專利名稱：改進的穩(wěn)定的(e)-4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜水性制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的溶液制劑，其用于細胞保護劑a，￠-不飽和芳砜的有效的藥物輸送。
背景技術(shù)：
雖然防輻射服或其他防護裝備可以有效地降低輻射照射，然而這種裝備昂貴、笨重，且通常公眾不能獲得。此外，防輻射裝備不保護靠近腫瘤的正常組織，使它們遠離 放射治療過程中的雜散輻射照射。藥物輻射防護劑提供有成本效益的、有效的、容易獲得的輻射防護裝置替代物。然而，以前試圖用藥物組合物對正常細胞進行輻射防護沒有完全成功。例如，當在輻射之前供給細胞因子時，細胞因子用于動員外周血祖細胞給予骨髓保護作用(Neta et al.，Semin. Radiat. Oncol. 6:306-320，1996),但不給予全身保護。其他化學輻射防護劑單獨給藥或者結(jié)合生物反應調(diào)節(jié)劑一起給藥，對小鼠具有輕微的保護作用，但是這些化合物的應用對大型哺乳動物不太成功，人們懷疑化學輻射防護是否有任何價值(Maisin, J. R.，Bacq and Alexander Award Lecture. "Chemical radioprotection:past, present, and future prospects"(化學防福射過去、現(xiàn)在、及展望)，Int J. RadiatBiol. 73:443-50, 1998)。已知藥物放射敏化劑優(yōu)選用于提高癌組織的輻射效果，其顯然不適宜暴露于電離輻射的正常組織的一般全身保護。輻射照射的主要生物效應是骨髓細胞的破壞、胃腸道(GI)損傷、肺部肺炎、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。輻射照射的長期影響包括提高了癌癥發(fā)病率。據(jù)估計，100雷姆(人體倫琴當量指用于量化會產(chǎn)生有害生物效應的輻射量的計量)的照射會產(chǎn)生急性期癥狀(ARS癥狀)。300雷姆以上的照射水平會導致大約50%照射人群的死亡。a, ￠-不飽和芳砜，尤其是芐基苯乙烯基砜，提供顯著的、選擇性的，使動物的正常細胞遠離輻射引起的傷害的全身保護。當這些化合物在放射治療技術(shù)中使用，其也表現(xiàn)了對癌細胞單獨的毒性。專利號為6，656，973和6，667，346的美國專利公開了這些a, ￠-不飽和芳砜，尤其是芐基苯乙烯基砜，通過引用這兩篇專利的全文將其并入本文。雖然這些化合物在固態(tài)是穩(wěn)定的，但是用于非口服給藥的水制劑是PH敏感的，造成需要克服物理穩(wěn)定性的挑戰(zhàn)性的困難。最可能的致病因素可歸因于具有反應性的苯乙烯基砜的共軛雙鍵。其容易與親核試劑發(fā)生Michael加成，最終形成共軛加成產(chǎn)物。專利號為6，656，973的美國專利描述了在體外、用二甲基亞砜(DMSO)增溶的芐基苯乙烯基砜(例如ON 01210. NA)的藥理學效應，但是沒有公開包括ON 01210. NA制劑的組合物，具體地，適用于人體給藥的貯藏穩(wěn)定的制劑。PCT申請WO 2007/016201公開了藥物溶液組合物用于非口服給藥，減少了受試者的電離輻射的毒性效應，其包括有效量的至少一種防輻射的a，￠-不飽和芳砜，和至少一種選自由以下組成的組中的組分a)含量在大約0. 5% (w/v)和大約90% (w/v)之間的水溶性聚合物；b)至少一種化學改性環(huán)糊精，其含量在大約20% (w/v)和大約60% (w/v)之間；以及c)含量在10% (w/v)和大約50% (w/v)之間的二甲基乙酰胺(DMA)。美國專利申請20090247624及相應的PCT專利申請WO 2008/105808是針對水溶液，其包括含量在約20mg/ml至100mg/ml之間的至少一種a，P -不飽和芳砜(例如化合物0N01210. Na, (E) 4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜的鈉鹽，含量在約25% (w/v)和約90%(w/v)之間的助溶劑(例如含量約為50%的聚乙二醇400 (PEG400))，其中該組合物具有緩沖性質(zhì)，PH值為約7. 0至約10之間(例如0. 2M的三羥甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸緩沖液(Tris-EDTA)，PH 大約為 8. 5)。前述的溶液制劑具有次佳的貯藏期限，缺少較佳的溶解度和/或穩(wěn)定性。這些制劑逐步演變是由于處理在制劑和藥物開發(fā)領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)的方面的結(jié)果，即溶解度和穩(wěn)定性參數(shù)限制了定義這些制劑長期可行性。在水環(huán)境中的活性部分的pH、溶解度和穩(wěn)定性之間似乎有一種微妙的平衡，其中實現(xiàn)這種平衡及開發(fā)一種貯藏穩(wěn)定的水制劑存在一個嚴峻的挑戰(zhàn)。因此，貯藏穩(wěn)定的有效溶液制劑防止治療活性實體的分解及保持溶液中藥物處于所 需的PH，是實現(xiàn)這一目標最理想的、重要的結(jié)果。因此，需要的是一種防輻射的a，￠-不飽和芳砜的貯藏穩(wěn)定的有效溶液制劑，其阻止了治療上活性的實體的分解及保持溶液中藥物處于所需的pH。本發(fā)明通過提供改進的防輻射的a，￠-不飽和芳砜的溶液制劑解決了這些或其他長期的需求，該防輻射的a, ￠-不飽和芳砜的溶液制劑具有改進的物理和化學穩(wěn)定性及提高的貯藏期限。

發(fā)明內(nèi)容
在一個實施方式中，本發(fā)明公開的制劑具體地排除和限制了任何之前的a，@不飽和芳砜制劑，其在不存在水溶性維生素E衍生物的條件下制備，該水溶性維生素E衍生物包括，例如但不限于，維生素E TPGS (d-a生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、生育酚琥珀酸酯、6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸(水溶性生育酚(Trolox))、和維生素E單葡糖苷(TMG)。根據(jù)本發(fā)明的一方面，公開了一種藥物水溶液組合物，其包括約20mg/ml至約100mg/ml之間的至少一種防輻射a，P -不飽和芳砜和至少一種助溶劑，所述助溶劑包括水溶性聚合物，所述水溶性聚合物包括，例如但不限于，聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚丙三醇、二甲基乙酰胺(DMA)、丙二醇、丙三醇、乙醇、山梨醇、異丙醇或者他們的組合，所述助溶劑的含量為約25%至約90%w/v之間；所述組合物還包括至少一種穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑包括水溶性維生素E的衍生物，所述維生素E衍生物包括，例如但不限于，維生素E TPGS (維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯)、生育酚琥珀酸酯、6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸(水溶性生育酚，Trolox)、維生素E單葡糖苷(TMG)，或者它們的組合物，其中所述組合物的pH范圍為約7. 0至約9. 5之間。在一個實施方式中，所述穩(wěn)定劑是維生素E TPGS，所述防輻射化合物的化學式
為
權(quán)利要求
1.一種藥物水溶液組合物，其包括約20mg/ml至約100mg/ml的至少一種防福射a，3 -不飽和芳砜；至少一種助溶劑，所述助溶劑包括聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚丙三醇、二甲基乙酰胺、丙二醇、丙三醇、乙醇、山梨醇、異丙醇或者他們的組合，所述助溶劑的含量為約25%和約90%w/v ；以及至少一種穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑包括水溶性維生素E的衍生物，其中所述組合物的pH范圍為約7. 0至約9. 5之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述至少一種穩(wěn)定劑是維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述防輻射化合物的化學式為
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述防輻射化合物是(E)-4-羧基苯乙稀基_4-氣節(jié)基諷。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述防輻射化合物是(E)-4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜的鈉鹽(ON 01210. Na)
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其包括約20mg/ml至約100mg/ml的化合物(0N01210.Na);至少一種緩沖劑，所述緩沖劑選自由三羥甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、賴氨酸-HCl、精氨酸-HCl組成的群組；助溶劑，其范圍為約40%w/v至約60%w/v之間；以及維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，其含量為約0. 1%至約10%，其中所述組合物所具有的pH范圍為約8至約9。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其包括三羥甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸緩沖液，其由約0. 005M至約0. 5M的三羥甲基氨基甲烷和約0. 0005M至約0. 05M的乙二胺四乙酸組成；約40%w/v至約60%w/v的聚乙二醇；以及含量為約0. 1%至約10%的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，其中所述組合物的pH值范圍為約8. 3至約8. 7。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其包括三羥甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸緩沖液，其由約0. IM至約0. 3M的三羥甲基氨基甲烷和約0. OlM至約0. 03M的乙二胺四乙酸組成；約40%w/v至約60%w/v的聚乙二醇400 ；以及含量為約0. 25%至約5%的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，其中所述組合物的pH值范圍為約8. 3至約8. 7。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物,其包括約20mg/ml至約60mg/ml的化合物(0N01210.Na);三羥甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸緩沖液，其由約0. 15M至約0. 25M的三羥甲基氨基甲烷和約0. 015M至約0. 025M的乙二胺四乙酸組成；約45%w/v至約55%w/v的聚乙二醇400 ；以及含量為約0. 5%至約2. 5%的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，其中所述組合物的pH值范圍為約8. 4至約8. 6 ;所述組合物中的化合物在25°C、至少大約120天是基本上穩(wěn)定的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其包括約25mg/ml至約50mg/ml的化合物(0N01210. Na);約0. 2M的三羥甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸緩沖液，其由約0. 2M的三羥甲基氨基甲烷和約0. 02M的乙二胺四乙酸組成；約50%w/v的聚乙二醇400 ；以及約1%的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，其中所述組合物的pH值范圍為約8. 4至約8. 6 ;所述組合物中的化合物在25°C、至少大約175天是基本上穩(wěn)定的。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其通過非口服途徑進行給藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其通過局部途徑進行給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其通過自動注射裝置進行給藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其通過口服途徑進行給藥。
15.一種預防、減小或消除受試者電離輻射影響的方法，該受試者暴露在電離輻射或者有暴露于電離輻射的風險，所述方法包括供給受試者有效劑量的水溶液組合物，所述水溶液組合物包括約20mg/ml至約100mg/ml的至少一種防福射a，0 -不飽和芳砜；和至少一種助溶劑，所述助溶劑包括聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚丙三醇、二甲基乙酰胺、丙二醇、丙三醇、乙醇、山梨醇、異丙醇,所述助溶劑的含量位于約25%和約90%w/v之間；以及至少一種穩(wěn)定劑，所述至少一種穩(wěn)定劑包括水溶性維生素E的衍生物，其中所述組合物的pH范圍為約7. 0至約9. 5之間。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述水溶液組合物在暴露在電離輻射之前、同時和/或之后進行給藥。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述輻射包括臨床或非臨床電離輻射。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述非臨床電離輻射是預期的、計劃的或無意的。
19.一種醫(yī)藥箱，其包括一個或多個容器，所述容器裝滿本發(fā)明的藥物組合物，所述藥物組合物包括約20mg/ml至約100mg/ml的至少一種防福射a，0 -不飽和芳砜；至少一種助溶劑，所述助溶劑包括聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚丙三醇、二甲基乙酰胺、丙二醇、丙三醇、乙醇、山梨醇、異丙醇,所述助溶劑的含量為約25%和約90%w/v ;至少一種穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑包括水溶性維生素E的衍生物，其中所述藥物組合物的pH范圍為約7. 0至約9. 5之間；政府機構(gòu)的規(guī)定的規(guī)范生產(chǎn)、藥品的使用和出售注意事項，以及人體給藥的藥物使用說明。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的醫(yī)藥箱，其特征在于，所述的防輻射a,￠-不飽和芳砜為0N01210. Na。
全文摘要
一種藥物水溶液組合物，其包括約20mg/ml至約100mg/ml的防輻射α，β-不飽和芳砜；助溶劑，所述助溶劑包括聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚丙三醇、二甲基乙酰胺、丙二醇、丙三醇、乙醇、山梨醇、異丙醇或者他們的組合，所述助溶劑的含量為約25%和約90%w/v；以及水溶性維生素E的衍生物，其中所述組合物的pH范圍為約7.0至約9.5之間。
文檔編號A01N41/10GK102821605SQ201180016071
公開日2012年12月12日 申請日期2011年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月26日
發(fā)明者馬努基·曼尼爾 申請人:安哥洛華治療公司