專利名稱：左旋(r)班布特羅在制備治療呼吸性疾病的吸入性藥物制劑和藥物組合中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物，具體涉及左旋(R)班布特羅在制備治療哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)和其它呼吸性疾病的吸入性藥物制劑和吸入性藥物組合中的應用。將班布特羅氣霧劑吸入到細支氣管和肺中能高效率的顯著改善對哮喘或COPD的控制，和口服相比較，吸入效果更快，作用時間更長，且降低了毒性。本發(fā)明也涉及(R)班布特羅、或班布特羅與類固醇或其它治療活性藥物的組合作為吸入治療劑。此外，作為吸入藥物的(R)班布特羅的應用比班布特羅更有優(yōu)勢。本發(fā)明還涉及(R)班布特羅作為治療呼吸性疾病的藥物的應用，該應用具有降低的藥物耐受性，以及降低的和班布特羅相關的哮喘惡化的風險。
背景技術：
哮喘或慢性阻塞性肺病(阻塞性肺病)是一種常見病和多發(fā)病，班布特羅作為口服抗哮喘藥及抗阻塞性肺病已經(jīng)有近20年的臨床使用歷史。班布特羅是一種β 2受體激動劑，通過擴張支氣管而起到抗哮喘或抗阻塞性肺病的治療效果。班布特羅還是手性的外消旋(舊)藥物，含有等量的左旋(R)和右旋( 對映體。左旋(R)班布特羅是有擴張支氣管活性的優(yōu)映體，而右旋(S)-班布特羅是沒有相似活性的劣映體，且有更強的心臟毒性。 (Tan&Cheng, U. S. Patent, 2002)班布特羅是前體藥，口服吸收后通過體內(nèi)血漿或組織中的膽鹼酯酶的水解生成具有擴張支氣管活性的特布它林而發(fā)揮作用。盡管體內(nèi)膽鹼酯酶有極高的活性，但由于外消旋班布特羅(班布特羅)或左旋(R)班布特羅既是膽鹼酯酶的底物， 又同時抑制膽鹼酯酶的酶活性，班布特羅或左旋(R)班布特羅的這一特點，使得吸收進入體內(nèi)BM釋放出有的過程是一逐漸上升和平緩的過程，班布特羅或左旋(R)班布特羅口服后其原形藥的血液濃度逐級上升，達到平臺后，可維持M小時以上。因此班布特羅或左旋(R) 班布特羅也是一種生物緩釋劑，具有長效的抗哮喘作用。班布特羅或左旋(R)班布特羅均有很好的口服生物利用度，達50-70%?？诜螅嗖继亓_或左旋(R)班布特羅血液中達到最大濃度的時間(Tmax)為60分鐘左右。此外，由于其親脂性和口服后首過保護效應可使班布特羅或左旋(R)班布特羅在肺組織具有相對較高的濃度。口服12小時后肺組織和血漿班布特羅濃度比可達20倍。 (Svensson,New drugs for Asthma Therapy，1991)。因此，即使口服給藥，班布特羅也可選擇性的作用于肺，發(fā)揮有效的抗哮喘作用，具有類似吸入給藥的優(yōu)勢。然而，班布特羅或左旋(R)班布特羅的口服制劑仍具有以下缺陷第一、起效慢 由于活性的原形藥從班布特羅或左旋(R)班布特羅的釋放是逐漸上升和平緩的過程，而不是快速大量釋放，和直接口服原型藥特布它林相比，口服班布特羅的后血液中原型藥特布它林的達峰時間要晚4小時。(Olsson等人，第36頁表1，美國專利，1984)，因此不利于哮喘發(fā)作時癥狀的迅速緩解。第二、用藥量較大以分子摩爾數(shù)計，達到同樣原型藥血藥濃度所需要的班布特羅的口服用量是直接口服原型藥特布他林的5倍。表明口服班布特羅藥效強度較其原型藥低。臨床研究證實口服班布特羅的毒副作用與給藥劑量直接相關(Girnn等人，Eur J.Clin Pharmacol 48，1995)。此外，使用大劑量β 2激動劑，易于使體內(nèi)β 2受體脫敏，對藥物產(chǎn)生耐受性，因而有可能導致治療失效和哮喘加重。吸入給藥是可能克服上述的缺陷的方法之一。起初Olsson等人(Pharmaceutical Research, 1984，參看第21頁第2欄第9行)認為班布特羅也可作為吸入制劑，但隨后又通過實驗證明直接吸入班布特羅沒有抗哮喘作用，從而否定其作為吸入制劑的可能。該實驗采用普通麻醉豚鼠，發(fā)現(xiàn)經(jīng)口吸入霧化班布特羅到支氣管和肺部后，沒有觀察到支氣管擴張作用，同時對抗靜注致痙劑(組織胺)誘發(fā)的哮喘的也沒有保護作用。因此，Olsson等認為，吸入班布特羅是無效的，并分析其原因可能是因為班布特羅吸入后在支氣管和肺吸收太緩慢所致(Svensson等人，Pharmaceutical Research, 1984，參看第比4頁第2欄第41 行)。其他現(xiàn)有技術的也證實吸入給藥治療哮喘并不適用于班布特羅。首先，作為前體藥，班布特羅必須被組織吸收水解為原型藥后才有效。體外實驗中班布特羅和左旋(R)班布特羅對動物的支氣管條或肺條并沒有任何舒張作用((Olsson等人，美國專利，1983).其次，Svensson等人研究了肺組織不能有效的攝入和水解班布特羅((Ryrfeldt等人，1988)。 通過對豚鼠游離肺灌注H3標記的班布特羅的研究，發(fā)現(xiàn)灌注與口服治療量相當?shù)陌嗖继亓_時，肺組織的班布特羅總攝取量僅為30. 5+4. Spmol/每只肺，約為灌注量的1. 31%，在全部班布特羅灌流液，可檢測到的其原型藥特布它林僅占0. 4%左右，即約0. 15pmol/每只肺。顯然，這樣微量的原型藥不足以發(fā)揮任何抗哮喘療效。((Ryrfeldt等人，1988)。體外代謝研究顯示，班布特羅的代謝分為兩步，首先班布特羅轉化為單甲酰基班布特羅；然后， 再水解為有藥效作用的原型藥特布它林。服用班布特羅后，初期以第一步反應為主，后期則以第二步反應為主，即生成活性原型藥特布它林主要是在代謝后期實現(xiàn)的，因此，有活性的原型藥特布它林的釋放是緩慢進行的(Svenssion等人，1988，參看第3871頁，圖幻，也就是說，班布特羅不可能在吸入后立刻起效。顯然，根據(jù)現(xiàn)有技術，經(jīng)肺吸入給予班布特羅后難以被肺組織吸收，而吸收后的班布特羅其活性原型藥釋放緩慢，同時實驗又進一步證實，班布特羅經(jīng)肺吸入后沒有抗哮喘藥效。因此，作為前藥的班布特羅似乎不具備作為吸入劑經(jīng)支氣管或肺給藥的基本條件。 來自現(xiàn)有技術的實驗結果顯然會誤導本領域的一般技術人員，使之放棄開發(fā)班布特羅或左旋(R)班布特羅吸入劑的嘗試。事實上，自1991年上市以來，班布特羅或左旋(R)班布特羅一直是以一種口服給藥的固體制劑上市，也沒有任何關于經(jīng)氣管或肺給予班布特羅或左旋(R)班布特羅的吸入制劑可以起到抗哮喘作用或治療其它呼吸道疾病的報道和實驗。而與現(xiàn)有文獻和技術不同，本發(fā)明提出，班布特羅或左旋(R)班布特羅經(jīng)肺吸入給藥，可以被有效地吸收；同時在肺局部吸收后可以釋放出足夠量的有效原型藥物，并發(fā)揮抗哮喘作用。本發(fā)明的還提出以下創(chuàng)新理論，為上述發(fā)明提供了理論依據(jù)1、班布特羅經(jīng)過霧化或微?；螅梢赃_到肺底部或微小支氣管。2、班布特羅可以穿透由肺細胞，基膜和肺泡毛細血管構成的血氣屏障，達到肺組織。進而迅速被肺組織內(nèi)的膽鹼脂酶(AchE)和丁酰膽鹼脂酶(BuAchE)水解生產(chǎn)活性原型藥。3，分布于肺粘膜的生理性的表面活性物質(zhì)，可以起到活化班布特羅微粒的作用，促進班布特羅微粒的分散和穿透肺泡血氣屏障。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明內(nèi)容總結本發(fā)明考慮到班布特羅或左旋(R)班布特羅是小分子化合物，霧化吸入后應該易于進入和沉淀于肺底部；肺泡膜細胞、基質(zhì)膜和毛細血管壁形成的氣血屏障的特殊結構，對吸入的微粉粒應該有極高的通透性；其次肺的表面的磷脂類活性物質(zhì)也可有助于班布特羅或左旋(R)班布特羅在肺的溶解吸收，進而被肺組織細胞和血漿內(nèi)豐富的膽鹼脂酶水解， 釋放出有效的原型藥。同時考慮的到Olsson等證明班布特羅不被肺吸收水解和吸入后無抗哮喘藥效的相關實驗是在普通麻醉動物和離體器官進行的，其結果未必能準確反應清醒整體動物和臨床疾病的實際情況匯報。因此，本發(fā)明首次采用清醒豚鼠以及用卵白蛋白致敏的疾病豚鼠動物模型，來研究班布特羅吸入給藥的治療作用。應用霧化吸入給藥方法，使清醒致敏動物直接吸入低劑量的班布特羅，并可能達到肺部；首次采用測定氣道阻力和動態(tài)肺順應性的更科學的方法研究和觀察藥物對支氣管和肺的直接作用和抗哮喘作用，并與口服同樣藥物的藥效作用及強度相比較。本發(fā)明也首次提出和使用了左旋(R)班布特羅吸入劑。上述現(xiàn)有技術中Svenssion等人(1984和1988)等的實驗有明顯的缺陷和不足， 因為上述實驗作采用的疾病模型是游離的離體肺器管。在上述實驗中，班布特羅幾乎不能被肺吸收或攝取，而攝取的班布特羅又很少被轉化為有效的特布它林，分析其原因可能有以下幾方面，1，游離肺班布特羅灌流實驗中，生理肺泡氣血屏障的特殊結構發(fā)生改變、水腫，使得藥物通透性大大減低；2，由于肺灌流液的存在，肺泡中具有表面活性作用的磷脂被稀釋或失去作用；3，離體肺組織的AchE活性降低，而肺灌流液中沒有原本主要存在于血液中的BuAchE,(班布特羅主要由BuAchE水解)。此外，Olsson’ s(1984)研究采用麻醉和非致敏的動物，而不是采用更接近臨床實際的清醒和用抗原致敏的動物模型。同時，誘發(fā)哮喘采用的是靜脈注入組織胺(致痙劑)，而不是采用更符合臨床實際的吸入抗原的引喘方法。 基于對上述分析，本發(fā)明認為，Svenssion等(1984 and 1988)的現(xiàn)有技術和文獻不能排除下述可能性，即在病人或整體清醒動物，治療劑量的班布特羅可以通過吸入給藥，被迅速吸收，并轉化為有活性的前體藥。在研究吸入給予班布特羅的抗哮喘藥效中，現(xiàn)有技術中實驗方法的缺陷和不足， 可能造成與實際情況不同的實驗結果和結論。Svenssion等在離體肺或麻醉動物的實驗結果顯然不能代表在清醒或抗原致敏后的動物的實驗結果；而本發(fā)明采用清醒或抗原致敏后的動物模型才更具臨床相關性。臨床報道和臨床試驗顯示，使用現(xiàn)有的吸入性長效β 2激動劑類抗效喘藥如沙美特羅和福馬特羅有可能增加出現(xiàn)哮喘惡化并致死的風險，美國藥品食品管理局已對使用類似的長效β2激動劑藥物提出了警告。然而，當前的哮喘治療指導原則仍然建議對于吸入皮質(zhì)激素后還不能有效的控制哮喘癥狀的病人，應該增加長效β 2激動劑的使用。因此，尋找新的更為安全的吸入性長效β 2激動劑成為當前治療哮喘和阻塞性肺病的迫切需要。
具體實施例方式發(fā)明內(nèi)容的詳細描述本發(fā)明涉及班布特羅或左旋(R)班布特羅通吸入給藥治療呼吸道疾病的新用途。班布特羅或左旋(R)班布特羅通過吸入進入支氣管或肺部后，能發(fā)揮明顯的支氣管擴張的藥效作用，且起效迅速，維持時間長。本發(fā)明采用清醒和抗原致敏后的豚鼠疾病模型研究班布特羅或左旋(R)班布特羅的經(jīng)肺吸入給藥的效果。本發(fā)明所采用的動物模型和實驗方法不同于現(xiàn)有文獻和技術。在實例中，本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)，吸入低劑量(微克級/公斤體重)班布特羅或左旋(R)班布特羅，即有明顯的抗哮喘作用。而如果是口服給藥，則需要給予每公斤體重毫克級的相同藥物才能達到同樣藥效。吸入給藥達到最大抗哮喘作用，即全部實驗動物中，可以100/%的抑制組胺引喘的作用所需的劑量，左旋(R)班布特羅為256 μ g/kg，班布特羅為 512yg/kg，達到同樣藥效作用的口服劑量分別為左旋(R)班布特羅％ig/kg ；班布特羅為 8mg/kg.吸入給藥和口服給藥的比值在班布特羅和左旋(R)班布特羅均為1 16。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)吸入給藥后，顯著的抗哮喘結果完全不同于上述現(xiàn)有文獻中01SSOn(1984)所報道的直接吸入給予班布特羅沒有抗哮喘作用的實驗結果。本發(fā)明還意外的發(fā)現(xiàn)，吸入班布特羅或左旋(R)班布特羅能快速起效。在本發(fā)明實例中，用卵白蛋白事先使豚鼠致敏后，再使其吸入抗原誘發(fā)哮喘發(fā)作；之后再使之吸入霧化班布特羅或左旋(R)班布特羅，哮喘癥狀在數(shù)十秒或數(shù)分鐘內(nèi)就可立即得到緩解。在本發(fā)明的另一實例中，豚鼠致敏先使之吸入霧化班布特羅或左旋(R)班布特羅，3分鐘后，再通過使其吸入抗原以誘發(fā)哮喘。結果，動物沒有出現(xiàn)氣道阻力增加和肺的順應性降低的哮喘發(fā)作癥狀。顯示事先吸入霧化班布特羅或左旋(R)班布特羅對抗原誘發(fā)的哮喘有明顯的保護作用，表現(xiàn)為引喘時氣道阻力和肺的順應性保持基本不變，肺功能明顯改善。本發(fā)明的這一結果表明，左旋(R)班布特羅或班布特羅在吸入支氣管及肺后，可以大量迅速被肺組織吸收攝取，并被水解為有效的原型藥，從而在極短時間內(nèi)發(fā)揮藥效作用。這一結果與前述的現(xiàn)有文獻中肺灌流班布特羅實驗所顯示的僅有微量原型藥釋放的結果恰恰相反。 (Svenssion,1988.) 0同時與現(xiàn)有文獻(Olsson等人，1984).關于班布特羅具有緩慢釋放有效原型藥緩慢釋放的特性，因而吸入班布特羅不能迅速發(fā)揮抗哮喘作用的結論也大不相同 (Svenssion 等人，1988.)。本發(fā)明關于左旋(R)班布特羅或班布特羅吸入后的能快速起效的發(fā)現(xiàn)，不能被現(xiàn)有文獻和技術所解釋。在上述Svenssion’ s的離體代謝實驗中，班布特羅轉化在初期，主要產(chǎn)物是單甲酰基班布特羅，而有藥效的原型藥特布它林在轉化過程的很晚的階段才形成 (Timex等人，1988)。綜上所述，本發(fā)明關于吸入左旋(R)班布特羅或班布特羅后具有藥效強、起效快特點的發(fā)現(xiàn)，本領域一般技術人員是不可能根據(jù)現(xiàn)有技術或文獻所預見或推知的。在本發(fā)明實例中，對吸入和口服給予左旋(R)班布特羅或班布特羅后藥效作用的時間過程進行了比較研究。結果顯示，左旋(R)班布特羅或班布特羅吸入給藥后抗哮喘藥效的最大值出現(xiàn)的時間約為60分鐘；而口服給藥后抗哮喘藥效最大值出現(xiàn)時間約為240分鐘；比吸入給藥晚了 4小時。但是，在實驗觀察的720分鐘或更長時間中，與口服給藥組相比，吸入給藥組最大藥效值并沒有提前出現(xiàn)下降。因此，吸入給藥組維持在最大抗哮喘藥效的總體時間顯然要長于口服給藥，藥效作用強于口服給藥。所以，吸入給予左旋(R)班布特羅或班布特羅比口服給藥有更強的抗哮喘保護作用。本發(fā)明中吸入給予左旋(R)班布特羅或班布特羅比口服給予有更高的抗哮喘藥效，是不能從現(xiàn)有技術或文獻中預測和推知的。
本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，吸入和口服給予左旋(R)班布特羅或班布特羅可能涉及不同的藥物代謝動力學機制。如上所述，快速起效提示吸入的左旋(R)班布特羅或班布特羅在肺組織被迅速吸收和轉化成活性原型藥，理論上講，但伴隨這一過程應該是吸入肺組織的藥物被加速清除，其結果應導致藥物作用時間的縮短。然而，本發(fā)明卻發(fā)現(xiàn)，吸入給藥時抗哮喘藥效最大值出現(xiàn)的時間比口服給藥提前了約4小時；而在吸入和口服情況下，藥物保持在這一作用強度的時間均可持續(xù)M小時。這表明，吸入給藥的作用時間并沒有縮短，而且就抗哮喘藥效最大值的持續(xù)時間來說，吸入給藥組顯然要長于口服給藥。這些實驗結果的差異，清楚表明左旋(R)班布特羅或班布特羅在吸入和口服給藥時，具有不同的藥代動力學特征。本發(fā)明的這一發(fā)現(xiàn)是對現(xiàn)有技術和文獻的創(chuàng)新。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，經(jīng)肺吸入給予左旋(R)班布特羅或班布特羅時，使用更小的劑量卻可以大大地改善對哮喘的控制。降低給藥劑量不僅可以降低與用藥相關的毒副作用，還可以降低由于β 2受體脫敏而產(chǎn)生藥物耐受性的風險，后者可導致臨床控制哮喘的失敗以及出現(xiàn)致死和非致死性哮喘發(fā)作。本發(fā)明實例中還首次證明了，事先吸入左旋(R)班布特羅或班布特羅可以完全地預防抗原誘發(fā)的哮喘發(fā)作。而另一方面，吸入右旋(S)班布特羅則完全沒有類似的哮喘保護作用，本發(fā)明進一步證明，吸入班布特羅而產(chǎn)生哮喘保護作用的有效成分是其中的左旋體即左旋(R)班布特羅，而右旋( 班布特羅則沒有抗哮喘生物活性。本發(fā)明在另一實例中還率先證明，在卵白蛋白致敏的豚鼠，在沒有哮喘發(fā)作的靜息狀態(tài)下，吸入左旋(R)班布特羅也可以通過降低氣道阻力和增加肺順應性而改善肺功能。然而，吸入右旋(S)班布特羅則效果相反。致敏豚鼠在靜息狀態(tài)下吸入右旋(S)班布特羅，可增加氣道阻力，減小肺順應性，從而使肺功能惡化。此外，事先口服右旋( 班布特羅可顯著地增強吸入卵蛋白所誘發(fā)的哮喘反應。上述右旋(S)班布特羅在靜息狀態(tài)下和哮喘發(fā)作時的作用，可能與臨床上出現(xiàn)的與使用β 2類藥物有關的哮喘加重或氣道超常反應性有關。因此，與班布特羅相比，就避免出現(xiàn)哮喘惡化的副作用來說，不含右旋體的左旋(R)班布特羅，是吸入或口服給藥的更佳選擇。本發(fā)明首次直接證明了右旋( 班布特羅本身可導致哮喘惡化。這一發(fā)現(xiàn)是不可能從現(xiàn)有技術中推知和預見的。在本發(fā)明的另一實例中，將實驗動物分成三組，分別給予高劑量左旋(R)班布特羅、右旋( 班布特羅和生理鹽水連續(xù)一周，用以誘發(fā)藥物耐受性。在上述兩組動物中，測定誘發(fā)哮喘后氣道阻力變化(Raw)和肺順應性(Cdyn)變化，考查和比較服用左旋(R)班布特羅后的抗哮喘藥效作用。結果，與對照組致敏動物相比，在長期服用左旋(R)班布特羅或右旋( 班布特羅組動物，左旋(R)班布特羅抗哮喘作用均有減少，表面有藥物耐受性產(chǎn)生；而該抗哮喘作用，在服用一周右旋(S)班布特羅組動物顯著的小于服用一周左旋(R)班布特羅組動物。說明，右旋( 班布特羅組出現(xiàn)了更明顯的對左旋(R)班布特羅的藥物耐受性。上述結果提示，連續(xù)長期使用班布特羅(含50%右旋(S)班布特羅組)比連續(xù)長期使用左旋(R)班布特羅應更容易誘發(fā)或產(chǎn)生對于左旋(R)班布特羅的藥物耐受性。因此，就降低和防止藥物耐受性和發(fā)生來說，與班布特羅相比，采用左旋(R)班布特羅作為抗哮喘治療是更佳的選擇。這一發(fā)現(xiàn)不可能從現(xiàn)有技術中預測或推知。
上述左旋(R)班布特羅應達到足夠的光學純度，其對映體過剩值應在90% -99%, 含量按重量計不應超過5% ；更優(yōu)選情況下，應盡量不含右旋( 班布特羅，左旋(R)班布特羅的對映體過剩值應> 99%。經(jīng)支氣管或肺部吸入左旋(R)班布特羅用于治療哮喘或慢性肺阻病的適合劑量應在0. 02-2. Omg范圍，更佳劑量在60-250 μ g范圍。比如，每撳或每次治療量的左旋(R)班布特羅在20-250 μ g ；班布特羅作為吸入給藥；用于治療哮喘或慢性肺阻病的適合劑量在 0. 04-4. Omg ；更佳的劑量在125-500 μ g ；每撳或每次治療量為40-50 μ g。使用左旋(R)班布特羅或班布特羅的次數(shù)可以在1-8次/日；每次使用的撳數(shù)或噴數(shù)可以是使1次，2次，3 次或4次。對于兒童來說，劑量可進入減少。對于不同的吸入劑處方和不同的吸入裝置來說，要能使有效藥物進入支氣管或肺部，達到同樣治療效果，實際所需的左旋(R)班布特羅或班布特羅的量可能是不同的。因此，在制備不同的吸入劑處方時，左旋(R)班布特羅或班布特羅的用量應該根據(jù)實際需要而調(diào)整。此外，根據(jù)豚鼠吸入實驗的最佳劑量，可以按體表面積或重量換算方法，得出適于病人的最佳吸入劑量；也可以根據(jù)口服劑量推算出吸入劑量，上述用藥劑量還可以根據(jù)病人的病情，年齡和治療目標而進行調(diào)整。本發(fā)明中，左旋(R)班布特羅或班布特羅或其的藥學上可接受的鹽，可以是一種可被原子化的吸入劑組合，比如，左旋(R)班布特羅或班布特羅與一種拋射擠所形成的溶劑或分散劑(懸浮劑)或者一種可以被霧化的溶液，比如左旋(R)班布特羅或班布特羅溶于水、有機溶劑或水/有機溶劑混合物的組合。適用的拋射劑包括氟氫化合物，特別是1， 1，1，12四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3七氟戊烷(HFA227)或兩者的混合，有效藥物成分左旋(R)班布特羅或班布特羅或其藥學上可接受的鹽，在上述拋射劑以特殊的形式分散，或形成懸浮劑。在上述氣霧劑的組方中，也可以含有潤滑劑和表面活性劑，具體用哪一種可以用現(xiàn)有的市售品種中選擇。另一種可適用的氣霧劑的組方中，不含有或含有極少的表面活性劑。氣霧劑的組方中有效藥物左旋(R)班布特羅或班布特羅，按重量計，占拋射劑的 5% 以下的比例，如 0. 002-5%,0. 01-3% ；0. 015-2%,0. 1-2% ；0. 5-2%或 0. 5 到而潤滑劑和表面活性劑含量，按重量計，可以是0. 5-5%。氣霧劑組方特別是用于定量壓力氣霧劑裝置也可以含有助溶劑如乙醇，按重量計，其含量可達30 %。此外，在本發(fā)明中，左旋 (R)班布特羅或班布特羅及其藥學上可接受的鹽也可與各種載體組合，制成干粉吸入劑?？勺鳛檩d體的包括糖類，如單糖，雙糖和多糖；糖醇如阿拉伯糖，葡萄糖，果糖，核糖，甘露糖，蔗糖，海藻糖，乳糖，麥牙糖、淀粉、葡聚糖或甘露糖醇。一種特別優(yōu)選的載體是乳糖。干粉吸入劑可以放入凝膠或硬塑料的膠囊，或鋁泊藥帶中，再通過干粉吸入裝置吸入。此外， 干粉吸入劑也適用于多劑量的儲藥盒式的干粉吸入裝置。吸入劑的有效成份也可以是左旋 (R)班布特羅或班布特羅與其它藥物如皮質(zhì)類固醇激素、抗乙酰膽堿藥物等的組合復方。原則上上述藥物組合的吸入劑制備方法與左旋(R)班布特羅或班布特羅單獨使用的吸入劑制備方法相同。本發(fā)明中左旋(R)班布特羅或班布特羅以及它們藥學上可接受的鹽，可以和各類皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用，以不同比例組合，制成上述各類氣霧劑，干粉吸入劑、霧化吸入劑或噴霧劑，經(jīng)口或鼻吸入支氣管或肺部，用于治療哮喘或其它呼吸道疾病。本發(fā)明使用組合復方氣霧劑可以提高治療指數(shù)，發(fā)揮相加或協(xié)同的治療效果。上述皮質(zhì)類固醇包括如布地奈德、環(huán)索奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、氟尼縮松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、、氟替卡松、等以及它們的生理學上可接受的鹽或溶劑。按摩爾比例，左旋(R)班布特羅和皮質(zhì)類固醇用量為1 1-1 60;優(yōu)選的比例為1 2-1 10;更優(yōu)選的比例是1 :2-1:4; 如采用班布特羅，其用量是左旋00班布特羅的兩倍。每日皮質(zhì)類固醇用量范圍可根據(jù)癥狀和年齡調(diào)整，如氟替卡松丙酸酯50-2000 μ g ；丙酸倍氯米松100-2000 μ g ；布地奈德 50-4000 μ g 等。左旋(R)班布特羅或班布特羅與上述糖皮質(zhì)類固醇的復方的組方可以是溶液或是拋射劑的分散懸浮劑或是可吸入的霧化制劑，包括溶解于水、有機容劑或水有機溶劑的混合物的藥物；或是微粒化的干粉，與乳糖混合后制成的可用于各種吸入裝置的膠囊。上述吸入制劑的可按本發(fā)明前文所述方法加以制備。本發(fā)明中還包括一種新的藥物的組合使用。即用治療量的左旋(R)班布特羅或班布特羅以及它們藥學上可接受的鹽，與短效的β 2激動劑聯(lián)合作為吸入制劑使用，吸入支氣管或肺部，用于治療哮喘或其它呼吸道疾病。作為組合治療方法，這種聯(lián)合使用可以是同時的、連續(xù)的或是分別的。本發(fā)明的這一組合吸入氣霧劑治療方法，可以進一步提高治療的起效時間，或在哮喘、阻塞性肺病或其它呼吸道疾病的治療中發(fā)揮相加或協(xié)同的治療效果。 可使用的短效β 2激動劑包括如特布它林，非諾特羅、沙丁胺醇，、奧西那林、克倫特羅、氯丙那林、班普特羅、比妥特羅、瑞米特羅、、等及它們手性優(yōu)映體。上述組合吸入制劑包括定量壓力氣霧劑，干粉吸入劑和霧化吸入劑等。按摩爾比例，左旋(R)班布特羅和短效β 2激動劑用量為1 0. 1-1 1，如采用班布特羅，其用量應是左旋00班布特羅的兩倍。左旋00班布特羅或班布特羅與上述短效β 2激動劑復方的組方可以是溶液或是拋射劑的分散劑或是可吸入的霧化制劑，包括 溶解于水、有機容劑或水有機溶劑的混合物的藥物；或是微粒化的干粉，與乳糖混合后制成的可用于各種吸入裝置的膠囊。上述吸入制劑的可按本發(fā)明前文所述方法加以制備。本發(fā)明中還包括另一種新的藥物的組合使用。即用治療量的左旋(R)班布特羅或班布特羅以及它們藥學上可接受的鹽，與抗膽鹼藥或膽鹼能受體拮抗劑組合使用，制備成吸入制劑吸入支氣管或肺部，用于治療哮喘或其它呼吸道疾病。作為組合治療方法，這種藥物聯(lián)合使用可以是同時的、連續(xù)的或是分別的。本發(fā)明的這一組合吸入氣霧劑治療方法，可以在支氣管激活β 2受體的同時，抑制支氣管膽鹼能受體，因而產(chǎn)生相加或協(xié)同的支氣管擴張作用?？墒褂玫目鼓扄|藥物包括如溴化異丙托品、替沃托品、曲司氯銨、氧托溴銨、達倫托品、阿托品、后馬托品、托吡卡胺、替沃托品，東莨菪堿、奧昔布寧、托特羅定等及它們的的鹽。按摩爾比例，R-BM和抗膽鹼藥物組合使用的用量比例為1 0.1-1 2;更為優(yōu)化的比例為1 0.5 ；如采用班布特羅，其用量應是左旋(R)班布特羅的兩倍?？鼓扄|藥物用量范圍可根據(jù)癥狀和年齡以及主藥的治療目標加以調(diào)整，左旋(R) 班布特羅或班布特羅與上述抗膽鹼藥物的復方的組方可以是溶液或是拋射劑的分散劑或是可吸入的霧化制劑，包括溶解于水、有機容劑或水有機溶劑的混合物藥物；或是微?；母煞?，與乳糖混合后制成的可用于各種吸入裝置的膠囊。上述吸入制劑的可按本發(fā)明前文所述方法加以制備。本發(fā)明中還包括左旋(R)班布特羅或班布特羅與除短效的β 2激動劑或抗膽鹼藥物外的其它藥物如一氧化氮(NO)的新的組合使用。左旋(R)班布特羅或班布特羅與一氧化氮(NO)可制備成吸入制劑組合使用，，吸入支氣管或肺部，用于治療哮喘或其它呼吸道疾??；可以提高治療指數(shù)和在治療中發(fā)揮相加或協(xié)同的治療效果。上述支氣管擴張藥的用量范圍可根據(jù)癥狀和年齡以及主藥的治療目標加以調(diào)整。左旋(R)班布特羅或班布特羅與上述一氧化氮的復方的組方可以是溶液或是拋射劑的分散劑或是可吸入的霧化制劑，包括溶解于水、有機容劑或水有機溶劑的混合物的藥物；或是微?；母煞郏c乳糖混合后制成的可用于各種吸入裝置的膠囊。上述吸入制劑的可按本發(fā)明前文所述方法加以制備。本發(fā)明的另一實例還包括一種全新的藥物的組合使用。即用治療量的左旋(R) 班布特羅或班布特羅以及它們藥學上可接受的鹽與抗炎或免疫調(diào)節(jié)劑，如白介素受體拮抗劑、干擾素及整合素等組合使用，制備成吸入制劑吸入支氣管或肺部，用于治療哮喘或其它呼吸道疾病。這種組合治療可以是通過同時的、續(xù)貫的、或分別的給藥方式，從而提高治療指數(shù)或起到藥物的正向協(xié)同作用。上述抗炎藥劑的用量范圍可根據(jù)癥狀和年齡以及主藥的治療目標加以調(diào)整。左旋(R)班布特羅或班布特羅與上述藥物組合吸入制劑，可以是溶液或是拋射劑的分散劑或是可吸入的霧化制劑，包括溶解于水、有機容劑或水有機溶劑的混合物的藥物；或是微?；母煞郏c乳糖混合后制成的可用于各種吸入裝置的膠囊。上述吸入制劑的可按本發(fā)明前文所述方法加以制備。本發(fā)明還涉及左旋(R)班布特羅或班布特羅的吸入制劑的其它全新的用途。包括降血脂、防止嬰兒早產(chǎn)的產(chǎn)科用藥、治療膽囊痙攣以及用于其它可以通過激活β 2而達到緩解和治療的病癥。經(jīng)肺部給予左旋(R)班布特羅或班布特羅吸入制劑，治療上述病癥可以降低與左旋(R)班布特羅或班布特羅相關的毒副作用；而在上述吸入制劑中，左旋(R) 班布特羅是更優(yōu)選的有效成份，它可以進一步降低上述毒副作用。左旋(R)班布特羅或班布特羅用量范圍可根據(jù)癥狀和年齡以及主藥的治療目標加以調(diào)整。左旋(R)班布特羅或班布特羅與上述藥物組合吸入制劑，可以是溶液或是拋射劑的分散劑或是可吸入的霧化制劑，包括溶解于水、有機容劑或水有機溶劑的混合物的藥物；或是微粒化的干粉，與乳糖混合后制成的可用于各種吸入裝置的膠囊。上述吸入制劑的可按本發(fā)明前文所述方法加以制備。本發(fā)明中左旋(R)班布特羅或班布特羅本身或其藥學上可接受的鹽包括與通常的藥學上可接受的有機或無機酸形成的鹽、包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲基磺酸鹽、溴化鹽、醋酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、2-萘基硫酸鹽、葡糖酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽等、丙酮酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。實施例實施例一清醒豚鼠吸入左旋(R)班布特羅或班布特羅對組胺誘發(fā)哮喘的抑制作用實驗方法取篩選合格的Dunkin-Hartley豚鼠體重200士30g，禁食過夜。取單只動物放入玻璃鐘罩內(nèi)，連接超聲霧化器，以0. 5ml/min劑量向鐘罩內(nèi)恒壓噴入0. 2%的組胺 (致痙劑)溶液，持續(xù)15秒，使豚鼠吸入，引發(fā)哮喘。然后從鐘罩內(nèi)取出動物，觀察其行為。 記錄豚鼠抽搐跌倒和從吸入組胺到出現(xiàn)抽搐跌倒的時間(引喘潛伏期)。動物出現(xiàn)抽搐跌倒且其引喘潛伏期小于120秒時，代表動物對組胺敏感性達到實驗要求，入選保留用于后續(xù)實驗。不符合上述條件者棄用。入選后動物實驗前靜息M小時使其恢復。用生理鹽水將左旋00班布特羅或班布特羅鹽酸鹽溶解，再經(jīng)超聲霧化器霧化。藥物的量-效研究取篩選合格的豚鼠隨機分為左旋(R)班布特羅組(R-BM)和班布特羅(RS-BM)組，每組分別設置63、U6、252、504yg/kg 4個劑量組及空白溶劑對照組，每個劑量組8只動物。左旋(R)班布特羅或班布特羅以生理鹽水溶解制成霧化劑，于試驗前1小時使受試動物經(jīng)口及鼻吸入霧化的藥物，并計算吸入量。以組胺(致痙劑)引喘，觀察給予不同劑量左旋(R)班布特羅對組胺(致痙劑)引喘的抑制效應，測定豚鼠的引喘潛伏期和抽搐跌倒個數(shù)(計算跌倒率)作為定量參數(shù)，以評價藥物對抗或抑制哮喘的作用。對于其中沒有出現(xiàn)哮喘以及在360秒后仍然沒有出現(xiàn)抽搐跌倒的動物，統(tǒng)計為無抽搐跌倒，潛伏期記為360秒。實驗結果吸入左旋(R)班布特羅(R-BM)或班布特羅(RS-BM)對清醒豚鼠組織胺引喘的潛伏期與跌倒率的影響結果總結于表1-1到1-2。表1-1.吸入左旋(R)班布特羅或班布特羅對清醒豚鼠組胺引喘的跌到率影響(η =8)
權利要求
1.左旋(R)班布特羅及其鹽在制備治療人或動物疾病的吸入藥物制劑中的應用，其特征在于，所述的吸入藥物制劑是通過吸入支氣管和肺部的給藥方式發(fā)揮作用，所述的吸入藥物制劑具有提高藥效和降低毒性的優(yōu)點。
2.權利要求1所述的左旋(R)班布特羅包括(外消旋)班布特羅，其特征在于所述的 (外消旋)班布特羅的藥效活性成分是左旋(R)班布特羅。
3.權利要求1所述的左旋(R)班布特羅具有高度的光學純度，其對映過剩值不小于 98%。
4.權利要求1所述的左旋(R)班布特羅其對映過剩值不小于90%.按重量比，右旋 (S)班布特羅的含量不大于5%。
5.權利要求1所述的疾病為呼吸系統(tǒng)疾病，包括哮喘和慢性肺阻病。
6.權利要求1所述的疾病為脂類代謝紊亂疾病，包括高血脂、高甘油三脂和肥胖癥。
7.權利要求1所述的疾病為嬰兒早產(chǎn)。
8.權利要求1所述的藥物制劑為左旋(R)班布特羅及其藥學上可接受的鹽(A)和皮質(zhì)類固醇(B)的組合制劑用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病和其它呼吸系統(tǒng)疾病，其特征在于所述的組合方式為同時的、續(xù)貫的或分別的組合方式，其特征還在于(A)和(B)組合或 (A)+ (B)組合均為吸入型制劑。
9.權利要求8所述的皮質(zhì)類固醇的藥物為布地奈德、環(huán)索奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、氟尼縮松、替卡松丙酸酯、醋酸曲安縮松以及它們生理學或藥學上可接收的鹽或溶劑。
10.權利要求1所述的藥物制劑為左旋(R)班布特羅及其藥學上可接受的鹽(A)和膽鹼能受體抑制劑(B)的組合制劑用于治療哮喘、肺阻病和其它呼吸系統(tǒng)疾病，其特征在于所述的組合方式為同時的、續(xù)貫的或分別的組合方式，其特征還在于(A)和(B)組合或 (A)+ (B)組合均為吸入型制劑。
11.權利要求10所述的膽鹼能受體抑制劑的藥物為溴化異丙托品、替沃托品、曲司氯銨(trospium chloride)、氧托溴銨(oxitropium Bromide)、達倫托品(Daratropium)、阿托品、后馬托品(homatropine)、托口比卡胺(tropicamide)、東直菪堿(scopolamine)、奧昔布寧(Oxybutynin)、托特羅定(Tolterodine)、等及它們的的鹽。
12.權利要求1所述的藥物制劑為左旋(R)班布特羅及其藥學上可接受的鹽(A)和短效β 2受體激動劑(B)的組合制劑，用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病和其它呼吸系統(tǒng)疾病， 其特征在于所述的組合方式為同時的、續(xù)貫的或分別的組合方式，其特征還在于(A)和(B) 組合或(Α) + (Β)組合均為吸入型制劑。
13.權利要求12所述支氣管擴張藥為特布他林、左旋(R)特布他林、非諾特羅、R，R-非諾特羅、沙丁胺醇、左旋(R)沙丁胺醇、奧西那林、克倫特羅、氯丙那林、班普特羅、比妥特羅、瑞米特羅和它們的鹽，以及它們的手性優(yōu)映體和其鹽。
14.權利要求1所述的吸入性藥物制劑是藥物與拋射劑組成溶液或混懸液的氣霧吸入制劑，或是藥物與以水、有機溶劑或水加有機溶劑的混合物為介質(zhì)而形成的混懸液的霧化吸入制劑，或是微?；蟮乃幬锱c乳糖輔料混合再形成膠囊的干粉吸入劑。
15.權利要求14中所述的拋射劑為1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1,2,3,3, 3-七氟丙烷(HFA227)。
16.權利要求1中所述的降低的毒性是與使用左旋(R)班布特羅有關的毒副作用。
17.權利要求1中所述的降低的毒性是與使用班布特羅有關的藥物耐受性和哮喘惡化的毒副作用。
18.左旋(R)班布特羅在制備在治療哮喘、慢性阻塞性肺病或其它呼吸系統(tǒng)疾病的吸入型或口服型藥物制劑上的應用，其特征在于所述的藥物制劑可以降低與使用班布特羅相關的藥物耐受性和哮喘惡化的風險。
全文摘要
本發(fā)明涉及左旋(R)班布特羅及外消旋班布特羅及其藥鹽在制備治療哮喘癥或慢性阻塞性肺病或其它疾病的適用于吸入給藥的藥物制劑中的用途；與口服相比，通過吸入支氣管和肺部的方式給予左旋班布特羅或外消旋班布特羅，具有藥效強、毒性低、起效快和維持時間長的優(yōu)點，從而可以更為有效地控制哮喘和慢性阻塞性肺病。本發(fā)明還涉及左旋班布特羅及外消旋班布特羅與皮質(zhì)類固醇以及與其它有藥效活性藥物的組合的吸入劑制。本發(fā)明還涉及左旋(R)班布特羅在制備具有較低藥物耐受性和哮喘惡化風險的用于治療呼吸道疾病的藥物中的新用途。
文檔編號A01N47/10GK102448309SQ201080023610
公開日2012年5月9日 申請日期2010年6月11日 優(yōu)先權日2009年6月16日
發(fā)明者譚文 申請人:譚文