專利名稱：：用于快速改變傳感器周圍溶液環(huán)境的系統(tǒng)與方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明關(guān)于多種系統(tǒng)與方法，用于快速且可編程傳送水流至一傳感器，例如基于細胞的生物傳感器。特別是，本發(fā)明提供多種系統(tǒng)與方法，用于高通量膜片箝制分析(patchclampanalysis)。
背景技術(shù)：
：離子通道(ion-channel)為重要的治療學(xué)靶標。神經(jīng)元通信、心功能、以及記憶全都非常依靠配體門(ligand-gated)與電位門(voltage-gated)離子通道的功能。此外，許多器官例如心臟、胃腸道、以腦中慢性與急性病理生理狀況很多范圍是涉及離子通道的。事實上，許多現(xiàn)存藥物結(jié)合受體(drugsbindreceptor)直接或間接有關(guān)于離子通道。例如，抗精神病的藥物(anti-psychoticdrug)與涉及多巴胺能的能的、含血清素的、類膽堿能的、以及谷氨酸能的(dopaminergic，serotonergic，cholinergicandglutamatergic)神經(jīng)傳導(dǎo)的受體有相互作用。因為當作藥靶(drugtarget)的離子通道有其重要性，所以需要方法能將化合物的高通量篩選(highthroughputscreening，HTS)作用于配體門與電位門通道(參考，例如，Sinclair等人，2002，AnalChem.746133-6138)。不過，現(xiàn)存以離子通道為靶靶標HTS藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)通常遺漏顯著的藥物活動，因為他們用間接的方法，例如未加工的結(jié)合實驗(bindingassay)或基于螢光的讀出(fluorescence-basedreadout)。盡管可由百萬種化合物的篩選中識別上萬種先導(dǎo)藥物(druglead)，假陽性與假陰性藥物的識別仍可導(dǎo)致忽略了有高度治療破壞性的藥物，且造成在假先導(dǎo)藥物上不必要又高成本的投資。膜片箝制法優(yōu)于任何其它用于測量細胞內(nèi)離子通道活動的技術(shù)，且可測量橫越細胞膜的電流，范圍可低到皮安皮安(參考，例如，NeherandSakmann，1976，Nature260799-802；Hamill，etal，1981，PflugersArch39185-100；SakmannandNeher，1983，InSingle-ChannelRecordingpp。37-52，Eds.B.SakmannandE。Neher。NewYorkandLondon，PlenumPress，1983)。不過，膜片箝制法通常沒有開發(fā)HTS平臺用的方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供數(shù)種微流體系統(tǒng)(microfluidicsystem)，用于改變一納米等級或微米等級對象諸如傳感器的周圍的溶液環(huán)境，以及提供數(shù)種使用這些系統(tǒng)的方法。本發(fā)明可能用于任何傳感器技術(shù)，其中需要將該感測組件以快速、順序且可控制的方式暴露于大量不同的且其特征為已知或未知的溶液環(huán)境(例如，大于10且優(yōu)選的，約大于96種不同的環(huán)境)。與先前技術(shù)的微流體系統(tǒng)相反，樣本傳送的時間間隔是最小化的，例如，等級為毫秒以及秒，因此得以快速分析化合物(例如，藥物)。在一方面，本發(fā)明提供一種系統(tǒng)，其包括一基板，用于改變一納米等級或微米等級對象諸如傳感器的周圍的溶液環(huán)境。該基板包括一用于該傳感器的開放體積的室，以及多個通道。每一通道包括一用于傳送大體分開的水流至該室的出口。在一方面，這些出口大體平行，即，線性排列于單一平面?？筛淖冞@些出口的尺度。不過，在一方面，當該傳感器為一生物細胞時，這些出口中的每一個的直徑至少等于該細胞的直徑優(yōu)選。優(yōu)選多個通道，不必所有的，可編程傳送一流體至該室。在優(yōu)選的一方面，該基板的每一通道包括至少一入口，用于由一貯存器接收溶液，在該基板上其形狀與排列與多孔盤中的孔是一致的。例如，該基板可包括96-1024個貯存器，每一個連接該基板上的一獨立的通道。優(yōu)選地，每一貯存器的中心點至中心點的距離對應(yīng)于微量滴定盤或多孔盤的中心點至中心點的距離。在另一方面，該基板包括一個或更多治療室或微型室，其用于將治療送至一置于該治療室內(nèi)的細胞。該治療可包括暴露該細胞至一化學(xué)物或化合物(例如藥物或染料，如鈣離子螯合的螢光染料)，暴露該細胞至一電流(例如，電穿孔法(electroporation)，電融合(electrofusion)及其類似者)，或暴露該細胞至光線(例如，暴露于一特殊波長的光線)。一治療室可用于多種類型的治療(可能被順序或同時傳送)。例如，一電子治療細胞也可暴露于一化學(xué)物或化合物及/或暴露于光線。治療可持續(xù)一斷時間或是間歇性的(例如，間隔時間為規(guī)則或不規(guī)則)。該細胞治療室可包括一有一出口的通道，用于傳送一已治療細胞至該傳感器室或直接至一固定該細胞連接至一用于將該細胞定位于該室的定位器(例如，微米定位器或納米定位器)的機制。該傳感器室的底視優(yōu)選全透式，且在一方面，該系統(tǒng)進一步包括一光源(例如，激光)，與該開放體積室有光學(xué)通信。該光源可用來持續(xù)或間歇暴露該傳感器至相同或不同波長的光線。該傳感器室及/或通道可額外裝置控制裝置。例如，該傳感器室及/或通道可包括溫度傳感器、酸堿值傳感器及其類似物，用于提供與室及/或通道狀況有關(guān)的信號至一系統(tǒng)處理器。可改造該傳感器室用于接收各種不同傳感器。在一方面，該傳感器包括一細胞或一細胞的一部份(例如，細胞膜片段)。另一方面，該細胞或細胞膜片段包括一離子通道，其包括，但不受限于，一預(yù)突觸表達的(presynaptically-expressed)離子通道、一配體門通道、一電位門通道及其類似物。在另一方面，該細胞包括一受體，例如G蛋白偶合受體(GPCR)、或一已知無配合基的孤兒受體(orphanreceptor)或一包括一已知配合基的受體。一人工培養(yǎng)的細胞可用來當作傳感器且可包含下列各物的組中選出CHO細胞、NIH-3T3細胞以及HEK-293細胞，且可重組加工(recombinantlyengineered)為可表達一感測分子，例如離子通道或受體。許多其它不同的細胞類型也可使用，其由下列各物組成的組中選出哺乳動物的細胞(例如，包括，但不受限于人類細胞、靈長類動物細胞、?？苿游锛毎?、豬細胞、其它家畜動物及其類似物)；細菌細胞；單細胞生物細胞；酵母細胞；植物細胞；無脊椎動物細胞，其包括昆蟲細胞；兩棲動物細胞；鳥類細胞；魚類；及其類似物。使用本領(lǐng)域常用方法，一細胞膜片段可由上述任一細胞分離出來，或可通過將一微脂體(liposome)或其它以脂質(zhì)為基礎(chǔ)的粒子與一感測分子，例如離子通道或受體聚集來產(chǎn)生。該細胞或該細胞的一部份，使用一固定該細胞或細胞部份的機制，例如移液管(例如膜片箝制移液管)，或連接至定位器(例如微米定位器或納米定位器)的毛細管，或一光學(xué)鑷子可被定位于該室。優(yōu)選地，該定位器至少在x-、y-和z-方向移動該移液管。另外或額外的，該定位器可轉(zhuǎn)動該移液管。同樣，可選地，該定位器連接至一與一處理器通信的驅(qū)動單元，讓該移液管的移動可被該處理器所控制。在一方面，該室的底包括一個或更多凹處且該細胞或該細胞的部份置于一凹處內(nèi)，該凹處可與一個或更多電極(例如，該傳感器可包括一平面膜片箝制芯片)通信。非基于細胞的傳感器也可于該系統(tǒng)。合適的非細胞為基礎(chǔ)的傳感器包括，但不受限于一表面離子能源傳感器；一FET傳感器；一ISFET；一電化學(xué)傳感器；一光學(xué)傳感器；一聲波傳感器；一包括一與量字點粒子有關(guān)的感測組件的傳感器；一基于聚合物的傳感器；固定在一基板上的單一分子或一分子序列(例如，核酸、縮氨酸、多肽、小型分子及其類似物)。該傳感器室也可包括多個不同類型的傳感器(非細胞為基礎(chǔ)的及/或細胞為基礎(chǔ)的)。一傳感器基板可固定在該室的底，或簡單將該基板置于該室的底上面。另外，該室的底本身也可當作該傳感器基板且使用本領(lǐng)域常用方法可將一個或更多感測組件與該底平穩(wěn)聯(lián)系起來。在一方面，感測組件聯(lián)系在一基板或該傳感器室的底上的已知位置處。然而，置于一室內(nèi)的一對象不一定是一傳感器。例如，該對象可為一膠粒、珠子(beads)、納米管、非感測分子、硅晶圓或其它的微小組件。本發(fā)明也提供一種系統(tǒng)，其包括一基板，該基板包括至少一室，用于接收一基于細胞的生物傳感器、多個通道、至少一細胞儲存室以及至少一細胞治療室。優(yōu)選地，每一通道包括一出口，用于傳送一流體流進入該室，且改造該細胞治療室用來傳送一電流至一置于該細胞治療室內(nèi)的細胞。在一方面，該細胞治療室進一步包括一有一出口的通道，用于傳送一細胞至該傳感器室(用于接收該基于細胞的生物傳感器)。該系統(tǒng)可用來快速且可編程改變一細胞周圍的溶液環(huán)境，該細胞已被電穿孔處理的及/或電融合及/或其它的細胞治療室內(nèi)處理。另外或額外的，該傳感器室也可用作一治療室且在一方面，該傳感器室與一個或更多電極有電子通信，用于持續(xù)或間歇暴露一傳感器至一電場。在一方面，根據(jù)本發(fā)明的一系統(tǒng)進一步包括一掃描機制，用于掃描一傳感器相對于這些通道的位置。該掃描機制可相對于一靜止傳感器調(diào)動該基板，或可相對于一靜止基板調(diào)動該傳感器，或可用不同的相對速率與方向同時移動傳感器與基板。在一方面，該傳感器相對于一出口的定位使用一用于固定該傳感器的機制(例如，移液管或毛細管)，該傳感器連接于一定位器(例如，微米定位器或納米定位器或顯微操作儀(micromanipulator))。因此，該定位器可用來通過移動用于固定該傳感器的機制移動該傳感器橫越由這些通道出口出來的多個流體流。另外或額外的，也可通過產(chǎn)生壓力落差調(diào)整掃描順序橫越鄰近的微通道。優(yōu)選地，該掃描機制與一處理器通信且響應(yīng)該處理器的指令(例如，程序指令或響應(yīng)反饋信號所產(chǎn)生的指令)而調(diào)動。在一方面，該處理器控制一個或更多掃描頻率、掃描方向、掃描加速度、掃描次數(shù)。因此，該系統(tǒng)可用來在一室內(nèi)移動納米等級與微米等級對象至用戶選定的或系統(tǒng)選定的坐標，在指定的時間長度內(nèi)(例如，可編程的)。優(yōu)選地，例如，響應(yīng)先前的掃描動作及/或響應(yīng)被該系統(tǒng)偵測器偵測的對象的光學(xué)信號，該系統(tǒng)處理器也可用來確定該室內(nèi)的一個或更多對象的位置。在一方面，該系統(tǒng)進一步系包括一用戶裝置，其與該處理器通信，它包括一與用戶接口的圖形用戶顯示器。例如，該顯示器可用來顯示該室內(nèi)諸對象的坐標、或光學(xué)數(shù)據(jù)或得自該室的其它數(shù)據(jù)。此外，本發(fā)明提供一種基板包括一室，用于接收一基于細胞的生物傳感器，其包括一受體或離子通道。在一方面，該系統(tǒng)短時間內(nèi)順序暴露一基于細胞的生物傳感器至一個或數(shù)個配合基(結(jié)合至該受體/離子通道)且通過該基板的呈兩手手指交叉狀的通道至無配合基的緩沖溶液一段短時間。例如，選擇性暴露一細胞生物傳感器至不同溶液條件一段時間可通過掃描該基于細胞的生物傳感器橫越呈兩手手指交叉狀的通道(交替?zhèn)魉鸵粋€或數(shù)個配合基與緩沖物)來實現(xiàn)。在每一微流體通道中流動的緩沖與樣本溶液優(yōu)選以恒定速度穩(wěn)定狀態(tài)流動。不過，另一方面，該系統(tǒng)通過一灌流液(superfusion)毛細管(定位該基于細胞的生物傳感器或其它類型的傳感器附近)至通過有流動流體的出口傳送(例如，脈動開/關(guān)流)緩沖溶液的脈沖至一受體。例如，該系統(tǒng)可包括用于固定該傳感器的機制，該傳感器連接至一定位器(例如，微米定位器、納米定位器和顯微操作儀等等)，用于將該傳感器定位于該出口附近，以及一毛細管，包括一在該用于固定該傳感器的機制附近的出口，以將一緩沖溶液從該毛細管傳送至傳感器。一掃描機制可用來同時移動該毛細管與傳感器，以保持該毛細管足夠靠近該傳感器。該毛細管也可連接至一泵機制以提供緩沖溶液的脈沖傳送至該傳感器。另一方面，來自接近于一個或更多傳感器的一個或更多灌流液毛細管的緩沖溶液的流動速率可高于或低于來自這些通道的流體的流動速率。本發(fā)明進一步提供一基板，其包括一圓形室，用于接收一傳感器，其包括一圓柱形墻與底。在一方面，該基板包括多個通道，包括開口輻射狀分布于該室墻的周圍(例如，輻條輪配置)的出口，用于傳送樣本至該室。優(yōu)選地，該基板也包括至少一輸出通道，用于排出該室的廢棄物。在一方面，至少一額外的通道傳送緩沖溶液至該室。優(yōu)選地，該傳送緩沖溶液的至少一額外通道與輸出通道間的角度大于10°。更佳地，該角度大于90°。該通道“輻條”可能全在同一平面，或至少有兩個輻條是在不同平面。該室中溶液的快速、編程交換是用來改變置于該室傳感器四周的溶液環(huán)境且在此配置中可提供多個輸出通道。例如，每一通道有一輸出通道用來傳送樣本/緩沖溶液。傳送用的通道數(shù)目也可改變，例如，使得該基板適用于與工業(yè)標準微量滴定盤接合。例如，有96至1024個通道用來傳送樣本。另一方面，可能有一額外的，相等數(shù)目的通道用于傳送緩沖溶液(例如，可提供呈兩手手指交叉狀的樣本與緩沖溶液的流體流)。本發(fā)明也提供一多層基板，用于改變傳感器周圍的溶液環(huán)境，其包括一第一基板，其包括用于傳送流體至一傳感器的通道；一過濾層，用于保持一個或更多傳感器接近于該第一基板；以及一第二基板，包括一用于接收來自該過濾層的流體的廢棄物貯存器。一個或更多傳感器可加在該第一基板與過濾層之間。在一方面，這些傳感器中的至少一個是一細胞。優(yōu)選地，該系統(tǒng)進一步包括一機制，用于建立第一與第二基板間的壓力差以強迫流體由該第一基板內(nèi)的通道通過該過濾層流向該廢棄物貯存器，即，提供快速流體交換通過該過濾層(即，傳感器)。此外，本發(fā)明提供一基板，其包括一用于接收一傳感器的室、包括一與該室相交的出口的一第一通道以及多個與第一通道相交的樣本傳送通道。該第一通道也連接至一緩沖溶液貯存器(例如，通過連接通道)。在一方面，這些樣本傳送通道的縱軸是相互平行的，但與第一通道的縱軸是有角度的(例如，呈“魚骨”狀)。通過一正壓機制與該緩沖溶液貯存器及/或樣本通道通信來實現(xiàn)溶液通過該第一通道及/或樣本通道的快速流動。被動單向閥可加在樣本傳送通道與第一通道的交界處以進一步調(diào)節(jié)流動速率。在一方面，這些樣本貯存器中的至少一個被一隔膜(可包括一插于其中的針或管子)所封閉。本發(fā)明進一步提供一基板，其包括一用于接收一傳感器的室、多個傳送通道，包括出口用于饋入樣本或緩沖溶液進入該室以及包括在這些傳送通道出口對面的出口的多個流出通道。這些傳送通道的縱軸可與這些流出通道的縱軸同在或不同在一平面。在一方面，這些多個流出通道是在這些多個入口通道的上面(即，該基板是三維基板)。上述的這些系統(tǒng)中的任一系統(tǒng)可進一步包括一壓力控制裝置，用來控制施加至該基板的至少一微通道的正壓與負壓。在其中基板包括數(shù)個傳送通道與(數(shù)個)輸出通道的系統(tǒng)中，優(yōu)選地，該系統(tǒng)進一步包括一用于施加一正壓至至少一傳送通道同時施加一負壓至至少一輸出通道的機制。在這些通道中的至少一個處的水壓力(hydrostaticpressure)可響應(yīng)該處理器所收到的反饋信號而改變優(yōu)選。因此，該系統(tǒng)可調(diào)節(jié)何時一流體流由該室收回，通過那一個通道。例如，在一段預(yù)定時間之后，一流體流可通過同一通道、通過它進入系統(tǒng)的那個通道或通過不同的通道，由該室收回。當一流出通道鄰近一傳送通道時，該系統(tǒng)可產(chǎn)生一U形流體流，這可有效回收通過傳送通道傳送的化合物。如上述，可提供多樣傳送通道配置直線、有角度的、分叉的、魚骨狀的及其類似的配置。在一方面，每一傳送通道包括一個或更多相交的通道，其縱軸垂直于這些傳送通道的縱軸。另一方面，每一傳送通道包括一個或更多相交的通道，其縱軸與傳送通道成一角度。一般而言，上述的這些通道配置中的任何一種與用于傳送樣本至貯存器或樣本入口的容器接合(例如，通過毛細管或管子連接該容器與這些貯存器/入口)。在一方面，至少一通道是分叉的，且包括多個入口。優(yōu)選地，這些多個入口與一單一容器接合。不過，多個入口也可能與數(shù)個不同的容器接合。另外，上述的這些基板中的任何一個通過一個或更多外部管子或毛細管可與一多孔盤接合(例如，微量滴定盤)。該一個或更多管子或毛細管可包括一個或更多外部閥以控制流體流通過該管子或毛細管。在一方面，這些多孔盤的多個孔包括已知溶液。該系統(tǒng)也可與多個微量滴定盤接合；例如，這些盤可堆疊，一個疊在一個上面。優(yōu)選地，該系統(tǒng)進一步包括一微米泵(micropump)，用于由一微量滴定盤或其它合適容器的孔汲取流體進入該基板的貯存器。更佳地，該系統(tǒng)通過這些貯存器可編程傳送流體至該基板選定的通道。在一方面，根據(jù)本發(fā)明的一系統(tǒng)進一步包括一偵測器，其與一傳感器室通信，用于偵測傳感器響應(yīng)。例如，該偵測器可用來偵測該傳感器的一個或更多電子、光學(xué)或化學(xué)的性質(zhì)變化。在一方面，響應(yīng)來自該偵測器的信號，該處理器改變一個或更多掃描頻率、掃描方向、掃描加速度、掃描次數(shù)以及一個或更多通道上的壓力。本發(fā)明也提供一種方法，其用于局部改變一納米等級或微米等級對象(例如，傳感器)周圍的溶液環(huán)境。該方法包括提供一基板，其包括一開放體積室，包括一納米等級或微米等級對象以及一水流體。該基板進一步包括多個通道，每一通道包括一與該開放體積室相交的出口。大體上分開的流體的水流被傳送至該開放體積室，至少有兩道是包括不同的流體。優(yōu)選地，由至少兩個相鄰的通道出來的流體流在該開放體積內(nèi)是準直的且片流的。不過，該系統(tǒng)可包括數(shù)組通道(至少兩個相鄰的通道)其中至少一組傳送準直片流的流，同時至少另一組傳送非準直的、非片流的流。在一方面，這些流以不同速度流動。流體可用一些不同的方法由這些通道傳送至該室，包括用電泳(electrophoresis)及/或用電半透析(electroosmosis)及/或用泵。在一方面，這些通道的縱軸大體平行?？蓪⑦@些通道排列于一線性數(shù)組、一二維數(shù)組或一三維數(shù)組，可包括數(shù)個治療室、數(shù)個傳感器室、數(shù)個貯存器及/或數(shù)個廢棄物通道，且可與上述(數(shù)個)容器或(數(shù)個)多孔盤接合。在一方面，數(shù)個通道可疊在數(shù)個輸入通道上面(即，在一三維配置中)。優(yōu)選地，至少一輸出或流出通道的縱軸是平行的，不過是處在不同的平面，相對于至少一輸入通道的縱軸。通過施加一正壓至一輸入通道同時有一負壓施加于一相鄰的輸出或流出通道，一U形流體流可在該室內(nèi)產(chǎn)生。以此方式，該室內(nèi)的一對象可暴露于一來自一入口通道的流體流內(nèi)的一化合物，例如，通過相鄰的輸出或流出通道由該室收回可回收該流體。這些U形流體流可，優(yōu)選地，用來在一大體積貯存器或開放體積中產(chǎn)生有特定組份的流體流的局部界限清楚的區(qū)域(localwell-definedregion)。優(yōu)選地，該對象經(jīng)順序掃描橫越該至少兩個水流體流，從而改變該對象周圍的水溶液環(huán)境?？赏ㄟ^移動該基板及/或該對象來做掃描，或可通過施加至這些通道的壓力落差來調(diào)節(jié)掃描。該開放體積室可包括多個對象；優(yōu)選地，每一對象經(jīng)掃描橫越至少兩道流。掃描可由上述的一處理器控制的掃描機制完成。該開放體積可，額外有數(shù)個入口與出口用于添加及收回溶液。例如，新鮮的緩沖溶液可通過使用一蠕動泵(peristalticpump)添加至該記錄室。在一方面，該方法進一步包括修改一個或更多掃描參數(shù)，例如掃描頻率、掃描方向、掃描加速度、掃描次數(shù)以及橫越一個或更多通道的壓力?？身憫?yīng)一反饋信號，例如與一對象對一個或更多水流的響應(yīng)有關(guān)的信號，而修改掃描參數(shù)。掃描也可與其它的系統(tǒng)作業(yè)協(xié)調(diào)。例如，在一包括一基于細胞的生物傳感器的系統(tǒng)中，掃描可與暴露于一電流的生物傳感器協(xié)調(diào)，即，包括在該生物傳感器的一細胞膜中誘發(fā)孔形成(poreformation)，當該生物傳感器被掃描通過一個或更多樣本出口。根據(jù)程序指令及/或響應(yīng)一反饋信號，在一個或更多通道處的水壓力也可被該處理器改變。在一方面，在這些多個通道中的每一個處的水壓力是不同的。另一方面，這些通道中的至少兩個中的流體的粘度是不同的。在另一方面，這些通道中的至少兩個內(nèi)的流體溫度是不同的。在另一方面，這些通道中的至少兩個內(nèi)的流體的滲透壓(osmolarity)是不同的。在另一方面，這些通道中的至少兩個內(nèi)的流體的離子強度(ionicstrength)是不同的。這些通道中的至少一個內(nèi)的流體也可包括一有機溶劑。通過改變不同出口處的參數(shù)，可最佳化傳感器響應(yīng)以最大化偵測的敏感度以及使背景最小化。在某些方面中，也可改變參數(shù)以最佳化某些提供的細胞治療(例如，電穿孔法或電融合法)。本發(fā)明也提供一種方法，用于快速改變一納米等級或微米等級對象周圍的溶液環(huán)境，其包括快速交換一包括該納米等級或微米等級對象的傳感器室內(nèi)的流體。在一方面，在該室內(nèi)流體的交換是少于約1分鐘，優(yōu)選地，少于約30秒，少于約20秒，少于約10秒，少于約5秒，少于約1秒。另一方面，流體交換是在毫秒內(nèi)。另一方面，流體交換是在納秒內(nèi)在一方面，該方法包括提供一室，包括該對象(它可能為一傳感器或只是一單一分子)，其中該室包括用于傳送一流體進入該室的多個入口通道，以及用于由該室排出流體的多個出口通道。優(yōu)選地，這些流出通道的縱軸與這些傳送通道的縱軸有一角度。在一方面，至少一流出通道的縱軸與一傳送通道的縱軸呈大于等于90°的角度。優(yōu)選地，該角度為180°。在一預(yù)定時段或響應(yīng)一反饋信號之后，進入該室的流體由該室回收。通過控制流體流通過這些入口通道與輸出或流出通道的速度，在該室中流體的完全交換可少于約30秒，且優(yōu)選地，是在毫秒內(nèi)。優(yōu)選地，互成一角度的這些通道中的流體的速度是不同的。在一方面，互成一角度的這些通道中的流體的水壓力是不同的。另一方面，互成一角度的這些通道中的流體的粘度是不同的。另一方面，互成一角度的這些通道中的流體的滲透壓是不同的。在另一方面，互成一角度的這些通道中的流體的離子強度是不同的。在另一方面，互成一角度的這些通道包括不同的有機溶劑。該室可為圓形的，包括一圓柱形墻且底與出口可放射狀布置于該墻的四周，即，呈二維或三維輪輻條配置。其它配置也是有可能的。例如，每一傳送通道可包括一相交的入口通道，其縱軸與該傳送通道垂直。該方法一般可用來測量一細胞或其部份對水環(huán)境中的一情況的響應(yīng)，通過提供上述這些基板中的任一的該室內(nèi)一細胞或其部份，將該細胞或其部份暴露于一個或更多水流以制造該情況，以及偵測及/或測量該細胞或其部份對該情況的響應(yīng)。例如，該情況可能為一該細胞或其部份所暴露的化學(xué)物或化合物，及/或可為該細胞或其部份所浸入的溶液的滲透壓，及/或離子強度，及/或溫度及/或黏度?？煽刂粕鲜鲞@些基板中的任一種的大塊溶液的組份，例如，以改變該傳感器室的離子組份或可提供化學(xué)物或化合物至該溶液。例如，通過提供一鄰近于該傳感器室的灌流液系統(tǒng)，一諸如藥物的化學(xué)物或化合物在實驗期間可添加至該傳感器室。在一方面，可在該傳感器室內(nèi)將該細胞或其部份暴露于該情況。然而，另外或額外的，可在一微米室將該細胞或其部份暴露于該情況，該微米室通過一個或更多通道連接至該傳感器室。該細胞或其部份可轉(zhuǎn)移至該傳感器室以測量通過改變該細胞周圍的情況所誘發(fā)的響應(yīng)。在一方面，本發(fā)明也提供一種方法，用于產(chǎn)生一活化受體或離子通道以偵測或篩選拮抗劑。該方法包括通過饋入該傳感器室的多個微通道傳送一作用劑的一恒常流至一傳感器室內(nèi)之一基于細胞的生物傳感器(例如，使用上述這些基板中的任何一個)。優(yōu)選地，該基于細胞的生物傳感器表達受體/離子通道復(fù)合體不去敏感化或去敏感化很慢。將該生物傳感器暴露于作用劑產(chǎn)生一可測量響應(yīng)，使得該受體每次通過一微通道傳送作用劑時被活化。優(yōu)選地，多個作用劑傳送微通道也包括拮抗劑，在該基于細胞的生物傳感器通過這些微通道的時候，其可與該可測量響應(yīng)(例如，拮抗作用)的下降關(guān)聯(lián)。在一方面，多個微通道包括等量的作用劑但不同濃度的拮抗劑。因此該可測量響應(yīng)的抑制可與特定劑量的拮抗劑相關(guān)聯(lián)。另一方面，多個微通道包括等量作用劑，但一個或更多，優(yōu)選全部的多個微通道，包括不同種類的拮抗劑。以此方式，可監(jiān)視特殊類型的拮抗劑(或有拮抗劑嫌疑的化合物)的活動。在一方面，使用上述灌流液系統(tǒng)提供一周期性重新敏感化的受體以傳送緩沖溶液的脈沖至該基于細胞的生物傳感器，從而在該受體暴露于下一個含數(shù)個作用劑或受體調(diào)節(jié)劑的通道出口之前，去除會約束該受體去敏感化的任何綁住作用劑或調(diào)節(jié)劑(modulator)。在偵測拮抗劑時，該脈動式灌流液系統(tǒng)也可周期性去除該固定施加的作用劑。當該重新敏感化的生物傳感器暴露于該作用劑時，產(chǎn)生一瞬間尖峰響應(yīng)(被去敏感化為一平穩(wěn)狀態(tài)響應(yīng))。此尖峰響應(yīng)的產(chǎn)生在拮抗劑的偵測中可提供一優(yōu)選的信噪比。另一方面，在一基于細胞的生物傳感器內(nèi)的離子通道通過改變橫越細胞膜的電位被連續(xù)活化或周期性活化。這提供一傳感器用于偵測調(diào)節(jié)電位調(diào)控型(voltage-dependent)的離子通道的化合物或藥物。該系統(tǒng)或方法所測量的響應(yīng)會隨著所用傳感器的類型而改變。當使用一基于細胞的生物傳感器時，可測量以下參數(shù)或細胞性質(zhì)的作用劑、拮抗劑或調(diào)節(jié)劑所誘發(fā)的變化細胞表面面積、細胞膜伸展、離子通道滲透率、由一細胞釋出的內(nèi)部水泡、由一細胞膜取回的水泡、細胞內(nèi)鈣的水平、離子通道誘發(fā)的電子性質(zhì)(例如，電流、電壓、膜電容及其類似物)、光學(xué)性質(zhì)或發(fā)育能力。在一方面，該傳感器包括至少一膜片箝制的細胞。例如，該方法可通過組合該系統(tǒng)與一傳統(tǒng)的膜片箝制方案來完成。因此，使用一連接至一定位器(例如微米定位器或納米定位器)的膜片箝制移液管可將一細胞或細胞膜片段相對于通道出口適當定位。另外，膜片箝制的細胞或膜片箝制的細胞膜片段可定位于該室的底的一凹處，其與一個或更多電極相通信(例如，提供一膜片箝制芯片)。根據(jù)本發(fā)明的這些系統(tǒng)與方法可用來完成高通量篩選離子通道配合基以及直接或間接作用于離子通道的藥物或配合基。不過，更一般而言，這些系統(tǒng)與方法可用來篩選會影響任一細胞間、細胞內(nèi)或膜結(jié)合靶標的化合物/情況。因此，這些系統(tǒng)與方法可用來特征化，例如，藥物在細胞上的效果。根據(jù)本發(fā)明對此類目標可獲得的數(shù)據(jù)的實施例包括，但不受限于劑量響應(yīng)曲線、IC50與EC50數(shù)值、電壓-電流曲線、開/關(guān)比率、運動學(xué)信息和熱力學(xué)信息等等。因此，例如，如果一離子通道或受體拮抗劑是競爭性的或非競爭性的抑制劑，該系統(tǒng)可用于特征化。本發(fā)明的這些系統(tǒng)與方法也可用于毒物篩選(toxicologyscreen)，例如，通過響應(yīng)化合物改變的種類或劑量，或診斷篩選，監(jiān)視細胞發(fā)育能力。該方法也可用來在該細胞的細胞質(zhì)(cytoplasm)內(nèi)使藥物內(nèi)在化，例如，使用電穿孔法檢查藥效是否是來自細胞膜與結(jié)合于外表面的受體或靶標的相互作用或通過細胞內(nèi)的受體或靶標。顯然對本領(lǐng)域技術(shù)人員，本發(fā)明的系統(tǒng)可使用于任一方法，其中一對象會受益于溶液環(huán)境的變化，且此類方法涵蓋于本發(fā)明的范疇內(nèi)。由以下詳細說明及附圖可更了解本發(fā)明的目標與特性。各圖不是以實際尺寸表示。圖1A與圖1B為本發(fā)明的一方面的系統(tǒng)的示意圖，顯示一微流體芯片(microfluidicchip)與離子通道活性的膜片箝制記錄(patchclamprecording)的整合。圖1A為一微流體芯片的透視圖，其中一細胞被定位在鄰近該芯片的微通道出口處，該芯片使用連接至一定位器的膜片箝制微量吸管。圖1B為圖1A的部份剖面的側(cè)視圖。圖1C為一基于芯片的膜片箝制系統(tǒng)的部份剖面的側(cè)視圖。在操作上，該芯片優(yōu)選覆蓋。圖2A-C顯示本發(fā)明數(shù)方面的微流體芯片的不同具體實施例的各上視圖，圖示用于與96孔盤接口的數(shù)個貯存器的示范性布置。圖2A顯示一包括數(shù)個配合基貯存器的芯片(例如，這些貯存器接收來自96孔盤的配合基樣本)。圖2B顯示一芯片，其包括交替的或呈兩手手指交叉狀的配合基以及緩沖溶液貯存器(例如，每隔一個貯存器由一96孔盤接收配合基樣本，同時其余的貯存器由另一96孔盤接收緩沖溶液樣本)。如圖2C所示，可置額外的貯存器在芯片內(nèi)，用于儲存與傳送相關(guān)的細胞或其它樣本。圖3為根據(jù)本發(fā)明的一方面的套件的透視圖，圖示一種用于由一包括呈兩手手指交叉狀的貯存器(其使用數(shù)個自動數(shù)組移液器(automatedarraypipettor))以及使用移液管的細胞傳遞的微流體芯片內(nèi)的96孔盤分配流體的方法。圖4A-C根據(jù)本發(fā)明的一方面，顯示藥物的一高通量藥物篩選(HTS)的微流體芯片結(jié)構(gòu)的上視圖，用于掃描穿過呈兩手手指交叉狀的配合基與緩沖溶液流的傳感器，例如一膜片箝制的細胞或數(shù)個細胞。圖4A顯示兩微流體系統(tǒng)的整體芯片結(jié)構(gòu)。圖4B顯示該芯片的貯存器與分別接上的諸通道的放大視圖。圖4C為呈兩手手指交叉狀的微通道的放大視圖，這些微通道的出口均與該芯片的傳感器室相交。圖5A示意性顯示一微流體芯片的呈兩手手指交叉狀的通道與一被移動通過通道出口的膜片箝制的細胞的上視圖。圖5B與圖5C為這些出口與微通道的另一具體實施例的側(cè)視圖。圖5B與圖5C分別為2D與3D微流體芯片設(shè)計的側(cè)視圖。圖5D為本發(fā)明的一方面的3D芯片設(shè)計的透視圖，其中該芯片包括上通道集與下通道集。圖5E為圖5D的側(cè)視圖，顯示通過壓力差可控制流體流動使得流體流出下通道集的通道造成“U形轉(zhuǎn)彎”進入上方的通道。圖5F為圖5D的上視圖且顯示穿過“U形轉(zhuǎn)彎”流體流的細胞掃描。圖6A顯示用于在HTS應(yīng)用中增加通量的微通道出口排列的三維數(shù)組的透視圖。圖6B說明顯示圖6A的微通道數(shù)組但是有多個膜片箝制的細胞的使用。圖中的箭頭表示可掃描(數(shù)個)膜片箝制的細胞的方向。圖7A-N示意顯示各芯片設(shè)計，其用于使用緩沖溶液灌流液完成掃描細胞橫越配合基流以提供一個周期性重新敏感化的(periodicallyresensitized)傳感器。圖7A為該整體芯片設(shè)計與微流體系統(tǒng)的透視圖。圖7B-G為一放大視圖，顯示諸微通道的出口以及它們與一灌流液毛細管與一膜片箝制移液管有關(guān)的位置，以及一用于完成細胞灌流同時掃描膜片箝制的細胞橫越不同流體流的步驟?！癙”表示微通道或毛細管中流體上的壓力來源。粗箭頭表示移動方向。圖7H-7N顯示諸灌流細胞的不同具體實施例。如圖7H的透視圖所示，不提供傳送緩沖溶液用的毛細管，而提供一些放在配合基傳送通道的每出口的微小微通道用來傳送緩沖溶液。當一膜片箝制的細胞被移到一配合基通道且該系統(tǒng)偵測一響應(yīng)，緩沖溶液的脈沖可通過這些微小微通道傳送至細胞用以灌流。使用此系統(tǒng)的優(yōu)點為可通過改變信號偵測與緩沖溶液灌流之間的延遲時間精確控制膜片箝制的細胞對配合基的暴露時間。圖7I為以此方式使用的微流體系統(tǒng)側(cè)面的剖面圖，該微流體系統(tǒng)顯示膜片箝制的細胞鄰近配合基與緩沖溶液出口。圖7J為該系統(tǒng)前方的剖面圖，顯示緩沖溶液流的流動。圖7K為該裝置上方的剖面圖，顯示配合基流的流動以及這些緩沖溶液微通道的布置。圖7L-7M顯示使用壓力施加至一配合基及/或緩沖溶液通道以暴露一膜片箝制細胞至配合基以及隨后至緩沖溶液。圖8A-I為與一膜片箝制的細胞相關(guān)聯(lián)的各微通道出口的上視圖，共同顯示不同的方法，用來以流體流移動膜片箝制的細胞。圖8A-C顯示穿過靜止微通道出口的膜片細胞(patchedcell)的機械掃描。圖8D-F顯示相對于靜止膜片箝制的細胞的微通道出口的機械掃描。圖8G-I顯示一用于通過控制穿過各個微通道的壓力變動以及通過的流動速率將流體流掃過一固定的膜片細胞。圖9A-C為微流體芯片之一設(shè)計的上視圖，該微流體芯片用于完成快速傳送的周期以及回收進出儲存膜片箝制的細胞的細胞室的化合物。圖9A顯示饋入該細胞室的這些微通道的整個布置。圖9B為各貯存器以及通過它們存取的通道的放大視圖。圖9C顯示饋入該細胞室的微通道出口的放大視圖。圖10為圖9A的該細胞室的放大上視圖，顯示在包括一膜片箝制的細胞的細胞室四周的諸微通道的排列。圖11A-C均為上視圖，顯示一微流體芯片，用于完成在膜片箝制的細胞的細胞室四周的快速且連續(xù)的流體交換。圖11A顯示饋入，流出該細胞室的諸通道的整體布置。這些流出通道饋入多個貯存器使得可獨立控制每一通道的壓力落差。圖11B為各貯存器以及它們所連接的通道的放大視圖。圖11C顯示饋入該細胞室的微通道出口的放大視圖。圖12為圖11A的放大圖，說明各微通道內(nèi)流體的布置與流動方向，該微通道四周有一細胞室，在一本發(fā)明的一方面的平面二維微流體系統(tǒng)中帶有一膜片箝制的細胞。圖13為圖11A的系統(tǒng)的放大透視圖，顯示諸微通道的排列，以及本發(fā)明的一方面的3D微流體系統(tǒng)的流動方向。圖14A-C均為上視圖，顯示一魚骨圖設(shè)計的芯片結(jié)構(gòu)，用于根據(jù)本發(fā)明的一方面，完成在一膜片箝制的細胞(未顯示)四周的流體的快速且連續(xù)的交換。在顯示于圖14A的實施例中，加上一饋入單一廢棄物貯存器的單一流出通道。圖14B顯示用于提供這些微通道的樣本的各貯存器的放大視圖。圖14C顯示多個入口通道與一饋入樣本至傳感器室的中央“脊柱”通道相交的放大視圖。在此放大視圖中，相交的諸通道垂直于該脊柱通道而非傾斜；這兩種配置是有可能的。圖15為圖14A的放大視圖的示意性圖解，其說明各微通道的排列以及流動方向，以及一根據(jù)本發(fā)明的一方面的芯片內(nèi)的膜片箝制的細胞，也有以交叉線表示的數(shù)個被動單向閥(passiveone-wayvalve)。圖16A與圖B均為顯示在單一微通道的出口處流動分布的縮影照片(圖16A)以及諸微通道的數(shù)組(圖16B)。流體流是在使用螢光染料(螢光素)為流量示蹤劑(flowtracer)的螢光下成像。這些通道為100微米寬，50微米厚，以及通道間的間隔為25微米；流動速率為4毫米/秒。圖17示意性圖解各微通道的呈兩手手指交叉狀的數(shù)組的出口的排列，其中每隔一微通道將不同稀釋率的樣本(例如，一藥物)加上。通過掃描穿過這些通道出口的膜片箝制的細胞，可得數(shù)個劑量-響應(yīng)測量值(dose-responsemeasurement)。圖18A-I為各系統(tǒng)的示意圖，是基于高頻灌流以及膜片箝制的細胞的重新敏感化，得到各劑量-響應(yīng)測量值。達成灌流是通過置放毛細管與有關(guān)膜片箝制的移液管同軸向，或通過置放任何毛細管相鄰于適于灌流的膜片移液管附近，同時轉(zhuǎn)移該膜片箝制的細胞橫越由微通道出口流出的流所造成的濃度梯度。圖18A-C顯示插入微通道的配合基的擴散增寬(diffusionbroadening)所產(chǎn)生的濃度梯度。圖18D-F顯示配合基流由微通道出來時的側(cè)向擴散散布。圖18G-H顯示諸微通道網(wǎng)絡(luò)的使用?！癙”表示施加于這些系統(tǒng)的一個微通道或更多的壓力來源。圖19A-C顯示硅制微通道的掃描電子顯微照片。圖19A顯示簡單微通道排列，其中可掃描穿過呈兩手手指交叉狀的配合基與緩沖溶液流的膜片箝制的細胞或數(shù)個。圖19B顯示較簡單平面放射狀輻條輪，用于完成快速傳送的周期以及回收進出儲存膜片箝制的細胞的細胞室的化合物。圖19C顯示微通道出口的簡單魚骨排列，用于完成在一膜片箝制的細胞四周的流體的快速且連續(xù)的交換。圖20顯示通過穿過通道出口的細胞(在這它被緩沖溶液灌流至一含乙酰膽堿(acetylcholine)(1毫摩爾)的開放貯存器)的手工重復(fù)掃描誘發(fā)的跨膜電流響應(yīng)的完整細胞膜片箝制記錄。通過重復(fù)人工掃描膜片細胞橫越灌流產(chǎn)生的梯度，產(chǎn)生一連串的峰值。以平均掃描頻率為100微米/秒且最大速度達150微米/秒，橫越描繪于插圖的微通道的整個出口，來回掃描該細胞。圖21A-D顯示當該膜片箝制的細胞被掃描穿過平行的7通道結(jié)構(gòu)(與顯示于圖16B的結(jié)構(gòu)相同)的出口時，一完整細胞的膜片箝制電流響應(yīng)至1毫摩爾乙酰膽堿。通道1、3、5和7填入PBS緩沖溶液，同時通道2、4和6填入乙酰膽堿。通道流動速率為6.8毫米/秒且圖中該細胞掃描頻率為A)0.61毫米/秒，B)1.22毫米/秒，C)2毫米/秒，以及D)4毫米/秒。圖22顯示當該膜片箝制的細胞被掃描穿過平行的7-通道結(jié)構(gòu)(與顯示于圖16B的結(jié)構(gòu)相同)的出口時，一完整細胞的膜片箝制電流響應(yīng)至1毫摩爾乙酰膽堿。通道1、3、5和7填入PBS緩沖溶液，同時通道2、4和6填入乙酰膽堿。通道流動速率為2.7毫米/秒且該細胞掃描頻率為6.25微米/秒。圖23顯示當該膜片箝制的細胞被掃描穿過平行的7通道結(jié)構(gòu)(與顯示于圖16B的結(jié)構(gòu)相同)的出口時，數(shù)個完整細胞的基于濃度的膜片箝制電流響應(yīng)至1微摩爾、12微摩爾以及200微摩爾尼古丁。通道1、3、5和7填入PBS緩沖溶液，通道2填入1微摩爾，通道4填入12微摩爾以及通道6填入200微摩爾尼古丁。流動速率為3.24毫米/秒且細胞掃描頻率為250納米/秒。圖24A-C顯示本發(fā)明的一方法的作用劑篩選(agonistscreening)，使用包括26個饋入一傳感器室的出口的微流體芯片。如圖24A所示，線性地由通道出口位置1至26完成篩選?？芍貜?fù)掃描直到完成足夠的掃描次數(shù)。單一向前掃描穿過微流體通道出口的仿真的軌跡與分數(shù)圖顯示于圖24B與圖C。由此分析，α6為有最高效力的作用劑，隨后為α2。圖25A-C顯示一種用于拮抗劑篩選的方法，其使用包括26個饋入一傳感器室的出口的微流體芯片。如圖25A所示，線性地由通道出口位置1至26完成篩選?？芍貜?fù)掃描直到完成足夠的掃描次數(shù)。單一向前掃描穿過微流體通道出口的仿真的跡與分數(shù)圖顯示于圖25B與圖C。由此分析，ζ3為有最高效力的拮抗劑，隨后為ζ5。圖26A-圖C顯示一種用于劑量響應(yīng)篩選的方法，其使用包括28個饋入一傳感器室的出口的微流體芯片。如圖26A所示，線性地由通道出口位置1至28完成篩選?？芍貜?fù)掃描直到完成足夠的掃描次數(shù)。單一向前掃描穿過微流體通道出口的仿真的跡與分數(shù)圖顯示于圖26B與圖C。由這些數(shù)據(jù)，可為未知作用劑α建立一劑量響應(yīng)曲線。圖27A-圖C顯示一作用劑篩選用的方法，其使用包括14個饋入一傳感器室的出口的微流體芯片以及使用置于膜片箝制的細胞附近的流體通道的高重復(fù)率的緩沖溶液灌流液。如圖27A所示，線性地由通道出口位置1至14完成篩選。可重復(fù)掃描直到完成足夠的掃描次數(shù)。單一向前掃描穿過微流體通道出口的仿真的跡與分數(shù)圖顯示于圖27B與圖C。由此分析，α3為有最高效力的作用劑，隨后為α5。具體實施例方式本發(fā)明提供一種系統(tǒng)與方法，用于快速且可編程改變傳感器(例如，基于細胞的生物傳感器)四周的局部溶液環(huán)境。本發(fā)明進一步提供一種系統(tǒng)與方法，用于接合微流體與膜片箝制的偵測(patch-clampdetection)。定義以下提供用于說明書的特殊術(shù)語的定義。如同在此所用的，“微通道”一詞指基板中包括兩墻、一底、至少一入口以及至少一出口的溝。在一方面，微通道上有一頂?！拔ⅰ边@一詞并不是意謂尺寸上的較低極限，且一般是交互使用“微通道”這一詞與“通道”。微通道尺寸范圍優(yōu)選在約0.1微米至約500納米之間，以及范圍在1微米至約150微米之間更佳。如同在此所用的，“定位器”一詞指一種能夠移動一與其連接的對象或裝置的機制或工具(例如，基板、傳感器、細胞和用于固定傳感器的機制等等)。該定位器可控制對象移動諸如數(shù)納米的一段距離(例如，該定位器為一納米定位器)、數(shù)微米(例如，定位器為一微米定位器)及/或優(yōu)選數(shù)毫米。合適的定位器至少在x-、y-或z-方向中移動。在一方面，本發(fā)明的定位器也依用戶界定的任何中心點轉(zhuǎn)動。在優(yōu)選的一方面，該定位器連接至一與一處理器通信的驅(qū)動單元，使得對象的移動可通過程序指令、使用搖桿或其它類似工具或它們的組合被該處理器控制。如同在此所用的，“固定傳感器的機制”一詞指一種裝置用于接收至少一部份的傳感器以保持該傳感器在相對于該機制的相對靜止的位置。在一方面，該機制包括一開口用于接收至少一部份的傳感器。例如，此類機械包括，但不受限于膜片箝制移液管、毛細管、空心電極及其類似物。如同在此所用的，“移動一傳感器”一詞指直接或通過使用固定該傳感器(本身是被移動的)的機制移動該傳感器。如同在此所用的，“室”一詞指由數(shù)個在底四周的墻所形成的區(qū)域，墻可能有也可能沒有開口。室可能為一“開放體積”(例如，未加蓋的)或“封閉體積”(例如，用如蓋玻片覆蓋)?！皞鞲衅魇摇睘橐唤邮找粋€或更多傳感器且包括到一個或更多墻的至少兩微通道的出口。不過，本發(fā)明的傳感器室通?？山邮找粋€或更多納米等級或微米等級的對象，而對其目的沒有限制。傳感器室可包括多個不同、不必是平行的平面或可包括一單一的通常為圓柱狀的墻(例如，當該室為“圓盤狀”時)。不希望傳感器室的形狀為本發(fā)明的限定方面。一個或更多墻及/或底視需要可為全透式(transmissive)。一般來說，傳感器室的尺寸范圍至少為約1微米。在一方面，該室的尺度至少要夠大以接收至少一個單一細胞，例如一哺乳動物的細胞。該傳感器室也可為與包括微通道的基板分離的實體。例如，在一方面，該傳感器室為一培養(yǎng)皿且這些微通道由基板開口的表面延伸至該培養(yǎng)皿以便這些微通道與培養(yǎng)皿之間可通過流體。如同在此所用的，“傳感器”一詞指一種包括一個或更多分子的裝置，它與在該分子所暴露的水環(huán)境中的一條件(例如，有與一個或更多分子結(jié)合的化合物)相互作用后能夠產(chǎn)生可測量的響應(yīng)。在一方面，這個/些分子在基板上是固定的，同時在另一方面，這個/些分子為細胞的一部份(例如，該傳感器為一“基于細胞的生物傳感器”)。如同在此所用的，“納米等級或微米等級的對象”是尺寸在納米至毫米范圍內(nèi)的對象。如同在此所用的，“基于細胞的生物傳感器”一詞指一完整的細胞或完整的細胞的一部份(例如，膜片)，它在感測該細胞(或其部份)所置放的環(huán)境中的條件后能夠提供可偵測的生理響應(yīng)。在一方面，基于細胞的生物傳感器為一與導(dǎo)電組件(例如，膜片箝制電極或電解質(zhì)溶液)有電子通信的完整細胞或細胞膜的一部份。如同在此所用的，“受體”一詞指一種大分子，它能夠與配合基分子有特別的相互作用。受體可能與脂質(zhì)雙層膜(lipidbilayermembrane)，例如細胞組成的，高爾基的(golgi)，或細胞核的膜有關(guān)，或呈現(xiàn)為與細胞質(zhì)中的分子有關(guān)或無關(guān)或可能被固定在基板上。包括受體的基于細胞的生物傳感器可包括通常以細胞表達的受體或可包括非天然或重組表達的受體(例如，在傳遞細胞(transfected)或卵母細胞(oocyte))。如同在此所用的，“周期性重新敏感化的”或“周期性響應(yīng)的”指一離子通道，當它被掃描橫越提供未知或已知包括一配合基的樣本的微通道出口時保持在一封閉的(即，配合基響應(yīng)的)位置。例如，在一方面，一受體或離子通道是周期性重新敏感化的通過掃描它穿過多個呈兩手手指交叉狀的通道(提供樣本與緩沖溶液的交替流)。在受體/離子通道被掃描穿過這些呈兩手手指交叉狀的通道處的速率在它暴露于一包括樣本的流體流的時候，用來維持該受體/離子通道在配合基響應(yīng)的狀態(tài)。此外或額外的，該受體/離子通道通過提供緩沖溶液的脈沖可在該離子通道維持周期性重新敏感化的狀態(tài)(例如，使用一個或更多灌流液毛細管)，或通過提供在一包括該離子通道的傳感器室中的溶液的快速交換。如同在此所用的，“大體分開的流體流”指在一流體體積(例如，一室內(nèi)的)內(nèi)的流動流體，該流體體積與該體積內(nèi)的流外面的流體是物理連續(xù)的，或與該體積內(nèi)的其它流是物理連續(xù)的，但是其有至少一整體特性(bulkproperty)，它不同于且不平衡于與該流外面的流體或其它在流體體積內(nèi)的流的整體特性。在此所用的“整體特性”指該流中一斷面的一零件的特定性質(zhì)的平均值(例如，劑、溶質(zhì)、物質(zhì)或緩沖溶液分子)，與在該流的流動方向垂直?！靶再|(zhì)”可為化學(xué)或物理的性質(zhì)，例如該零件的濃度、溫度、酸堿值、離子強度或速度。如同在此所用的，“通信”一詞指一系統(tǒng)的能力或系統(tǒng)的零件可由另一系統(tǒng)或系統(tǒng)零件接收輸入數(shù)據(jù)且可響應(yīng)輸入數(shù)據(jù)而提供輸出響應(yīng)。“輸出”可能為數(shù)據(jù)的形式，或該系統(tǒng)或系統(tǒng)零件所做的動作的形式。例如，處理器“與一掃描機制通信”送出信號形式的程序指令至該掃描機制以控制如上述不同的掃描參數(shù)?！皞蓽y器與傳感器室通信”指偵測器充分光學(xué)接近該傳感器室以從該傳感器室接收光學(xué)信號(例如，光)。與一室“光學(xué)通信的光源”指一光源充分接近該室以建立由該室至一系統(tǒng)偵測器的一光路徑，使得該室或內(nèi)含其中的對象的光學(xué)性質(zhì)可被該偵測器偵測。如同在此所用的，“可測量的響應(yīng)”指使用適當?shù)慕o定技術(shù)的控制所測量時與背景顯著不同的響應(yīng)。如同在此所用的，一出口與一室或微室“相交”指一出口打開或饋入一墻或底或該室或該微室的頂或進入該室或該微室所包括的流體體積。如同在此所用的，“灌流”指沖洗一對象或傳感器(例如，細胞)的外表面。系統(tǒng)在一方面，該系統(tǒng)提供一基板，其包括制造于其上面的多個微通道，其出口與一包括一個或更多傳感器的傳感器室相交或饋入。該系統(tǒng)進一步包括一掃描機制，用于可編程改變這些微通道的位置，相對于該一個或更多傳感器以及一偵測器，用于監(jiān)視暴露于不同通道的溶液的傳感器的響應(yīng)。在優(yōu)選的一方面，該傳感器室包括一基于細胞的生物傳感器，與一電極有電子通信且該偵測器偵測該基于細胞的生物傳感器的電子性質(zhì)。優(yōu)選地，該系統(tǒng)也包括用于具體實現(xiàn)系統(tǒng)運算的一處理器，包括但不受限于通過該掃描機制控制掃描頻率(例如，機械式或通過可編程的穿過微通道的壓力落差)、通過該基板的一個或更多通道控制流體流動、控制用來導(dǎo)向流體流動的閥或開關(guān)的運作、記錄該偵測器所偵測的傳感器響應(yīng)以及評定及顯示與傳感器響應(yīng)有關(guān)的數(shù)據(jù)。優(yōu)選地，該系統(tǒng)也包括，與該系統(tǒng)處理器通信的用戶裝置，其包括一顯示系統(tǒng)作業(yè)的圖形接口以及改變系統(tǒng)參數(shù)的圖形接口。基板在優(yōu)選的一方面，該系統(tǒng)包括一基板，它傳送溶液至一個或更多傳感器，這些至少部份包含于一傳感器室內(nèi)。該基板可配置為一個二維(2D)或三維(3D)結(jié)構(gòu)，以下將進一步予以描述。該基板，2D或者是3D，通常包括多個微通道，它們的出口與一傳感器室相交，該傳感器室接收該一個或更多傳感器。該傳感器室的底可為光學(xué)全透以能收集置于該傳感器室內(nèi)的一個或更多傳感器的光學(xué)數(shù)據(jù)。當該傳感器室的頂被覆蓋時，例如，用蓋玻片或上方的基板，該室的頂優(yōu)選為光學(xué)全透。每一微通道包括至少一入口(例如，用于接收一樣本或緩沖溶液)。優(yōu)選地，這些入口由各貯存器接收溶液(例如，在圖2A與圖B中是以圓圈表示)，貯存器與該基板在形狀與布置上是一致的，且與標準的微量滴定盤中的孔的形狀與布置一致。該基板為該系統(tǒng)的可移除零件，因此在一方面，本發(fā)明提供包括一個或更多基板用于該系統(tǒng)的套件，提供用戶對不同通道形狀的選擇。不同基板材料的非限定性的實施例包括結(jié)晶狀半導(dǎo)體材料(例如，硅、氮化硅、鍺和砷化鎵)、金屬(例如，鋁和鎳)、玻璃、石英、結(jié)晶狀絕緣體、陶瓷、塑料或合成橡膠材料(例如，硅烷氧、EPDM和Hostaflon)，其它的聚合物(例如，含氟高分子，例如特氟綸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚雙甲基硅氧烷、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚甲基戊烯、聚丙乙烯、聚胺甲酸酯、聚氯乙烯、聚芳酯化合物、聚芳砜、聚己內(nèi)酯多元醇、聚酯碳酸、聚亞酰胺、聚酮、聚亞苯基、鄰苯二甲酰胺、聚砜、聚酰胺、聚酯、環(huán)氧聚合物、熱塑性塑料及其類似物)，其它的有機與無機材料，以及它們的組合?？捎帽绢I(lǐng)域公知的方法在這些基板上制造微通道，例如深離子蝕刻(deepreactiveionetching)(將于以下的實施例1進一步描述)。通道寬度可根據(jù)應(yīng)用來改變，以下將進一步予以描述，且通常其范圍是在約0.1微米至約10毫米，優(yōu)選地，范圍由約1微米至約150微米，同時該傳感器室的尺度通常會根據(jù)饋入該室的通道出口的排列而改變。例如，在出口均大體為互相平行處(例如，如圖2A-圖C)，該室的縱軸長度至少為饋入該室的出口寬度的總和。在一方面，在一完整細胞生物傳感器用來當作該傳感器室內(nèi)的傳感器處，這些微通道的一個或更多出口的寬度至少約為該細胞的直徑。優(yōu)選地，每一出口的寬度至少約為該細胞的直徑。在一方面，光學(xué)全透的材料的覆蓋層，例如玻璃，可被粘接至基板(用本領(lǐng)域公知方法)，當與一傳統(tǒng)的微量吸管為底的膜片箝制偵測系統(tǒng)有接口時，這些貯存器與傳感器室上方優(yōu)選留有開口。該傳感器室的底也優(yōu)選為光學(xué)全透式，有利于由該傳感器收集光學(xué)數(shù)據(jù)。傳感器基于細胞的生物傳感器該系統(tǒng)可結(jié)合一基于細胞的生物傳感器以監(jiān)視各種細胞響應(yīng)。該生物傳感器可包括一完整細胞或它的部份(例如，細胞膜片)，被定位在該傳感器室內(nèi)，這是用一機制用來固定一傳感器(可能是靜止或可移動的)，例如一移液管、毛細管或連接至一定位器的圓柱(例如微米定位器、納米定位器或顯微操作儀、或光學(xué)小鉗子或通過控制流量或表面張力)，從而將基于細胞的生物傳感器暴露至該室內(nèi)的溶液。可通過移動該基板使該生物傳感器被掃描穿過該基板的不同通道，即，改變這些通道的相對于該生物傳感器的位置，或通過移動該細胞(例如，通過掃描該微米定位器或通過改變流量及/或表面張力)。在一方面，該基于細胞的生物傳感器包括一離子通道且該系統(tǒng)用來監(jiān)視離子通道的活動。合適的離子通道包括用電壓、配合基、內(nèi)部的鈣、其它蛋白質(zhì)、膜拉伸(例如，側(cè)向膜張力)以及磷酸化作用(phosphorylation)(參考例如，描述于HilleB.，InIonChannelsofExcitableMembranes1992，Sinauer，Sunderland，Massachusetts，USA)門控的離子通道。在另一方面，離子門控的通道為一電位門通道。電位門通道響應(yīng)定限跨膜電壓而打開。電位門鈉、鉀以及鈣通道均為用于傳導(dǎo)一作用電位(或一神經(jīng)脈沖)至一軸突以及至另一神經(jīng)細胞(神經(jīng)元)。這些離子通道通常包括一有一離氨基酸的跨膜順序及/或富蛋白氨酸S4一致順序。S4順序內(nèi)的這些陽性氨基酸認為可“感測”穿過細胞膜的電壓，造成包含該順序的離子通道在不同的電壓條件下不是打開就是關(guān)閉。在另一方面，該基于細胞的生物傳感器內(nèi)的離子通道為一配體門通道。配體門通道響應(yīng)配合基結(jié)合而門控(開或關(guān))。有兩種類型的配體門通道，通過細胞內(nèi)的配合基結(jié)合時門控的以及通過細胞外的配合基結(jié)合時門控的。通過細胞外的配合基門控的離子通道在化學(xué)突觸傳播(chemicalsynaptictransmission)中很重要。這些類型的離子通道通過神經(jīng)傳送素門控，它們是實際在兩神經(jīng)細胞間運送信號的微小分子。由細胞內(nèi)部門控的離子通道一般被第二送信者(它是細胞內(nèi)微小發(fā)信分子)所控制。細胞間鈣離子，cAMP與cGMP為第二送信者的實施例。最常見鈣門控的通道為鈣門控的鉀通道。在置于正反饋環(huán)境時膜電壓改變后，此離子通道可產(chǎn)生振蕩行為(例如，用于耳內(nèi)毛細胞的頻率調(diào)整)。在另一方面，該離子通道為另一蛋白質(zhì)所門控。某些發(fā)信蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)可直接門控離子通道。用G蛋白的beta-gamma副單元門控的鉀通道為實施例之一，其為一常見發(fā)信蛋白質(zhì)，可被某些膜受體活性化。在另一方面，該離子通道是被磷酸化作用所門控。磷酸化作用可用蛋白激脢(proteinkinase)(例如，絲氨酸、羥丁氨酸或酪胺酸激脢(tyrosinekinase))調(diào)解，例如，當作信號轉(zhuǎn)導(dǎo)串聯(lián)的一部份。在另一方面，該基于細胞的生物傳感器包括一機械轉(zhuǎn)導(dǎo)(mechanotransduction)通道，它可被一機械觸發(fā)器直接門控。例如，該基于細胞的生物傳感器可包括內(nèi)耳毛細胞的陽離子通道，其被一機械振動例如聲音直接門控。毛束在特定方向的彎曲會影響通道門控的機率，因而會影響去極化受體電流的振幅。在另一方面，該基于細胞的生物傳感器包括一受體，優(yōu)選涉及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的受體。例如，該基于細胞的生物傳感器可包括一G蛋白偶合受體或GPCR、谷氨酸鹽受體、一代謝型(metabotropic)受體、一造血受體或一血清酪氨酸激脢(tyrosinekinase)受體。表達重組受體的生物傳感器也可設(shè)計為對藥物(可能用來抑制或緩和疾病的發(fā)展)是敏感的。包括生物傳感器的適當細胞包括，但不受限于神經(jīng)元；淋巴細胞；巨噬細胞；微神經(jīng)膠細胞(microglia)；心臟細胞；肝臟細胞；平滑肌細胞；以及骨胳肌細胞。在一方面，使用哺乳動物的細胞；這些可包括人工培養(yǎng)的細胞例如中國倉鼠卵巢細胞(CHO)細胞、NIH-3T3以及HEK-293細胞且可表達重組分子(例如，重組受體及/或離子通道)。不過，也可使用細菌細胞(大腸桿菌、芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌及其類似物)、單細胞生物細胞、酵母細胞、植物細胞、昆蟲與其它無脊椎動物細胞、鳥類細胞、兩棲動物細胞以及卵母細胞，因為這些適于重組分子的表達。通常是用本領(lǐng)域公知的細胞培養(yǎng)技術(shù)制備細胞，由細胞培養(yǎng)或由切開的組織，是在純化一回或更多回之后(例如，通過流式細胞技術(shù)(flowcytometry)、淘篩(panning)和磁揀選(magneticsorting)等等)。非細胞傳感器在一方面，該傳感器包括一感測組件，優(yōu)選地，一個為細胞靶標(例如，細胞內(nèi)受體、酶、發(fā)信蛋白質(zhì)、細胞外蛋白質(zhì)、膜蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)分子等等)的分子固定在一基板上。該基板可為該傳感器室本身的底，或可為一置于該室底上的基板，或可為一平穩(wěn)定位(例如，通過微米定位器)于該室且可移動或不動的基板。該傳感器可感由一個或數(shù)個層所組成，它可包括以下任一組合固態(tài)基板；一個或更多結(jié)合至該基板的附著層，以及一感測分子用于由一個或更多通道出口感測進入該傳感器室的化合物。本發(fā)明的適當傳感器包括，但不受限于，免疫傳感器、親和傳感器以及配合基結(jié)合傳感器，每一個可通過產(chǎn)生一可測量響應(yīng)而響應(yīng)結(jié)合伙伴(bindingpartner)的存在，該可測量響應(yīng)例如，比質(zhì)量變化、電化學(xué)響應(yīng)或光信號的產(chǎn)生(例如，螢光或感測分子的光譜變化)。例如，此類傳感器在美國專利第6,331,244號中有描述，此專利在此以引用的方式全部并入本文中。在一方面，該傳感器包括一微米電極，其修改輸送電子的分子。響應(yīng)與來自這些微通道中的一個的水流中的一個或更多化合物接觸所造成的化學(xué)響應(yīng)，該分子會產(chǎn)生在該電極表面處電子性質(zhì)的變化。例如，該分子可包括一輸送電子的酶或一轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的分子，通過與其相互作用的分子的還原與氧化(參考，例如，如描述于Gregg，etal.，J.Phys.Chem.955970-5975，1991；Heller，Ace.Chem.Res.23(5)128-134，1990；InDiagnosticBiosensorPolymers.ACSSymposiumSeries.556；Usmani，AM，Akmal，N；eds.AmericanChemicalSociety；Washington，DC；pp.47-70，1994；美國專利第5,262,035號)。酶促響應(yīng)(Enzymaticreaction)也可用場效晶體管(FETs)或離子場效晶體管(ISFETs)來完成。另一方面，該傳感器包括一固定在一固態(tài)基板(例如與一電子零件通信的石英芯片)上的感測分子?？蛇x定該電子零件測定下列任何一項為改變電壓、電流、光、聲、溫度或質(zhì)量，當作在該感測組件與一個或更多傳送至該傳感器室的化合物之間的相互作用的測量(參考描述于Hall，int.J.Biochem.20(4)357-62，1988；美國專利第4,721,677號；美國專利第4,680,268號；美國專利第4,614,714號；美國專利第6,879,11號)。例如，在一方面，該傳感器包括一聲波生物傳感器或一石英晶體微天秤法(Quartzcrystalmicrobalance)，結(jié)合一傳感器組件。在此具體實施例中，該系統(tǒng)在化合物結(jié)合在由這些微通道至該傳感器組件的水流之后即偵測該傳感器的共振性質(zhì)的變化。另一方面，該傳感器包括一光學(xué)生物傳感器。光學(xué)生物傳感器可用的偵測原理為例如表面離子共振法、全內(nèi)反射螢光系統(tǒng)(TIRF)、臨界角折射計(criticalanglerefractometry)、BrewsterAngle顯微鏡、光學(xué)波導(dǎo)lightmode光譜學(xué)(OWLS)、表面電荷測量法、漸逝波橢圓偏光法(evanescentwaveellipsometry)和與本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的(參考，例如，美國專利第5,313,264號；歐洲專利第EP-A1-0067921號；歐洲專利第EP-A1-0278577號；Kronick，等人，1975，J.Immuno.Meth.8235-240).例如，就使用漸逝波橢圓偏光法的傳感器而言，測量與化合物結(jié)合至感測分子有關(guān)的光學(xué)響應(yīng)當作橢圓偏振光在反射后的狀態(tài)變化。偏振狀態(tài)與折射指數(shù)、厚度以及結(jié)合樣本在感測表面(例如，包括該感測組件基板)處的表面濃度有關(guān)。關(guān)于TIRF，是測量由天然螢光或者是螢光類的樣本分子在一傳感器處射出的輻射的強度與波長。漸逝波激勵濺射光技術(shù)(Evanescentwaveexcitationscatteredlighttechnique)依靠測量在傳感器表面處因光與感測分子(與/無結(jié)合于化合物)相互作用而濺射的輻射的強度。表面離子共振(SPR)測量鄰近薄金屬膜基板的傳感器分子的一層的折射指數(shù)變化(參考，例如，Liedberg，等人，1983，SensorsandActuators4299；GB2197068)。根據(jù)本發(fā)明，這些感測方案中的每一個可用來提供有用的傳感器。另一方面，該傳感器包括一感測分子，聯(lián)系于一螢光半導(dǎo)體納米晶體或一量子點TM粒子。該量子點粒子具有與其成份與粒子尺寸有關(guān)的特性頻譜發(fā)射光(characteristicspectralemission)?；衔飳υ摳袦y組件的結(jié)合可通過監(jiān)視(例如，分光鏡的方式)該量子點粒子的發(fā)射光來偵測(參考，例如，美國專利第6,306,610號)。該傳感器進一步可包括一聚合物造成的生物傳感器，其物理性質(zhì)在化合物結(jié)合至聚合物上的感測組件時會有變化。例如，結(jié)合可顯示為體積的變化(例如膨脹或縮小)、電子性質(zhì)的變化(例如電壓、電流和共振的變化)或光學(xué)性質(zhì)的變化(傳輸效率的變調(diào)或螢光強度的變化)。顯然本領(lǐng)域技術(shù)人員對本發(fā)明可改用各樣不同類型的傳感器，應(yīng)理解上述的實施例是不具限定性的。一般而言，一個或更多傳感器的測量輸出均連接至一控制與評定裝置，其與一偵測裝置及/或系統(tǒng)處理器有電子通信。該控制與評定裝置可整合于該傳感器的基板及/或該感測室的底。該控制與評定裝置可包括不同的電子零件，例如微處理器、多任務(wù)器、輸入及輸出單元等等。(參考例如，美國專利第6,280,586號的描述)。微流體在優(yōu)選的一方面，本發(fā)明的基板經(jīng)改造用來將樣本及/或緩沖溶液微流體運送(microfluidictransport)至傳感器室。微流體結(jié)構(gòu)與孔盤接合容納于樣本孔盤(例如，工業(yè)標準微量滴定盤，例如96孔盤)內(nèi)的樣本(即，藥物等)的控制與轉(zhuǎn)移優(yōu)選使用本領(lǐng)域公知的機器人自動數(shù)組移液器(參考，例如，Beckman’sBiomek1000&2000automatedworkstations，availablefromBeckmanCoulter，Inc.，F(xiàn)ullerton，CA)。為平衡用來將樣本排列于一孔盤的相同樣本轉(zhuǎn)移平臺，一重要的設(shè)計參數(shù)是要確保排列于上述的芯片的貯存器能與此類數(shù)組移液器共處。例如，優(yōu)選地，排列該微流體芯片內(nèi)的貯存器使得每一貯存器間的中心點至中心點的距離等于每一與該芯片接合的孔盤的孔間的中心點至中心點的距離。優(yōu)選地，每一貯存器有適于用來由一數(shù)組移液器接收一流體流而不顯著阻礙來自該數(shù)組移液器的流體的流動的直徑。除了數(shù)組移液器，其它適于由芯片內(nèi)的孔盤轉(zhuǎn)移樣本的自動裝置有例如機器人連續(xù)移液器(roboticsequentialpipettors)。應(yīng)注意使用這些其它裝置可能使芯片內(nèi)貯存器與微通道的布置更有彈性，而在通道參數(shù)的設(shè)計上提供更多彈性。盡管適于與96孔數(shù)組移液器接合的基板因廣泛使用這些移液器而會在以下說明中詳述，顯然對本領(lǐng)域技術(shù)人員該芯片的一般設(shè)計與貯存器的排列可改成用來與任何想要樣本轉(zhuǎn)移平臺接合，以適應(yīng)平臺的演進。一般而言，不希望96孔盤的參考文獻有限定性。圖2A與圖2B顯示本發(fā)明微流體芯片的實施例，其適于與一96孔盤接合。圖2A圖示不需緩沖溶液貯存器的貯存器的排列。圖2B圖解貯存器排列，應(yīng)用于其中緩沖溶液與樣本的交替(即，呈兩手手指交叉狀的)流提供給傳感器。在此排列中，配合基與緩沖溶液貯存器兩者間中心點至中心點的距離等于96孔盤的孔的中心點至中心點的距離。為補償芯片內(nèi)貯存器數(shù)量的加倍，所有貯存器的直徑要減半。圖3根據(jù)本發(fā)明的一方面，圖解如何可利用傳統(tǒng)的機器人自動數(shù)組移液器，由96孔盤的孔轉(zhuǎn)移樣本溶液至一芯片內(nèi)的諸貯存器。對有呈兩手手指交叉狀的配合基與緩沖溶液貯存器(例如，如圖2B所示)的微芯片而言；緩沖溶液可轉(zhuǎn)移自一溶池(只需要一種緩沖溶液)或由一96孔盤(有包括相同或不同緩沖溶液的數(shù)孔)。除了需要與樣本及/或緩沖溶液(例如，孔盤)的來源接合的貯存器的外，可能有額外的貯存器在芯片內(nèi)用來儲存與轉(zhuǎn)移細胞或其它有關(guān)的樣本。圖2C根據(jù)本發(fā)明的一方面，圖示額外貯存器與微通道的可能排列，用來將細胞儲存與轉(zhuǎn)移至貯存器或芯片的傳感器室。該細胞室可改為用于完成細胞的芯片內(nèi)控制。在一方面，該芯片提供一個或更多細胞治療室，用于執(zhí)行一個或更多電穿孔法、電注射法及/或電融合。化學(xué)物及/或分子可引進到一室內(nèi)的一細胞，該室與一電流源有電子通信。例如，一個或更多電極可置于該室附近，或該室可配置成可接收一電解溶液，通過電流可傳送自例如，一電極/毛細管數(shù)組，如世界專利第WO99/24110號，此專利在此以引用的方式全部并入本文中?？梢M在該細胞治療室內(nèi)的細胞的合適的分子包括，但不受限于核酸(包括基因片段、cDNA、反義(antisense)分子、核糖核酸類酶(Ribozymes)以及智能配體(aptamers))；抗體；蛋白質(zhì)；多肽；縮氨酸；類似物(analog)；藥物；以及它們的變化形式。在優(yōu)選的一方面，該系統(tǒng)處理器控制分子傳送該一個或更多細胞治療室(例如，通過如上述的毛細管數(shù)組)以及培育條件(incubationcondition，例如，時間、溫度、等等)。例如，可培育細胞一段合適的時間直到必要的生物活動顯現(xiàn)，例如mRNA的復(fù)制；蛋白質(zhì)的表達；基因、mRNA及/或蛋白質(zhì)的去活化(inactivation)；核酸或蛋白質(zhì)的化學(xué)標記(chemicaltagging)；核酸或蛋白質(zhì)的修改或處理；路徑或毒素的去活化；及/或一顯示型(例如，形態(tài)的變化)的表達。該治療細胞可用來傳送有關(guān)分子至該傳感器室內(nèi)的傳感器，例如，暴露該傳感器至分泌性分子(secretedmolecule)或表達于該細胞表面的分子。在此方面，該系統(tǒng)可編程化為可由一細胞治療室釋出細胞至該與該傳感器室相交的系統(tǒng)的一通道，從而暴露該傳感器室內(nèi)的一傳感器至有關(guān)分子。另外或額外的，當該系統(tǒng)用來與一基于細胞的生物傳感器連接時，該細胞治療室可用來制備該生物傳感器本身。在一方面，由該治療室將細胞傳送至一通道，其出口與該傳感器室相交。在一方面，該系統(tǒng)的掃描機制用來在該出口附近置放一微米定位器，使得該微米定位器可將該細胞定位于該傳感器室內(nèi)。另一方面，流體流或表面張力用來將細胞定位于一適當位置。例如，該系統(tǒng)可用來傳送該細胞至一為膜片箝制系統(tǒng)的一部份的移液管的開口。另一方面，可傳送細胞至該傳感器室以周期性更換該傳感器室內(nèi)的基于細胞的生物傳感器。在此方面，該細胞可不予治療，例如，提供大體在基因方面與藥物方面相同的細胞(即，在正常的生物變異范圍內(nèi))當作先前的傳感器細胞。另外，可在生物化學(xué)方面與基因方面上控制該替代細胞使其不同于先前的傳感器細胞，使該系統(tǒng)將該細胞在生物化學(xué)方面的及/或基因方面的特性差異監(jiān)視與關(guān)聯(lián)于傳感器響應(yīng)的差異。該生物化學(xué)方面的及/或基因方面的差異可為已知或未知。該系統(tǒng)在選定時段可編程化為可由該細胞治療室傳送細胞(基于監(jiān)視細胞攝取化學(xué)物與分子的控制實驗)。另外，該系統(tǒng)可監(jiān)視細胞的顯示型且在某一顯示型被表達時傳送細胞。例如，在一方面，該細胞治療室與一光學(xué)傳感器通信，其提供與該細胞的光學(xué)性質(zhì)有關(guān)的信息至該系統(tǒng)處理器，且響應(yīng)表示特定顯示型的表達的光學(xué)參數(shù)，該系統(tǒng)可觸發(fā)該細胞由該細胞治療室釋出。光學(xué)參數(shù)可包括螢光報告分子的攝取或在控制實驗所識別的光學(xué)參數(shù)。將芯片內(nèi)電穿孔法結(jié)合微流體與膜片箝制(或其它用于監(jiān)視細胞響應(yīng)的方法)有利于分子的篩選(例如，配合基或藥物)，這些分子調(diào)節(jié)細胞內(nèi)靶標的活動。在一方面，該系統(tǒng)用來傳送一滲入細胞分子至一細胞的內(nèi)部，通過瞬間電滲透于該細胞。以這種方式，可將該分子引進細胞內(nèi)受體、細胞內(nèi)蛋白質(zhì)、可復(fù)制調(diào)節(jié)基因以及其它的細胞內(nèi)靶標?？蓚魉驮摷毎羵鞲衅魇仪铱杀O(jiān)視該細胞的響應(yīng)(例如，通過膜片箝制或螢光，如果該分子被螢光卷標所標記)。另外，修改該傳感器室為可執(zhí)行治療與響應(yīng)偵測。在另一方面，修改該系統(tǒng)為可通過掃描執(zhí)行電穿孔法。例如，當細胞被轉(zhuǎn)移或掃描橫越含不同化合物的多個不同流體流時，細胞可被重復(fù)電穿孔處理。在一方面，在細孔與一樣本流接觸在一個或更多細胞時引進細孔，致使樣本流內(nèi)化合物被該細胞占用。傳感器周圍的溶液環(huán)境的快速改變本發(fā)明的核心是使用微米制造的通道的二維(2D)與三維(3D)網(wǎng)絡(luò)，用于內(nèi)含于流體的化合物或試劑的復(fù)雜控制，能將不同的溶液重復(fù)且快速傳送至該傳感器室內(nèi)的傳感器。例如，系統(tǒng)使用的微流體能使該系統(tǒng)可編程化傳送一配合基至一包括一受體的基于細胞的生物傳感器。這致使該系統(tǒng)可用于樣本的HTS篩選(例如，化合物館)，可基于生物傳感器的響應(yīng)監(jiān)視化合物的效果。在一方面，可使用電壓箝制或膜片箝制技術(shù)監(jiān)視基于細胞的生物傳感器的電子性質(zhì)。由于該系統(tǒng)提供用于改變通道相對于傳感器的位置的掃描機制，在基于細胞的生物傳感器暴露于一樣本化合物之后，該系統(tǒng)可用來用緩沖溶液沖洗基于細胞的生物傳感器，致使為生物傳感器的一部份的受體或離子通道被重新敏感化在暴露于下一化合物之前。因此，該系統(tǒng)可提供一周期性重新敏感化的受體，用于暴露至一受體功能(例如，作用劑或拮抗劑)的潛在調(diào)節(jié)劑。就未去敏感化的受體而言，該系統(tǒng)仍有利于提供緩沖溶液的脈沖傳送至受體，例如，得從該受體去除未結(jié)合配合基，以加強信號的具體性及/或減少其背景。微通道的不同網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的形狀設(shè)計成可開發(fā)微米尺度的流體行為的獨一特性。3個示范性設(shè)計描述于下。第一個設(shè)計依靠該系統(tǒng)運送一個或更多傳感器的能力，快速橫越不同流體流出通道出口，通過轉(zhuǎn)移傳感器橫越這些通道或通過相對于一個或更多傳感器轉(zhuǎn)移包括這些通道的基板，。該系統(tǒng)也可掃過不同流體流橫越一靜止傳感器，通過改變橫越該基板的各個通道的壓力落差。該設(shè)計衍生自新的與獨一流體行為的發(fā)現(xiàn)；即，在流體流由一組緊鄰的微通道出來到一開放體積時，相鄰流體流間的側(cè)向互動與連接可大幅擴張保持準直的流上的距離。第二個設(shè)計利用流體行為在低雷諾數(shù)的可逆性而第三個設(shè)計基于快速交換流體于微通道與室內(nèi)的能力。這些設(shè)計中的主題是一以微流體為基礎(chǔ)的方法用于快速且有效率改變局部的溶液微環(huán)境，其中有一個或更多生物傳感器，提供完整或近乎完整的溶液交換。該系統(tǒng)需要小樣本體積(nLs至μLs)且可輕易對HTS應(yīng)用系統(tǒng)自動化與編程。(1)傳感器的快速運送橫越各流體的不同流來自本發(fā)明的基板的多個微通道的相鄰的流體流具有低雷諾數(shù)且擴散的混合最小。例如，一小分子，擴散系數(shù)約5×10-6平方公分/秒會花費大約0.1秒擴散10微米，但花10秒擴散100微米，因為擴散距離平方與擴散時間成正比(x2＝2Dt，其中D為擴散系數(shù))。同樣，典型的蛋白質(zhì)，擴散系數(shù)D約10-6平方公分/秒，要花0.5秒才能擴散10微米以及50秒于100微米。不過，微通道內(nèi)的流動速率可由每秒數(shù)米大幅改變?yōu)槊棵霐?shù)微米。本系統(tǒng)內(nèi)的流動速率受限于不干擾傳感器活動可使用的最大流動速率。例如，當使用一膜片箝制傳感器時，對于膜片箝制的細胞，流動速率的數(shù)量級通常是數(shù)百微米/秒至毫米/秒(請參考以下描述)，以防止膜片箝制的細胞由定位于通道開口處的移液管強行移出。多重流體流流至傳感器室的流動分布當使用多個微通道時，了解流體多重流在微通道出口與開放體積貯存器間接口處的流動分布是很重要的。圖16A與圖16B顯示出在一單一通道(圖16A)與多重通道(圖16A)包括500微摩爾螢光染料(螢光素)的流體的流動分布的縮影照片。螢光追蹤劑的刺激的實施使用外照射配置的氬離子激光的488納米線且收集追蹤劑的螢光及使用CCD照相機照像。如圖16A所示，無相鄰微通道與流體流，該流體流出單一通道且在通道出口處散開呈半圓形。圖16B顯示由多個通道出口出來的呈兩手手指交叉狀的緩沖溶液與螢光素流體流的流動分布。微通道的尺寸為100微米寬，50微米厚，以及通道間的間隔為25微米。圖16A與圖16B中微通道內(nèi)的流動速率4毫米/秒。如圖16B所示，流出多重微通道至開放體積的流體流是準直的，至少有一段距離約為微通道寬度的4-5倍(例如，約數(shù)百微米)，流動速率約4毫米/秒。在此低流動速率(即，毫米/秒)范圍內(nèi)，流體流的速率仍快于擴散速率很多。例如，在流動速率為毫米/秒，通道寬度為10微米，以及通道間間隔(通道間的間隔)為10微米，流出不同通道出口的含小分子(D＝5×10-6平方公分/秒)不同流無法完全混合直到在通道出口下游至少約0.4毫米處。這對置于通道出口外10至20微米處有直徑約10至20微米的典型哺乳動物的細胞作測量是相當足夠的。由于擴散距離平方與擴散時間成正比，寬度與微通道間間隔加倍至20微米可延伸置細胞于下游的距離至少約1.6毫米。流的平均線性速度的改變?nèi)Q于應(yīng)用系統(tǒng)，典型流動速率范圍為約100微米至約10毫米/秒，對于10微米的細胞。因此，傳感器可掃描橫越大體有區(qū)別且分開的由微通道出口流出的流體的水流。在膜片箝制測量使用的優(yōu)選流動速率與細胞至出口的距離約20微米或更少，不同的流體流大體是有區(qū)別的且分開的且未被膜片箝制的細胞干擾。即使更低的流動速率(例如，小于100微米/秒)使用于膜片箝制測量，不同的流體流仍分開得很好。這種所觀察到的在微通道出口進入開放體積傳感器室處流體流的行為(例如，流體流的準直)利于HTS應(yīng)用系統(tǒng)，關(guān)于不同流體流，其需要相對快速轉(zhuǎn)移膜片細胞?？勺罴鸦⑼ǖ莱隹陂g的間隔以最佳化流體流的分開，以及流動速率。例如，流動速率愈快，混合愈少。優(yōu)選地，最佳化流動速率與通道間間隔以最小化邊界區(qū)(即，混合面積)的寬度。優(yōu)選地，邊界區(qū)小于流體流寬度的約50％，或小于約40％，或小于約30％，或小于約20％，或小于約10％，或小于約5％，或小于約1％。在一方面，邊界區(qū)約為2-3微米。使用一個或更多如上述的追蹤劑染料可很快得到最佳流體流動速率與通道間間隔。為利用流體流進入開放體積的獨特行為，施加至多個微通道中的每一個的壓力可個別變更用來精確控制每一道流體流。例如，在極端的情形中，其中正壓施加于一通道且負壓施加于一相鄰?fù)ǖ?，可使該流體流做“U轉(zhuǎn)彎”，由正壓的通道至負壓的通道同時漏至緩沖溶液的護套進入有負壓的通道。因此，可通過改變施加至每一通道的壓力控制流體流的位置、寬度、準直性、方向以及流動速率和其組份。如圖5D-F所示，這可用來建立一U形流體流，優(yōu)點為由通道傳送至細胞的加了正壓的樣本可回收至施加負壓的廢棄物通道。這可使累積于有膜片箝制的細胞的開放體積內(nèi)的配合基最小化。在樣本(例如，藥物、配合基及其類似物)濃度低及/或昂貴的情形中，該系統(tǒng)進一步可用來回收配合基及/或反饋配合基至該系統(tǒng)(即，U形流可改成封閉回路)。通過控制壓力，該系統(tǒng)可控制流體流的速度(大小及方向)。也可通過控制每一通道的阻力或通過改變阻力與壓力兩者行使速度控制而不用改變壓力。也可在這些微通道與傳感器室中使用不同粘度的溶液改變流體剪力(fluidshear)(例如，增加不同數(shù)量的糖例如蔗糖至流體流)。因此，通過改變一些不同的參數(shù)，可精確微調(diào)不同流體流的流動分布。流體流中的膜片箝制可快速掃描膜片箝制的細胞橫越受體調(diào)節(jié)劑(作用劑或拮抗劑)以及緩沖溶液的呈兩手手指交叉狀的流的能力取決于膜片細胞處于需要的流動條件與掃描頻率之下的機械穩(wěn)定性。在此，描述膜片箝制的細胞處于流動條件范圍的“高阻抗封接(gigaseal)”與離子通道活動的穩(wěn)定性。液體流動在膜片箝制的細胞上的效果造成細胞上流體所加上的曳力(Stokesforce)。此曳力可由以下公式計算力＝(磨擦系數(shù))×(流動速度)其中磨擦系數(shù)(f)可由以下公式計算f＝6πrμ其中r為細胞半徑，且μ為溶液粘度。此關(guān)系式對在低雷諾數(shù)的流體以及對球形粒子是有效的。這兩條件適于本發(fā)明所利用的方法與裝置。就室溫中的水而言，μ約為1厘泊(1厘泊＝0.01克/[公分·秒])且對于典型哺乳動物的細胞而言，r＝5微米。使用這些數(shù)值以及流動速率為1毫米/秒，力＝9.4×10-11牛頓或94微微牛頓。由于力線性等比于流動速率，速率為0.1毫米/秒，力為9.4微微牛頓。仔細觀察此數(shù)字，微量吸管經(jīng)常可施納米-與微米-牛頓的力在小粒子例如細胞。除了因由流體流作用于該細胞而產(chǎn)生的力，該細胞在某速度的掃描在細胞轉(zhuǎn)移方向作用類似的曳力，其通常正交于流體流的方向。在無流體下以1毫米/秒的細胞掃描與保持該細胞靜止同時以相同速率流動該流體通常有相同的效果。對于需要很高流動速率的應(yīng)用系統(tǒng)，其中細胞的強行移出變成問題，(數(shù)個)膜片箝制的細胞可能被推入該傳感器室中的尺寸與細胞相符的凹陷區(qū)或孔。此設(shè)計能使用于高流動速率同時防止細胞的強行移出，因為通道或室內(nèi)的流動分布是拋物線狀，由于在流體與固態(tài)表面交界處沒有滑動的邊界條件(即，在流體與固態(tài)表面交界處的速度為零)。通過在有與細胞相同尺寸的(數(shù))孔放置(數(shù)個)細胞，該細胞大體“避開”高速流動區(qū)，其位在遠離孔與固態(tài)表面處。因此，盡管離固態(tài)表面處的平均流動速率與流動速度可以很高，有膜片細胞置于該處的孔附近的流動速度可以很低。通過使用此一策略，可使用很高的平均流動速率。如上述，流體流也可用來最大化膜片箝制的敏感度。如圖5D-F所示，用兩個平行的通道造成的U形流體流可用來建立一在細胞與膜片箝制微量吸管間的最佳封條。掃描機制可機械式調(diào)節(jié)掃描(通過移動該基板同時該傳感器是不動的，或通過移動該傳感器同時該基板是靜止的或以不同的速度及/或于不同的方向移動該基板與傳感器)或通過橫越不同微通道壓力落差。圖8A-I示意性顯示如何實施這些方法中的每一個?？赏ㄟ^轉(zhuǎn)移一定位該傳感器的微米定位器很快完成機械移動與傳感器的掃描。例如，可通過吸力將基于細胞的生物傳感器物理連接于一微量吸管，然后接至顯微操作儀。可人工控制與電子激活大部份的顯微操作儀，以至可輕易實現(xiàn)編程移動。一些參數(shù)是可編程化的，包括，但不受限于，二維與三維兩者的固定掃描頻率的線性速度；可變掃描頻率的加速度；掃描路徑；以及重復(fù)掃描的次數(shù)。至于基于由該傳感器室內(nèi)的一個或更多傳感器反饋的及時信號，可編程參數(shù)包括，但不受限于，信號偵測間的時間延遲以及掃描設(shè)定的變化?？勺霾煌男盘柼幚砼c計算函數(shù)以決定正確的反饋參數(shù)至掃描的輸出。平臺的機械移動與掃描，其中該基板(例如，芯片)是靜止的又可很快實現(xiàn)，從而相對于一靜止生物傳感器移動該基板。例如，計算機控制的顯微鏡臺階(例如，基于壓電晶體管(piezo-electriccrystal)、或電動螺紋螺釘)有不同設(shè)計且具有的所需規(guī)格是市上有售的(例如，售自PriorScientificInc.，80ReservoirParkDrive，Rockland，MA)?？墒褂门c該平臺通信的系統(tǒng)處理器編程適當?shù)膾呙鑵?shù)，例如，如上所述，響應(yīng)用戶指令或來自該傳感器室內(nèi)的一個或更多傳感器的反饋信號。在一方面，快速移動一個或更多傳感器越過該傳感器室內(nèi)的間隔緊密的通道的出口間的距離，將該室內(nèi)的一個或更多生物傳感器暴露于流出出口的不同流體流。例如，該傳感器可為一細胞或貼上微量吸管的膜片，其編程為可移動橫越這些通道的出口。另一方面，一個或更多靜止的細胞固定于該傳感器室(例如，在一平面-膜片箝制格式)且使不同的流體流掃過這個/些靜止細胞，例如，通過調(diào)整在每一個別通道處的壓力與流動速率，通道流出不同的流。另外，如上所述，可物理移動通道出口通過一靜止細胞。由于流經(jīng)這些通道的水溶液是不可壓縮的(與空氣不同)，每一流體流的寬度與排列取決于通過每一微通道的相對流動速率。因此，也可通過每一通道的流動速率改變使來自這些微通道的流體流移動并轉(zhuǎn)移。這可很容易通過控制橫越每一通道的壓力落差或通過改變每一通道的阻力來達成。用壓力變化(或其它的手段)移動流體流的能力特別有用于基于細胞的且固定于芯片內(nèi)的傳感器，使得細胞相對于芯片的機械移動為不可能的應(yīng)用系統(tǒng)。如同機械掃描，可使用該系統(tǒng)處理器編程每一通道的壓力與阻力。可編程的參數(shù)包括，但不受限于，每一通道的壓力與阻力的線性變化、每一通道的壓力與阻力的階段式或定常變量差、以及不同通道間的變化序列。此外，壓力與阻力的變化可基于及時反饋信號，且在輸出新的壓力與阻力參數(shù)之前可處理及計算這些信號?？筛鶕?jù)應(yīng)用調(diào)整掃描頻率。例如，當該傳感器包括一在連續(xù)暴露于作用劑之后被去敏感化的受體時，可移動該傳感器從含樣本的流到含緩沖溶液的流以使該受體重新敏感化。通過依序用傳感器掃過樣本流與緩沖溶液流(機械式或通過壓力差)，可提供作用劑與緩沖溶液的脈沖傳送，從而產(chǎn)生一周期性重新敏感化的受體。在此情況下，可調(diào)整掃描頻率以符合重新敏感化所需的時間，就離子通道的情形而言，數(shù)量級經(jīng)常是毫秒(取決于配合基-離子通道對)。一般而言，傳感器暴露在溶液的時間可控制在微秒至數(shù)小時的范圍。不過，對于有長平衡時間的藥物-受體對，通量可能被平衡時間的長度所限制。同樣，一基于細胞的生物傳感器的響應(yīng)可能取決于信號通過生物化學(xué)路徑的轉(zhuǎn)導(dǎo)，這可能需要毫秒至較長的時間(例如，數(shù)分鐘)。因此，可調(diào)整掃描頻率以適應(yīng)使用的傳感器類型且可由控制實驗來決定，例如時程實驗(timecourseexperiment)。優(yōu)選地，因此，該掃描機制(不論它移動傳感器，或芯片，或通過控制橫越通道的壓力落差而作用)是被該系統(tǒng)處理器所控制以移動該傳感器相對于芯片的位置，以用戶選定的或系統(tǒng)選定的速率。例如，用戶可具體實現(xiàn)一系統(tǒng)程序，其改變該掃描機制的轉(zhuǎn)移參數(shù)，例如，通過選定顯示于與該系統(tǒng)處理器通信的計算機上的圖形接口上的作用按鈕。另外，可用該系統(tǒng)處理器修改掃描頻率，其響應(yīng)反饋信號(例如，表示去敏感化的細胞的膜片箝制記錄)?？删幊淘搾呙铏C制用來作線性或步階式掃描(例如，移動傳感器至通道出口，其與該傳感器所暴露的先前出口不相鄰)。傳感器可能包括一未去敏感化的受體/離子通道，排除重新敏感化該受體的需要。不過，該系統(tǒng)仍可用來提供緩沖溶液的脈沖傳送，例如，以清洗細胞的未結(jié)合化合物。在此情形，可基于響應(yīng)中所觀察到的“噪聲”調(diào)整掃描頻率。例如，可調(diào)整掃描頻率以在某一濃度的樣本化合物實現(xiàn)一線性劑量-響應(yīng)。配合基也可能不可逆地阻斷傳感器，使其對流體流中的其它配合基沒有響應(yīng)。在此情形下，緩沖溶液的脈沖會沒有效果。要確定該細胞是否被周期性引進已知效果的化合物至該細胞所去活化且查核是否得到適當?shù)捻憫?yīng)是簡單的。優(yōu)選地，當傳感器掃描通過一些樣本流體流時該系統(tǒng)能夠用傳感器感測缺了響應(yīng)。例如，該系統(tǒng)可提供一反饋信號在傳感器掃過一些選定的連續(xù)流體流的后膜片箝制記錄中沒有觀察到響應(yīng)的時候。另外或額外的，可在該傳感器室內(nèi)提供數(shù)個裝置以監(jiān)視傳感器功能。在一方面，提供光學(xué)傳感器與該傳感器室通信用來監(jiān)視一基于細胞的生物傳感器的發(fā)育能力。例如，可觀察與細胞死亡有關(guān)的分光鏡變化(例如，由核染質(zhì)濃縮)，或通過已死或?qū)⑺赖募毎杀O(jiān)視染料的攝取。在一方面，當經(jīng)過一些選定的掃描時段沒有觀察到傳感器信號時該系統(tǒng)執(zhí)行某些程序指令。例如，該系統(tǒng)可改變特定通道處的壓力以停止這些通道的流動，從而最小化樣本廢棄物。另一方面，響應(yīng)經(jīng)過一段預(yù)定時段沒有傳感器的響應(yīng)信號，將一個或更多置換生物傳感器傳送到該傳感器室(例如，由上述的該細胞治療室)。如果以相較于通道出口的流動速率的固定速度轉(zhuǎn)移傳感器(例如，毫米/秒)，則用于通道有寬度與間隔約10微米的篩選速率(例如，每秒篩選的化合物)可約為25赫茲。使用約100微米寬的通道與通道時段約10微米，篩選速率會約為4.5赫茲。如果增加轉(zhuǎn)移速度，則掃描范圍可能是在數(shù)百赫茲的范圍內(nèi)。對于某些應(yīng)用系統(tǒng)，例如，這些傳感器包括快速去敏感化離子通道、有窄出口的流體通道是優(yōu)選的，因為這些在短時間內(nèi)可提供尖的濃度分布。優(yōu)選地，此通道寬度范圍在1微米至約100微米之間。掃描頻率可為均勻的或不均勻的。例如，橫越提供樣本流的通道(例如，提供作用劑)的掃描頻率可不同于橫越提供緩沖溶液流的通道的掃描頻率。可變的掃描頻率可基于預(yù)定程序或基于來自該傳感器測量的反饋信號，例如，由膜片箝制測量。實際的掃描頻率依照確定的篩選系統(tǒng)而改變，但是對于包括一直徑約10微米的哺乳動物的細胞的傳感器，典型的線性掃描頻率范圍由約100微米/秒至數(shù)百毫米/秒。二維微流體系統(tǒng)顯示于圖4A與圖5A。該系統(tǒng)包括一基板包括多個微通道其數(shù)量對應(yīng)于微通道將與其接合的工業(yè)標準微量滴定盤，例如，96通道的孔。當該系統(tǒng)用來提供樣本與緩沖溶液的交替流給一傳感器時，提供至少96樣本與96緩沖溶液微通道(總共至少192個通道)。一微量滴定盤或另一適當容器的孔，均連接于貯存器，其饋入樣本或緩沖溶液至通道，例如，對于前述系統(tǒng)，該基板包括192貯存器，每一貯存器連接于不同的通道?？商峁╊~外的貯存器用于細胞儲存與傳送，例如，以提供膜片箝制記錄的細胞。在顯示于圖4A與圖5A的具體實施例中，微通道大體平行，寬度約100微米且厚度約50微米。通道的確實厚度可能變化的范圍很大，但是優(yōu)選等于或大于傳感器直徑，例如，膜片細胞的直徑。圖中，通道間間隔約為10微米?？赏瑫r施加壓力至所有微通道，使得溶液有一穩(wěn)態(tài)流動通過所有微通道以相同速率進入該容納傳感器的開放體積。以此方式，在每一微通道出口處可建立不同含配合基或純緩沖溶液的溶液的穩(wěn)態(tài)濃度?？赡苷{(diào)整每一微通道的寬度以實現(xiàn)每一微通道的想要流動速率。盡管流出的平行的通道流體流進入一開放體積傳感器室，在上述的具體實施例，可能有方便與不錯的方法是，提供對應(yīng)于一組樣本與緩沖溶液通道的一組平行的流出通道。有適當寬度的槽(例如，約50微米)可置于兩組通道(即，傳送通道與流出通道)之間或與之正交以配合該傳感器室內(nèi)傳感器的掃描。為建立一適當?shù)牧鲃臃植?，可施加負壓到所有這些流出通道同時施加正壓至這些傳送通道。這會誘導(dǎo)流出這些傳送通道的流體進入流出通道組。圖5C顯示三維微流體系統(tǒng)。此三維結(jié)構(gòu)與顯示圖5B的平面結(jié)構(gòu)的主要差異是沿著在平行的數(shù)組通道(例如，呈兩手手指交叉狀的樣本與緩沖溶液通道)出口與廢棄物通道入口之間流動的流體的z軸排列。在此具體實施例中，施加正壓于所有樣本與緩沖溶液通道同時施加負壓于所有廢棄物通道。結(jié)果，在樣本/緩沖溶液通道的出口與廢棄物通道的入口之間建立一穩(wěn)態(tài)流動。在此配置中，一傳感器，例如膜片箝制的細胞，掃描橫越z方向的流體流，優(yōu)選靠近這些樣本/緩沖溶液微通道的出口。盡管制造此三維結(jié)構(gòu)比平面結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，z向流動在很多情況中對掃描傳感器(例如，膜片箝制的細胞)橫面提供更好的流動分布(例如，較尖的濃度梯度)。建立的z向流動的長度應(yīng)顯著大于使用的傳感器的直徑/長度。例如，一基于細胞的生物傳感器(例如膜片箝制的細胞)的z向流動的長度應(yīng)優(yōu)選在10微米至數(shù)百微米的范圍內(nèi)。另一提供交替樣本流與緩沖溶液流的策略，除了掃描，顯示于圖7A-N。在這個具體實施例中，不是提供呈兩手手指交叉狀的出口分別饋入樣本與緩沖溶液進入該傳感器室，而是所有出口流為樣本流。緩沖溶液灌流液是被帶出通過一個或更多置于一個或更多傳感器附近的毛細管。圖7A中，圖示的傳感器是一膜片箝制的細胞，其定位于靠近一使用膜片箝制移液管連接至一定位器(例如微米定位器或納米定位器或顯微操作儀)的毛細管。一毛細管置于膜片箝制移液管附近且可使用于灌流液，例如，以重新敏感化一已去敏感化的細胞。借此方法，可將一包括離子通道的基于細胞的生物傳感器維持在周期性響應(yīng)狀態(tài)，即在配合基無響應(yīng)狀態(tài)(例如，當暴露于藥物時結(jié)合到作用劑)與一配合基響應(yīng)狀態(tài)(例如，配合基用緩沖溶液灌流之后有響應(yīng))之間切換?？芍刂猛ㄟ^此同軸或側(cè)置毛細管排列的緩沖溶液的編程傳送或基于該傳感器的反饋信號(例如，信號偵測段，可響應(yīng)系統(tǒng)處理器的指令觸發(fā)緩沖溶液灌流液以沖掉所有結(jié)合的配合基)，提供緩沖溶液的脈沖傳送至傳感器。相對于膜片箝制微量吸管的縱軸，在一方面，該毛細管的縱軸為90°角，同時另一方面，縱軸是小于90°。也可能排列微通道出口本身為三維數(shù)組(例如，圖6A-圖B所示)。出口的三維排列可增加通量(例如，增加可篩選樣本的數(shù)目)且因此增加該傳感器可評估的生物信息量。在一方面，該微流體系統(tǒng)用來取得與細胞靶標例如離子通道有關(guān)的藥物信息。以此格式執(zhí)行HTS比描述于先前段落的掃描格式多了數(shù)個優(yōu)點(1)配合基暴露時間決定于灌流間時段(例如，緩沖溶液的脈沖間的時間)而非配合基流的掃描速度與寬度；(2)緩沖溶液灌流液與重新敏感化時間也決定于灌流液脈沖的期間而非滯留于緩沖溶液流中的時間；(3)可提供配合基流數(shù)目的較大包裝密度，因此導(dǎo)致有能力在每次的實驗中可掃描大量的配合基。(2)快速傳送的循環(huán)該本發(fā)明的系統(tǒng)的另一特點為可快速傳送流體通過這些通道至該傳感器室，致使化合物可快速被傳感器的微米環(huán)境引進和回收。微米大小的通道內(nèi)部的流體流是片流且可逆，可用無維度數(shù)量測的性質(zhì)，稱雷諾數(shù)(Re)例如，通常，有低雷諾數(shù)的流體流是可逆的，而高雷諾數(shù)的流體流變成亂流且不可逆。片流可逆流動與亂流的轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在雷諾數(shù)約2000處，此估計基于流過一平滑圓形通道(例如，接近通過微通道的流動)。即使在高流動速率(米·秒)，數(shù)微米寬度的通道的雷諾數(shù)約小于10。這意謂微米大小的通道內(nèi)的流體流是在片流可逆區(qū)內(nèi)。在此發(fā)現(xiàn)的流體行為的關(guān)鍵行為是流體流的可逆性。在一方面，在一微通道施加正壓可引進一化合物或藥物至一容納生物傳感器(優(yōu)選膜片箝制的細胞)的傳感器室。在經(jīng)過一段培養(yǎng)時間使在化合物/藥物與生物傳感器之間有相互作用之后，施加負壓以由該室收回該化合物/藥物。由于流體流完全可逆且也由于擴散在所使用條件下是可以忽略的(例如，相對較快的流動)，該藥物完全由該室回收至原來的微通道。以此方式，為潛在相互作用而傳送至該細胞篩選的每一化合物可隨后由該細胞回收，所以該細胞可再度浸入緩沖溶液，重新敏感化，以及準備與通過不同的微通道傳送的下一個化合物交互。此方案特別有用，因為小通道與室尺度使用在本發(fā)明的特殊方面。一些通道形狀可適用于具體實現(xiàn)此情形，特別是，上述以及顯示于圖9A-C與圖10的軸條輪配置。由圖可見，微通道數(shù)組排列為軸條輪格式，其中這些微通道聚集于在中心處的圓形傳感器室。微通道的使用數(shù)目取決于要接合微通道的樣本-孔盤中的樣本孔數(shù)目。例如，一96樣本孔盤需要至少96個微通道。中央的傳感器室可容納一個或更多傳感器，例如膜片箝制的細胞，可使用微量吸管將其膜片箝制或膜片箝制于芯片內(nèi)。圖9A-圖C顯示整個芯片結(jié)構(gòu)的布局，用于與一96樣本孔盤接合，其中來自96孔盤的溶液可使用標準的數(shù)組移液器直接由一樣本孔盤移到芯片的對應(yīng)的貯存器。圖10示意性顯示中央室周圍的放大區(qū)域。該室的尺寸可能根據(jù)實際的應(yīng)用而不同(例如，是否該傳感器包括一細胞或其它類型的傳感器)，典型直徑范圍在約10至數(shù)百微米之間。微通道的寬度也依照該室的直徑而不同，典型的寬度范圍是在約1至約20微米之間。微通道的厚度較不重要且在大部份的情形中范圍是在約1至約50微米之間。流動速率也可改變，微通道內(nèi)典型的流動速率的范圍是在毫米/秒至公分/秒之間且開放室通過傳感器的對應(yīng)的流動速率范圍是在微米/秒至毫米/秒之間?？捎孟到y(tǒng)處理器分別控制施加于每一微通道的正壓與負壓，使得施加至一微通道的正壓會造成其溶液內(nèi)容可布滿該傳感器同時負壓會造成此溶液回收至各個微通道，從而留下浸入原始緩沖溶液中的生物傳感器。(3)流體的快速交換該設(shè)計所依照的事實為可快速且有效率更換與交換內(nèi)含于微通道與傳感器室(及/或細胞治療室)的溶液。使用各種不同微通道網(wǎng)絡(luò)形狀可實現(xiàn)快速的溶液交換。在一方面，多個微通道聚集或饋入該傳感器室，同時另一方面，多個微通道聚集至一單一通道，其本身聚集至該傳感器室。多個微通道可包括用于樣本與緩沖溶液的個別傳送的呈兩手手指交叉狀的通道。在優(yōu)選的一方面，該設(shè)計與一膜片箝制系統(tǒng)整合。下面描述3個示范性構(gòu)造。i)平面放射狀軸條輪格式此構(gòu)造中，大量的(例如，96-1024個)微通道排列為放射狀軸條，聚集到一室，尺寸范圍在10微米至約10毫米之間，用來容納傳感器。選定微通道的使用數(shù)目以配合一工業(yè)標準微量滴定盤的樣本孔數(shù)，例如，96至1024個孔。除了微通道的數(shù)目符合孔盤的輸入數(shù)目，優(yōu)選地，至少兩個額外微通道，一個用于傳送灌流用的緩沖溶液/重新敏感化以及另一個用于廢棄物移除。對于使用微量吸管的膜片箝制，此構(gòu)造也包括一開放體積區(qū)域，用于存取(數(shù)個)細胞；不過，關(guān)于基于芯片的膜片箝制度量(例如描述于世界專利第WO99/31503號與第WO01/25769號)，優(yōu)選沒有任何開放體積區(qū)域。為防止(數(shù)個)細胞被流體流從這些微通道逐出，優(yōu)選將細胞置于尺寸與細胞相符的凹陷區(qū)或孔。對于尺寸遠小于細胞的膜片，膜片被流體流逐出不會變成問題，因為曳力與對象(如，膜片)的尺寸成反比。為提供通過由這些通道進入的流體有效更換內(nèi)含于該室的流體，將輸入通道與廢棄物通道間的角度最佳化。當此角度約為180°時流體混合與更換是最佳化的且當角度減至0時會漸漸變差。對于高流動速率(公分/秒至米/秒)，此角度效果逐漸變成更加重要，而對于低流動速率，輸入通道與廢棄物通道之間的角度較不重要。為要最大化在高流動速率的流體的有效率交換，可增加放射狀通道的數(shù)目使得每一輸入通道會有對應(yīng)的廢棄物通道，而不是所有的輸入通道共享一廢棄物通道。在此方式下，所有輸入與輸出通道間的角度均約為180度，以確保最佳流體更換。第二個策略是組成一個三維放射狀軸條輪通道網(wǎng)絡(luò)，而第三個策略則涉及使用分叉的通道形狀。以下進一步說明這些策略。用于快速溶液交換的二維放射狀軸條輪格式的一優(yōu)選具體實施例顯示于圖11A-圖C與圖12。此具體實施例中，一微通道數(shù)組排列成一軸條輪格式且聚集于在中心點處一圓形傳感器室。微通道的使用數(shù)目取決于與微通道接合的孔盤內(nèi)的孔數(shù)。例如，96樣本孔盤需要至少96個用于配合基傳送的微通道以及廢棄物用的額外96微通道，每一廢棄物微通道定向于約180°，相對于對應(yīng)的樣本傳送微通道。除了這192個微通道，有一對用于緩沖溶液灌流液與緩沖溶液廢棄物的微通道，使得有194個通道與96個樣本孔盤接合。一傳感器，例如膜片箝制的細胞置于該室內(nèi)，它可能為一開放體積，如果與傳統(tǒng)的以微量吸管為基礎(chǔ)的膜片箝制系統(tǒng)接合，或者是它可能為一封閉體積，如果是與一基于芯片的膜片箝制系統(tǒng)接合。圖11A-圖C顯示此微流體系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，其再度設(shè)計成與一96孔盤接合兼容的結(jié)構(gòu)。數(shù)軸條-輪的微流體排列，每個有一膜片箝制的偵測器細胞，可用在同一芯片結(jié)構(gòu)以取得平行的度量。圖12顯示該傳感器室的放大圖。該室的尺寸可能依照實際應(yīng)用系統(tǒng)而有所不同，典型的直徑范圍是在約10至100微米之間。微通道的寬度也會改變，取決于該室的直徑，典型的寬度范圍是在約1至10微米之間。微通道的厚度較不重要且在大部份的情況中范圍是在約1至10微米之間。流動速率也可改變，典型的微通道內(nèi)部的流動速率范圍是在微米/秒至公分/秒之間，對應(yīng)的流動速率在該室內(nèi)的范圍是在微米/秒至毫米/秒之間。ii).三維放射狀軸條輪格式三維放射狀軸條輪排列也可用于有效更換進入該傳感器室的流體。在此構(gòu)造中，一個或更多傳感器(例如，細胞)置于一過濾膜，其夾在一包括放射狀通道的基板與一包括一廢棄物貯存器的基板之間。在此方式下，強迫流體由上層流下，放射狀通道處于該上層(例如，通過饋入放射狀通道的輸入通道)，通過(數(shù)個)傳感器，然后通過這些過濾器且至該廢棄物通道。因此該過濾器允許傳感器與快速流體流灌流同時支持傳感器(例如，細胞)，以致不會被該流動帶走或逐出。此外，強迫該流體流過這些傳感器且可更換這些傳感器周圍的所有流體。此三維設(shè)計有數(shù)個優(yōu)點(1)完全有效率、且快速交換細胞四周的流體；(2)即使處于很高的流動速度，傳感器，例如細胞，被穩(wěn)固置于過濾器上，且不會被流體流逐出，因為在軸向或z向中，該流動推細胞頂著過濾器；以及(3)相較于上述的平面放射狀設(shè)計，只需要最小量的放射狀通道。相較于其它的平面設(shè)計，此設(shè)計的主要缺點是增加微米制造上的復(fù)雜性。圖13顯示了三維放射狀軸條輪格式的一優(yōu)選具體實施例。此三維結(jié)構(gòu)與圖12顯示的平面結(jié)構(gòu)的主要差異是由微通道出口至廢棄物微通道的入口有流體的z向流動。另一差異是有傳感器(例如，細胞)置于其上的多孔膜，當z向流動推該細胞頂著該膜，其對傳感器提供機械支持。在該具體實施例中，微通道的排列與尺度相當于二維平面格式(圖12)的。盡管三維結(jié)構(gòu)的制造比平面結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，在很多情況中有z向流動可提供更好的流動分布，特別是對于開放體積貯存器。由于傳感器置于廢棄物通道的入口外面近處(即，上方)，配合基流與灌流液流兩者被迫流過(數(shù)個)傳感器，導(dǎo)致用不同流體流對(數(shù)個)傳感器施藥更有效且完整。此外，多孔膜的支持允許使用較高的流動速率，且因而有較高通量。iii)分叉的通道格式此設(shè)計中，優(yōu)選在直接鄰近于一個或更多傳感器(例如，膜片箝制的細胞)處只放兩個通道，一個用來傳送化合物而另一個用于廢棄物。而不是分開所有輸入通道以及聚集每一輸入通道的出口使之饋入到傳感器室，各通道按分叉形狀排列。為與96-1024孔盤接合，鄰近(數(shù)個)傳感器的單一傳送通道連接至一大群輸入微通道，每一輸入通道接收該96-1024孔盤的不同孔的輸入。該方式有一優(yōu)點即，通道傳送化合物通道和廢棄物通道可置于(數(shù)個)傳感器附近，從而確保系統(tǒng)的快速響應(yīng)?？焖龠B續(xù)傳送大量化合物至(數(shù)個)傳感器是通過控制和多任務(wù)傳送含化合物的流體到直接饋入該傳感器室的單一通道。圖14A-圖C與圖15顯示了該設(shè)計的一優(yōu)選具體實施例。該具體實施例中，一“魚骨”結(jié)構(gòu)制造成每一根“骨”對應(yīng)于一樣本(例如，配合基)傳送微通道，其相交于一主要的“脊椎”微通道，它連接到一緩沖溶液貯存器?？焖倥c連續(xù)傳送樣本與緩沖溶液到一傳感器室內(nèi)的一個或更多傳感器是通過首先施加正壓給這些樣本傳送微通道中的一個，因此由微通道引進一樣本(例如，配合基)塞子至含緩沖溶液的主要微通道。通過施加正壓至緩沖溶液貯存器(它將塞子帶到傳感器)引進此塞子至該細胞，然后用緩沖溶液沖洗該傳感器(例如，將其重新敏感化)。用內(nèi)含于不同微通道的不同樣本重復(fù)樣本與緩沖溶液灌流液的傳送循環(huán)。圖14A-圖C顯示了此芯片設(shè)計的布局。圖中的具體實施例中，該芯片可與一96孔盤接合。圖15為主要緩沖溶液通道與傳感器室周圍區(qū)域的放大視圖。該微通道(用于樣本傳送與緩沖溶液傳送)的尺寸(寬度與厚度)高度可變，典型的尺寸在約1-100微米，且優(yōu)選在約10-90微米范圍內(nèi)。流動速率也可變，優(yōu)選流動速率的范圍為微米/秒至公分/秒。壓力為等向的，因此，在施加正壓或負壓之后，流體會沿壓力落差流動而對特定方向沒有偏好。因此，優(yōu)選地，被動單向閥整合于樣本傳送微通道與主要緩沖溶液通道間的接合處。整合式單向閥的目的是要防止在施加正壓至緩沖溶液貯存器后有由主要緩沖溶液通道至每一樣本傳送微通道的任何流動，同時使在正壓施加于貯存器以提供樣本到這些微通道時由每一樣本傳送微通道至主要緩沖溶液通道有流動。有很多適當?shù)挠糜谖⒘黧w閥以及泵機制的設(shè)計。盡管以下說明強調(diào)壓力驅(qū)動式流動，是因具體實現(xiàn)的簡單性，可設(shè)計一些合適的方法用于在微通道中運送液體，包括但不受限于壓力驅(qū)動式流動，電滲透流動，表面張力驅(qū)動流，移動墻驅(qū)動流，熱梯度驅(qū)動流，超音波誘導(dǎo)流動以及剪力驅(qū)動流。這些技術(shù)為本領(lǐng)域所公知。活門調(diào)節(jié)與泵送方案1使用隔膜個別尋址微通道在此方案中，用一隔膜墊片連接至每一微通道的各貯存器，例如，使用聚二甲基硅氧烷(PDMS)或另一本領(lǐng)域所公知的材料用于密封。由于隔膜形成氣密式墊片，通過一插穿該隔膜的針或管子施加正壓(例如，空氣或氮氣)會造成流體向下流向微通道至傳感器室內(nèi)的一個或更多傳感器(例如，至軸條輪的中心，即輻射微通道聚集處)。通過一插穿該隔膜的針或管子用一小吸力施加負壓會造成流體在相反方向被回收(例如，由在軸條輪中央處的室至饋入微通道的貯存器)。這些針-隔膜排列的數(shù)組使得每一貯存器被分別尋址，因此，每一微通道也被分別尋址。使用此方案使得內(nèi)含于每一微通道的流體同時并連續(xù)用泵吸與活門調(diào)節(jié)。通過精密控制施加到每一微通道的正壓與負壓，可實現(xiàn)控制流體流與化合物傳送至一個或更多傳感器。對于不需分別尋址微通道的設(shè)計(例如，設(shè)計1-快速運送膜片細胞橫越不同流體流)，有單個或一些隔膜以及單個或一些壓力控制裝置是足夠的。方案2改變通道尺寸以控制流體阻力盡管以上使用個別隔膜的設(shè)計較有彈性及控制，對某些應(yīng)用系統(tǒng)，其中化合物傳送與流體流的順序為預(yù)定時，簡單的設(shè)計可提供簡單性并易于具體實現(xiàn)。在此方案中，相等的正壓施加到所有貯存器，例如，通過使用預(yù)壓空氣通過單一隔膜均勻施加到所有貯存器，或通過使用入口與出口貯存器的高度差所造成的重力流動。實現(xiàn)由每一微通道快速連續(xù)傳送化合物到一個或更多傳感器是通過改變每一微通道的流體阻力，這是很容易通過改變每一微通道的寬度與長度來達成。流體阻力與圓形毛細管的長度與直徑的4次方呈線性正比。通過逐漸與系統(tǒng)性改變每一微通道的尺寸，可控制在傳送化合物至傳感器室內(nèi)的一個或更多傳感器時微通道間的時間延遲。此方案特別適于高通量藥物篩選應(yīng)用系統(tǒng)，其中大量化合物在預(yù)定的時間延遲要連續(xù)且快速傳送至膜片細胞/細胞。方案3用外部閥控制流體流在此配置中，通過連接至對應(yīng)微通道的外部管子或毛細管的一數(shù)組孔盤的每一孔引進化合物。裝上外部管子或毛細管的外部閥可用來控制流體流。有一些合適的外部閥，包括手動、機械式、電子激活式、氣動式、磁力式、液壓式或用化學(xué)方法(例如，水膠)。方案4用內(nèi)用閥控制流體流不采用外部閥控制流體流，也可使用有一些基于芯片的閥。這些基于芯片的閥可基于外部閥所用的原理，或可完全不同，例如球閥、氣泡閥、電動力閥、橫隔膜閥以及只用一次閥。使用基于芯片的閥的優(yōu)點是其天生適于與微流體系統(tǒng)整合。特別適用的被動單向閥，在具體實現(xiàn)上述設(shè)計中是優(yōu)選的(例如，分叉通道格式)。其它合適的形狀可與上述任何系統(tǒng)整合。在一方面，上述的一微流體系統(tǒng)的至少一通道為一混合通道，其由兩個或更多其它通道接收兩道或更多流體分開流。該混合通道可用來在一單一通道混合這些分開流。這一配置可用來建立一物質(zhì)的濃度梯度，該物質(zhì)在兩個或更多分開流中提供不同濃度，如世界專利第WO02/22264號所述。膜片箝制偵測與微流體接合該系統(tǒng)可用來通過測量細胞的電子性質(zhì)變化監(jiān)視細胞響應(yīng)。在一方面，該芯片的傳感器室包括一基于細胞的生物傳感器且該系統(tǒng)包括一偵測器，用于監(jiān)視該生物傳感器對流出這些通道的溶液的響應(yīng)?？杀O(jiān)視的一響應(yīng)為該生物傳感器響應(yīng)一離子通道的開關(guān)(gating)而有的電子性質(zhì)變化。例如，可使用電壓箝制技術(shù)測量流過該生物傳感器的膜的電流變化。電流范圍可為數(shù)皮安(pA)(例如，單一離子通道開口)至數(shù)微安(較大細胞的細胞膜，例如爪蟾(Xenopus)卵母細胞)。電壓箝制技術(shù)中，膜片箝制最適于測量皮安范圍內(nèi)的電流(參考，例如，NeherandSakmann，1976，supra；Hamill，等人，1981，supra，SakmannandNeher，1983，supra)。通過密封一玻璃微米電極或膜片箝制移液管至一完整細胞的細胞表面膜(plasmamembrance)從而產(chǎn)生一隔離膜片，達成膜片箝制的低噪聲性質(zhì)。該移液管與細胞表面膜間的阻力為最小化背景噪聲的關(guān)鍵且應(yīng)超過109歐姆以形成一“高阻抗封接”(gigaseal)。形成“高阻抗封接”的確切機制仍有爭議，但是已提出各種的相互作用，例如鹽橋(salt-bridge)、靜電相互作用以及凡得瓦爾力調(diào)解該移液管的玻璃表面與該細胞膜的脂質(zhì)層中的親水性頭部(hydrophilichead)之間的相互作用(參考，例如，CoreyandStevens，1983，InSingle-ChannelRecording，pp。53-68，Eds。B。SakmannandE。Neher。NewYorkandLondon，PlenumPress)。可利用不同的膜片箝制技術(shù)例如本領(lǐng)域公知的完整細胞記錄法、里朝外記錄法、外側(cè)向外記錄法(outside-outrecording)以及穿孔膜片記錄法。完整細胞記錄法中，覆蓋電極尖端的細胞膜被吸力弄破以在該細胞內(nèi)部與電極溶液之間建立一電子連接(以及一化學(xué)路徑)。由于電極溶液遠超過該細胞內(nèi)的細胞質(zhì)數(shù)量(約10微升約1微微升)，改變電極溶液內(nèi)的離子種類會造成橫越該細胞膜的濃度梯度，提供控制一給定受體/離子通道復(fù)合體的跨膜離子流動的方向與大小的一方法。里朝外與外側(cè)向外膜片箝制配置中，由整個細胞切除一膜片，細胞質(zhì)環(huán)境會失去(參考，例如，NeherandSakmann，1976，supra；SakmannandNeher，1983，supra)。為在里朝外與外側(cè)向外配置中完成切除一膜片，優(yōu)選該細胞貼在該傳感器室的底部。在急性分離細胞的情形中，例如，多聚左賴氨酸(poly-L-lysine)可用來將細胞固定在該室的底部。里朝外配置使得膜的細胞質(zhì)側(cè)面暴露到該室內(nèi)的溶液。因此有一方法用于在單一通道水平研究第二信差活化離子通道的開關(guān)性質(zhì)。因此，可利用此配置研究細胞質(zhì)發(fā)信分子或酵素活動在離子通道功能上的效果。另一方面，外側(cè)向外配置使得膜片的細胞外側(cè)面暴露。因此，可用來監(jiān)視配體門或受體操縱性離子通道(receptor-operatedclannel)的活動。低噪聲水平提供在調(diào)節(jié)劑(例如，作用劑或拮抗劑)的更好信噪比。在最佳條件下，可在較大的千萬分之一安培(10-15A)范圍解析單一通道電流。減少噪聲的策略(例如，由在電極與細胞間的不良密封所造成的)有利于各高阻抗封接的形成，包括但不受限于，玻璃電極的火拋光或處理玻璃電極的表面使用藥劑，例如Sigmacote。也可通過選定權(quán)宜電極/移液管形狀、使用石英玻璃以及移液管的玻璃表面涂以Sylgard(硅氧烷，PDMS)以減少電介質(zhì)噪聲與抗電容式充電噪聲(capacitive-resistivechargingnoise)，以便盡量將該移液管尖端隔離。一經(jīng)常使用的完整細胞配置的修正版，穿孔膜片模式也可使用(參考，例如，描述于PuschandNeher，1988，supra)。在此技術(shù)中，孔使用建孔蛋白質(zhì)在該細胞膜中選擇性制成，例如二性霉素(amphotericin)或制霉菌素(nystatin)(參考，例如，Akaikeetal.，1994，Jpn.J.Physiol.44433-473；Falke，等人，1989，F(xiàn)EESLett.251167；Bolard，等人，1991，Biochemistry305707-5715)以引起橫越膜片細胞膜的導(dǎo)電率增加而不損失細胞內(nèi)發(fā)信分子。除了在固定膜電位測量橫越離子通道的離子電流，該膜片箝制技術(shù)可用來在已知固定或時變電流測量膜電壓。此膜片箝制配置，稱作“電流箝制”，測量膜電位的變化(由配體門離子通道的活化或電位門離子通道所造成)，且特別適用于產(chǎn)生一可用來監(jiān)視在作用電位上(即，頻率、期間、與振幅)藥劑(例如，藥物)效果的生物傳感器。此技術(shù)也可用來研究藥劑的效果以研究藥劑對神經(jīng)細胞的應(yīng)激性的影響。因此，在一方面，該系統(tǒng)用于當觸發(fā)作用電位時，在電流箝制模式下監(jiān)視一基于細胞的生物傳感器的電壓定限的調(diào)節(jié)(例如，過極化或去極化)。另一方面，該系統(tǒng)用來監(jiān)視細胞膜內(nèi)的電容變化，通過在該開放體積貯存器內(nèi)提供一基于細胞的生物傳感器，并測量橫越該生物傳感器的膜的膜阻抗于交流模式。例如，該系統(tǒng)可用來監(jiān)視藥劑對由細胞(即，外釋作用)釋出的水泡的效果及/或?qū)毎?即，內(nèi)噬作用)所攝取水泡的效果。圖1A顯示了用于微流體系統(tǒng)與電流生理膜片箝制記錄法接合的一優(yōu)選具體實施例。圖1A中，顯示一單一膜片箝制的細胞；不過，數(shù)個膜片箝制的細胞可同時使用。外部泵與流體控制設(shè)備置于標準顯微鏡附近。整個整合系統(tǒng)優(yōu)選為計算機控制及自動化。該系統(tǒng)的不同零件(例如，微流體、掃描機制、膜片箝制及其類似物)可能使用分開的控制器以及分開的軟件對其加以控制，但是優(yōu)選所有零件全由如上述的單一系統(tǒng)處理器控制。該系統(tǒng)可很快改造為可與傳統(tǒng)膜片箝制移液管或微量吸管一起使用。在一方面，將一細胞或細胞的一部份(例如，一細胞膜)定位在一膜片箝制微量吸管的開口處。膜片箝制微量吸管已被本領(lǐng)域所公知且市上有售，例如，售自WorldPrecisionInstruments，Inc.(Sarasota，F(xiàn)lorida34240USA；網(wǎng)站為http//www.wpiinc.com/WPIWeb/Glass-I-Iolders/PatchClampGlas.html)。吸力施加到該膜片箝制微量吸管，直到在該微量吸管的末端與細胞的膜之間產(chǎn)生一高阻抗封接(十億歐姆)。優(yōu)選地，監(jiān)視該細胞的一個或更多電子性質(zhì)的變化作為判斷配合基或其它化合物存在于一進來與該細胞接觸的流體流的方法。例如，可通過在微量吸管內(nèi)的電極偵測一電子信號且傳輸(優(yōu)選將其放大)至該系統(tǒng)處理器。也需要在傳感器室內(nèi)接觸溶液的一參考電極?？筛脑旄鞣N溶液以使用在傳感器室。溶液的類型取決于傳感器與要被評估的化合物。例如，一傳感器溶液可為一記錄溶液，其用于離子通道的傳統(tǒng)膜片箝制分析。一般而言，用于膜片箝制記錄的溶液的確切組份會根據(jù)要被評估的通道的類型而有所不同(參考，例如，美國專利第6,333,337號，關(guān)于鉀通道；美國專利第6,323,191號，關(guān)于氯離子通道，以及第PCT/US99/02008號，關(guān)于鈉通道)；此類溶液是本領(lǐng)域所公知的。本發(fā)明的一方面中，膜片箝制記錄由該系統(tǒng)處理器自動化與控制。例如，該系統(tǒng)處理器可能直接移動一個或更多微量吸管到程序預(yù)定的位置。另一方面，該系統(tǒng)處理器響應(yīng)該傳感器室內(nèi)細胞的影像分析直接移動該一個或更多微量吸管(例如，該系統(tǒng)監(jiān)視由一個或更多治療室傳送細胞至這個/些微量吸管)。在優(yōu)選的一方面，用系統(tǒng)處理器具體實現(xiàn)獲取與分析膜片箝制數(shù)據(jù)，接著反饋控制以改變微流體設(shè)定(例如，壓力、閥以及開關(guān))且控制掃描參數(shù)(例如，掃描的速度與軌跡及橫越通道的壓力落差)。除了與傳統(tǒng)膜片箝制系統(tǒng)整合，本發(fā)明的微流體平臺也適用于與基于芯片的膜片箝制接合，例如，如下的世界專利第WO99/31503號；第WO01/25769號；第WO01/59447號；以及第WO99/66329號。該具體實施例顯示于圖1C且可省略一些系統(tǒng)零件，例如顯微鏡、微量吸管、顯微操作儀及其類似物。基于芯片的膜片箝制容易與本發(fā)明的基板整合?；谛酒哪て橹葡到y(tǒng)也提供在單一基板一起膜片箝制數(shù)個細胞的能力。使用系統(tǒng)的方法本發(fā)明開發(fā)使用微流體系統(tǒng)控制大量不同的生物活性分子與化合物(例如，候選藥物)傳送至一包括目標分子的傳感器的可能性。可被評估的合適分子/化合物包括，但不受限于，藥物；刺激物；毒素；蛋白質(zhì)；多肽；肽；氨基酸；類似物以及蛋白質(zhì)的改質(zhì)形式；多肽，肽，與氨基酸；抗體及其類似物；免疫藥劑(例如，抗原及其類似物，半抗原，致熱原(pyrogen)及其類似物)；細胞(例如，真核細胞，原核細胞，感染細胞，轉(zhuǎn)染細胞，重組細胞，細菌，酵母，配子)及其部份(例如，細胞核，胞器，促泌素(secretagogue)；細胞膜的部份)；病毒；受體；受體的調(diào)節(jié)劑(例如，作用劑、拮抗劑、及其類似物)；酵素；酵素調(diào)節(jié)劑(例如，抗化劑，輔助因子，及其類似物)；酵素基板；荷爾蒙；代謝物及其類似物；核酸(例如，寡聚核苷酸；多核甘酸；fibrinotides；基因或片段，包括調(diào)控序列(regulatorysequence)，及/或內(nèi)含子，及/或譯碼區(qū)；對偶變體；RNA；反義分子，核醣核酸酵素，核苷酸，適合體)，包括類似物及它們的改質(zhì)形式；化學(xué)與生物戰(zhàn)藥(biologicalwarfareagent)；金屬簇(metalcluster)；以及無機離子。這些分子中的兩個或更多的組合可被傳送、依序或同時至該傳感器室中的一個或更多傳感器。也可由藥物公司的合成圖書館得到化合物以及本領(lǐng)域公知的市售來源(例如，包括但不受限于，包括80,000種以上化合物的LeadQuestlibrary，可通過網(wǎng)站http//www.tripos.com/compounds/；ChemRxDiversityLibrary，包括1000至5000化合物/支架，可通過網(wǎng)站http//www.chemrx.com；NanosynPharmalibrary，可通過NanoscaleCombinatorialSynthesisInc.，MenloPark，CA，及其類似者)或可使用本領(lǐng)域公知的方法通過組合合成產(chǎn)生。在分子被傳送至細胞的方面中，如上所述，上述任一分子可被細胞占用，暫時在一電場中暴露該細胞(例如，在細胞治療室或改為電穿孔法的傳感器室)。提供周期性重新敏感化的離子通道傳感器結(jié)合化合物(例如，作用劑或調(diào)節(jié)劑或藥物)至大范圍的離子通道不只是這些通道的形態(tài)改變，使離子通量橫越一細胞膜，也造成離子通道去敏感化，即處于持久、結(jié)合配合基、尚未關(guān)閉及不導(dǎo)電狀態(tài)(參考，例如，JonesandWestbrook，1996，GLTrendsNeurosci.1996-101)。去敏感化許多類型的離子通道通常是在數(shù)毫秒內(nèi)且認為數(shù)機制中有一個是使中央神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸信息被處理及修改。去敏感化也可能用來當作一負反饋機制，以防止離子通道的過多活性所造成的興奮突起(excitotoxicprocess)用神經(jīng)傳遞物或其它神經(jīng)調(diào)節(jié)劑(參考，例如，Nahum-Levy，等人，2000，BiophysJ.802152-2166；Swope，等人，1999，Adv.SecondMessengerPhosphoprotein.Res.5549-78)。在一方面，為在諸如HTS應(yīng)用系統(tǒng)中實現(xiàn)高篩選率，由一微通道的出口快速且連續(xù)移動傳感器室中的膜片箝制的細胞至下一個。為達到快速重新敏感化離子通道與受體，傳送受體/離子通道的包括有嫌疑的調(diào)節(jié)劑、作用劑或藥物的樣本的微通道與傳送用于受體/離子通道的重新敏感化的緩沖溶液(例如，無任何作用劑的緩沖溶液)的微通道呈兩手手指交叉狀的。除了重新敏感化離子通道與受體，傳送緩沖溶液至在配合基與藥物之間的暴露細胞能沖洗出先前施加于細胞的配合基與藥物。因此，在此方面，該系統(tǒng)通過提供一周期性響應(yīng)離子通道傳感器用來篩選特定離子通道用的作用劑或調(diào)節(jié)劑或藥物。例如，通過提供脈沖式或穩(wěn)態(tài)流動傳送緩沖溶液至傳感器，該系統(tǒng)提供一細胞，其在暴露于傳送一候選作用劑或調(diào)節(jié)劑或藥物的通道出口時被重新敏感化。圖24A-圖C根據(jù)本發(fā)明的一方法，顯示未知作用劑的仿真篩選，使用一包括26個饋入傳感器室的出口的微流體芯片。圖24A顯示了每一通道的內(nèi)容。有已知藥理作用的作用劑(例如，已知功效或效力)已包括在某些通道內(nèi)用來當作內(nèi)部控制或標準。此實驗的分數(shù)表，即，每一微通道所得到的膜片箝制響應(yīng)顯示于圖24C。在另一具體實施例中，一鄰近該膜片箝制的細胞的額外的灌流液移液管，例如排列為與膜片移液管鄰近或共軸(以下將描述)，是用來連續(xù)重新敏感化/清洗細胞表面的受體/離子通道。這能使細胞被快速重新敏感化以及清洗(例如，毫秒內(nèi))且當一細胞移動橫越一通道出口時能夠數(shù)次完成離子通道活化作用的不同讀數(shù)/注冊。圖27A-圖C顯示快速重新敏感化的仿真方法，用來篩選作用劑，其結(jié)合使用一包括14個饋入傳感器室的出口的微流體芯片以及無作用劑緩沖溶液的脈沖灌流液，該緩沖溶液使用與一膜片箝制的細胞共軸或正交或其它的接近方式的一流體通道(或移液管)。圖27A顯示每一微流體通道的內(nèi)容。有已知藥理作用的作用劑(例如，已知功效或效力)已包括在某些通道內(nèi)用來當作內(nèi)部標準或試驗的化合物。圖27B顯示了一基于細胞的生物傳感器橫越微流體通道出口的線性、單一、向前掃描的仿真追蹤顯示了單一微通道出口的多個尖峰響應(yīng)。該實驗的分數(shù)表，即，每一微通道的膜片箝制響應(yīng)顯示于圖27C。在此情況下，得到高斯分布是因為流出微通道的配合基至開放體積的分布模型化為高斯分布。可得到許多其它類型的分布這要取決于基板的形狀與實驗參數(shù)，例如流動的準直程度。不過，這種在通過單一微通道出口期間重復(fù)灌流細胞的形式允許快速去敏感化的受體/通道可獲得劑量-響應(yīng)信息與高信噪比。為得到想要的數(shù)據(jù)，橫越樣本與緩沖溶液的各個流的細胞的可變的掃描頻率，以及橫越每一微通道的可變壓力落差可由該系統(tǒng)予以具體實現(xiàn)，不是用程序預(yù)定的指令就是用響應(yīng)與膜片箝制電極有電子通信的偵測器的反饋信號(例如，基于偵測信號或?qū)崟r)。該系統(tǒng)可用來快速改變包括一受體/離子通道的細胞周圍的微米環(huán)境。例如，該系統(tǒng)可提供一周期性響應(yīng)離子通道。由于在此是使用小尺寸的基板與微通道，可作快速質(zhì)量運送，該系統(tǒng)允許用戶篩選藥物，某些實例中，使用一膜片箝制傳感器，速率為每秒數(shù)百個(即，百萬/時)，提供藥物與重新敏感化溶液以可比較的速率連續(xù)傳送至該傳感器。如上述，可修改掃描頻率以考慮基于細胞的傳感器的生理響應(yīng)，例如，為平衡很慢的受體提供較慢的掃描頻率。產(chǎn)生劑量-響應(yīng)曲線以及離子通道藥理劑量-響應(yīng)曲線提供關(guān)于藥物的作用與效力的有價值的信息。使用涉及微量吸管的傳統(tǒng)方法的劑量-響應(yīng)曲線相當耗時且麻煩。本發(fā)明使用微流體用來快速又能控制地運作細胞周圍的微米環(huán)境，非常適用于劑量-響應(yīng)測量。劑量-響應(yīng)關(guān)系在直線-對數(shù)圖中經(jīng)常出現(xiàn)∑形曲線，且可用Hill邏輯函數(shù)(Hilllogisticfunctions)加以描述I＝Imax/[1+(EC50/C)n]其中I為整體細胞曲流，C為配合基濃度，Imax為最大電流(即，當所有通道是在開的狀態(tài))，EC50為半最大值(即，當受體群體的一半被活化，且經(jīng)常等于KD，KD為配合基的分離常數(shù))，且n為反映結(jié)合于受體的配合基的化學(xué)計量的Hill系數(shù)。在一方面，為得到作用劑的劑量-響應(yīng)信息，由微通道出口快速且連續(xù)移動傳感器室內(nèi)的(數(shù)個)膜片箝制的細胞至下一個。傳送不同濃度作用劑的微通道與傳送無作用劑緩沖溶液的微通道呈兩手手指交叉狀(例如，如上所述，以重新敏感化受體/離子通道及/或清洗出先前施加于細胞的化合物)。優(yōu)選地，連續(xù)或相繼稀釋的作用劑裝入不同的通道。圖26A為這一裝載方案在56通道基板的一實施例。在通道52的作用劑濃度為最高，然后在每一相繼的通道連續(xù)稀釋直到通道6。有已知藥理作用的作用劑(例如，已知功效或效力)已內(nèi)含在某些通道用來當作內(nèi)部標準。優(yōu)選地，由最高濃度的通道至最低濃度的通道作用劑濃度涵蓋許多數(shù)量等級。圖26B顯示在如上述的不同濃度的作用劑的仿真膜片箝制記錄。由此仿真實驗的分數(shù)表，即，每一微通道的膜片箝制響應(yīng)顯示于圖26C，可構(gòu)成一劑量-響應(yīng)曲線。同樣，經(jīng)某些修改，可得到拮抗劑每一劑量-響應(yīng)曲線，該拮抗劑同樣使用以下將詳述的系統(tǒng)。此外，如上述，結(jié)合微流體與膜片箝制可提供關(guān)于調(diào)節(jié)劑在離子通道上的作用的范圍廣泛的信息，例如配合基對其受體的連結(jié)與分離常數(shù)，以及調(diào)節(jié)劑是否為受體的一作用劑或拮抗劑。不過，也有可能為得到劑量-響應(yīng)信息由配合基的累積響應(yīng)而不用緩沖溶液的呈兩手手指交叉狀的流動清洗或重新敏感化該受體。在此方面，這些微通道只需要含有不同濃度的配合基溶液。(i)作用劑的偵測與特征化部份作用劑藥物分子活化調(diào)節(jié)受體的響應(yīng)為一等級性質(zhì)，而非全部或是沒有的性質(zhì)。如果在一細胞上試驗一系列化學(xué)相關(guān)的作用劑作用在相同受體，則最大響應(yīng)(即，可由高濃度作用劑產(chǎn)生的最大響應(yīng))通常在一作用劑至另一作用劑是不同的。某些化合物(已知為“完全作用劑”)可產(chǎn)生最大響應(yīng)而其它，稱作“部份作用劑”，只可產(chǎn)生次最大響應(yīng)。因此，通過以結(jié)合受體來束縛一完全作用劑，一“部份作用劑”可當作“弱拮抗劑”。因此，通過使用一界定好的離子通道與一已知產(chǎn)生最大響應(yīng)的作用劑，可監(jiān)視作用劑的活動等級(參考，例如圖24)。(ii)拮抗劑的偵測與特征化在一方面，該系統(tǒng)用來篩選離子通道活動的拮抗劑?？捎枰栽u估的合適離子通道包括(i)不會去敏感化的離子通道；(ii)會去敏感化的離子通道(iii)會去敏感化但活化時會調(diào)節(jié)大電流起伏的離子通道；以及(iv)離子通道，其去敏感化性質(zhì)被異位調(diào)節(jié)劑(例如，凝集素)的不可逆結(jié)合所阻斷。為偵測拮抗劑，在施加拮抗劑期間、之前或之后，以生物傳感器表達的離子通道或受體需要被活化或用作用劑“測試”。例如，可一起施加不同拮抗劑與定義明確已知藥理性質(zhì)的作用劑。不同濃度的拮抗劑也可與固定濃度的作用劑一起載入微通道。為達成快速離子通道與受體的重新敏感化，包含作用劑與拮抗劑(例如，配合基與藥物)的微通道與傳送無任何作用劑或拮抗劑的緩沖溶液(例如，受體/離子通道重新敏感化用的緩沖溶液)的微通道可呈兩手手指交叉狀。除了重新敏感化離子通道與受體，在暴露于配合基與藥物時段期間，將細胞暴露于緩沖溶液以洗出先前施加于該細胞的配合基與藥物。因此，在此方面，該系統(tǒng)用來提供一周期性響應(yīng)的離子通道傳感器。在此系統(tǒng)中，拮抗劑是被作用劑誘導(dǎo)響應(yīng)的抑制所偵測。另一方面，該系統(tǒng)用來篩選拮抗劑，其可通過衰減經(jīng)常被預(yù)先活化受體/離子通道調(diào)節(jié)的信號加以偵測。在此特殊方案中，不同的通道裝有不同的拮抗劑、或不同濃度的拮抗劑或兩者的組合，同時包括拮抗劑的每一通道包括固定濃度的作用劑。為實現(xiàn)連續(xù)活化受體與離子通道，包含作用劑與拮抗劑的微通道與傳送緩沖溶液的微通道呈兩手手指交叉狀且作用劑的濃度相同于有補充拮抗劑的通道。這種在配合基與藥物之間細胞暴露上補充作用劑的緩沖溶液的發(fā)送用來洗出先前施加于該細胞的配合基與藥物且也可用來重新敏感化受體/離子通道。圖25A-圖C顯示了這一實驗的仿真。圖25A顯示了每一通道的內(nèi)容。有已知藥理作用(阻斷效力)的拮抗劑已內(nèi)含在某些通道以當作內(nèi)部標準。圖25B顯示的仿真追蹤表示基于細胞的生物傳感器橫越微流體通道出口的一線性單一向前的掃描。如此圖所示，每個單一微通道出口有多個尖峰響應(yīng)。此實驗的分數(shù)表，即每一微通道的膜片箝制響應(yīng)顯示于圖25C，可鑒定有最高阻斷效力的拮抗劑。競爭性拮抗作用此類型的拮抗作用指作用劑與拮抗劑在受體上相同結(jié)合點的競爭?？赡娴母偁幮赞卓棺饔茫涮卣鳛閯┝宽憫?yīng)曲線的斜率移向較高濃度同時維持同樣的最大響應(yīng)以及曲線的斜率。在不可逆的競爭性拮抗作用中，當細胞暴露于作用劑時，沒有觀察到拮抗劑占有率的變化。非競爭性拮抗作用非競爭性拮抗作用描述的情況為拮抗劑阻斷，在同一點，一連串作用劑產(chǎn)生的響應(yīng)所導(dǎo)致的事件。在這種類型的拮抗作用中，作用劑與拮抗劑不是結(jié)合到受體/離子通道上不同的點，就是拮抗劑只是阻斷離子通道孔。凈效果為減少作用劑的劑量-響應(yīng)曲線的斜率與最大值。等排抑制作用此類型的拮抗作用指濃度大于某一濃度的作用劑的自我抑制作用；即，作用劑在夠高濃度會開始中和自己的作用。一鐘形劑量-響應(yīng)曲線經(jīng)常表示這種拮抗作用。預(yù)突觸表達的離子通道的調(diào)節(jié)劑偵測另一方面，該系統(tǒng)用來偵測預(yù)突觸表達(PresynapticallyExpressed)的離子通道的調(diào)節(jié)劑。研究預(yù)突觸局部離子通道的策略經(jīng)常包括插入蛋白脂質(zhì)體或平面的磷脂雙層膜(phospholipidbilayer)的突觸體的膜片箝制記錄(即，掐掉由均勻化腦組織產(chǎn)生的神經(jīng)末端)(參考，描述于FarleyandRudy，1988，Biophys.J.55919-934；HirashimaandKirino，1988，BiochimBiophysActa946209-214，例如)。特別優(yōu)選Hirashima與Kirino的方法，因為它是一種用于產(chǎn)生包括預(yù)突觸表達的離子通道的巨大蛋白脂質(zhì)體的簡單快速的技術(shù)，該離子通道可在根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)中作為用于膜片箝制分析的生物傳感器。配合基作用于孤兒受體/離子通道的偵測公知藥物發(fā)現(xiàn)方法經(jīng)常是由發(fā)現(xiàn)配合基的生物活動開始，隨后用來特征化其組織藥理與生理角色。通常，在特征化配合基之后，識別對應(yīng)的受體當作藥物篩選在HTS應(yīng)用系統(tǒng)的靶標。一相對創(chuàng)新的策略用于特征化孤兒受體(即，有未界定生物活動的受體)經(jīng)常稱作“反向藥理”法。反向法開始是用未知功能的孤兒受體，其用來當作偵測其配合基的靶標。然后，該配合基用來探究受體的生物與病理生理角色。在配合基被生物特征化同時該受體開始作高通量篩選以便發(fā)展有助于判定受體的治療價值的拮抗劑。本發(fā)明對反向藥理法特別有用。在一方面，該系統(tǒng)包括一基于細胞的生物傳感器，它是一表達外生孤兒受體(例如，離子通道)的非原生細胞株。合適的原生細胞株，包括但不受限于，HEK-293、CHO-KI以及COS-7。在非原生細胞背景中連接到篩選離子通道有數(shù)項好處。首先，包含空背景的轉(zhuǎn)染細胞株(例如，它通常不表達該孤兒受體)得以確定響應(yīng)觀察到的信號的基因的分子身分。第二，可過度表達該孤兒受體，因此改善篩選讀取的信噪比。第三，可選擇有低背景傳導(dǎo)性的主細胞以對某些類型的離子通道作很敏感的化驗。最后，這些細胞株相對容易培養(yǎng)且健壯到足以被自動篩選系統(tǒng)處理。有氣泡釋出的神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的調(diào)節(jié)劑的偵測十幾年前發(fā)展出來的測量膜電容的膜片箝制技術(shù)(參考，例如，NeherandMarty，1982，Proc.NatlAcad.Sci.USA796712-6716)，提供一有效工具，可研究外釋作用的基本機制與控制。細胞的表面積取決于外釋作用與內(nèi)噬作用間的平衡。外釋作用導(dǎo)致氣泡內(nèi)容的放電(即，例如神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì))至細胞外空間以及將氣泡膜并至細胞表面膜，導(dǎo)致細胞表面面積增加。內(nèi)噬作用期間，部份的細胞表面膜被收回，導(dǎo)致表面面積減少。因此，可通過測量細胞表面面積的變化監(jiān)視外釋與內(nèi)噬活動的凈變化。膜電容為細胞的一電子參數(shù)，其正比于細胞表面膜面積。因此，提供該電容保持固定，細胞表面膜面積的變化通過預(yù)突觸定居的離子通道導(dǎo)致外釋與內(nèi)噬活動的藥物誘發(fā)調(diào)節(jié)，可通過用該系統(tǒng)的傳感器室內(nèi)的膜片箝制測量膜電容而加以監(jiān)視。判定細胞的可滲透性質(zhì)當使用于篩選程序的細胞表達范圍廣泛的離子通道類型時，將細胞的活化離子通道的離子可滲透性質(zhì)特征化，可用來特征化藥物與細胞的相互作用。判斷關(guān)于離子通道的可滲透性質(zhì)的信息可通過監(jiān)視反轉(zhuǎn)電位，它可由評估電流至電壓關(guān)系決定，由不同維持電位(holdingpotential)測量作用劑引起的電流產(chǎn)生。通過應(yīng)用反轉(zhuǎn)電位與細胞內(nèi)外離子濃度有關(guān)的知識，由不同模式?jīng)Q定離子通道滲透性質(zhì)。電流追蹤的噪聲分析由離子通道活化用作用劑的電流追蹤的分析可在整套與單一通道水平執(zhí)行，用來進一步特征化作用劑-離子通道相互作用。記錄完整細胞膜片箝制的總電流所得的自相關(guān)函數(shù)的傅立葉變換產(chǎn)生的功率頻譜，可用單一或雙重Lorentzian函數(shù)修正。此修正通過分析電流響應(yīng)(即，轉(zhuǎn)角頻率)的頻率依賴性提供平均單一通道傳導(dǎo)性與離子通道動力學(xué)有關(guān)的信息(例如，平均單一通道開放時間)。原則上，盡管為一更難且麻煩的技術(shù)，也可分析由外側(cè)向外膜片箝制配置得到的記錄以測量同一受體離子通道復(fù)合體所調(diào)節(jié)的單一通道開放時段與不同的電容水平。各實施例現(xiàn)在請參考以下實施例進一步說明本發(fā)明。應(yīng)了解以下只是實施例，其細節(jié)的修改仍落在本發(fā)明的范疇內(nèi)。實施例1.基板的微制造圖19顯示在SF6中用深離子蝕刻以硅制造的微通道的實施例。使用標準的電子束寫入于JEOLJBX-5DII電子束光刻系統(tǒng)(中等反射4”鉻屏蔽以及ShipleyUV5光阻，50千電子伏累積電壓，劑量15微居里/平方公分，暴露電流5納安)制成光刻用的屏蔽。以每分2000轉(zhuǎn)旋涂該光阻劑60秒給出250納米的光阻劑且在曝光前在一熱板上在130℃軟烘烤10分鐘。該圖樣在130℃的爐中硬烘烤(postexposurebake)20分鐘且在ShipleyMF24-A中顯影60秒，在去離子水腫潤濕并在一響應(yīng)型離子蝕刻機(PlasmathermRIEm-95，30秒，50瓦，250毫陶爾，10ccmO2)中蝕刻。將鉻在Balzers鉻蝕刻機#4中蝕刻1-2分鐘，使用Shipley1165剝除機剝除屏蔽剩余的光阻劑并在丙酮、異丙酮與去離子水中潤濕。一3”，[100]，兩面拋光，有700納米熱成長二氧化硅且總厚度380微米的低摻氮硅晶圓清洗于響應(yīng)型離子蝕刻機PlasmathermRIEm-95(30秒，50瓦，250毫陶爾，10ccmO2)，用ShipleyS-1813光阻劑以每分4000轉(zhuǎn)旋涂，產(chǎn)生1.3微米的光阻層，且在CarlSussMA6屏蔽對準曝光機中在400納米波長下曝光于110微焦耳/平方公分的劑量。該晶圓在ShipleyMF319顯影45秒、在去離子水潤濕并在響應(yīng)型離子蝕刻機(PlasmathermRIEm-95，30秒，50瓦，250毫陶爾，10ccmO2)中燒成灰。在130℃硬烘烤該晶圓10分鐘，用SioTech緩沖氧化蝕刻劑蝕刻該二氧化硅并用去離子水潤濕。用丙酮剝除該晶圓剩余的光阻劑，潤濕于異丙酮與去離子水。該晶圓的另一面用ShipleyAZ4562光阻劑以每分3000轉(zhuǎn)旋涂30秒產(chǎn)生約8微米的光阻層，在100℃下在熱板上軟烘烤3分鐘且在aCarlSussMA6屏蔽對準曝光機中400納米波長下曝光于480微焦耳/平方公分的劑量。在ShipleyMF312中顯影該圖樣200秒并用50∶50去離子水潤濕，并在響應(yīng)型離子蝕刻機(PlasmathermRIEm-95，30秒，50瓦，250毫陶爾，10ccmO2)中燒成灰。在600瓦的射頻功率以及30瓦的平臺電源功率(platenpower)下，使用SF6為蝕刻氣體以及C4F8為鈍化氣體，光阻劑AZ4562中界定的圖樣、記錄室與組合存取孔與樣本孔在STSMultiplex深離子蝕刻機中被蝕刻。該系統(tǒng)運作于74％的固定APC角度以及蝕刻時間為12秒(過量時間1秒)，鈍化時間8秒(過量時間1秒)。蝕刻速率約為4.9微米/分鐘且蝕刻時間為60分鐘，導(dǎo)致深度約為300納米。用丙酮剝除該晶圓剩余的光阻劑，在異丙酮與去離子水潤濕。在二氧化硅中界定微通道的圖樣被上述同一系統(tǒng)蝕刻，除了用800瓦射頻功率，68％的固定APC角度且蝕刻時間為7秒(過量時間為0.5秒)，鈍化時間4秒(過量時間為1秒)。蝕刻速率約為3.3微米/分以及蝕刻時間為30分鐘，導(dǎo)致深度為100納米。完全蝕刻這些孔與記錄室導(dǎo)致晶圓內(nèi)各點的孔洞穿透。在溫度450℃以及電壓1000伏下，使用陽極接合方式(anodicbonding)密封這些通道至Corning#7740高硼硅酸鹽玻璃的一3”、1000微米厚晶圓。接合期間最大電流通常為500微安。實施例2.使用以微流體為基礎(chǔ)的緩沖溶液灌流與細胞掃描重新敏感化膜片箝制的細胞在聚合物及聚雙甲基硅氧烷(PDMS)內(nèi)建模微通道，然后不可逆密封到一玻璃蓋玻片上以形成一有四墻的密封通道。以下為所使用的步驟(1)用來鑄造PDMS的硅主件，制造如下首先，清洗該晶圓以確保對光阻劑有良好粘著性，隨后在晶圓上旋涂一層(約50微米)的負光阻(SU8-50)。然后軟烘烤此層負光阻以蒸發(fā)內(nèi)含于光阻劑的溶劑。用屏蔽對準曝光機實施光刻，使用有適當圖樣的光屏蔽(圖樣使用電子束寫入予以制備)。然后用烘烤曝光的晶圓且通過在適當?shù)娘@影機中洗掉未曝光光阻劑而加以顯影(例如，丙烯乙二醇甲基乙醚醋酸鹽)。(2)表面鈍化此已顯影晶圓(主件)，通過在真空中用數(shù)百微升的tridecafluoro-l，1，2，2-tetrahydrooctyl-1-trichlorosilane硅烷化(silanize)數(shù)小時。(3)已除氣的PDMS預(yù)聚合體倒在該硅主件上面并在60℃下置于爐中固化兩小時(4)然后，在氧氣離子(oxygenplasma)中氧化約1分鐘之后，包含微通道特性的已固化PDMS鑄模不可逆密封至一玻璃基板。此實施例中使用的通道尺寸約為100微米寬，50微米深。描述在此的實驗使用一簡單的單一通道結(jié)構(gòu)。此微通道接合到一聚乙烯管子，首先用一有適當尺度的尖銳的沖孔機沖出一穿過該PDMS的平滑孔洞。外徑稍大于沖孔的聚乙烯管子插入該孔，且該管子因PDMS的彈性體性質(zhì)而形成一壓力墊片。該聚乙烯管子連接到一有適當尺寸(口徑)的注射針，其連接到一注射器。用一高度精密注射器泵(CMA/100，Microinjection泵，CamegeiMedicin)實現(xiàn)驅(qū)動流體流用的控制壓力。在完整細胞配置中，完成膜片箝制實驗。用有外徑1.5毫米與內(nèi)徑0.86毫米的厚墻的高硼硅酸鹽玻璃毛細管(HarvardApparatusLTDEdenbridge，Kent，UK)制造完整細胞記錄用的移液管。尖端的直徑與電阻分別為約2.5微米與5-15百萬歐姆。該預(yù)估串聯(lián)電阻一直都是小于50百萬歐姆且修正維持電位因串聯(lián)電阻而有的電壓誤差。該膜片箝制電極溶液含100毫摩爾KCl，2毫摩爾MgCl2，1毫摩爾CaCl2，11毫摩爾EGTA，以及10毫摩爾HEPES；用氫氧化鉀酸堿值調(diào)整為7.2。所有實驗均在室溫(18-22℃)中進行。信號的記錄使用Axopatch200A(Axoninc.California，U.S.A)膜片箝制放大器，在維持電位為-70毫伏，且數(shù)字化并儲存于計算機硬盤(樣本頻率10千赫，過濾器頻率200赫，使用8柱貝塞爾濾波器)且使用個人計算機與Clampfit8.1軟件(Axoninc.)加以分析。包括微通道結(jié)構(gòu)的實驗室裝上一裝備40倍與10倍物鏡的倒立顯微鏡置物臺，(Nikon，Japan)。裝上該顯微鏡的為一CCD照相機(Hamamatsu)，其連接到一用來記錄掃描頻率的錄像機，錄像機的取樣速率為25赫茲。此設(shè)備與顯微操作儀(Narishigi，Japan)一起置于法拉第屏蔽箱內(nèi)的耐震桌子上。該膜片箝制放大器，數(shù)字數(shù)據(jù)板(Digidataboard)，濾波器，錄像機以及個人計算機則置于箱外以最小化電線頻率的干擾。附著的PC-12細胞培養(yǎng)在培養(yǎng)皿內(nèi)圓形的蓋玻片上2至6天(DMEM/F12培養(yǎng)基，補充抗生素與antimyocotin(0.2％)，新生胎牛血清(fetalcalfserum)(10％)，以及L-谷氨酸鹽)。在膜片箝制實驗之前，于HEPES-鹽水中清洗與分離細胞，該鹽水包含(單位毫摩爾)10HEPES、140NaCl、5KCl、1CaCl2、1MgCl2和10右旋糖(酸堿值7.4)，且置入開放緩沖溶液貯存器的微通道出口處。用細胞測試墊片的強度，該細胞經(jīng)膜片箝制而不進入一完整細胞配置。施加膜維持電位為-70毫伏且將該細胞定位在通道出口10微米處。施加不同的流動速率(范圍在0.3至21毫米/秒之間)同時連續(xù)地監(jiān)視該墊片。在此特定實驗中，流動速率達6.7毫米/秒，該修補墊片(patchedseal)是穩(wěn)定的(電流蹤跡是穩(wěn)定的)。關(guān)于重新敏感化實驗，添加作用劑至修補細胞處的開放貯存器，同時由注射器傳送緩沖溶液進入微通道且流出該微通道進入該開放貯存器。該膜片箝制的細胞置于微通道出口外10微米處。駐留膜片箝制的細胞的貯存器填入1毫摩爾乙酰膽堿(作用劑)。緩沖溶液用注射器泵傳送進入該微通道并以約3毫米/秒的流動速率連續(xù)流過該微通道。當該高阻抗墊片是穩(wěn)定時(5-20Gohm)沒有觀察到電流，當以方向為平行于該微通道，離微通道的出口約10微米至約80微米移動該細胞。此事實表示，流出微通道的緩沖溶液灌流該膜片箝制的細胞，因此在該開放貯存器中不與這些作用劑接觸。離微通道的出口約80微米處，以100微米/秒重復(fù)掃描該膜片細胞，方向為垂直于微通道，在含作用劑的貯存器與微通道出口之間(圖20)。在平均完整細胞電流減少時，暴露作用劑一段較長時間(大于5秒)之后會觀察到電流響應(yīng)去敏感化。只要該膜片細胞在無作用劑的緩沖溶液中在每次暴露之間被重新敏感化，暴露于作用劑用較短的時間(小于5秒)可看到細胞沒有去敏感化，重復(fù)的短時間暴露也一樣。實施例3.HTS應(yīng)用系統(tǒng)中膜片箝制的細胞快速掃描橫越配合基與緩沖溶液的呈兩手手指交叉狀的流使用本發(fā)明具體實現(xiàn)HTS的一優(yōu)選具體實施例是要掃描一膜片箝制的細胞快速橫越緩沖溶液與配合基的呈兩手手指交叉狀的流，每一配合基流對應(yīng)于一不同的藥物。在這些應(yīng)用系統(tǒng)中，如上述，流出微通道的流體的流動速率與該膜片箝制的細胞的掃描頻率兩者是很重要的。圖21A-D顯示在被掃描橫越7通道結(jié)構(gòu)的出口的后膜片箝制的完整細胞的響應(yīng)。每一通道的寬度為100微米，厚度為50微米，且通道間間隔為25微米。此7通道結(jié)構(gòu)與顯示在圖16B的一樣。用來制造微通道以及膜片箝制的步驟與實施例2所描述的(參考以上說明)一樣。所用的膜片箝制的細胞為一PC-12細胞，其置于離微通道出口外10至20微米處。通道1、3、5和7填入PBS緩沖溶液，同時通道2、4和6填入乙酰膽堿。流體流的流動速率為6.8毫米/秒。圖21A-D中，掃描一膜片箝制的細胞橫越呈兩手手指交叉狀的流，用4種不同的掃描頻率A，0.61毫米/秒；B，1.22毫米/秒；C，2毫米/秒；以及D，4毫米/秒。掃描頻率的差異反映在完整細胞電流響應(yīng)尖峰的寬度，寬度愈寬，則通過時間愈長且尖峰寬度愈寬。此外，對于緩慢掃描頻率(例如，圖21A)，當由一乙酰膽堿流至下一個掃描膜片箝制的細胞時，每一尖峰的最大響應(yīng)會減少。膜片箝制的細胞的去敏感化是因為緩慢的掃描頻率會導(dǎo)致細胞駐留在乙酰膽堿流的時間較長，這會造成尖峰響應(yīng)的減少。由圖21A可見，第2尖峰與第3尖峰的高度減少量大于第1尖峰與第2尖峰的高度減少量。這與以下事實一致該膜片箝制的細胞在第二流的駐留時間愈長(即，較寬的尖峰)造成更多去敏感化。當掃描頻率增加(圖21C與21D)，駐留在乙酰膽堿流內(nèi)的時間減少且去敏感化不再是問題。對于快速掃描頻率(例如，數(shù)十毫秒)，例如，圖21D所示，沒有偵測到去敏感化。圖22顯示相反情況，其中掃描頻率很慢(數(shù)秒)，且當掃描該膜片箝制的細胞橫越該乙酰膽堿流的寬度時去敏感化顯著。由這些實驗來看，顯然控制掃描頻率對達成HTS應(yīng)用系統(tǒng)的最佳效能是很重要的。可用上述的任何機制或本領(lǐng)域公知的方法控制掃描頻率。可利用與去新敏感化及重新敏感化的動態(tài)有關(guān)的系統(tǒng)所得的數(shù)據(jù)以提供對說明離子通道的藥理、動力學(xué)以及鑒定有用的信息。實施例4.劑量-響應(yīng)測量通過快速掃描膜片箝制的細胞橫越有不同濃度的緩沖溶液與配合基的呈兩手手指交叉狀的流使用于實施例3的通道結(jié)構(gòu)與實驗設(shè)置可用來完成劑量-響應(yīng)測量，其中每一配合基流的配合基的濃度因預(yù)定量而不同。圖23顯示此實驗的一結(jié)果，其中施加尼古丁的3種不同濃度(1微摩爾，12微摩爾，以及200微摩爾)至一膜片箝制的細胞。于此7通道結(jié)構(gòu)中，通道1、3、5和7填入PBS緩沖溶液，而通道2、4和6分別填入1微摩爾、12微摩爾以及200微摩爾尼古丁。使用的流動速率為3.24毫米/秒且細胞掃描速度為250微米/秒。該膜片箝制的細胞置于離微通道出口外10至20微米處。對于1微摩爾濃度的尼古丁，該完整細胞電流響應(yīng)在膜片箝制蹤跡中勉強可識別。12微摩爾的電流尖峰經(jīng)偵測有良好的信噪比，且對應(yīng)于200微摩爾的尖峰約為12微摩爾的尖峰的15倍至20倍。用這些測量值，可產(chǎn)生一劑量-響應(yīng)曲線，可提供關(guān)于藥物作用與離子通道藥理的有價值的信息。應(yīng)強調(diào)的是，有一些用于梯度產(chǎn)生的芯片內(nèi)技術(shù)以及用于制備不同濃度配合基的方法可加以利用(參考，例如，Dertinger，等人，2001，AnalyticalChemistry731240-1246)。此外，組成劑量-響應(yīng)曲線所使用的不同濃度的數(shù)目在大部份的情形中會大于此實施例所使用的，且會取決于所需的濃度分辨率以及特定應(yīng)用系統(tǒng)想要的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可對所描述的事物變更、修改以及其它的具體實現(xiàn)，但是這些不會脫離本發(fā)明的精神與范疇。在此引用的出版品、專利、應(yīng)用系統(tǒng)以及其它參考文獻全部以引用的方式全部并入本文中。權(quán)利要求1.一種系統(tǒng)，其包括一基板，用于改變一傳感器周圍的溶液環(huán)境，該基板包括多個通道，每一通道包括一出口；以及一掃描機制，用于選擇性暴露一傳感器至一流出一出口的流體流。2.一種系統(tǒng)，包括一用于改變一傳感器周圍的溶液環(huán)境的基板，該基板包括一開放體積室，用于接收一傳感器；以及多個通道，每一通道包括一用于傳送一大體分開的流體流至該室的出口。3.一種系統(tǒng)，其包括一基板，用于改變一傳感器周圍的溶液環(huán)境，該基板包括多個通道，每一通道包括一用于傳送一大體分開的流體流至該室的出口；以及一處理器，用于控制流體由每一通道傳送至該傳感器。4.如權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中該室能夠傳送一電流至一置于該室內(nèi)的傳感器。5.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中至少一通道與一貯存器通信。6.如權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中該貯存器為一緩沖溶液貯存器。7.如權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中該貯存器為一樣本貯存器。8.如權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其包括多個緩沖溶液貯存器與樣本貯存器。9.如權(quán)利要求7所述的系統(tǒng)，其中該每一貯存器與一不同的通道通信。10.如權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其包括交替的樣本與緩沖溶液貯存器。11.如權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其進一步包括一用于施加正壓或負壓至該貯存器的機制。12.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中該掃描機制包括一用于移動該傳感器接近一出口的機制。13.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中該掃描機制包括一用于改變橫越一個或更多通道的壓力的機制。14.如權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其進一步包括至少一與該室通信的流出通道。15.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)進一步包括一用于固定一傳感器之機制，該傳感器系連接或連接至一定位器，其系用于將傳感器定位于一通道之一出口附近。16.如權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其系進一步包括一毛細管，其系充分鄰近于該用于固定該傳感器之機制，或者是它可被移動以充分接近該用于固定該傳感器之機制，其中該毛細管能夠傳送一流體至一被該定位器所定位之傳感器。17.如權(quán)利要求15或16所述的系統(tǒng)，其中該用于固定該傳感器之機制系包括一用于固定一細胞之機制。18.如權(quán)利要求16所述的系統(tǒng)，其中流出該毛細管之流體為一緩沖溶液。19.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其系進一步包括一傳感器。20.如權(quán)利要求19所述的系統(tǒng)，其中該傳感器包括一細胞或一細胞的一部份。21.如權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中該細胞是一膜片箝制細胞或膜片箝制細胞膜片段。22.如權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中該細胞或該細胞的部份包括一離子通道。23.如權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中該細胞或該細胞的部份包括一G蛋白偶合受體。24.如權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中該細胞或該細胞的部份包括一活性化的受體。25.如權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中該細胞或該細胞的部份由下列各物組成的組中選出人工培養(yǎng)細胞、細菌細胞、單細胞生物細胞、酵母細胞、植物細胞、昆蟲細胞、鳥類細胞、兩棲動物細胞、魚類細胞、哺乳類動物細胞、卵母細胞、表達一重組核酸的細胞以及來自有病理癥狀患者的細胞。26.如權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中使用一定位器將該細胞或該細胞的部份定位于一通道的出口附近。27.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)進一步包括一傳感器，且其中該傳感器由下列各物組成的組中選出表面離子能源傳感器；FET傳感器；ISFET；電化學(xué)傳感器；光學(xué)傳感器；聲波生物傳感器；包括一與量子點粒子有關(guān)的感測組件的傳感器；聚合物造成的生物傳感器；以及固定在一基板上的一生物分子數(shù)組。28.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)包括多個傳感器。29.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中這些多個通道的每一流體流大體上平行。30.如權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中該室的至少一部份是光學(xué)全透的。31.如權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中該室包括多個孔，每一孔用于接收一細胞。32.如權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中該室包括至少一電子組件，其用于改變該室中的一溶液的電子性質(zhì)。33.如權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中每一孔包括一用于與一細胞電子接觸的電子組件。34.如權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其進一步包括一機制，用于改變橫越在該基板內(nèi)一個或更多通道的壓力，以選擇性地將一孔內(nèi)的細胞暴露于一來自一選定通道的流體流。35.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中每一通道出口的直徑至少約為該傳感器的直徑。36.如權(quán)利要求35所述的系統(tǒng)，其中該傳感器包括一細胞。37.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中每一通道包括至少一入口，用于接收流出一貯存器的溶液，且其中每一貯存器的中心點至中心點的距離對應(yīng)于一多孔盤內(nèi)各孔的中心點至中心點的距離。38.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中該基板進一步包括一個或更多治療室，用于傳送一電流至一置于該治療室內(nèi)的細胞。39.如權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中該用于固定該傳感器的機制由下列各物組成的組中選出移液管或毛細管，其連接到一定位器以及一光學(xué)鑷子。40.如權(quán)利要求16所述的系統(tǒng)，其中該用于固定該傳感器的機制是一移液管且該毛細管與該移液管同軸。41.如權(quán)利要求39所述的系統(tǒng)，其中該移液管是一膜片箝制移液管。42.如權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中該用于固定該傳感器的機制包括一電極。43.如權(quán)利要求2或3所述的系統(tǒng)，其進一步包括一掃描機制，其用于選擇性地將一傳感器暴露于一流出一出口的流體流。44.如權(quán)利要求43所述的系統(tǒng)，其中該掃描機制包括一機制，其用于橫越這些多個通道出口掃描該傳感器。45.如權(quán)利要求43所述的系統(tǒng)，其中該掃描機制包括一機制，其用于改變橫越在該基板內(nèi)一個或更多通道的壓力。46.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中該掃描機制能夠移動該基板或該傳感器，或者是該基板與傳感器兩者。47.如權(quán)利要求43所述的系統(tǒng)，其中當該掃描機制能夠移動該基板以及該傳感器時，該傳感器與基板能夠相互獨立移動。48.如權(quán)利要求43所述的系統(tǒng)，其中該傳感器或基板或該基板與傳感器兩者根據(jù)該傳感器對流出一通道出口的流體的預(yù)定響應(yīng)而移動。49.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其進一步包括一與該掃描機制通信的處理器。50.如權(quán)利要求43所述的系統(tǒng)，其進一步包括一與該掃描機制通信的處理器。51.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中該處理器控制下列各項中的一項或更多掃描頻率、掃描方向、掃描加速度、掃描次數(shù)、在一通道的暫停時間以及橫越一個或更多通道的壓力變化。52.如權(quán)利要求43所述的系統(tǒng)，其中該處理器控制下列各項中的一項或更多掃描頻率、掃描方向、掃描加速度、掃描次數(shù)、在一通道的暫停時間以及橫越一個或更多通道的壓力變化。53.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，進一步包括一與該傳感器通信的偵測器，其用于偵測該室內(nèi)一傳感器的響應(yīng)。54.如權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其中該傳感器與一包括一數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)的處理器通信。55.如權(quán)利要求49所述的系統(tǒng)，其中該處理器進一步包括一數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)或者與一數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)通信。56.如權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其中該處理器與一用戶接口通信，該接口用于顯示與這些響應(yīng)有關(guān)的數(shù)據(jù)。57.如權(quán)利要求56所述的系統(tǒng)，其中該用戶接口是一計算機或一無線裝置。58.如權(quán)利要求49所述的系統(tǒng)，其中為了響應(yīng)來自該偵測器的信號，該處理器改變下列各項中的一項或更多掃描頻率、掃描方向、掃描加速度、掃描次數(shù)、在一通道的暫停時間以及橫越一個或更多通道的壓力變化。59.如權(quán)利要求1或3所述的系統(tǒng)，其中至少一通道出口向一用于接收該傳感器的室打開。60.如權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中這些通道中的每一個同時傳送一流體流進入該開放體積室。61.如權(quán)利要求60所述的系統(tǒng)，其中這些通道中的每一個同時傳送一流體流進入該開放體積室。62.如權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)接合于一流體傳送系統(tǒng)，其可操作連接至一微米泵，該微米泵用于從該流體傳送系統(tǒng)將流體灌注到該基板的一個或更多貯存器。63.如權(quán)利要求62所述的系統(tǒng)，其中該流體傳送系統(tǒng)包括一個或更多微量滴定盤。64.如權(quán)利要求62所述的系統(tǒng)，其中該流體傳送系統(tǒng)能夠可編程傳送不同類型的樣本及/或緩沖溶液到至少一貯存器。65.如權(quán)利要求62所述的系統(tǒng)，其中該流體傳送系統(tǒng)能夠可編程傳送緩沖溶液到至少一貯存器。66.如權(quán)利要求10所述的系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)傳送數(shù)道樣本與緩沖溶液的流通過該基板的呈兩手手指交叉狀的各通道。67.如權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中該細胞包括一受體，且該系統(tǒng)傳送一緩沖溶液；至少一作用劑；至少一作用劑與一緩沖溶液；至少一拮抗劑；或通過該基板的各通道的至少一拮抗劑與一緩沖溶液。68.如權(quán)利要求20或67所述的系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)包括一用于接收該細胞或它的一部份的室，其與這些通道通信且其中該室包括一緩沖溶液，至少一作用劑；至少一作用劑與一緩沖溶液；至少一拮抗劑；至少一拮抗劑與一緩沖溶液；或至少一拮抗劑，至少一作用劑與一緩沖溶液。69.如權(quán)利要求67所述的系統(tǒng)，其中該至少一作用劑與緩沖溶液；該至少一拮抗劑與緩沖溶液；或該至少一拮抗劑，至少一作用劑，以及緩沖溶液，通過該基板的呈兩手手指交叉狀的各通道，傳送至該細胞。70.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其進一步包括至少一輸出通道，該通道用于移除該系統(tǒng)的流體。71.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，進一步包括一機制，該機制用于傳送正壓或負壓到這些通道中的至少一個。72.如權(quán)利要求71所述的系統(tǒng)，其中該用于傳送壓力的機制與一處理器通信。73.如權(quán)利要求72所述的系統(tǒng)，其中該處理器提供指令到該用于傳送壓力至一個或更多選定通道的機制。74.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中該基板與一多孔盤接合，且其中每一孔與該基板上的一不同的通道有流體通信。75.如權(quán)利要求74所述的系統(tǒng)，其中數(shù)孔通過一個或更多用于傳送該流體至這些通道的外部管子或毛細管而與這些通道有通信。76.如權(quán)利要求74所述的系統(tǒng)，其中該一個或更多管子或毛細管包括一個或更多外部閥，用于控制通過這些管子或毛細管的流體流。77.如權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中至少一貯存器被一隔膜封閉。78.如權(quán)利要求74所述的系統(tǒng)，其中一管或針插入該隔膜。79.如權(quán)利要求16所述的系統(tǒng)，其中該毛細管連接到一泵機制以將緩沖溶液的脈動傳送提供給該傳感器。80.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中該基板包括一由下列各物組成的組中選出的材料一結(jié)晶半導(dǎo)體材料；硅；氮化硅；鍺，鎵化砷；金屬；鋁，鎳；玻璃；石英；結(jié)晶狀絕緣體；陶瓷；塑料；一彈性體材料；硅氧烷；EPDM；Hostaflon；一聚合物；一含氟高分子；Teflon；聚甲基丙烯酸甲酯；聚雙甲基硅氧烷；聚乙烯；聚丙烯；聚丁烯；聚甲基戊烯；聚丙乙烯；聚胺甲酸酯；聚氯乙烯；聚芳酯化合物；聚芳砜；聚己內(nèi)酯多元醇；聚酯碳酸；聚亞酰胺；聚酮；聚亞苯基；鄰苯二甲酰胺；聚砜；聚酰胺；聚酯；環(huán)氧聚合物；熱塑性塑料；有機材料；無機材料；它們的組合。81.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中該基板為三維且這些通道中的至少二個至少部分地處于不同的平面。82.如權(quán)利要求81所述的系統(tǒng)，其包括第一組通道與第二組通道，且其中該第一組通道壓在該第二組通道上面。83.如權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中至少一通道為一混合通道，其用于混合來自至少兩個通道的流體流。84.如權(quán)利要求84所述的系統(tǒng)，其中該混合通道提供一包括一變動濃度物質(zhì)的流體。85.一種用于產(chǎn)生一活化受體的方法，其包括a)提供一基板，該基板包括一室，其包括一基于細胞的生物傳感器，其包括被一作用劑活化的受體；以及多個傳送通道，用于傳送作用劑、拮抗劑或作用劑與拮抗劑兩者，每一通道包括一出口，其用于傳送一大體分開的水流進入該室；以及b)選擇性地將該生物傳感器暴露到一流出一個或更多出口的流體流。86.如權(quán)利要求85所述的方法，其中該室包括一緩沖溶液、至少一作用劑、至少一拮抗劑或它們的組合。87.一種用于偵測一受體的一調(diào)節(jié)劑的方法，其包括a)提供一基板，該基板包括一包括一基于細胞的生物傳感器的室，該生物傳感器包括該受體；以及多個傳送通道，每一通道包括一用于傳送一大體分開的流體流進入該室的出口；以及一掃描機制，其用于選擇性地將該生物傳感器暴露到流出一個或更多出口的流體流，b)提供一懷疑含有一調(diào)節(jié)劑的樣本到這些通道中的至少一個；c)當它被選擇性暴露至一包括該樣本的流體流時，測量該生物傳感器的響應(yīng)，其中該生物傳感器的響應(yīng)變化表示該樣本中有一調(diào)節(jié)劑。88.如權(quán)利要求85或87所述的方法，其中該暴露步驟的實施通過相對于至少一通道出口移動該基板或該傳感器或該基板與該傳感器兩者。89.如權(quán)利要求88所述的方法，其中該基板與傳感器兩者被相互獨立地移動。90.如權(quán)利要求85或87所述的方法，其中該暴露步驟進一步包括產(chǎn)生橫越一個或更多通道的壓力落差。91.如權(quán)利要求87所述的方法，其中該同樣有嫌疑的調(diào)節(jié)劑被提供到多個通道。92.如權(quán)利要求87所述的方法，其中這些不同濃度的調(diào)節(jié)劑被提供到這些多個通道。93.如權(quán)利要求87所述的方法，其中該調(diào)節(jié)劑在至少一通道中濃度有變化，在該至少一通道中形成調(diào)節(jié)劑的一梯度。94.如權(quán)利要求87所述的方法，其進一步包括產(chǎn)生該調(diào)節(jié)劑的一劑量-響應(yīng)曲線。95.如權(quán)利要求87所述的方法，其包括將該生物傳感器暴露于至少一通道所傳送的緩沖溶液。96.如權(quán)利要求95所述的方法，其包括選擇性地將該生物傳感器暴露到緩沖溶液與樣本的流。97.如權(quán)利要求96所述的方法，其包括選擇性地將該生物傳感器暴露到緩沖溶液與樣本的交替流。98.如權(quán)利要求85或87所述的方法，其中該基于細胞的生物傳感器包括一膜片箝制的細胞或膜片箝制的細胞膜片段。99.如權(quán)利要求98所述的方法，其中使用一連接或連接至一定位器的膜片箝制移液管，相對于這些出口，將該膜片箝制的細胞予以定位。100.如權(quán)利要求98所述的方法，其中將該膜片箝制的細胞或膜片箝制的膜片段沉降定位在該室的底。101.如權(quán)利要求87所述的方法，其中該受體用一作用劑活化，該作用劑在結(jié)合至該受體時即通過該生物傳感器產(chǎn)生一可測量響應(yīng)，且其中該調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)該作用劑的活性。102.如權(quán)利要求87所述的方法，其中該受體用一拮抗劑活化，該拮抗劑在結(jié)合至該受體時即通過該生物傳感器去除或減少一可測量響應(yīng)，且其中該調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)該拮抗劑的活性。103.如權(quán)利要求87所述的方法，其中該調(diào)節(jié)劑為一作用劑。104.如權(quán)利要求87所述的方法，其中該調(diào)節(jié)劑為一拮抗劑。105.如權(quán)利要求87所述的方法，其中這些通道傳送一緩沖溶液，至少一作用劑；至少一拮抗劑；至少一作用劑與一緩沖溶液；至少一拮抗劑與一緩沖溶液；或至少一拮抗劑、至少一作用劑以及一緩沖溶液。106.如權(quán)利要求87或105所述的方法，其中該室包括一緩沖溶液、至少一作用劑或至少一拮抗劑。107.如權(quán)利要求85或87所述的方法，其中該基于細胞的生物傳感器包括一離子通道。108.如權(quán)利要求85或87所述的方法，其中該受體包括一G蛋白偶合受體。109.如權(quán)利要求85或87所述的方法，其中該基于細胞的生物傳感器包括一重組表達受體。110.如權(quán)利要求109所述的方法，其中該重組表達的受體為一孤兒受體。111.如權(quán)利要求87所述的方法，其中該響應(yīng)取決于測量細胞表面面積。112.如權(quán)利要求87所述的方法，其中該響應(yīng)取決于測量該基于細胞的生物傳感器的一電子性質(zhì)。113.如權(quán)利要求87所述的方法，其中該調(diào)節(jié)劑是神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)釋出的一調(diào)節(jié)劑。114.如權(quán)利要求87所述的方法，其中該響應(yīng)取決于測量離子通道滲透性質(zhì)。115.一種用于局部改變一納米等級或微米等級對象周圍的溶液環(huán)境的方法，其包括a)提供一基板，該基板包括一室，其包括該納米等級或微米等級對象與一流體；以及多個通道，每一通道包括一與該室相交的出口；b)傳送大體分開的流體流進入該室，這些流中的至少二道包括不同的流體；c)橫越該至少兩道流連續(xù)掃描該對象，從而改變該對象周圍的水溶液環(huán)境。116.如權(quán)利要求115所述的方法，其中掃描通過移動該基板、該對象或該基板與對象兩者實現(xiàn)。117.如權(quán)利要求115所述的方法，其中掃描通過改變橫越一個或更多通道的壓力實現(xiàn)。118.如權(quán)利要求115所述的方法，其中該室包括多個納米等級或微米等級對象。119.如權(quán)利要求118所述的方法，其中每一對象橫越至少兩道流被掃描。120.如權(quán)利要求115所述的方法，其中掃描通過一被一處理器控制的掃描機制實現(xiàn)。121.如權(quán)利要求120所述的方法，其中該處理器控制該對象相對于這些通道的定位。122.如權(quán)利要求120所述的方法，其中該處理器控制一掃描參數(shù)，該參數(shù)由下列各項目組成的組中選出掃描方向、掃描加速度、掃描次數(shù)、在一通道的暫停時間以及橫越一個或更多通道的壓力變化。123.如權(quán)利要求122所述的方法，其中掃描參數(shù)通過該處理器響應(yīng)一反饋信號修改。124.如權(quán)利要求123所述的方法，其中該反饋信號為該對象對該一或更多流的響應(yīng)。125.如權(quán)利要求115所述的方法，其中該基板進一步包括至少兩個通道，其包括與該室相交的出口，且其中由至少兩個通道流出的水流在該室內(nèi)的流體體積內(nèi)是準直且片流的。126.如權(quán)利要求79、80或105所述的方法，其中在這些多個通道中的每一個處的水壓力是不同的。127.如權(quán)利要求85、87或115所述的方法，其中在這些通道中的至少兩處，流體的粘度是不同的。128.如權(quán)利要求85、87或105所述的方法，其中每一通道包括有不同粘度的流體。129.如權(quán)利要求85、87或115所述的方法，其中在這些通道中的至少兩處流體的溫度都不同。130.如權(quán)利要求85、87或115所述的方法，其中在這些多個通道中的每一個內(nèi)流體溫度是不同的。131.如權(quán)利要求85、87或115所述的方法，其中在這些通道中的至少兩個內(nèi)流體的滲透壓是不同的。132.如權(quán)利要求131所述的方法，其中在這些多個通道中的每一個內(nèi)流體的滲透壓是不同的。133.如權(quán)利要求85、87或105所述的方法，其中在這些通道中的至少兩個內(nèi)流體的離子強度是不同的。134.如權(quán)利要求85、87或115所述的方法，其中流以不同速度在兩個通道中流動。135.如權(quán)利要求85、87或115所述的方法，其中流進該室的流體由該室收回。136.如權(quán)利要求135所述的方法，其中流體通過原先進入該室所通過的通道回收。137.如權(quán)利要求135所述的方法，其中流體通過與原先進入該室所通過的通道不同的通道回收。138.如權(quán)利要求115所述的方法，其中該對象為一傳感器，且該方法進一步包括測量該傳感器對一個或更多流體流的響應(yīng)。139.如權(quán)利要求138所述的方法，其中該傳感器包括一細胞膜，且該方法進一步包括將該細胞膜暴露于一電場的步驟。140.如權(quán)利要求139所述的方法，其中該電場誘發(fā)孔形成于該細胞膜中。141.如權(quán)利要求139所述的方法，其中該響應(yīng)取決于測量離子電流。142.如權(quán)利要求139所述的方法，其中該響應(yīng)取決于測量電壓。143.如權(quán)利要求139所述的方法，其中該響應(yīng)取決于測量細胞內(nèi)的鈣。144.如權(quán)利要求139所述的方法，其中該響應(yīng)取決于測量膜伸展。145.如權(quán)利要求139所述的方法，其中該響應(yīng)為內(nèi)部水泡的釋出。146.如權(quán)利要求139所述的方法，其中該響應(yīng)是該膜所取得的水泡。147.如權(quán)利要求139所述的方法，其中該對象平穩(wěn)聯(lián)系在該室的底。148.如權(quán)利要求85、87或115所述的方法，其中這些通道中的至少一個內(nèi)的流體以電泳傳送至該室。149.如權(quán)利要求85、87或115所述的方法，其中這些通道中的至少一個內(nèi)的流體以泵傳送至該室。150.如權(quán)利要求85、87或115所述的方法，其中該方法進一步包括連續(xù)式或間歇式將該對象暴露于不同波長的光線。151.如權(quán)利要求115所述的方法，其中該對象是一微米或納米電極。152.如權(quán)利要求115所述的方法，其中該對象由下列各物組成的組中選出表面離子能源傳感器；FET傳感器；ISFET；電化學(xué)傳感器；光學(xué)傳感器；聲波生物傳感器；包括一與量子點粒子有關(guān)的感測組件的傳感器；聚合物造成的生物傳感器；以及固定在一基板上的一生物分子數(shù)組。153.如權(quán)利要求115所述的方法，其中該對象由下列各物組成的組中選出真核細胞、原核細胞、細胞核、受感染細胞、轉(zhuǎn)染細胞、細菌、胞器、胞器類似物、配子、電穿孔處理的細胞、突觸體、蛋白脂質(zhì)體、微脂體以及它們的各種組合。154.如權(quán)利要求115所述的方法，其進一步包括用由一流體源流出的液體，以高于或低于這些通道內(nèi)流體的流動速率的速率，連續(xù)式或間歇式灌流該對象。155.如權(quán)利要求115所述的方法，其中該對象為一細胞，且連續(xù)式或間歇式灌流該細胞的表面以重新敏感化一離子通道及/或受體。156.如權(quán)利要求115所述的方法，其中該對象為一細胞，且連續(xù)式或間歇式灌流該細胞的表面以去敏感化一離子通道及/或受體。157.如權(quán)利要求115所述的方法，其中該對象為一細胞，且連續(xù)式或間歇式灌流該細胞的表面以阻斷各離子通道及/或受體。158.如權(quán)利要求115所述的方法，其中將一個或更多微米或納米電極置于該對象附近。159.如權(quán)利要求158所述的方法，其中該一個或更多微米或納米電極被用來連續(xù)式或間歇式將該對象暴露于一電場。160.如權(quán)利要求159所述的方法，其中該暴露導(dǎo)致該納米等級或微米等級對象的電化學(xué)變化。161.如權(quán)利要求160所述的方法，其中該電化學(xué)變化是氧化作用或還原作用。162.如權(quán)利要求115所述的方法，其中該室包括多個孔，每一孔用于接收一細胞。163.如權(quán)利要求162所述的方法，其中每一孔包括一電子組件，其用于與該細胞電子接觸。164.如權(quán)利要求115所述的方法，進一步包括運送一微米等級或納米等級對象通過至少一通道進入該室。165.如權(quán)利要求115所述的方法，其中通過這些多個通道傳送一個或更多藥劑。166.如權(quán)利要求115所述的方法，其中將該對象暴露于呈兩手手指交叉狀的藥劑與緩沖溶液流。167.如權(quán)利要求165所述的方法，其中該藥劑由下列各物組成的組中選出候選藥物；已知藥物；有嫌疑的致癌物；已知致癌物；候選有毒藥劑；已知有毒藥劑；以及直接或間接作用于離子通道的藥劑。168.如權(quán)利要求115所述的方法，其中該對象為一細胞，且其中該細胞對一流體流的響應(yīng)被用來監(jiān)視該細胞的生理響應(yīng)的變化。169.如權(quán)利要求115所述的方法，其中該生理響應(yīng)為一與一疾病狀態(tài)有關(guān)的異常的生理響應(yīng)。170.如權(quán)利要求115所述的方法，其中將該基板植入一有機組織的本體。全文摘要本發(fā)明提供一種改變諸如傳感器的納米或微米級對象的溶液環(huán)境的微流體系統(tǒng)，以及使用該系統(tǒng)的方法。本發(fā)明可以應(yīng)用到任何傳感器技術(shù)，其中的感應(yīng)組件需要快速地、連續(xù)地和可控地暴露到大量的不同溶液環(huán)境，該溶液環(huán)境的特性可以是可知的或不可知的。文檔編號C12M1/42GK1630707SQ03803770公開日2005年6月22日申請日期2003年1月14日優(yōu)先權(quán)日2002年2月12日發(fā)明者O·奧爾瓦,D·基烏,J·皮爾,J·辛克萊,J·奧洛夫松,M·卡爾松,K·加德馬科申請人:色雷特康公司