專(zhuān)利名稱(chēng)：糖尿病患者的醫(yī)療食品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種糖尿病患者用的治療/營(yíng)養(yǎng)組合物(醫(yī)療食品)。
糖尿病是一種起源于不同基因、環(huán)境和病原的復(fù)雜綜合征。
該綜合征在任何情況下的特征都是因胰島素分泌和/或效率減弱而導(dǎo)致的高血糖，伴隨著糖尿病性酮酸中毒或非酮癥性高血糖高滲壓昏迷的危險(xiǎn)。在該病的晚期并發(fā)癥中，值得特別關(guān)注的是腎病、視網(wǎng)膜病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、外周動(dòng)脈病和自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)病。
傳統(tǒng)上，胰島素依賴(lài)性糖尿病(I型糖尿病)和非胰島素依賴(lài)性糖尿病(II型糖尿病)之間存在差異。
I型糖尿病通常發(fā)生于嬰兒期或青春期，其臨床上的特征是高血糖和有發(fā)生糖尿病性酮酸中毒的傾向。為控制此病需要進(jìn)行長(zhǎng)期的胰島素治療。
II型糖尿病臨床上的特征是不伴有糖尿病性酮酸中毒傾向的高血糖。在II型糖尿病中，高血糖起源于對(duì)葡萄糖的異常胰島素分泌應(yīng)答和“胰島素抗性”，即起源于胰島素自身的活性降低。
盡管本質(zhì)上基于施用胰島素和口服降血糖藥對(duì)I型和II型糖尿病進(jìn)行治療，就能產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性功效，但適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)治療對(duì)成功地治療糖尿病來(lái)說(shuō)也是非常重要的。
從治療/營(yíng)養(yǎng)的觀(guān)點(diǎn)看，治療糖尿病時(shí)有三個(gè)關(guān)鍵的原則。首先，一方面，糖尿病患者需要保持血液葡萄糖水平盡可能接近正常值，使生理活性與食物攝取之間達(dá)到恰當(dāng)?shù)钠胶?，另一方面，要服用胰島素和降血糖藥。因此，糖尿病患者應(yīng)增加對(duì)能增強(qiáng)機(jī)體代謝葡萄糖和胰島素能力的營(yíng)養(yǎng)素的攝取。最后，他們應(yīng)當(dāng)增加對(duì)能減少糖尿病并發(fā)癥危險(xiǎn)的營(yíng)養(yǎng)素的攝取。
許多微量營(yíng)養(yǎng)素具有第二和第三種功能。
廣義地說(shuō)，在適當(dāng)?shù)拇x控制條件下，糖尿病患者對(duì)維生素和無(wú)機(jī)鹽的營(yíng)養(yǎng)需求與正常人類(lèi)似，因此應(yīng)符合食品和營(yíng)養(yǎng)委員會(huì)推薦的量。但是，已發(fā)現(xiàn)堅(jiān)持高纖維含量飲食或患有酸中毒或糖尿的患者，他們的微量營(yíng)養(yǎng)素不足。另外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果已提示維生素、無(wú)機(jī)鹽以及其他微量營(yíng)養(yǎng)素能保護(hù)糖尿病人不發(fā)生諸如心臟病、外周神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、腎衰竭、頻繁感染以及傷口愈合緩慢等并發(fā)癥。
迄今為止，人們的注意力特別集中在糖尿病患者的醫(yī)療食品的開(kāi)發(fā)上，這些醫(yī)療食品能與合適的藥理學(xué)治療一起，降低血漿葡萄糖水平。例如，EP 0 659 349 A1(Bristol-Myers Squibb Co.)記載了一種此類(lèi)型的醫(yī)療食品，其中的特征成分是肌醇，其降血糖活性已是眾所周知。
糖尿病的另一個(gè)特征是必需脂肪酸的異常代謝。
必需脂肪酸，如亞油酸和α-亞麻酸(分別為ω-6和ω-3必需脂肪酸系列的母體酸)，是象維生素一樣必須經(jīng)飲食提供的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，它們不能由機(jī)體生物合成。
現(xiàn)已證明，在糖尿病患者中，控制亞油酸在前列腺素前體中的轉(zhuǎn)化動(dòng)力學(xué)的酶-ω-6-去飽和酶的活性降低了，必需脂肪酸的組織濃度也降低了。血管前列環(huán)素的生成看上去也減少了。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種糖尿病患者用的醫(yī)療食品，使他們能補(bǔ)償這類(lèi)患者中比較典型的必需脂肪酸代謝降低。具體而言，本發(fā)明的目的是提供這樣一種類(lèi)型的醫(yī)療食品，該食品使得有可能繞過(guò)因ω-6-去飽和酶的活性降低而引起的酶阻斷，這種酶阻斷發(fā)生于糖尿病患者中，使亞油酸不能充分轉(zhuǎn)化為α-亞麻酸，由此使前列腺素和白三烯前體的產(chǎn)生減少。
本發(fā)明用于糖尿病患者的治療/營(yíng)養(yǎng)組合物包含以下物質(zhì)的混合物(a)γ-亞麻酸或其藥理學(xué)上可接受的鹽；和(b)至少一種鏈烷?；?L-肉堿，其中該鏈烷?；蔷哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或分支的鏈烷酰基，或其藥理學(xué)上可接受的鹽；其中(a)和(b)的量能有效地產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，以補(bǔ)償必需脂肪酸代謝的缺損，預(yù)防糖尿病的并發(fā)癥，特別是糖尿病性神經(jīng)病，并使其消退。
鏈烷?；?L-肉堿優(yōu)選選自下列成員乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊?；?、或異戊酰基-L-肉堿，或其藥理學(xué)上可接受的鹽；特別優(yōu)選乙?；?L-肉堿和丙酰基-L-肉堿。
鏈烷?；?L-肉堿的藥理學(xué)上可接受的鹽是指其與酸形成的、不會(huì)引起不需要的副作用的任何鹽。這些酸是藥理學(xué)家和藥劑學(xué)與制藥工藝學(xué)領(lǐng)域的專(zhuān)家熟知的。
國(guó)際藥學(xué)雜志(Int.J.of Pharm.)第33期(1986年)第201-217頁(yè)中，公開(kāi)了FDA批準(zhǔn)的藥理學(xué)上可接受的酸的目錄，該文結(jié)合在此作為參考。
本發(fā)明的組合物還可進(jìn)一步包含維生素、金屬、輔酶、有機(jī)或無(wú)機(jī)抗氧化劑或其前體。
優(yōu)選的是，輔酶為輔酶Q10，有機(jī)抗氧化劑選自硫辛酸、白藜蘆醇和谷胱甘肽，優(yōu)選的前體是N-乙?；?L-半胱氨酸。硒是優(yōu)選的無(wú)機(jī)抗氧化劑的例子。
本發(fā)明組合物的第一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中包含下列成分的混合物γ-亞麻酸或其藥理學(xué)上可接受的鹽；乙?；?L-肉堿或其藥理學(xué)上可接受的鹽；?；撬幔浑p泛酰硫乙胺；維生素A；維生素E；微生物B1；維生素B6；維生素B12；鎂；鈣；鋅；硒；鉻；和釩。
組合物的第二個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中還包含輔酶Q10、硫辛酸和肌醇。
組合物的第三個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中包含第一或第二組合物的所有成分，并用乙酰基-和丙?；?L-肉堿(摩爾比為10∶1至1∶10)的混合物代替單獨(dú)的乙?；?L-肉堿。
為了使?fàn)I養(yǎng)全面，本發(fā)明組合物還可有利地包含足以滿(mǎn)足糖尿病患者每日所需熱量的脂肪源、蛋白質(zhì)源和碳水化合物源，。
優(yōu)選地，該營(yíng)養(yǎng)全面的組合物包含10％至15％的蛋白質(zhì)、35％至45％的脂質(zhì)和40％至50％的碳水化合物，這些百分比是根據(jù)該組合物的總熱量攝取計(jì)算的。
無(wú)論任何，現(xiàn)已有利地發(fā)現(xiàn)適合單劑給藥方案和多劑給藥方案的本發(fā)明任何一種組合物，都易于提供350-500mg/天的γ-亞麻酸和1.5-2.5mg/天的乙酰基-L-肉堿。
令人驚奇和出乎意料的是，γ-亞麻酸和鏈烷?；?L-肉堿(即本發(fā)明組合物的特征性成分)，在增強(qiáng)對(duì)必需脂肪酸代謝缺損的補(bǔ)償、或防止或逆轉(zhuǎn)糖尿病并發(fā)癥、特別是糖尿病性神經(jīng)病這些方面，能協(xié)同起作用。
出于以下原因，組合物中的其他成分是有價(jià)值的牛磺酸，是身體中最富有的氨基酸之一，已在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌肉中發(fā)現(xiàn)其存在，并在腦和心臟中非常集中。?；撬崛狈εc視網(wǎng)膜變性有關(guān)。
糖尿病患者在血液和血小板中的?；撬崴降陀谡Ｋ?。
已證明給胰島素依賴(lài)性病人服用?；撬崮軠p少血小板凝集，并通過(guò)阻止在視網(wǎng)膜血管中形成血塊而防止視網(wǎng)膜病。
雙泛酰硫乙胺是輔酶A的組分，它能通過(guò)增強(qiáng)脂肪酸β氧化作用的代謝途徑和形成乙酰輔酶A而促進(jìn)能量的生成。
近期的臨床試驗(yàn)顯示，給高脂血的糖尿病患者服用雙泛酰硫乙胺能降低血清總膽固醇，增加HDL膽固醇。另外，雙泛酰硫乙胺可使血小板體積、微量粘度和脂質(zhì)組成正?；?，并伴隨著血小板聚集減少。
維生素A，成年男性的推薦膳食許可量(RDA)為1000μg/天，成年女性為800μg/天。它對(duì)胰島素的釋放具有雙相濃度依賴(lài)作用。低濃度時(shí)，維生素A刺激胰島素釋放，而高濃度時(shí)，它具有抑制作用，該抑制作用可能是通過(guò)胞內(nèi)葡萄糖氧化的削弱而部分介導(dǎo)的。
給II型糖尿病人服用維生素A能降低胰島素抗性，通過(guò)刺激膠原蛋白合成而加快愈合過(guò)程。
糖尿病患者服用維生素A后，可以看到糖尿病性視網(wǎng)膜病的早期征兆發(fā)生逆轉(zhuǎn)，并且發(fā)展程度較深的增生性視網(wǎng)膜病的進(jìn)程明顯停止或放慢。
男性的維生素E的RDA為10mg/天，女性為8mg/天。多不飽和脂肪酸的攝入越高，對(duì)維生素E的需求也會(huì)增長(zhǎng)。
維生素E是生物膜中存在的最活躍的抗氧化劑，它保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)免受氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的活性產(chǎn)物的破壞，從而有助于保持膜的穩(wěn)定性。
給糖尿病患者補(bǔ)充維生素E可以使血小板活性和二十烷類(lèi)的生成正?；?。
維生素B1的RDA為0.5mg/100千卡路里(推薦最低攝入1mg/天)，它在能量代謝中具有重要的作用。
對(duì)維生素B1的日常需求取決于碳水化合物的攝入量。
正常成人的維生素B6的RDA為約2mg/天。
維生素B6以三種形式存在吡哆素鹽酸鹽、吡哆醛和吡哆胺。它是大約120種酶的成分。
磷酸吡哆醛，是氨基酸和神經(jīng)遞質(zhì)的代謝以及糖元的分解中的輔助因子；它可以與類(lèi)固醇激素受體結(jié)合，并可在它們的作用的調(diào)節(jié)中起作用。
吡哆素與血紅蛋白的形成有關(guān)。
糖尿病患者的血漿維生素B6經(jīng)常很低，那些對(duì)血液葡萄糖調(diào)控能力低下的患者更為明顯不足。
人體中吡哆素不足與葡萄糖不耐性有關(guān)。維生素B6在葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)定中的作用已由其對(duì)色氨酸代謝的作用得以顯示。
維生素B6的藥理學(xué)劑量可以逆轉(zhuǎn)色氨酸代謝的異常，并可改善對(duì)碳水化合物的耐受性。
維生素B12(RDA為2μg/天，一般攝入4-8μg/天)在氨基酸代謝中具有至關(guān)重要的作用。B12輔酶能催化氨基和脂肪酸的分解。
維生素B12缺乏特別與胰島素依賴(lài)性糖尿病有關(guān)。在同一個(gè)體中，作為多腺性自身免疫綜合征的一部分，可以發(fā)生惡性貧血和糖尿病。
鎂(成年男性的RDA為350mg/天，女性為280mg/天)，在許多酶促反應(yīng)，如磷酸基團(tuán)的轉(zhuǎn)移、輔酶A的?；⒘姿猁}和焦磷酸鹽的水解中，具有實(shí)質(zhì)性的作用。它對(duì)于氨基酸的活化、核糖體的聚集、DNA的合成與降解都很重要。
鎂在多個(gè)層面上參與葡萄糖的體內(nèi)穩(wěn)定它是血漿膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的輔助因子；在多種與葡萄糖氧化有關(guān)的酶的活性中具有重要的作用，可能在胰島素釋放中起一定作用，并可調(diào)整從高能磷酸鍵進(jìn)行能量轉(zhuǎn)移的機(jī)制。
糖尿病與尿中鎂的喪失增加有關(guān)，在高血糖不能很好地控制時(shí)尤為如此。糖尿病患者的血漿鎂濃度降低了。特別值得關(guān)注的是，在糖尿病性酮酸中毒過(guò)程中，大量尿鎂的喪失導(dǎo)致低鎂血癥，可對(duì)心肌、骨骼肌產(chǎn)生危及生命的影響，并與胰島素耐受性有關(guān)。
鎂缺乏與糖尿病的兩種常見(jiàn)并發(fā)癥，即視網(wǎng)膜病和局部缺血性心臟病有關(guān)。
鈣(成年男女的RDA約為1g/天)是人體中最常見(jiàn)的無(wú)機(jī)物，它具有結(jié)構(gòu)、電生理學(xué)和調(diào)節(jié)方面的功能。
可能是由于尿鈣喪失增加，糖尿病人患骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)也增加了。
飲食鈣會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制鎂的吸收，因此它只能與補(bǔ)充鎂聯(lián)合給藥。
鋅(男性的RDA為15mg/天，女性為12mg/天)具有結(jié)構(gòu)、酶促和調(diào)節(jié)方面的作用。它參與了60種以上酶的活性，諸如羧肽酶、碳酸酐酶和醇脫氫酶。它在神經(jīng)元活性和記憶中有一定作用，是保持正常的血漿維生素A水平所必需的。
糖尿病可能會(huì)導(dǎo)致鋅缺乏，在I型和II型糖尿病的起始階段均有關(guān)于低血鋅和高鋅尿的報(bào)道。
現(xiàn)已完全確認(rèn)，鋅在傷口愈合和皮膚完整性的維護(hù)中起一定作用，因?yàn)樗艽龠M(jìn)蛋白合成、細(xì)胞復(fù)制和膠原形成的活性。
高濃度或高劑量的鋅在體內(nèi)和體外都有抗氧化劑樣作用。
硒(成年男性的RDA為70μg/天，成年女性為55μg/天)是谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的固有部分，所以它能對(duì)由脂質(zhì)代謝產(chǎn)生的過(guò)氧化物引起的組織損傷起保護(hù)作用。
人體缺乏硒會(huì)導(dǎo)致谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性的降低和心肌病。并且，增加硒的攝入可以減少患心血管病的危險(xiǎn)，逆轉(zhuǎn)糖尿病性視網(wǎng)膜病的早期征兆，使發(fā)展程度較深的增生性視網(wǎng)膜病的進(jìn)程明顯停止或放慢。
鉻估計(jì)的安全足夠的日常飲食攝入量(ESADDI)對(duì)于成年男女都為50至200mg/天。
鉻是正常的碳水化合物和脂質(zhì)代謝所需要的必需營(yíng)養(yǎng)素，它是生物活性的葡萄糖耐受性因子的成分。鉻的缺乏與某些形式的葡萄糖不耐受性和糖尿病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。
糖尿病患者的尿鉻排泄有增加的趨向。
釩的ESADDI約為100μg/天；其生物可利用率非常低，通常低于1％。
在胰島素依賴(lài)性糖尿病患者中，釩具有胰島素樣的行為。它能模擬胰島素的作用，或者增加其效率，降低葡萄糖和胰島素水平。
給II型糖尿病患者服用釩，可改善葡萄糖耐受性，降低血液葡萄糖水平，并降低血液膽固醇水平。
權(quán)利要求
1.一種用于糖尿病患者的治療/營(yíng)養(yǎng)組合物，它包含以下物質(zhì)的混合物(a)γ-亞麻酸或其藥理學(xué)上可接受的鹽；和(b)至少一種鏈烷?；?L-肉堿，其中該鏈烷酰基是具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或分支的鏈烷?；?，或其藥理學(xué)上可接受的鹽；其中(a)和(b)的量在補(bǔ)償必需脂肪酸代謝的缺損、預(yù)防糖尿病的并發(fā)癥、特別是糖尿病性神經(jīng)病、并使其消退方面能有效地產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中鏈烷?；?L-肉堿選自以下成員乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊?；?、和異戊酰基-L-肉堿，或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1或2所述的組合物，它包含乙酰基-L-肉堿和丙?；?L-肉堿或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中它們的摩爾比是10∶1至1∶10。
4.權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，它進(jìn)一步包含維生素和金屬。
5.權(quán)利要求4所述的組合物，它包含下列成分的混合物γ-亞麻酸或其藥理學(xué)上可接受的鹽；乙酰基-L-肉堿或其藥理學(xué)上可接受的鹽；?；撬?；雙泛酰硫乙胺；維生素A；維生素E；維生素B1；維生素B6；維生素B12；鎂；鈣；鋅；硒；鉻；和釩。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，它包含乙?；?L-肉堿和丙?；?L-肉堿或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中它們的摩爾比為10∶1至1∶10。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的組合物，它進(jìn)一步包含輔酶和/或無(wú)機(jī)或有機(jī)抗氧化劑或其前體。
8.權(quán)利要求7所述的組合物，其中該輔酶是輔酶Q10，有機(jī)抗氧化劑選自硫辛酸、白藜蘆醇或谷胱甘肽，而前體是N-乙?；?L-半胱氨酸。
9.權(quán)利要求5或6所述的組合物，它進(jìn)一步包含輔酶Q10、硫辛酸和肌醇。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，它作為一種營(yíng)養(yǎng)全面的組合物，進(jìn)一步包含脂質(zhì)成分、蛋白質(zhì)成分和碳水化合物成分，適于向糖尿病患者提供每日所需的熱量攝取。
11.權(quán)利要求10所述的組合物，它包含10％至15％的蛋白質(zhì)，35％至45％的脂質(zhì)，和40％至50％的碳水化合物，這些百分比是根據(jù)該組合物的總熱量攝取計(jì)算的。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，它適于以單劑或多劑服用方式，提供約350至500mg/天的γ-亞麻酸和1.5至2.5g/天的乙?；?L-肉堿。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種糖尿病患者的醫(yī)療食品,它包含作為特征活性成分的γ－亞麻酸和至少一種鏈烷酰基－L－肉堿,例如乙?；璍－肉堿和/或丙?；璍－肉堿。
文檔編號(hào)A23L1/302GK1250352SQ98803381
公開(kāi)日2000年4月12日 申請(qǐng)日期1998年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月20日
發(fā)明者C·卡瓦扎 申請(qǐng)人:希格馬托制藥工業(yè)公司