shí)施該控制程序。然而，也可以使用PROM、EPROM、EEPROM、例如CD-ROM或DVD-ROM的光學(xué)ROM盤(pán)、以及磁盤(pán)驅(qū)動(dòng)器等實(shí)施該控制程序。然而，如果需要，可以使用靜態(tài)或動(dòng)態(tài)RAM實(shí)施該控制程序。還可以使用軟盤(pán)和軟盤(pán)驅(qū)動(dòng)器、可寫(xiě)光盤(pán)和光盤(pán)驅(qū)動(dòng)器、硬盤(pán)、閃存等實(shí)施該控制程序。
在工作時(shí)，可參見(jiàn)圖15，控制對(duì)一個(gè)或多個(gè)器官進(jìn)行灌注的操作的基本步驟首先包括輸入器官數(shù)據(jù)。該器官數(shù)據(jù)至少包含器官類(lèi)型和質(zhì)量。接著，程序?qū)⑻崾居脩暨x擇一種或多種灌注模式。灌注模式的類(lèi)型如前所述包含低于體溫灌注、正常體溫灌注、以及使用正常體溫和低于體溫灌注的順序灌注。當(dāng)同時(shí)采用正常體溫和低于體溫灌注時(shí)，用戶可以在不同溫度下的醫(yī)用流體之間進(jìn)行選擇。當(dāng)然，該系統(tǒng)包含基于預(yù)先儲(chǔ)存的適于具體器官的默認(rèn)值。用戶還可以選擇間歇性的灌注、單程灌注和循環(huán)灌注。根據(jù)所選擇的灌注類(lèi)型，可以具體采用需氧或厭氧的醫(yī)用流體。
接著，為各個(gè)選定的灌注模式設(shè)定流量控制類(lèi)型。流量控制選擇器基于灌注液流速、灌注液pH值、器官入口壓力以及定時(shí)順序中的至少一種選擇流量控制。在這些優(yōu)選實(shí)施例中，流量控制是基于在器官的灌注入口探測(cè)到的壓力。該醫(yī)用流體的流量隨后是基于選定的灌注模式和流量控制。
在操作過(guò)程中，該系統(tǒng)尤其是該器官和灌注液所經(jīng)歷的條件被探測(cè)和監(jiān)視。將探測(cè)到的工作條件與預(yù)先儲(chǔ)存的工作條件比較。根據(jù)比較結(jié)果隨后可以產(chǎn)生表明器官活性的信號(hào)。上文描述了各種探測(cè)器、傳感器和監(jiān)視裝置，但是都至少包含壓力傳感器、pH值探測(cè)器、氧氣傳感器和流量計(jì)。
該控制系統(tǒng)還可包含熱控制器，用于控制灌注液及器官中的至少一個(gè)的溫度。熱控制器可以通過(guò)控制TED而控制醫(yī)用流體貯存器及器官容器的溫度。如前所述，溫度傳感器被連接到該控制器以便有利于監(jiān)視及控制。
可以在任何時(shí)刻手動(dòng)調(diào)節(jié)該控制系統(tǒng)，或者將系統(tǒng)設(shè)置為遵從默認(rèn)設(shè)置。該系統(tǒng)包含邏輯電路，以防止操作人員設(shè)置可能危害器官活性的參數(shù)。如前所述，該系統(tǒng)還可以工作于手動(dòng)模式以依次進(jìn)行低于體溫與/或正常體溫灌注，還可以工作于計(jì)算機(jī)控制模式以依次進(jìn)行低于體溫與/或正常體溫灌注。
上述設(shè)備和方法在對(duì)盒與/或壓力及流速進(jìn)行相應(yīng)的必需調(diào)節(jié)后即可以用于小孩的或小的器官，也可以用于大的或成人的器官。如前所述，這些器官盒可配置成具體的器官或器官尺寸的外形與尺寸。例如，該設(shè)備和方法還可以用于向諸如人造胎盤(pán)細(xì)胞培養(yǎng)基提供人造血源，用于生長(zhǎng)/克隆器官。
盡管已經(jīng)結(jié)合本發(fā)明的具體實(shí)施例描述了本發(fā)明，但顯然，許多可選、調(diào)節(jié)和變更對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。因此，所述本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例是說(shuō)明性的，而非限制性的。在不離開(kāi)本發(fā)明的精神和范圍的條件下可以進(jìn)行許多改變。
權(quán)利要求
1.一種確定物質(zhì)對(duì)器官的影響的方法，包括使用第一醫(yī)用流體灌注至少一個(gè)器官以保存所述至少一個(gè)器官；使所述至少一個(gè)器官接受至少一種測(cè)試物質(zhì)的作用；以及收集有關(guān)所述至少一個(gè)器官、所述至少一種測(cè)試物質(zhì)、以及所述至少一個(gè)器官和所述至少一種測(cè)試物質(zhì)之間相互作用這三者中的至少其中之一的數(shù)據(jù)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中使所述至少一個(gè)器官接受至少一種測(cè)試物質(zhì)的作用的步驟是通過(guò)使用包含所述測(cè)試物質(zhì)的第二醫(yī)用流體灌注所述器官來(lái)執(zhí)行。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第一醫(yī)用流體和所述第二醫(yī)用流體相同。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第一醫(yī)用流體和所述第二醫(yī)用流體不同。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一個(gè)器官和來(lái)自所述器官的流出物這兩者中的至少其中之一由傳感器進(jìn)行監(jiān)視，所述傳感器檢測(cè)所述流出物和所述至少一個(gè)器官這兩者中的至少其中之一的特性。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中該方法還包括產(chǎn)生由被檢測(cè)的特性組成的數(shù)據(jù)。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述數(shù)據(jù)可以實(shí)時(shí)地產(chǎn)生和顯示、存儲(chǔ)、傳送到遠(yuǎn)程位置、傳輸?shù)接涗浗橘|(zhì)、或者傳遞給用于評(píng)估的微處理器。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該方法還包括收集已經(jīng)經(jīng)過(guò)所述至少一個(gè)器官的、從器官浴槽流出的所述第二醫(yī)用流體，并且檢測(cè)所收集醫(yī)用流體的能表明所述至少一個(gè)器官與所述測(cè)試物質(zhì)之間相互作用的特性。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述測(cè)試物質(zhì)為化學(xué)化合物。
10.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述測(cè)試物質(zhì)為天然抗體和改良抗體中的至少一種。
11.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述測(cè)試物質(zhì)為免疫毒素。
12.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第二醫(yī)用流體為血液。
13.如權(quán)利要求5所述的方法，其中被檢測(cè)的特性涉及吸收、分布、新陳代謝和排泄中的至少一種。
14.如權(quán)利要求5所述的方法，其中被檢測(cè)的特性涉及藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和毒性中的至少一種。
15.如權(quán)利要求5所述的方法，其中被檢測(cè)的特性涉及確定所述物質(zhì)對(duì)所述至少一個(gè)器官的作用和所述至少一個(gè)器官對(duì)所述物質(zhì)的作用這兩種作用中的至少一種。
16.一種使用生物活性劑篩選至少一個(gè)器官的方法，包括確定所述至少一個(gè)器官將不會(huì)被移植；使用第一醫(yī)用流體灌注所述少一個(gè)器官以保存所述器官；使所述至少一個(gè)器官接受至少一種測(cè)試物質(zhì)的作用；以及收集有關(guān)所述至少一個(gè)器官、所述至少一種測(cè)試物質(zhì)、以及所述至少一個(gè)器官和所述至少一種測(cè)試物質(zhì)之間相互作用這三者中的至少其中之一的數(shù)據(jù)。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述器官不適合移植。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該方法還包括步驟使用第一醫(yī)用流體灌注所述至少一個(gè)器官；以及檢測(cè)能表明器官活性的流體特性。
全文摘要
一種監(jiān)視、維持與/或恢復(fù)器官活性并保存器官用于存儲(chǔ)與/或運(yùn)輸?shù)钠鞴俟嘧⒃O(shè)備和方法。其它設(shè)備包括器官運(yùn)輸設(shè)備、器官盒以及器官診斷裝置。方法包含優(yōu)選在進(jìn)行了低于體溫的器官?zèng)_洗之后在低于體溫與/或正常體溫下灌注該器官以運(yùn)輸與/或存儲(chǔ)器官?？梢栽谄鞴凫o止或器官進(jìn)行完低于體溫的灌注之前或之后執(zhí)行該方法。通過(guò)在正常體溫下使用諸如氧合交聯(lián)血紅蛋白基重碳酸鹽醫(yī)用流體的醫(yī)用流體灌注該器官，能恢復(fù)高能量核苷酸(例如ATP)水平，從而恢復(fù)器官活性。在器官的保存與/或維持過(guò)程中，可以在該器官上與/或使用該器官進(jìn)行各種藥品研究和改進(jìn)?？梢允褂冒T如測(cè)試物質(zhì)的物質(zhì)的流體灌注器官，從而獲得關(guān)于器官、物質(zhì)以及物質(zhì)與器官相互作用的數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)最終可用于提供藥效信息，以支持新藥的規(guī)范文檔。
文檔編號(hào)A01N1/02GK1985170SQ200580008622
公開(kāi)日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2005年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月2日
發(fā)明者約翰·布拉塞爾, 道格拉斯·沙因, 克里斯托夫·G.·柯蒂斯 申請(qǐng)人:器官恢復(fù)系統(tǒng)公司