專利名稱：：新化合物的制作方法新化合物本發(fā)明涉及新的基于取代的苯曱酰胺的抑制劑，其在療法中的應用，包含所述化合物的藥物組合物，所述化合物在制備藥物中的用途和包括給予所述化合物的治療方法。本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)11(3-羥基類固醇脫氫酶1型(llpHSDl)的活性且由此用于治療其中這類調(diào)節(jié)為有益的疾病，諸如代謝綜合征。
背景技術(shù)：
：代謝綜合征為主要的全球性的健康問題。在美國，成年人群中的發(fā)生率目前據(jù)估計約為25%并且在美國和全世界持續(xù)增加。代謝綜合征的特征在于胰島素抵抗，血脂異常，肥胖和高血壓合并，從而導致心血管疾病的發(fā)病率和死亡率增加。具有代謝綜合征的人處于發(fā)生直接的2型糖尿病的風險中，其發(fā)生率同樣擴大。在2型糖尿病中，肥胖和血脂異常也非常普遍并且約70%的具有2型糖尿病的人還可能再次發(fā)生高血壓，從而導致心血管疾病的死亡率增加。在臨床環(huán)境中，長期以來已知糖皮質(zhì)激素能夠誘發(fā)代謝綜合征和2型糖尿病的所有主要特征。lip-羥基類固醇脫氫酶1型(11(3HSD1)催化幾種組織和器官中的活性糖皮質(zhì)激素局部生成，包括主要在肝和脂肪組織中，而且例如還在骨骼肌，骨，胰腺，內(nèi)皮，眼組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些部分中。因此，11(3HSD1用作表達它的組織和器官中的糖皮質(zhì)激素作用的局部調(diào)節(jié)劑(Tannin等，J.Biol.Chem.，1M,16653(1991);Bujalska等，Endocrinology,H^，3188(1999);Whorwood等，JClinEndocrinolMetab.，M,2296(2001);Cooper等，Bone，H，375(2000);Davani等，J.Biol.Chem.，m，34841(2000);Brem等，Hypertension,811，459(1998);Rauz等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，2037(2001);Moisan等，Endocrinology,里,1450(1990))。11(3HSD1在代謝綜合征和2型糖尿病中的作用得到了若千方面證據(jù)的支持。在人中，使用非特異性11PHSD1抑制劑甘珀酸治療改善了瘦型健康志愿者和具有2型糖尿病的人的胰島素敏感度。同樣，11|3HSD1敲除小鼠對肥胖和應激誘導的胰島素抵抗耐受。另外，敲除小鼠存在VLDL甘油三酯類減少和HDL-膽固醇增加的抗動脈粥樣硬化脂質(zhì)特性。相反，超表達脂肪細胞中l(wèi)ipSDl的小鼠發(fā)生胰島素抵抗，高脂血癥和向心性肥胖，即模擬人代謝綜合征的表型(Andrews等，J.Clin.Endocrinol.Metab.，^，285(2003);Walker等，J.Clin.Endocrinol.Metab.,3155(1995);Morton等，J.Biol.Chem.，276，41293(2001);Kotelevtsev等，Pro"Natl.Acad.Sci.USA,M，14924(1997);Masuzaki等，Science,至，2166(2001))。已經(jīng)在幾種嚙齒動物模型和不同細胞系統(tǒng)中研究了lipHSDl調(diào)節(jié)的更多機理方面且由此的活性糖皮質(zhì)激素胞內(nèi)水平調(diào)節(jié)。lipHSDl通過下列步驟強化代謝綜合征的特征增加糖原異生中的限速酶，即磷酸烯醇丙酮酸羧酶和葡糖-6磷酸酶的肝表達，促進前脂肪細胞分化成脂肪細胞，由此有利于肥胖，直接和間接刺激肝VLDL分泌，減少肝LDL攝取和增力口血管收縮力(Kotelevtsev等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,M，14924(1997);Morton等，J.Biol.Chem.巫，41293(2001);Bujalska等，Endocrinology，里，3188(1999);So畫ss等，Steroids,[，195(2002),Brindley&Salter,Prog.LipidRes.，li，349(1991))。WO01/90090，WO01/90091，WO01/90092，WO01/90093和WO01/90094中披露了作為人lip-羥基類固醇脫氫酶1型酶的抑制劑的各種遂唑-磺酰胺類，并且進一步描述了所述的化合物可以用于治療糖尿病，肥胖，青光眼，骨質(zhì)疏松癥，認知障礙，免疫病變和抑郁癥。WO2004/089470中披露了用于刺激11(3-羥基類固醇脫氫酶1型的各種取代的酰胺類及其應用。WO2004/089415和WO2004/089416中才皮露了使用11P-羥基類固醇脫氬酶1型抑制劑和相應的糖皮質(zhì)激素受體激動劑或抗高血壓藥的各種聯(lián)合療法。我們目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新的基于取代的苯甲酰胺的抑制劑調(diào)節(jié)11PSD1活性，從而導致活性糖皮質(zhì)激素的胞內(nèi)濃度改變。更具體地說，本發(fā)明的化合物抑制11J3HSD1活性，從而導致活性糖皮質(zhì)激素胞內(nèi)濃度下降。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療胞內(nèi)活性糖皮質(zhì)激素水平下降為理想的病癥，諸如，例如代謝綜合征，2型糖尿病，糖耐量減低(IGT),空腹血糖受損(IFG)，血脂異常，肥胖，高血壓，糖尿病B免期并發(fā)癥，心血管疾病，動脈硬化，動脈粥樣硬化，肌病，肌萎縮，骨質(zhì)疏松癥，神經(jīng)變性和精神病和使用糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療或療法的不良反應。本發(fā)明的一個目的在于提供化合物，藥物組合物和化合物在調(diào)節(jié)11(3HSD1活性中的應用。定義術(shù)語"卣素(halogen)"或"卣素(halo)"意旨氟，氯，溴和碘。術(shù)語"羥基"應意旨基團-0H。術(shù)語"羧基"應意旨基團-(C-0)0H。術(shù)語"氰基"應意旨基團-CN。本文所用的術(shù)語"C廣C6烷基"表示具有1-6個碳原子的飽和支鏈或直鏈烴基，例如C「C2烷基，C「C3烷基，C廣C4烷基，C「C6烷基，C2-C6烷基，C廣C6烷基等。有代表性的實例為甲基，乙基，丙基(例如丙-l-基，丙-2-基(或異丙基))，丁基(例如2-曱基丙-2-基(或叔丁基)，丁-l-基，丁-2-基)，戊基(例如戊-l-基，戊-2-基，戊-3-基)，2-曱基丁-l-基，3-甲基丁-1-基，己基(例如己-l-基)等。本文所用的術(shù)語"d-C4烷基，，表示具有l(wèi)-4個碳原子的飽和支鏈或直鏈烴基，例如d-C2烷基，C廣Q烷基，C廣G烷基等。有代表性的實例為甲基，乙基，丙基(例如丙-l-基，丙-2-基(或異丙基))，丁基(例如2-甲基丙-2-基(或叔丁基)，丁-1-基，丁-2-基)等。本文所用的術(shù)語"橋"表示飽和或部分飽和環(huán)中不為相鄰成員的兩個原子之間通過1-3個選自碳，氮，氧和硫的原子鏈的連接。這類連接鏈的有代表性的實例為-CH廣，-CH2CH2-，-CH2NHCH2-，—CH2CH2CH2—，-CH20CH廣等。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述的連接鏈選自-CH2-，-CH2CH廠或-CH2OCH2-。本文所用的術(shù)語"螺原子"表示連接3-7個選自碳，氮，氧和硫的原子的鏈兩端的飽和或部分飽和環(huán)上的碳原子。有代表性的實例為—(CH》廣，-(CH2)3-，-(CH2)4-,-CH2NHCH2CH2-，—CH2CH2NHCH2CH2-,-CH2NHCH2CH2CH2—,-CH2CH2OCH2-，-0(^2(^20-等。本文所用的術(shù)語"C廣d。環(huán)烷基"表示具有3-10個碳原子的飽和單環(huán)碳環(huán)，例如Cw-烷基，Ch-烷基，Cw。-烷基等。在本發(fā)明的一個方面中，C廣d。環(huán)烷基為C3-Ce環(huán)烷基。C廠d。環(huán)烷基的有代表性的實例為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等。C廣C6環(huán)烷基的有代表性的實例為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。C3-d。環(huán)烷基還指定表示具有4-10個碳原子的飽和雙環(huán)碳環(huán)。有代表性的實例為十氫萘基，二環(huán)[3.3.O]辛基等。C3-d。環(huán)烷基還指定表示基于3-10個碳原子并且包含一個或兩個碳橋的飽和碳環(huán)。有代表性的實例為金剛烷基，降水片烷基，降三環(huán)基，二環(huán)[3.2.l]辛基，二環(huán)[2.2.2]辛基，三環(huán)[5.2.1.0/2，6]癸基，二環(huán)[2.2.l]庚基等。C廣d。環(huán)烷基還指定表示具有3-10個碳原子并且包含一個或多個螺原子的飽和碳環(huán)。有代表性的實例為螺[2.5]辛基，螺[4.5]癸基等。本文所用的術(shù)語"CfC,。雜環(huán)基"表示包含一個或多個選自氮，氧，硫，S(-O)和S(-0)2的雜原子的飽和3-10元單環(huán)。在一個優(yōu)選的實施方案中，C3-d。雜環(huán)基為C廣C6雜環(huán)基。C3-d。雜環(huán)基的有代表性的實例為氮丙啶基(例如氮丙啶-l-基)，氮雜環(huán)丁烷基(例如氮雜環(huán)丁烷-l-基，氮雜環(huán)丁烷-3-基)，環(huán)氧丙烷基，吡咯烷基(例如吡咯烷-l-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基)，咪唑烷基(例如咪唑烷-l-基，咪唑k、基，咪唑烷-4-基)，噁唑烷基(例如噁唑烷-2-基，碌,唑烷-3-基，嚙唑烷-4-基)，噻唑烷基(例如噻唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，噻唑烷-4￡、，異噻唑烷基，哌啶基(例如哌啶-l-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基)，高哌啶基(例如高哌啶-l-基，高哌啶-2-基，高哌啶-3-基，高哌啶-4-基)，哌溱基(例如哌溱-l-基，哌溱-2-基)，嗎啉基(例如嗎啉-2-基，嗎啉-3-基，嗎啉-4-基)，疏代嗎啉基(例如硫代嗎啉-2-基，疏代嗎啉-3-基，硫代嗎啉-4-基)，1-氧代-硫代嗎啉基，l，l-二氧代-疏代嗎啉基，四氫呋喃基(例如四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基)，四氬噢吩基，四氫-1，1-二氧代噻吩基，四氬p比喃基(例如2-四氫p比喃基)，四氫硫代吡喃基(例如2-四氫硫代吡喃基)，1，4-二碌'烷基，1，3-二噁烷基等。C廣d。雜環(huán)基還指定表示包含一個或多個選自氫，氧，硫，S—0)和S(-0)2的雜原子的飽和6-10元雙環(huán)。有代表性的實例為八氫吲哚基(例如八氫吲哚-l-基，八氫吲哚-2-基，八氫吲哚-3-基，八氫吲哚-5-基)，十氫喹啉基(例如十氫喹啉-l-基，十氫喹啉-2-基，十氫喹啉-3-基，十氫喹啉-4-基，十氫喹啉-6-基)，十氫喹喔啉基(例如十氬喹口屋啉-1-基，十氳會p屋啉-2-基，十氬奮喔啉-6-基)等。C「d。雜環(huán)基還指定表示包含一個或多個選自氮，氧，硫，S(-0)和S卜0)2的雜原子并且基于一個或兩個橋的飽和6-10元環(huán)。有代表性的實例為3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基，2-氮雜二環(huán)[2.2.l]庚基，3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基，2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.l]庚基，阿托品基，托品基，奎寧環(huán)基，1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基等。C3-d。雜環(huán)基還指定表示包含一個或多個選自氮，氧，硫，S卜0)和S(=0)2的雜原子并且包含一個或多個螺原子的6-10元飽和環(huán)。有代表性的實例為1,4-二氧雜螺[4.5]癸基(例如1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基，1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基),1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基(例如1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5j癸-2-基，1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)，8-氮雜螺[4.5]癸基(例如8-氮雜螺[4.5]癸-1-基,8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)，2-氮雜螺[5.5]十一烷基(例如2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-基)，2，8-二氫雜螺[4.5]癸基(例如2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基，2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基),2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷基(例如2，8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-基)，1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸基(例如1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-1-基,121，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基，1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)等。本文所用的術(shù)語"雜芳基"指定包括包含一個或多個選自氮，氧，硫，S0和S(-0)2的雜原子的單環(huán)雜芳族環(huán)。有代表性的實例為吡咯基(例如吡咯-l-基，吡咯-2-基，吡咯-3-基)，呋喃基(例如呋喃-2-基，呋喃-3-基)，噻吩基(例如噻吩-2-基，噻吩-3-基)，噁唑基(例如噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基)，蓬唑基(例如遙唑-2-基，噻唑-4-基，蓬峻-5-基)，咪唑基(例如咪唑-2-基，咪峻-4-基，咪喳-5-基)，吡唑基(例如吡唑-l-基，吡唑-3-基，吡唑-5-基)，異噁唑基(例如異嚙唑-3-基，異噁唑-4-基，異噁唑-5-基)，異噻唑基(例如異噻唑-3-基，異噻唑-4-基，異噻唑-5-基)，1，2，3-三唑基(例如1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-4-基，1，2，3-三唑-5-基)，1,2,4-三唑基(例如1，2，4-三唑-l-基,1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基)，1，2，3-碌二唑基(例如1，2,3-噁二唑-4-基，1，2，3-嚙二唑-5-基)，1，2，4-嚙二唑基(例如1，2，4--唾二哇-隱3-基，1，2，4--噁二哇--5--基)，1，2，5-嚙二喳基(例女1，2，5--噁二峻--3-基，1，2,5--噁二喳--4--基)，1,3，4-嚙二喳基(例女1，3，4--嚙二唑--2-基，1，3，4--噁二峻--5--基)，1，2，3-漆二唑基(例女1，2，3--蓉二峻--4-基，1，2，3-《二唑--5--基)，1，2，4-蓉二唑基(例女1，2，4--瘞二峻--3-基，1，2，4--塞二唑--5--基)，1，2，5-蓉二唑基(例女1，2，5--塞二唑--3-基，1，2，5--蓉二唑-一4--基)，1，3，4-噢二哇基(例女1，3，4-塞二唑-2-基，1，3，4-塞二唑-5-基)，四唑基(例如四唑-l-基，四唑-5-基)，吡喃基(例如吡喃-2-基)，吡啶基(例如吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基)，噠"秦基(例如噠溱-2-基，峻溱-3-基)，嘧啶基(例如嗜啶-2-基，嗜啶-4-基，嗜啶-5-基)，吡溱基，1，2,3-三溱基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三溱基，噻二噪基，吖庚因基，氮雜辛環(huán)基等。雜芳基還指定包括包含一個或多個選自氮，氧，硫，S(-0)和S(-0)2的雜原子的雙環(huán)雜芳族環(huán)。有代表性的實例為吲哚基(例如吲味-l-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基)，異吲哚基，苯并呋喃基(例如苯并[b]呋喃-2-基，苯并[b]呋喃-3-基，苯并[b]呋喃-5-基，苯并[c]呋喃-2-基，苯并[c]呋喃-3-基，苯并[c]呋喃-5-基)，苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩-2-基，苯并[b]噻吩-3-基，苯并[b]噻吩-5-基，苯并[c]瘞吩-2-基，苯并[c]瘞吩-3-基，苯并[c]遙吩-5-基)，巧l唑基(例如吲唑-l-基，丐|唑-3-基，W唑-5-基)，口引。秦基(例如p引溱-l-基，舊-3-基)，苯并吡喃基(例如苯并[b]吡喃-3-基，苯并[b]吡喃-6-基，苯并[c]吡喃-l-基，苯并[c]吡喃-7-基)，苯并咪唑基(例如苯并咪唑-l-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并蓉唑基(例如苯并噻唑-2-基，苯并噻唑-5-基)，苯并異噻唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噁嗪基，苯并三唑基，萘啶基(例如1，8-萘啶-2-基，1,7-萘啶-2-基，1，6-萘啶-2-基)，酞嗪基(例如酞嗪-1-基，酞嗪-5-基)，蝶啶基，噤呤基(例如噤呤-2-基，噤呤-6-基，噤呤-7-基，嘌呤-8-基，嘌呤-9-基)，會唑啉基(例如奮唑啉-2-基，奮唑啉-4-基，喹唑啉-6-基)，噌啉基，喹啉基(例如喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-6-基)，異喹啉基(例如異喹啉-l-基，異喹啉-3-基，異喹啉-4-基)，喹喔啉基(例如會喔啉-2-基，會喔啉-5-基)，吡咯并吡。定基(例如吡咯并[2,3-b]p比咬基，吡咯并[2，3-c]吡啶基，吡咯并[3，2-c]吡啶基)，吹喃并p比咬基(例如呋喃并[2，3-b]吡啶基，呋喃并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，2-c]吡啶基)，漆吩并p比咬基(例如瘞吩并[2，3-b]p比咬基，噻吩并[2，3-c]吡啶基，噻汾并[3，2-c]p比咬基)，咪唑并吡淀基(例如咪唑并[4，5_b]吡啶基，咪唑并[4，5-c]吡咬基，咪唑并[1，5-a]吡淀基，咪唑并[1，2-a]吡啶基)，咪喳并嘧咬基(例如咪唑并[1，2-a]嘧吱基，咪唑并[3，4-a]嘧咬基)，吡唑并吡啶基(例如吡唑并[3，4-b]吡啶基，p比哇并[3，4-c]吡咬基，吡唑并[1，5-a]p比p定基)，吡唑并嘧"定基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基，吡唑并[3，4-d]嘧咬基)，噻唑并吡"定基(例如瘞唑并[3，2-d]吡咬基)，遙唑并嗜啶基(例如^唑并[5,4-d]嗜咬基)，咪峻并瘞峻基(例如咪唑并[2，1-b]瘞唑基)，三唑并吡咬基(例如三唑并[4，5-b]吡啶基)，三唑并嘧啶基(例如8-氮雜噤呤基)等。雜芳基還指定包括包含一個或多個選自氮，氧，硫，S(-0)和S(=0)2的雜原子的多環(huán)雜芳族環(huán)。有代表性的實例為呼唑基(例如^唑-2-基，呼唑_3-基，咔唑-9-基)，吩噁溱基(例如吩嚙溱-10-基)，吩溱基(例如吩嗪-5-基)，吖啶基(例如吖啶-9-基，吖啶-10-基)，吩噻溱基(例如吩噻嗪-10-基)，咔啉基(例如吡啶并[3，4-b]吲哚-l-基,吡啶并[3，4-b]吲哚-3-基)，菲咯啉基(例如菲咯啉-5-基)等。雜芳基還指定包括包含一個或多個選自氮，氧，硫，S(-0)和S(=0)2的雜原子的部分飽和的單環(huán)，雙環(huán)或多環(huán)雜環(huán)。有代表性的實例為吡咯啉基，吡咯啉基，咪唑啉基(例如4，5-二氫咪唑-2-基，4，5-二氫咪唑-l-基)，二氫吲哚基(例如2，3-二氫吲哚-l-基，2，3-二氫巧l哚-5-基)，二氫苯并呋喃基(例如2，3-二氫苯并[b]呋喃-2-基，2，3-二氫苯并[b]呋喃-4-基)，二氫苯并噻吩基(例如2，3-二氫苯并[b]噻吩-2-基，2，3-二氫苯并[b]噻吩-5-基)，4，5，6，7-四氫苯并[b]呋喃-5-基)，二氫苯并吡喃基(例如3，4-二氫苯并[b]吡喃-3-基，3，4-二氫苯并[b]吡喃-6-基，3，4-二氫苯并[c]吡喃-l-基，二氫苯并[c]吡喃-7-基)，噁唑啉基(例如4,5-二氫噁唑-2-基，4,5-二氫嚙唑-4-基，4，5-二氫噁唑-5-基)，異噁唑啉基，氧雜吖庚因基，四氫吲唑基(例如4,5，6，7-四氫吲唑-1-基，4，5，6，7-四氫吲唑-3-基，4，5，6，7-四氫吲唑-4-基，4，5，6，7-四氫吲唑-6-基)，四氫苯并咪唑基(例如4，5，6，7-四氫苯并咪唑-1-基，4，5，6，7-四氫苯并咪唑-5-基)，四氫咪喳并[4，5-c]吡啶基(例如4，5，6，7-四氫咪哇并[4,5-c]吡啶-l-基，4，5，6，7-四氫咪哇并[4，5-c]吡i定-5-基，4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)，四氫喹啉基(例如1,2，3，4-四氫喹啉基，5，6，7，8-四氫喹啉基)，四氫異喹啉基(例如1，2,3，4-四氫異喹啉基，5，6，7，8-四氫異喹啉基)，四氫喹喔啉基(例如1，2，3，4-四氫喹喔啉基，5，6，7,8-四氫喹喔啉基)等。雜芳基還指定包括包含一個或多個螺原子的部分飽和的雙環(huán)或多環(huán)雜環(huán)。有代表性的實例為螺[異喹啉-3,1'-環(huán)己烷]-l-基，螺[哌啶-4，1'-苯并[c]噻吩]-l-基，螺[哌啶-4，l'-苯并[c]呋喃]-l-基，螺[哌啶-4，3'-苯并[b]呋喃]-l-基，螺[哌啶-4，3'-香豆素]-l-基等。本文所用的術(shù)語"單環(huán)雜芳基"指定包括如上所述的單環(huán)雜芳族環(huán)。本文所用的術(shù)語"雙環(huán)雜芳基"指定包括如上所述的雙環(huán)雜芳族環(huán)。定義的術(shù)語中的某些可以在結(jié)構(gòu)式上出現(xiàn)一次以上并且在這類情況出現(xiàn)時，每個術(shù)語應彼此獨立地定義。定義的術(shù)語中的某些可以以組合方式出現(xiàn)，并且應理解第一次提及的基團為隨后提及基團上的取代基，其中取代點，即與分子另一部分的連接點，位于最后提及的基團上。將術(shù)語"治療"定義為處置和護理患者，目的在于抗擊或緩解疾病，疾患或病癥，并且該術(shù)語包括給予活性化合物以便預防或延緩癥狀或并發(fā)癥發(fā)作；或緩解癥狀或并發(fā)癥；或消除疾病，疾患或病癥。將術(shù)語"藥學上可接受的，，定義為適合于對人體給藥而無不良反應。將術(shù)語"前體藥物"定義為活性藥物的化學修飾形式，將所述的前體藥物對患者給藥且隨后轉(zhuǎn)化成活性藥物。用于研發(fā)前體藥物的技術(shù)為本領域眾所周知的。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個方面中，基于取代的苯曱酰胺的抑制劑調(diào)節(jié)11(3HSD1活性，從而導致活性糖皮質(zhì)激素的胞內(nèi)濃度改變。更具體地說，本發(fā)明的化合物抑制lipHSDl活性，從而導致活性糖皮質(zhì)激素胞內(nèi)濃度下降。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療胞內(nèi)活性糖皮質(zhì)激素水平下降為理想的病癥，諸如，例如代謝綜合征，2型糖尿病，糖耐量減低(IGT)，空腹血糖受損(IFG)，血脂異常，肥胖，高血壓，糖尿病晚期并發(fā)癥，心血管疾病，動脈硬化，動脈粥樣硬化，肌病，肌萎縮，骨質(zhì)疏松癥，神經(jīng)變性和精神病，和使用糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療或療法的不良反應。本發(fā)明的一個目的在于提供化合物，藥物組合物和化合物在調(diào)節(jié)ll卩HSDl活性中的應用。本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在療法中的應用，包含所述化合物的藥物組合物，所述化合物在制備藥物中的用途和包括給予所述化合物的16治療方法。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了通式(I)的化合物，或其與藥學上可接受的酸或堿形成的鹽，或任意的旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任意的互變異構(gòu)體形式其中符號*表示連接點。R2選自被一個或兩個獨立選擇的R3取代的苯基和被一個或兩個獨立選擇的f取代的吡咬基；R3選自卣素，氰基，-C(-O)OH，-C(-O)R4，-CH(OH)R4，C(=0)-NR6R7，-OR4,-SR4，-S(=0)2R4，-S(=0)2-NR6R7，-C=CR4R5，-CsC-R4，任選地被鹵素或曱基取代的C3-Ci。雜環(huán)基，任選地被囟素，甲基或羥基取代的C3-d。環(huán)烷基，任選地被-C(-0)0H,卣素或曱基取代的苯基，任選地被114取代的d-C6烷基和任選地被-C(-0)0H，卣素或曱基取代的雜芳基；R4選自氫，d-C6烷基，苯基，雜芳基和C廣d。環(huán)烷基，其中所述其中R'選自:的d-G烷基，苯基，雜芳基和C3-d。環(huán)烷基任選地被-C(-0)0H，-CH2OIi，鹵素，甲基，三氟甲基，曱氧基或羥基和-C(-0)NH2取代；Rs選自氫，C廣C6烷基，苯基，雜芳基和Cfd。環(huán)烷基，其中所述的d-C6烷基，苯基，雜芳基和C廠d。環(huán)烷基任選地被-C(=0)OH,-CH2OH,鹵素，甲基，三氟甲基，曱氧基或羥基取代；!^選自氫，C廣Ce烷基，四氫吡喃基和C3-d。環(huán)烷基，其中所述的d-C6烷基，四氫吡喃基和C「d。環(huán)烷基任選地被一個或兩個獨立地選自卣素和羥基的取代基取代；W選自氫，d-"烷基，四氫吡喃基和C廣d。環(huán)烷基，其中所述的d-C6烷基，四氫吡喃基和C3-d。環(huán)烷基任選地被一個或兩個獨立地選自卣素和羥基的取代基取代；或R6和R7與連接它們的氮原子一起構(gòu)成哌啶或吡咯烷環(huán)，其中所述的環(huán)任選地被羥基或卣素取代。在本發(fā)明的一個方面中，W選自其中符號*表示連接點。在本發(fā)明的另一個方面中在本發(fā)明的另個方面中在本發(fā)明的另個方面中，W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在本發(fā)明的另一個方面中，f為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在本發(fā)明的一個方面中，R2為被一個或兩個獨立選擇的R3取代的苯基。在本發(fā)明的另一個方面中，R2為被一個或兩個獨立選擇的R3取代的吡咬基。在本發(fā)明的一個方面中，R2被一個R3取代。在本發(fā)明的另一個方面中，R2被兩個獨立選擇的f取代。在本發(fā)明的一個方面中，113選自氰基和鹵素。在本發(fā)明的一個方面中，W被一個為氰基的f取代。在本發(fā)明的一個方面中，R2被兩個各自為鹵素的f取代。在本發(fā)明的一個方面中，W為氯。在本發(fā)明的一個方面中，R4選自氫，曱基，乙基，苯基，吡啶基，咪唑基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基，其中所述的甲基，乙基，苯基，吡啶基，咪唑基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基任選地被-C(-0)OH，-CH20H，氯，氟，曱基，三氟曱基，曱氧基或羥基取代。在本發(fā)明的一個方面中，Rs選自氫，甲基，乙基，苯基，吡啶基，咪唑基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基，其中所述的曱基，乙基，苯基，吡啶基，咪唑基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基任選地被-C(-0)OH，-CH20H，氯，氟，曱基，三氟甲基，甲氧基或羥基取代。在本發(fā)明的另一個方面中，W選自氫，甲基，乙基，四氫吡喃基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基，其中所述的甲基，乙基，四氫吡喃基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基任選地被一個或兩個獨立地選自氯，氟和羥基的取代基取代。在本發(fā)明的另一個方面中，R'選自氫，曱基，乙基，四氫吡喃基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基，其中所述的曱基，乙基，四氫吡喃基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基任選地被一個或兩個獨立地選自氯，氟和羥基的取代基取代。在本發(fā)明的另一個方面中，W和R'與連接它們的氮原子一起構(gòu)成哌啶或吡咯烷環(huán)，其中所述的環(huán)任選地被幾基，氯或氟取代。在本發(fā)明的另一個方面中，雜芳基選自異噁唑基，噠嗪基，嘧啶基，咪唑基，吡唑基和吡咬基。在本發(fā)明的另一個方面中，C廣d。環(huán)烷基選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。在本發(fā)明的另一個方面中，C「d。雜環(huán)基選自吡咯烷基，四氫吡喃基，哌啶基，哌。秦基和嗎啉基。在本發(fā)明的另一個方面中，化合物選自4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯曱酰胺，4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(5-羥基曱基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺和4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(4-羥基甲基-環(huán)己基)-N-甲基-苯曱酰胺。在本發(fā)明的一個方面中，R2為被一個或兩個獨立選擇的！^取代的吡啶-2-基。在另一個方面中，吡咬-2-基被一個選自氯和氰基如5-氯或5-氰基的f取代。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為用于治療，預防和/或防止其中調(diào)節(jié)或抑制lipHSDl活性為有益的任意疾患，病癥或疾病的活性劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為用于治療，預防和/或防止受胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的任意疾患，病癥或疾病的活性劑。20在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為用于治療，預防和/或防止選自代謝綜合征，胰島素抵抗，血脂異常，高血壓和肥胖的疾患，病癥或疾病的活性劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為用于治療，預防和/或防止2型糖尿病，糖耐量減低(IGT)，空腹血糖受損(IFG)的活性劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為用于延緩或預防IGT發(fā)展成2型糖尿病的活性劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為用于延緩或預防代謝綜合征發(fā)展成2型糖尿病的活性劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物為用于治療，預防和/或防止糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療或療法不良反應的活性劑。在一個方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物作為活性組分，和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。在一個方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其用于于口服，鼻部，口含，透皮，肺部或非腸道給藥。在一個方面中，本發(fā)明涉及單位劑型形式的藥物組合物，其包含0.05mg-2000mg/天，0.1mg-1000mg或0.5mg-500mg/天的本發(fā)明化合物。在一個方面中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療，預防和/或防止其中調(diào)節(jié)或抑制lipHSDl活性為有益的任意疾患，病癥或疾病的藥物組合物中的用途。在另一個方面中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療，預防和/或防止受胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的任意疾患，病癥或疾病的藥物中的用途。在一個方面中，本發(fā)明涉及用于治療，預防和/或防止其中調(diào)節(jié)或抑制lipHSDl活性為有益的任意疾患，病癥或疾病的本發(fā)明化合物。在一個方面中，本發(fā)明涉及用于治療，預防和/或防止受胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的任意疾患，病癥或疾病的本發(fā)明化合物。在一個方面中，本發(fā)明涉及用于治療，預防和/或防止選自代謝綜合征，胰島素抵抗，血脂異常，高血壓和肥胖的疾患，病癥或疾病的21本發(fā)明化合物。在一個方面中，本發(fā)明涉及用于治療，預防和/或防止2型糖尿病，糖耐量減低(IGT)，空腹血糖受損(IFG)的本發(fā)明化合物。在一個方面中，本發(fā)明涉及用于延緩或預防IGT發(fā)展成2型糖尿病的本發(fā)明化合物。在一個方面中，本發(fā)明涉及用于延緩或預防代謝綜合征發(fā)展成2型糖尿病的本發(fā)明化合物。在一個方面中，本發(fā)明涉及用于治療，預防和/或防止糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療或療法不良反應的本發(fā)明化合物。在一個方面中，本發(fā)明涉及治療，預防和/或防止其中調(diào)節(jié)或抑制11J3HSD1活性為有益的任意疾患，病癥或疾病的方法，該方法包括對有此需要的受試者給予有效量的本發(fā)明化合物。在另一個方面中，所述的疾患，病癥和疾病選自代謝綜合征，胰島素抵抗，血脂異常，高血壓和肥胖。在本發(fā)明的一個方面中，本發(fā)明的化合物具有如標題為"藥理學方法"中所述測試的低于1500nM的ICs。值，在另一個方面中，低于500nM,在另一個方面中，低于300nM且在另一個方面中，低于200nM。本發(fā)明的某些化合物可以具有不對稱中心并且可以作為外消旋物，外消旋混合物和各對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體存在，其中本發(fā)明包括所有異構(gòu)體形式及其混合物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽。這類鹽包括藥學上可接受的酸加成的鹽，藥學上可接受的堿加成的鹽，藥學上可接受的金屬鹽，銨或烷基化銨鹽。酸加成的鹽包括無機酸和有機酸的鹽。合適的無機酸的有代表性的實例包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸，硫酸和硝酸等。合適的有機酸的有代表性的實例包括甲酸，乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，丙酸，苯曱酸，肉桂酸，檸檬酸，富馬酸，乙醇酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，丙二酸，扁桃酸，草酸，苦味酸，丙酮酸，水楊酸，琥珀酸，甲磺酸，乙磺酸，酒石酸，抗壞血酸，樸紋，雙亞曱基水楊酸，乙二磺酸，葡糖酸，檸康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，EDTA，乙醇酸，對-氨基苯曱酸，谷氨酸，苯磺酸，對-曱苯磺酸，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，高氯酸鹽，硼酸鹽，乙酸鹽，苯曱酸鹽，羥基萘曱酸鹽，甘油磷酸鹽和酮戊二酸鹽等。藥學上可接受的無機酸或有機酸加成的鹽的額外實例包括J.Pharm.Sci.，66，2(1977)中所列的藥學上可接受的鹽，將該文獻引入本文作為參考。金屬鹽的實例包括鋰，鈉，鉀，鋇，鉤，鎂，鋅和鉤鹽。胺類和有機胺類的實例包括銨，曱胺，二曱胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，丙胺，丁胺，四曱胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，葡曱胺，乙二胺，膽堿，N，r-二苯曱?；叶?，N-苯甲酰苯基乙胺，N-曱基-D-葡萄糖胺和胍等。陽離子氨基酸的實例包括賴氨酸，精氨酸和組氨酸等。此外，本發(fā)明的某些化合物可以與水或常用的有機溶劑形成溶劑合物。這類溶劑合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。通過使本發(fā)明的化合物與在溶劑中與1-4當量的堿反應制備藥學上可接受的鹽，所述的堿諸如氫氧化鈉，甲醇鈉，氫化鈉，叔丁醇鉀，氫氧化鈣和氫氧化鎂等，所述的溶劑諸如乙醚，THF,甲醇，叔丁醇，二噁烷，異丙醇，乙醇等?？梢允褂萌軇┗旌衔?。還可以使用有機堿，如賴氨酸，精氨酸，二乙醇胺，膽堿，胍及其衍生物等。可選擇地，無論是否適用，通過在溶劑中用酸處理制備酸加成的鹽，所述的酸諸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，磷酸，對-曱苯磺酸，甲磺酸，乙酸，檸檬酸，馬來酸，水楊酸，羥基萘甲酸，抗壞血酸，棕櫚酸，琥珀酸，苯曱酸，苯磺酸，酒石酸等，所述的溶劑諸如乙酸乙酯，乙醚，醇類，丙酮，THF，二噁烷等。還可以使用溶劑混合物。無論在何種可能的情況下，可以通過在本方法中使用單一對映異構(gòu)體形式的反應劑或通過在有其單一對映異構(gòu)體形式的反應劑或催化劑存在下進行反應或通過用常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體混合物制備構(gòu)成本發(fā)明組成部分的化合物的立體異構(gòu)體。優(yōu)選的方法中的某些包括使用微生物拆分，酶拆分，無論在何種可能的情況下使用手性酸，諸如扁桃酸，樟腦磺酸，酒石酸和乳酸或手性堿，諸如馬錢子堿，(R)-或(s)-苯基乙胺，金雞納生物堿類及其衍生物拆分。常用的方法由Jaques等在"Enantiomers，RacematesandResolution"(WileyInterscience,1981)中編輯。更具體地說，可以通過用手性胺類，氨基酸，衍生自氨基酸的氨基醇類處理降本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體酰胺類的1:1混合物；常規(guī)的反應條件可以用于轉(zhuǎn)化成酰胺；可以通過分級結(jié)晶或色語法分離非對映異構(gòu)體，并且可以通過水解純的非對映異構(gòu)體酰胺制備式I的化合物的立體異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^在不同條件下使所述化合物結(jié)晶制備構(gòu)成本發(fā)明組成部分的化合物的各種多晶型物。例如，使用常用的重結(jié)晶用不同溶劑或其混合物；在不同溫度下結(jié)晶；在結(jié)晶過程中從極快到極為緩慢的冷卻的不同冷卻模式。還可以通過加熱或熔化化合物，隨后逐步或驟然冷卻獲得多晶型物?？梢酝ㄟ^固體探頭nmr光譜法，ir光譜法，差示掃描量熱法，粉末X-射線衍射或這類其它技術(shù)測定多晶型物的存在。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前體藥物，在給藥時，它們通過代謝過程進行化學轉(zhuǎn)化，此后變成藥理學活性物質(zhì)。一般而言，這類前體藥物可以為本發(fā)明化合物的功能性衍生物，它們易于在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明所需的化合物。例如，在"DesignofProdrugs",ed.H.Bundgaard，Elsevier,1985中描述了用于選擇和制備合適的前體藥物衍生物的常規(guī)操作。在藥物研發(fā)中眾所周知的問題在于化合物，諸如酶抑制劑在生化試驗中可能極為有效和具有選擇性，而在體內(nèi)無活性。這種所謂的生物利用度的缺乏可以歸因于許多不同因素，諸如缺乏在腸中吸收或在腸中吸收差，在肝中的首過代謝和/或在細胞中難以吸收。盡管尚不完全理解確定生物利用度的因素，但是在本領域技術(shù)人員眾所周知的科學文獻中存在許多如何將在生化試驗中有效并且具有選擇性，而在體內(nèi)表現(xiàn)為低活性或無活性的化合物修飾成具有生物活性的藥物的實例。在本發(fā)明范圍內(nèi)，通過連接化學基團修飾稱作"原始化合物"的本發(fā)明的化合物，所述的化學基團按照有利于在細胞或哺乳動物中吸收這類方式改善所述化合物的生物利用度。所述修飾的實例不以任何方式限定本發(fā)明的范圍，它們包括將一個或多個羧基改變成酯類(例如甲酯類，乙酯類，叔-丁基，乙酰氧基曱基，新戊酰氧基甲酯類或其它酰氧基曱酯類)。通過連接化學基團進行這類修飾的本發(fā)明的化合物，即原始化合物稱作"修飾的化合物"。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。本發(fā)明的化合物改變，并且更具體地說，降低胞內(nèi)活性糖皮質(zhì)激素水平且由此用于治療這類調(diào)節(jié)或降低為有益的疾患，病癥和疾病。因此，本發(fā)明的化合物適合于治療代謝綜合征，胰島素抵抗，血脂異常，高血壓，肥胖，2型糖尿病，糖耐量減低(IGT)，空腹血糖受損(IFG)，成人潛在性自身免疫型糖尿病(LADA)，1型糖尿病，糖尿病晚期并發(fā)癥，包括心血管疾病，心血管病癥，脂質(zhì)代謝紊亂，神經(jīng)變性和精神病，眼內(nèi)壓失調(diào)，包括青光眼，免疫病變，不適當?shù)拿庖邞?，肌肉骨骼病癥，胃腸道病癥，多囊卵巢綜合征(PCOS)，毛發(fā)生長減少或其它受胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的疾病，病癥或疾患，內(nèi)源性或外源性糖皮質(zhì)激素血中濃度增加的不良反應及其任意的組合，內(nèi)源性活性糖皮質(zhì)激素血漿水平增加的不良反應，庫欣病，庫欣綜合征，糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療的不良反應多嚢卵巢綜合征，糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療炎性疾病的不良反應，糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療具有炎性成分的疾病的不良反應，作為癌癥化療的組成部分的糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療的不良反應，糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療手術(shù)/術(shù)后或其它創(chuàng)傷的不良反應，糖皮質(zhì)激素受體激動劑療法在器官或組織移植中的不良反應或糖皮質(zhì)激素受體激動劑在其它糖皮質(zhì)激素受體激動劑提供臨床有益作用的疾病，病癥或疾患中的治療的不良反應。更具體地說，本發(fā)明的化合物可以適合于治療代謝綜合征，2型糖尿病，作為肥胖后果的糖尿病，胰島素抵抗，高血糖癥，膳食高血糖癥，超高胰島素血癥，不適當?shù)偷囊葝u素分泌，糖耐量減低(IGT)，空腹血糖受損(IFG),肝糖產(chǎn)生增加，l型糖尿病，LADA，兒科糖尿病，血脂異常，糖尿病性血脂異常，高脂血癥，高甘油三酯血癥，高脂蛋白血癥，高膽固醇血癥，HDL膽固醇下降，受損的LDL/HDL比，脂類代謝的其它紊亂，肥胖，向心性肥胖，作為糖尿病后果的肥胖，食物攝入增加，高血壓，糖尿病晚期并發(fā)癥，微量白蛋白尿/巨白蛋白尿，腎病，視網(wǎng)膜病，神經(jīng)病，糖尿病性潰瘍，心血管疾病，動脈硬化，動脈粥樣硬化，冠狀動脈疾病，心臟肥大，心肌缺血，心功能不全，充血性心力衰竭，中風，心肌梗死，心律失常，血流下降，勃起功能障礙(男性或女性)，肌病，肌肉組織缺失，肌肉消瘦，肌肉分解代謝，骨質(zhì)疏松癥，線性生長縮小，神經(jīng)變性和精神病，阿爾茨海默病，神經(jīng)元死亡，認知功能受損，抑郁癥，焦慮，進食障礙，食欲調(diào)節(jié)，偏頭痛，癲癇，化學物質(zhì)成癮，眼內(nèi)壓病癥，青光眼，多嚢卵巢綜合征(PC0S)，不適當?shù)拿庖邞穑贿m當?shù)腡輔助細胞-1/T輔助細胞-2極化，細菌感染，分枝桿菌感染，真菌感染，病毒感染，寄生蟲感染，對免疫接種的最適度以下應答，免疫功能障礙，部分脫發(fā)或全禿或其它受胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的疾病，病癥或疾患及其任意的組合，糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療過敏性-炎性疾病，諸如哮喘和特應性皮炎的不良反應，糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療呼吸系統(tǒng)病癥，例如哮喘，嚢性纖維化，肺氣肺，支氣管炎，超敏反應，肺炎，嗜酸細胞性肺炎，肺纖維化的不良反應，糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療炎性腸病，諸如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的不良反應；糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療免疫系統(tǒng)，結(jié)締組織和關節(jié)病癥，例如反應性關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，斯耶格侖綜合征，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡腎炎，亨諾-許蘭紫癜，韋格納肉芽腫，顳動脈炎，系統(tǒng)性硬化病，脈管炎，結(jié)節(jié)病，皮肌炎-多肌炎，尋常天皰瘡的不良反應；糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療的不良反應內(nèi)分泌疾病諸如曱狀腺功能尤進，醛固酮減少癥，垂體功能減退癥；糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療的不良反應血液病例如溶血性貧血，血小板減少癥，陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿；糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療癌癥，諸如脊髓疾病，脊髓瘤形成壓迫，腦瘤，急性成淋巴細胞性白血病，何杰金病，化療-誘發(fā)的惡心的不良反應，糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療肌肉和在神經(jīng)肌肉關節(jié)處的疾病，例如重癥肌無力和遺傳性肌病(例如杜興肌營養(yǎng)不良)的不良反應，糖皮質(zhì)激素受體激動劑在治療手術(shù)和移植，例如創(chuàng)傷，術(shù)后應激，手術(shù)應激，腎移植，肝移植，肺移植，胰島移植，血液干細胞移植，骨髓移植，心臟移植，腎上腺移植，氣管移植，腸移植，角膜移植，皮膚移植，角膜成形術(shù)，晶狀體移植和其它使用糖皮質(zhì)激素受體激動劑免疫抑制為有益的操作中的不良反應；糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療腦膿胂，惡心/嘔吐，感染，高鈣血癥，腎上腺增生，自身免疫性肝炎，脊髓疾病，嚢狀動脈瘤的不良反應或糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療其中糖皮質(zhì)激素受體激動劑提供臨床有益作用的其它疾病，病癥和疾患中的不良反應。因此，本發(fā)明在另一個方面中涉及本發(fā)明的化合物作為藥物組合物的應用。本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明的化合物作為活性組分與一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。藥物組合物優(yōu)選為單位劑型形式，其包含約0.05mg/天-約2000mg/天，優(yōu)選約1mg/天-約5QQmg/天且的本發(fā)明化合物。在另一個實施方案中，使用本發(fā)明的化合物將患者治療至少約1周，至少約2周，至少約4周，至少約2個月或至少約4個月。在另一個實施方案中，所述的藥物組合物用于口服，鼻部，抗衡，透皮，肺部或非腸道給藥。此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療其中調(diào)節(jié)或抑制lipHSDl活性為有益的病癥和疾病的藥物組合物中的用途。本發(fā)明還涉及治療，預防和/或防止其中調(diào)節(jié)或抑制lipSDl活性為有益的病癥和疾病的方法，該方法包括對有此需要的受試者給予有效量的本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備治療如上所述受胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的任意疾病和疾患的藥物。因此，在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備治療，預防和/或防止胞內(nèi)活性糖皮質(zhì)激素水平下降為理想的疾患和病癥，i者如上述疾患和疾病的藥物。27在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備治療，預防和/或防止代謝綜合征，包括胰島素抵抗，血脂異常，高血壓和肥胖的藥物。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備治療，預防和/或防止2型糖尿病，糖耐量減低(IGT)，空腹血糖受損(IFG)的藥物組合物。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備延緩或預防IGT發(fā)展成2型糖尿病的藥物組合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備延緩或預防代謝綜合征發(fā)展成2型糖尿病的藥物組合物。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備治療，預防和/或防止糖尿病晚期并發(fā)癥，包括心血管疾病，動脈石更化，動脈粥樣硬化的藥物組合物。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備治療，預防和/或防止神經(jīng)變性和精神病的藥物組合物。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于制備治療，預防和/或防止糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療或療法的不良反應的藥物組合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，給藥途徑可以為有效地將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)運至適當或期望的作用部位的任意途徑，諸如口服，鼻部，口含，透皮，肺部或非腸道。在本發(fā)明的另一個方面中，可以將本發(fā)明的化合物與一種或多種額外的活性物質(zhì)以任意適當?shù)谋壤?lián)合給藥。這類額外的活性物質(zhì)例如可以選自減肥藥，抗糖尿病藥，改變脂質(zhì)代謝的活性劑，抗高血壓藥，糖皮質(zhì)激素受體激動劑，用于治療和/或預防因糖尿病導致或與之相關的并發(fā)癥的活性劑和用于治療和/或預防因肥胖導致或與之相關的并發(fā)癥的活性劑。因此，在本發(fā)明的另一個方面中，可以將本發(fā)明的化合物與一種或多種減肥藥或食欲調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。這類活性劑可以選自CART(可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物)激動劑，NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑，MC4(黑皮質(zhì)素4)激動劑,阿立新拮抗劑，TNF(腫瘤壞死因子)激動劑，CRF(促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子)激動劑，CRFBP(促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑，urocortin激動劑，P3激動劑，MSH(促黑激素)激動劑，MCH(黑素細胞濃縮激素)拮抗劑，CCK(膽嚢收縮素)激動劑，5-羥色胺再攝取抑制劑，5-羥色胺和去曱腎上腺素再攝取抑制劑，混合型5-羥色胺和去甲腎上腺素化合物，5HT(5-羥色胺)激動劑，鈴蟾肽激動劑，加蘭肽拮抗劑，生長激素，生長激素釋放化合物，TRH(促甲狀腺素釋素)激動劑，UCP2或3(解偶聯(lián)蛋白2或3)調(diào)節(jié)劑，瘦蛋白激動劑，DA激動劑(溴隱亭，doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制劑，PPAR(過氧化物酶體增生物激活受體)調(diào)節(jié)劑，RXR(視黃醇類X受體)調(diào)節(jié)劑，TR|3激動劑，AGRP(野灰蛋白相關蛋白)抑制劑，H3組胺拮抗劑，阿片樣物質(zhì)拮抗劑(諸如納曲酮)，胰高血糖素樣肽的抑制劑-4，GLP-1和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子。在本發(fā)明的一個實施方案中，減肥藥為瘦蛋白；右旋苯丙胺或苯丙胺；芬氟拉明或右芬氟拉明；西布曲明；奧利司他；馬吲哚或芬特明。合適的抗糖尿病藥包括胰島素，胰島素類似物和衍生物，諸如EP792290(NovoNordiskA/S)中披露的那些,例如N,-十四酰des(B30)人胰島素，EP214826和EP705275(NovoNordiskA/S)，例如Asp828人胰島素，US5，504，188(EliLilly)，例如LysB28Pro，人胰島素，EP368187(Aventis)，egLantus,將所有這些引入本文作為參考，GLP-l(胰高血糖素樣肽-l)和GLP-1衍生物，諸如NovoNordiskA/S的W098/08871中披露的那些，將該文獻引入本文作為參考；和口服活性降血糖藥?？诜钚越笛撬巸?yōu)選包括磺脲類，雙胍類，氯茴苯酸類，糖苷酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，諸如NovoNordiskA/S和AgouronPharmaceuticals,Inc.的W099/01423中披露的那些，GLP-1激動劑，鉀通道開i文劑，諸如NovoNordiskA/S的WO97/26265和W099/03861中披露的那些，將這些文獻引入本文作為參考，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑，涉及刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶抑制劑，葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑，改變脂類代謝的化合物，諸如作為PPARoc調(diào)節(jié)劑的抗高血脂藥和抗脂血藥(antilipidemicagent)，PPAR5調(diào)節(jié)劑，膽固醇吸收抑制劑，HSL(激素敏感性脂肪酶)抑制劑和HMGCoA抑制劑(他汀類藥物)，煙酸，貝特類，陰離子交換劑，減少食物攝取的化合物，膽汁酸樹脂，RXR激動劑和對(3-細胞的ATP-依賴性鉀通道起作用的活性劑。在一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物與胰島素或胰島素類似物或衍生物，諸如N,-十四酰des(B30)人胰島素，AspB"人胰島素，Lys828ProB"人胰島素，Lantus⑧或包含它們中的一種或多種的混合制劑聯(lián)合給藥。在另一個實施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與磺脲，例如曱苯磺丁脲，格列本脲，格列吡溱或格列齊特(glicazide)聯(lián)合給藥。在另一個實施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與雙胍，例如二曱雙胍聯(lián)合給藥。在另一個實施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與氯茴苯酸，例如瑞格列奈或色那列奈聯(lián)合給藥。在另一個實施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與噻唑烷二酮，例如曲格列酮，環(huán)格列酮，吡格列酮，羅格列酮或W097/41097中披露的化合物，諸如5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]曱氧基]苯基-甲基]噻唑烷-2,4-二酮或其藥學上可接受的鹽，優(yōu)選鉀鹽聯(lián)合給藥。在另一個實施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與99/19313中披露的胰島素致敏物，諸如(-)3-[4-[2-吩噁溱-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸或其藥學上可接受的鹽，優(yōu)選精氨酸鹽聯(lián)合給藥。在另一個實施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與oc-糖苷酶抑制劑，例如米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合給藥。在另一個實施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與對|3-細胞的ATP-依賴性鉀通道起作用的活性劑聯(lián)合給藥，例如甲苯磺丁脲，曱苯磺丁脲，格列P比溱，格列齊特或瑞格列奈。此外，可以將本發(fā)明的化合物與那格列奈聯(lián)合給藥。在另一個實施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與抗高血脂藥或抗脂血藥聯(lián)合給藥，例如考來烯胺，考來替泊，氯貝丁酯，吉非貝齊，非諾貝特，苯扎貝特，替格列扎，EML-4156,LY-818,MK-767，阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，阿西莫司，普羅布考，依折麥布或右甲狀腺素。在另一個實施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與上述化合物中的一種以上聯(lián)合給藥，例如與磺脲和二曱雙胍，磺脲和阿卡波糖，瑞格列奈和二甲雙胍，胰島素和磺脲，胰島素和二曱雙胍，胰島素，胰島素和洛伐他汀等聯(lián)合給藥。此外，可以將本發(fā)明的化合物與一種或多種抗高血壓藥聯(lián)合給藥。抗高血壓藥的實例為(3-阻滯劑，諸如阿普洛爾，阿替洛爾，瘞嗎洛爾，吲哚洛爾，普萘洛爾，美托洛爾，富馬酸比索洛爾，艾司洛爾，醋丁洛爾(acebutelol)，美托洛爾，醋丁洛爾，倍他洛爾，塞利洛爾，奈必洛爾，特他洛爾，氧烯洛爾，amusolalul，卡維地洛，#:貝洛爾，P2-受體阻滯劑，例如S-阿替洛爾，OPC-1085,ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，諸如會那普利，賴諾普利，依那普利，卡托普利，貝那普利，培哚普利，群多普利，福辛普利，雷米普利，西拉普利，地拉普利，咪達普利，咪達普利，螺普利，替莫普利，佐芬普利，S-5590，法西多曲，Hoechst-MarionRoussel:100240(EP00481522)，奧馬曲4立，gemopatrilat和GW-660511，鉤通道阻滯劑，諸如硝苯地平，非洛地平，尼卡地平，伊拉地平，尼莫地平，地爾硫卓，氨氯地平，尼群地平，維拉帕米，拉西地平，樂卡地平，阿雷地平，西尼地平，氯維地平，阿折地平，巴尼地平，依福地平(efonodipine)，iasidipine，iemildipine,iercanidipine，馬尼地平，尼伐地平，普拉地平，吹尼地平，a-阻滯劑，諸如多沙哇-秦，烏才立地爾，哌唑溱，特拉唑嗪，布那唑溱和OPC-28326，利尿藥，諸如磺胺類藥/磺胺類藥(例如千氟參噪(bendroflumetazide，氯瘞酮，氫氯瘞漆和氯帕胺)，髓袢利尿劑(洌31如布美他尼，呋塞米和托拉塞米)和保鉀利尿劑(例如阿米洛利，螺內(nèi)酉旨)，內(nèi)皮縮血管肽ET-A拮抗劑，諸如ABT-546,安立生坦(ambrisetan),阿曲生坦，SB-234551,C1-1034,S-0139和YM-598,內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑，例如波生坦和J-104133，腎素抑制劑，諸如阿利吉侖，加壓素V1拮抗劑，例如OPC-21268，加壓素V2拮抗劑，諸如托伐普坦，SR-121463和OPC-31260，B-類利鈉肽激動劑，例如奈西立肽，血管緊張素II拮抗劑，諸如厄貝沙坦，坎地沙坦西酯，氯沙坦，纈沙坦，替米沙坦，依普羅沙坦，坎地沙坦，CL-329167，依普羅沙坦，依奧沙坦，奧美沙坦，普拉沙坦，TA-606和YM-358，5-HT2激動劑，例如非諾多泮和酮色林，腺苷A1拮抗劑，諸如萘哌地爾，N-0861和FK-352，血栓烷A2拮抗劑，諸如KT2-962，內(nèi)肽酶抑制劑，例如依卡曲爾，一氧化氮激動劑，諸如LP-805，多巴胺D1拮抗劑，例如MYD-37，多巴胺D2激動劑，諸如諾洛米羅，n-3脂肪酸，例如復方co-3不飽和脂肪酸，前列環(huán)素激動劑，諸如曲羅尼爾，貝前列素，PGE1激動劑，例如依克前列素，Na+/K+ATPase調(diào)節(jié)劑,例如PST-2238，鉀通道激活劑，例如KR-30450，疫苗，諸如PMD-3117，巧1達帕胺，CGRP-unigene,鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，肼屈溱，曱基多巴，多卡巴胺，莫索尼定，CoAprovel，MondoBiotech-811?？梢赃M一步參照Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thEdition,Gennaro，Ed.，MackPublishingCo.，Easton，PA，1995。此外，可以將本發(fā)明的化合物與一種或多種糖皮質(zhì)激素受體激動劑聯(lián)合給藥。這類糖皮質(zhì)激素受體激動劑的實例為倍他米松，地塞米松，氫化可的松，曱潑尼龍，潑尼松龍，潑尼松，倍氯米松，布替可特(butixicort)，氯倍他索，氟尼縮+>，flucatisone(和類似物)，莫米松(momethasone)，曲安奈德(triamcinolonacetonide)，己曲安奈德(triamcinolonhexacetonide),GW-685698,NXC-1015，NXC-1020,NXC-1021,NS-126,P-4112,P-4114,RU-24858和T-25系列。應理解認為本發(fā)明化合物與上述化合物中的一種或多種和任逸.的32一種或多種額外的藥理學活性物質(zhì)的任意適當?shù)慕M合均屬于本發(fā)明的范圍。藥物組合物可以將本發(fā)明的化合物單獨或與藥學上可接受的載體或賦形劑以單劑量或多劑量給藥?？梢允褂盟帉W上可接受的載體或稀釋劑和常規(guī)技術(shù)中的任意其它7>知佐劑和賦形劑，諸如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thEdition,Gennaro，Ed.，MackPublishingCo,，Easton，PA,1995中披露的那些配制本發(fā)明的藥物組合物。特別可以配制通過任意合適的途徑，諸如口服，直腸，鼻部，肺部，局部(包括口含和舌下)，透皮，腦池內(nèi)，腹膜內(nèi)，陰道和非腸道(包括皮下，肌內(nèi)，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))途徑給藥的藥物組合物，優(yōu)選口服給藥?？梢岳斫鈨?yōu)選的途徑取決于所治療受試者的一般狀況和年齡，所治療疾患的性質(zhì)和選擇的活性組分。用于口服給藥的藥物組合物包括固體劑型，諸如硬和軟膠嚢，片劑，藥片，糖錠劑，丸劑，錠劑，粉劑和顆粒。如果合適，可以使用包衣材料，諸如腸溶衣制備它們，可以將它們配制成可控釋活性組分，諸如按照本領域眾所周知的方法持續(xù)或延長釋放。用于口服給藥的液體劑型包括溶液，乳劑，混懸液，糖漿劑和酏劑。用于非腸道給藥的藥物組合物包括無菌水和非水可注射溶液，分散液，混懸液或乳劑以及在使用前用無菌可注射溶液或分散液增洛解的無菌粉末。在本發(fā)明范圍內(nèi)還關注長效可注射制劑。其它合適的給藥劑型包括栓劑，噴霧劑，軟膏劑，霜劑，凝膠，吸入劑，皮膚貼劑，植入物等。典型的口服劑量范圍在約0.OOl-約100mg/kg體重/天，優(yōu)選約0.Ol-約50mg/kg體重/天且更優(yōu)選約0.05-約10mg/kg體重/天，分一次或多次劑量，諸如l-3次劑量給藥。確切的劑量取決于給藥頻率，體重和一般狀況，所治療疾患的性質(zhì)和嚴重性和所治療的任意夾雜癥和本領域技術(shù)人員顯而易見的其它因素。可以通過本領域技術(shù)人員公知的方法便利地將制劑制成單位劑型。用于每天口服給藥一次或多次，諸如1-3次/天的典型單位劑型可以包含0.05-約2000mg，例如約0.1-約1000mg,約0.5mg-約500mg,約1mg-約200mg，例如約100mg。就非腸道途徑，諸如靜脈內(nèi)，鞘內(nèi)，肌內(nèi)和類似的給藥而言，典型劑量約為用于口服給藥的劑量的一半。本發(fā)明的化合物一般作為游離物質(zhì)或作為其藥學上可接受的鹽使用。實例為具有游離4^應用的化合物的酸加成的鹽和具有游離酸應用的化合物的堿加成的鹽。術(shù)語"藥學上可接受的鹽"意旨本發(fā)明使用的化合物的無毒性鹽，一般通過使游離堿與合適的有機酸或無機酸反應或通過使酸與合適的有機或無機堿反應制備。當本發(fā)明使用的化合物包含游離堿時，以常規(guī)方式通過用化學當量的藥學上可接受的酸處理化合物的溶液或混懸液制備這類鹽。當本發(fā)明使用的化合物包含游離酸時，以常規(guī)方式通過用化學當量的藥學上可接受的堿處理化合物的溶液或混懸液制備這類鹽。帶有羥基的化合物的生理學可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與合適的陽離子，諸如鈉或銨離子的組合。非藥學上可接受的其它鹽可以用于制備本發(fā)明使用的化合物并且它們構(gòu)成本發(fā)明的另一個方面。就非腸道給藥而言，可以使用本發(fā)明化合物在無菌水溶液，含水丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。如果必要，這類水溶液應適當緩沖，并且液體稀釋劑首先使用足量的鹽水或葡萄糖使其等滲。水溶液特別適合于靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下和腹膜內(nèi)給藥。所用的無菌含水介質(zhì)均易于通過本領域技術(shù)人員公知的標準技術(shù)得到。合適的藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑，無菌水溶液或各種有機溶劑。合適的載體的實例為水，鹽溶液，醇類，聚乙二醇類，聚羥基乙氧基化蓖麻油，花生油，橄欖油，糖漿，磷脂類，明膠，乳糖，石膏粉，蔗糖，環(huán)糊精，直鏈淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸或纖維素的低級烷基醚類，硅酸，脂肪酸，脂肪酸胺類，脂肪酸單酸甘油酯類和甘油二酯類，季戊四醇脂肪酸酯類，聚氧乙烯，羥基曱基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。類似地，載體或稀釋劑可以包括本領域公知的任意緩釋材料，諸如單獨的或混合了蠟的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。制劑還可以包括濕潤劑，乳化劑和懸浮劑，防腐劑，甜味劑或矯味劑。然后易于以各種適合于披露的給藥途徑的劑型給予通過合并本發(fā)明化合物與藥學上可接受的載體形成的藥物組合物。可以通過制藥領域公知的方法便利地將制劑制成單位劑型?？梢詫⑦m合于口服給藥的本發(fā)明制劑制成分散單位，諸如膠嚢或片劑，它們各自包含預定量的活性組分并且可以包括合適的賦形劑。這些制劑可以為粉末或顆粒形式，作為在水或非水液體中的溶液或混懸液或作為水包油型或油包水型乳劑?？梢园凑杖我?gt;^知的方法制備指定用于口服應用的組合物，并且這類組合物可以包含一種或多種選自甜P未劑，矯P木劑，著色劑和防腐劑的試劑以便提供藥學上美觀和適口的制劑。片劑可以包含活性組分與無毒性藥學上可接受的適合于制備片劑的賦形劑的混合物。這些賦形劑可以為，例如，惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，單硬脂酸甘油酯或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。可以給片劑包衣或通過公知技術(shù)給它們包衣以延緩在胃腸道中崩解和吸收，且由此在較長時間期限內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可以使用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。還可以提供美國專利US4，356，108;US4,166，452;和US4,265，874中所述的^支術(shù)給它們包衣，以便形成用于控釋的滲透治療片，將這些文獻引入本文作為參考。還可以將用于口服應用的制劑制成硬膠嚢，其中將活性組分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鉀，磷酸釣或高嶺土混合，或制成軟膠嚢，35其中將活性組分與水或油介質(zhì)，例如花生油，液體石蠟或橄欖油混合。含水混懸液可以包含活性化合物與適合于制備含水混懸液的賦形劑的混合物。這類賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，幾丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑可以為天然存在的磷脂，諸如卵磷脂或環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇類，例如十七乙烯氧基鯨蠟醇的縮合產(chǎn)物或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的縮合產(chǎn)物，諸如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯類的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。含水混懸液還可以包含一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精?？梢酝ㄟ^將活性組分懸浮于植物油，例如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油或礦物油，諸如液體石蠟中配制油混懸液。油混懸液可以包含增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳T如上述那些和矯味劑以便提供適口的口服制劑?？梢酝ㄟ^添加抗氧化劑，諸如抗壞血酸給這些組合物防腐。適合于通過添加水制備含水混懸液的可分散粉末和顆粒提供了活性化合物與分散劑或濕潤劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑以上述那些為典型。還可以存在額外的賦形劑，例如甜味劑，矯味劑和著色劑。包含本發(fā)明使用的化合物的藥物組合物還可以為水包油型乳劑的形式。油相可以為^直物油，例如橄欖油或花生油或礦物油，例如液體石蠟或其混合物。合適的乳化劑可以為天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然存在的磷脂類，例如大豆，卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯類或偏酯類，例如失水山梨糖醇單油酸酯和所述偏酯類與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。乳劑還可以包含甜味劑和矯味劑。可以使用甜p木劑，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖配制糖漿劑和酏劑。這類制劑還可以包含緩和劑，防腐劑和矯味劑和著色劑。藥物組合物可以為無菌可注射水或油混懸液的形式?？梢园凑帐褂蒙鲜龊线m的分散劑或濕潤劑和懸浮劑的公知方法配制該混懸液。無菌可注射制劑還可以為在無毒性非腸道可接受稀釋劑或溶劑中的溶液或混懸液，例如，作為在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶劑中有水，林格液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油便利地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。就該目的而言，可以使用應用合成單酸甘油酯類或甘油二酯類的任何溫和的固定油。此外，脂肪酸，諸如油酸應用于制備注射劑。組合物還可以為用于本發(fā)明化合物直腸給藥的栓劑形式?？梢酝ㄟ^混合藥物與合適的無刺激性賦形劑制備這些組合物，所述的合適的無刺激性賦形劑在常溫下為固體，而在直腸溫度下為液體，且由此在直腸中熔化以釋放藥物。這類材料包括，例如可可脂和聚乙二醇類。就局部應用而言，關注包含本發(fā)明化合物的霜劑，軟膏劑，膠凍劑，溶液或混懸液等。就本申請的目的而言，局部施用應包括口腔洗劑和含漱液。還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)，諸如小單層脂質(zhì)體，大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體的形式給予本發(fā)明使用的化合物。脂質(zhì)體可以由各種磷脂類，諸如膽固醇，十八酰胺或磷脂酰膽堿類構(gòu)成。此外，本發(fā)明使用的化合物中的某些可以與水或常用有機溶劑形成溶劑合物。本發(fā)明范圍內(nèi)也關注這類溶劑合物。因此，在另一個實施方案中提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前體藥物和一種或多種藥學上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑。如果固體載體用于口服給藥，那么可以將制劑壓片，以粉末或顆粒形式放入硬膠嚢或它可以為藥片或錠劑形式。固體載體的量可以廣泛改變，但通常約為25mg-約1g。如果使用液體載體，那么制劑可以為糖漿劑，乳劑，軟膠嚢或無菌可注射液體，諸如水或非水液體混懸液或溶液的形式?？梢酝ㄟ^常規(guī)壓片技術(shù)制備的典型片劑可以包含片芯活性化合物(作為游離化合物或其鹽)乳糖Ph.Eur.微晶纖維素(Avicel)AmberliteIRP88*硬脂酸鎂Ph.Eur.包衣層羥丙基甲基纖維素Mywacett9-40T**5.0mg67.8mg31.4mg1.0mg適量約9mg約0.9mg*聚克立林鉀NF，片劑崩解劑，RohmandHaas。**?；瘑嗡岣视王ビ米鞅∧ぐ碌脑鏊軇??？梢詫⒈景l(fā)明的化合物對哺乳動物，尤其是有此需要的人給予。這類哺乳動物還包括動物，既包括家養(yǎng)動物，例如家庭寵物，又包括非家畜動物，諸如野生動物。本發(fā)明還涉及如下制備本發(fā)明化合物的方法。上述4皮露的特征可以單獨，也可以以其<壬意組合的方式成為用于以其不同方式實施本發(fā)明的材料。將本文引述的所有參考文獻，包括公開文獻，專利申請和專利引入本文作為參考，就如同將每篇文獻各自和具體引入作為參考的程度相同并且以完整的形式列在本文中。在本文中使用所有標題和小標題僅為了便利，但不應視為以任何方式限定本發(fā)明。除非本文另作陳述或在上下文中額外有明確相反的表述，否則本發(fā)明包括上述要素的所有可能變化形式的任意組合。除非本文另作陳述或在上下文中額外有明確相反的表述，否則作為本文上下文中用于描述本發(fā)明使用的術(shù)語"一種(a)"和"一種(an)"和"所述的(the)"和類似的指示物用以覆蓋單數(shù)和復數(shù)。除非本文另作陳述，否則，本文數(shù)值范圍的描述僅用于用作各自涉及屬于該范圍內(nèi)的簡述法，并且將每一個單獨的值引入本說明書，就如同將它們各自引入本文一樣。除非另作陳述，否則本文提供的所有確切值為相應近似值的代表(例如以特定因素或測量值提供的所有確切典型值可以被視為也提供了相應的近似測量值，如果合適以"約"修飾)。除非本文另作陳述或在上下文中額外有明確相反的表述，否則，可以以任意適當?shù)拇涡驅(qū)嵤┍疚乃龅乃蟹椒?。除非另作陳述，否則本文提供的任意和所有實例或典型語言(例如"諸如")的應用僅是為了更好地闡明本發(fā)明，但并非是對本發(fā)明范圍的限定。除非有盡可能清楚地描述，否則在本說明書中不應將語言視為表示任何要素對實施本發(fā)明而言是必不可少的。本文引述和引入的專利對比文件僅為了便利目的，但并不反映這類專利對比文件的有效性，專利性和/或強制性的觀點。除非本文另作陳述或在上下文中額外有明確前相反的表述，否則本文對在涉及要素或多種要素方面使用術(shù)語，諸如"包含"，"具有"，"包括"或"含有"的本發(fā)明任何方面或?qū)嵤┓桨傅拿枋鲇靡蕴峁?由......組成，，，"主要由……組成"或"主要包含"該具體要素或多種要素的本發(fā)明類似方面或?qū)嵤┓桨傅闹С?除非另作陳述或上下文中有明確相反的表述，否則例如本文描述為包含具體成分的制劑應被理解為還描述由該成分組成的制劑)。法律所允許的最大程度的變型和等效技術(shù)方案。本發(fā)明進一步在下列有代表性的實施例中得到例證，不過，這些實施例并不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。實施例下列實施例和一般操作意旨在本說明書和合成方案中鑒定的中間體和通式(I)的終產(chǎn)物。使用下列實施例詳細描述本發(fā)明通式(I)的化合物的制備。反應有時可能并不適合于本發(fā)明披露范圍內(nèi)包括的每種化合物。有這種情況出現(xiàn)的化合物易于被本領域技術(shù)人員所認可。在這些情況中，反應可以成功地通過本領域技術(shù)人員公知的常規(guī)改進方法進行，即通過適當保護千擾基團，通過改變成其它常規(guī)的試劑或通過對反應條件的常規(guī)改進?？蛇x擇地，本文披露的其它反應，否則就是常規(guī)的適合于制備本發(fā)明相應的化合物。在所有的制備方法中，所有的原料物質(zhì)均為已知的或可以通過本領域技術(shù)人員按照與制備類似的公知化合物類似的方式制備或通過本文所述的一般操作A制備。通過元素分析或核磁共振(NMR)證實化合物的結(jié)構(gòu)，如果合適，呈現(xiàn)標題化合物中指定為特征質(zhì)子的峰。以來自四甲基硅烷作為參比內(nèi)標的低場的百萬分之份數(shù)給出'HNMR位移(5h)。M.p.:為熔點并且以。C給出，但未校準。使用W.C.Still等，J.Org.Chem.43:2923(1978)所述的沖支術(shù)，應用Merck,圭膠60(Art.9385)進行柱色譜。如實-瞼部分中所述，使用5jamC184x250mm柱進行HPLC分析，用水和乙腈的不同混合物洗脫柱，流速-1ml/min。制備型HPLC:柱1.9x15cmWatersXTerraRP-18。緩沖液線性梯度在水中的5-95%MeCN，15min內(nèi),0.1%TFA，流速15ml/min。在真空中將采集的級分蒸發(fā)至干或在真空中蒸發(fā)至除去MeCN且然后冷凍和冷凍干燥。LC-MS。使用下列儀器*HewlettPackard系列1100G1312ABin泵*HewlettPackard系歹'J1100柱P鬲室*HewlettPackard系列1100G1315ADAD二極管陣列檢測器攀HewlettPackard系歹寸1100MSD通過HPChemstation軟件控制儀器。HPLC泵與兩個洗脫液儲器連接，所述的儲器中包含A:0.01。/。在水中的TFAB:0.01%在乙腈中的TFA通過降適當體積的樣品(優(yōu)選1Ml)注射在柱上，用乙腈梯度洗脫在4(TC下進行分析。所用的HPLC條件，檢測器設置和質(zhì)謙儀設置如下柱WatersXterraMSC-18X3mmid梯度在7.5min過程中以1.Oml/min的10%-100%乙腈線性檢測210nm(從DAD中類似輸出)MS電離才莫式API-ES,掃描100-1000amu階梯0.1amu如實施例中所用的縮寫基于如下含義A證1，l'-(偶氮二羰基)二哌啶CDC13:氘代氯仿DCM:二氯曱烷DEAD:1，l'-偶氮二曱酸二乙基酯DIAD:1，1'-偶氮二曱酸二異丙基酯DIC:N，『-二異丙基》友二亞胺DMAP:4-二曱氨基吡啶DMF:N，N-二曱基甲酰胺DMSO-d6:六氘代二甲亞石風而O:二曱亞石風DIPEA二異丙基乙胺EDC:l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc:乙酸乙酯EtOH:乙醇HOBT:l-羥基-苯并三唑hrs:小時MCPBA:間-氯過苯曱酸MeCN:乙腈min分鐘NMPN-曱基吡咯烷酮TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色謙法一般方法A:hm通過使酸(I)，其中R2如上述所定義，與胺(II)偶聯(lián)，其中R2。和R"與連接所述基團的胺一起構(gòu)成如上述定義的R1，在標準酰胺鍵形成條件下使用偶聯(lián)試劑(例如在DMF干中的HOBT，EDC和DIPEA)得到酰胺(III)，其中112和W如上述所定義。胺類(II)作為單一異構(gòu)體或作為兩種異構(gòu)體的混合物使用；由此將酰胺類(III)分離成兩種異構(gòu)體的混合物或單一異構(gòu)體。一般方法B:iihi通過經(jīng)與亞硫酰氯反應使酸(I),其中R2如上述所定義，形成相應的?；?，且然后使?；扰c胺(n)在堿性條件(例如三乙胺，DIPEA，K2C03等)在溶劑(DCM,DMF，THF,NMP等)中反應，其中R"和42R21與連接所述基團的胺一起構(gòu)成如上述定義的R1，得到酰胺(III),其中R2和R'如上述所定義。胺類(II)作為單一異構(gòu)體或作為兩種異構(gòu)體的混合物使用；由此將酰胺類(III)分離成兩種異構(gòu)體的混合物或單一異構(gòu)體?？蛇x擇地，可以將相當于酸(I)的?；龋渲蠷2如上述所定義,可以直接用于與胺(II)反應，其中R"和R"與連接所述基團的胺在類似堿性條件中一起構(gòu)成如上述定義的R1。一般方法C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>可以如下所述或通過本領域技術(shù)人員公知或文獻中所述的其它操作合成苯基酯(III)，其中R2如上述所定義。C(0)0X2形成合適的酯。在RT下和N2中將(II)溶于干DMSO。緩慢加入NaH。在進行脫質(zhì)子化后，加入(I)并且將該反應混合物加熱至120'C下10-20h。通過LC-MS跟蹤反應。將該反應混合物傾倒在冰-水上并且用有機溶劑萃取而得到(III)。在堿性條件下水解酯而得到(IV)，其中R2如上述所定義?？梢酝ㄟ^上述一般方法并且通過本領域4支術(shù)人員7〉知的適當方法或如文獻中所述合成下表中所示的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>10w老4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯曱酰胺Rt=1，13min.M+l:399.1114-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯曱酰胺Rt=1'18tnin.M+l:399.1藥理學方法llpHSDl酶測定材料3H-可的松和抗-家兔Ig包被的閃爍親近測定(SPA)珠購自AmershamPharmaciaBiotech,(3-NADPH來自Sigma且家兔抗-可的松抗體來自Fitzgeraid。使用h-ll(3HSDl轉(zhuǎn)化的酵母提取物(Hult等，F(xiàn)EBSLett.，441，25(1998))用作酶源。將測試化合物溶于DMSO(IOmM)。用包含50mMTRIS-HC1(SigmaChemicalCo)，4mMEDTA(SigmaChemicalCo)，0.1%BSA(SigmaChemicalCo)，0.01%Tween-20(SigmaChemicalCo)和0.005%桿菌肽(NovoNordiskA/S)，pH=7.4的緩沖液進行所有稀釋。0ptiplate96孔平板由Packard提供。使用TopCountNXT，Packard測定與SPA珠結(jié)合的311-可的松的量。方法將h-lipHSDl,120nM3H-可的松，4mM(3-NADPH，抗體(1:200)，測試化合物的順序稀釋液和SPA顆粒(2mg/孔)加入到各孔中。通過混合不同成分啟動反應并且使其在30。C和振搖下進行60min。通過添加10倍過量的包含500juM甘珀酸和1jnM可的+〉的終止緩沖液終止反應。使用GraphPadPrism軟件分析數(shù)據(jù)。表1本發(fā)明化合物對h-11(3HSD1的抑制序號h-ll(3HSDlIC50(nM)17381225930535689451;56;51517;27盡管描述了本發(fā)明并且參照其某些優(yōu)選實施方案進行了例證，但是本領域技術(shù)人員可以理解，可以在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下對其中進行各種改變，變型和替代。例如，非本文所述的優(yōu)選劑量的有效劑量可以作為治療哺乳動物疾病的反應性變化形式的結(jié)果應用。同樣，觀察到的特異性藥理學反應可以根據(jù)選擇的具體活性化合物或是否操作本發(fā)明的藥用載體以及制劑類型和所用給藥方式的不同而改變，并且按照本發(fā)明的目的和實施方式關注這類預期的變化形式或差別。因此，本發(fā)明并不受限制，而由待批權(quán)利要求限定。上述描述和/或權(quán)利要求中披露的特征可以為單獨和以其任意組合的方式的形式用于以其不同形式實施本發(fā)明。本發(fā)明的優(yōu)選特征1.通式(I)的化合物，或其與藥學上可接受的酸或堿形成的鹽，或任意的旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任意的互變異構(gòu)體形式O其中^選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中符號*表示連接點，R2選自被一個或兩個獨立選擇的113取代的苯基和被一個或兩個獨立選擇的f取代的吡淀基；R3選自卣素,氰基，-C(=0)0H，-C(-O)R4，-CH(OH)R4，C(=0)-NR6R7，-OR4，-SR4,-S(=0)2R4，-S(=0)2-NR6R7，-C=CR4R5，-C三C-R4，任選地被卣素或曱基取代的-Cr"d。雜環(huán)基，任選地被卣素，甲基或羥基取代的C3-d。環(huán)烷基，任選地被-C—0)0H，卣素或曱基取代的苯基，任選地被R'取代的C廠C6烷基和任選地被-C(-0)0H，卣素或甲基取代的雜芳基；114選自氫，d-Ce烷基，苯基，雜芳基和C3-d。環(huán)烷基，其中所述的d-C6烷基，苯基，雜芳基和C3-C1Q環(huán)烷基任選地被-C(=0)OH，-CH20H，囟素，曱基，三氟曱基，甲氧基或羥基和-C卜0)NH2取代；Rs選自氫，d-Ce烷基，苯基，雜芳基和C「d。環(huán)烷基，其中所述的d-Ce烷基，苯基，雜芳基和C3-d。環(huán)烷基任選地被-C卜0)OH，-CH2OH，卣素，曱基，三氟曱基，甲氧基或羥基取代；R^選自氫，d-C6烷基，四氫吡喃基和C廣d。環(huán)烷基，其中所述的C「C6烷基，四氫吡喃基和C3-d。環(huán)烷基任選地被一個或兩個獨立地選自卣素和羥基的取代基取代；R'選自氫，d-Ce烷基，四氫吡喃基和C廣d。環(huán)烷基，其中所述的d-C6烷基，四氫吡喃基和C3-Ci。環(huán)烷基任選地被一個或兩個獨立地選自鹵素和羥基的取代基取代；或者116和R7與連接它們的氮原子一起構(gòu)成哌啶或吡咯烷環(huán)，其中所述的環(huán)任選地被羥基或閨素取代。2.條款l所述的化合物，其中W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>3.條款l所述的化合物，其中W為4.條款l所述的化合物，其中f為5.條款1-4中任意一項所述的化合物，其中R2為被一個或兩個獨立選擇的f取代的苯基。6.條款1-4中任意一項所述的化合物，其中R2為被一個或兩個獨立選擇的f取代的吡咬基。7，條款1-6中任意一項所述的化合物，其中112被一個113取代。8.條款1-6中任意一項所述的化合物，其中R2被兩個獨立選擇的W取代。9.條款1-8中任意一項所述的化合物，其中R3選自氰基和鹵素。10.條款1-9中任意一項所述的化合物，其中112被一個為氰基的W取代。11.條款l-9中任意一項所述的化合物，其中112被兩個各自為鹵素的f取代。12.條款1-9和11中任意一項所述的化合物，其中W為氯13.條款1-12中任意一項所述的化合物，其中R4選自氫，甲基，乙基，苯基，吡啶基，咪唑基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基，其中所述的甲基，乙基，苯基，吡啶基，咪唑基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基任選地^皮-C(-0)0H，-CH20H，氯，氟，甲基，三氟曱基，曱氧基或羥基取代。14.條款1-13中任意一項所述的化合物，其中R5選自氫，甲基，乙基，苯基，吡啶基，咪唑基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基，其中所述的曱基，乙基，苯基，吡啶基，咪唑基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基任選地被-C(-O)OH，-CH20H,氯，氟，甲基，三氟甲基，曱氧基或羥基取代。15.條款1-14中任意一項所述的化合物，其中R6選自氫，甲基，乙基，四氫吡喃基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基，其中所述的曱基，乙基，四氫吡喃基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基任選地被一個或兩個獨立地選自氯，氟和羥基的取代基取代。16.條款1-15中任意一項所述的化合物，其中R7選自氫，甲基，乙基，四氫吡喃基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基，其中所述的曱基，乙基，四氫吡喃基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基任選地被一個或兩個獨立地選氯，氟和羥基自的取代基取代。17.條款1-14中任意一項所述的化合物，其中W和IT與連接它們的氮原子一起構(gòu)成哌啶或吡咯烷環(huán)，其中所述的環(huán)任選地被取代羥基，氯或氟018.條款1-17中任意一項所述的化合物，其中雜芳基選自異噁唑基，噠喚基，嘧啶基，咪唑基，p比哇基和p比咬基。19.條款1-17中任意一項所述的化合物，其中C廣d。環(huán)炕基選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。20.條款1-17中任意一項所述的化合物，其中C3-d。雜環(huán)基選自吡咯烷基，四氫吡喃基，哌啶基，哌溱基和嗎啉基。21.選自4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯曱酰胺，4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯曱酰胺，4-(5-氯_吡啶-2-基氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(5-羥基甲基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺和4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(4-羥基曱基-環(huán)己基)-N-曱基-苯甲酰胺的化合物。22.上述條款中任意一項的化合物，為用于治療，預防和/或防止其中調(diào)節(jié)或抑制llpHSDl活性為有益的任意疾患，病癥和疾病的活性劑。23.條款1-22中任意一項的化合物，為用于治療，預防和/或防止受胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的任意疾患，病癥和疾病的活性劑。24.條款1-22中任意一項的化合物，為用于治療，預防和/或防止選自代謝綜合征，胰島素抵抗，血脂異常，高血壓和肥胖的疾患，病癥和疾病的活性劑。25.條款1-22中任意一項的化合物，為用于治療，預防和/或防止2型糖尿病，糖耐量減低(IGT),空腹血糖受損(IFG)的活性劑。26.條款1-22中任意一項的化合物，為用于延緩或預防IGT發(fā)展成2型糖尿病的活性劑。27.條款1-22中任意一項的化合物，為用于延緩或預防代謝綜合征發(fā)展成2型糖尿病的活性劑。28.條款1-22中任意一項的化合物，用于治療，預防和/或防止糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療或療法的不良反應的活性劑。29.藥物組合物，包含作為活性組分的至少一種條款1_22中任意一項的化合物，和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。30.條款29所述的藥物組合物，用于口服，鼻部，口含，透皮，肺部或非腸道給藥。31.條款29或30所述的單位劑型形式的藥物組合物，包含0.05mg-2000mg/天，0.1mg-1000mg或0.5mg-500mg。32.治療，預防和/或防止其中調(diào)節(jié)或抑制lipHSDl活性為有益的任意疾患，病癥和疾病的方法，該方法包括對有此需要的受試者給予有效量的條款1-22中任意項的化合物。33.條款32所述的方法，其中所述的疾患，病癥或疾病選自代謝綜合征，胰島素抵抗，血脂異常，高血壓和肥胖。權(quán)利要求1.通式(I)的化合物，或其與藥學上可接受的酸或堿形成的鹽，或任意的旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任意的互變異構(gòu)體形式其中R1選自其中符號*表示連接點，R2選自被一個或兩個獨立選擇的R3取代的苯基和被一個或兩個獨立選擇的R3取代的吡啶基；R3選自鹵素，氰基，-C(＝O)OH，-C(＝O)R4，-CH(OH)R4，C(＝O)-NR6R7，-OR4，-SR4，-S(＝O)2R4，-S(＝O)2-NR6R7，-C＝CR4R5，-C≡C-R4，任選地被鹵素或甲基取代的-C3-C10雜環(huán)基，任選地被鹵素，甲基或羥基取代的C3-C10環(huán)烷基，任選地被-C(＝O)OH，鹵素或甲基取代的苯基，任選地被R4取代的C1-C6烷基和任選地被-C(＝O)OH，鹵素或甲基取代的雜芳基；R4選自氫，C1-C6烷基，苯基，雜芳基和C3-C10環(huán)烷基，其中所述的C1-C6烷基，苯基，雜芳基和C3-C10環(huán)烷基任選地被-C(＝O)OH，-CH2OH，鹵素，甲基，三氟甲基，甲氧基或羥基和-C(＝O)NH2取代；R5選自氫，C1-C6烷基，苯基，雜芳基和C3-C10環(huán)烷基，其中所述的C1-C6烷基，苯基，雜芳基和C3-C10環(huán)烷基任選地被-C(＝O)OH，-CH2OH，鹵素，甲基，三氟甲基，甲氧基或羥基取代；R6選自氫，C1-C6烷基，四氫吡喃基和C3-C10環(huán)烷基，其中所述的C1-C6烷基，四氫吡喃基和C3-C10環(huán)烷基任選地被一個或兩個獨立地選自鹵素和羥基的取代基取代；R7選自氫，C1-C6烷基，四氫吡喃基和C3-C10環(huán)烷基，其中所述的C1-C6烷基，四氫吡喃基和C3-C10環(huán)烷基任選地被一個或兩個獨立地選自鹵素和羥基的取代基取代；或R6和R7與連接它們的氮原子一起構(gòu)成哌啶或吡咯烷環(huán)，其中所述的環(huán)任選地被羥基或鹵素取代。2.通式(I)的化合物，或其與藥學上可接受的酸或堿形成的鹽，或任意的旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任意的互變異構(gòu)體形式其中符號*表示連接點，R2選自被一個或兩個獨立選擇的W取代的苯基和被一個或兩個獨立選擇的f取代的吡啶基；其中^選自R3選自卣素,氰基，-C(-O)OH，-C(-O)R4，-CH(OH)R4，C(=0)-NR6R7,-0R4，-SR4，-S(-0)2R4，-S(=0)2-NR6R7,-C=CR4R5，-CsC-R、任選地被鹵素或曱基取代的-C廣d。雜環(huán)基，任選地被卣素，曱基或羥基取代的Cfd。環(huán)烷基，任選地被-C(-0)0H,卣素或曱基取代的苯基，任選地被114取代的d-C6烷基和任選地被-C(-0)0H，囟素或甲基取代的雜芳基；R"選自氫，C廣Ce烷基，苯基，雜芳基和C廠d。環(huán)烷基，其中所述的d-C6烷基，苯基，雜芳基和C3-d。環(huán)烷基任選地被-C(-0)OH,-CH20H,鹵素，甲基，三氟甲基，甲氧基或羥基和-C(-0)NH2取代；Rs選自氫，d-Ce烷基，苯基，雜芳基和C廣d。環(huán)烷基，其中所述的d-C6烷基，苯基，雜芳基和C廣d。環(huán)烷基任選地被-C(=0)OH，-CH2OH，鹵素，曱基，三氟曱基，甲氧基或羥基取代；Rs選自氫，C廣"烷基，四氫吡喃基和C3-d。環(huán)烷基，其中所述的d-Ce烷基，四氫吡喃基和C3-d。環(huán)烷基任選地^皮一個或兩個獨立地選自卣素和羥基的取代基取代；R'選自氬，Cr"烷基，四氫吡喃基和C3-d。環(huán)烷基，其中所述的C廣C6烷基，四氫吡喃基和C3-d。環(huán)烷基任選地被一個或兩個獨立地選自面素和羥基的取代基取代；或116和R'與連接它們的氮原子一起構(gòu)成哌啶或吡咯烷環(huán)，其中所述的環(huán)任選地被羥基或卣素取代。3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>4.權(quán)利要求l所述的化合物，其中^為:5.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中I^為:I6.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中f為:f7^I7.權(quán)利要求1-6中任意一項所述的化合物，其中112為被一個或兩個獨立選擇的R'取代的苯基。8.權(quán)利要求1-6中任意一項所述的化合物，其中R2為被一個或兩個獨立選擇的f取代的吡啶基。9.權(quán)利要求l-8中任意一項所述的化合物，其中113選自氰基和鹵素。10.化合物，選自4-(2，4-二氯-苯氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-苯曱酰胺，4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(5-羥基甲基-金剛烷-2-基)-苯曱酰胺，和4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(4-羥基甲基-環(huán)己基)-N-甲基-苯曱酰胺。11.上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，為用于治療，預防和/或防止其中調(diào)節(jié)或抑制11(3HSD1活性為有益的任意疾患，病癥和疾病的活性劑。12.權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物，為用于治療，預防和/或防止受胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平影響的任意疾患，病癥和疾病的活性劑。13.權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物，為用于治療，預防和/或防止選自代謝綜合征，胰島素抵抗，血脂異常，高血壓和肥胖的疾患，病癥和疾病的活'1"生劑。14.權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物，為用于治療，預防和/或防止2型糖尿病，糖耐量減低(IGT)，空腹血糖受損(IFG)的活性劑。15.權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物，為用于治療，預防和/或防止糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療或療法的不良反應的活性劑。16.藥物組合物，該組合物包含至少一種權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物作為活性組分，和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。17.治療，預防和/或防止其中調(diào)節(jié)或抑制llpHSDl活性為有益的任意疾患，病癥和疾病的方法，該方法包括對有此需要的受試者給予有效量的權(quán)利要求1-10中任意項的化合物。18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的疾患，病癥或疾病選自代謝綜合征，胰島素抵抗，血脂異常，高血壓和肥胖。全文摘要描述了新的基于取代的苯甲酰胺的抑制劑，其在療法中的應用，包含所述化合物的藥物組合物，所述化合物在制備藥物中的用途和包括給予所述化合物的治療方法。本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)11β-羥基類固醇脫氫酶1型(11βHSD1)的活性且由此用于治療其中這類調(diào)節(jié)為有益的疾病，諸如代謝綜合征。文檔編號A01N43/64GK101677562SQ200880018723公開日2010年3月24日申請日期2008年4月9日優(yōu)先權(quán)日2007年4月11日發(fā)明者A·K·佩特森,S·艾伯德魯普申請人:高點制藥有限責任公司