專利名稱：一種回腸給藥的含有回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運抑制劑化合物的口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有對回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(IBAT)具有抑制效果的物質(zhì)的口服藥物劑型。更具體地，該劑型適合治療高膽甾醇血癥。本發(fā)明還涉及該劑型的制造方法及其在高膽甾醇血癥治療中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一方面在于對IBAT具有抑制效果的物質(zhì)聯(lián)合膽汁酸結(jié)合劑通過同時、分開或順序施用這兩種物質(zhì)的應(yīng)用，和這些物質(zhì)在制備所述藥物劑型中的應(yīng)用。
發(fā)明和現(xiàn)有技術(shù)的背景與高濃度的總膽甾醇和低密度脂蛋白膽甾醇有關(guān)的高脂血癥被公認為是冠心病，特別是動脈粥樣硬化的主要危險因素。人們發(fā)現(xiàn)干擾腸道回腸中的膽汁酸循環(huán)可以降低膽甾醇的水平。早先建立的降低膽甾醇濃度的療法包括例如采用HMG-CoA還原酶抑制劑，優(yōu)選他汀類藥物(如西伐他汀和氟伐他汀)，或用膽汁酸結(jié)合劑如樹脂治療。常用的膽汁酸結(jié)合劑例如是消膽胺和cholestipol。一種最新提出的療法涉及用對回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(IBAT)具有抑制效果的物質(zhì)治療。
從胃腸道再吸收膽汁酸是一個正常的生理過程，其主要發(fā)生在回腸內(nèi)通過稱作膽汁酸轉(zhuǎn)運(IBAT)的活性轉(zhuǎn)運機理。IBAT的抑制劑可以用在高膽甾醇血癥的治療。參見例如“Interaction of bile acidsand cholesterol with nonsystemic agents havinghypocholesterolemic properties”，Biochemica et BiophysicaActa，1210(1994)255-287。所以，具有上述IBAT抑制活性的適宜化合物也適用于高脂血癥的治療。
最近公開了若干種具有這種IBAT活性的化合物，參見例如國際專利申請公開號WO 93/16055和WO 96/1605l描述的減少脂血的苯并硫氮雜類化合物；國際專利申請公開號WO 94/18183描述的縮合1，4-硫氮類化合物；國際專利申請公開號WO 94/18184描述的不同雜環(huán)化合物；和國際專利申請公開號WO 96/05188中描述的1，4-苯并硫氮雜-1，1-二氧化物，其全部在此引入作為參考。
此外，尤其適合本發(fā)明的化合物例如是國際專利申請公開號WO96/08484中描述的具有IBAT活性的苯并硫氮雜類化合物；國際專利申請公開號WO 97/33882、WO 98/07449和WO 98/03818以及歐洲專利申請公開號EP-A-0864582、EP-A-0489423、EP-A-0549967、EP-A-0573848、EP-A-0624593、EP-A-0624594、EP-A-0624595和EP-A-0624596中公開的膽汁酸吸收抑制劑，它們在此全部引入作為參考。進一步令人感興趣的化合物可以在國際專利申請公開號WO99/32478、WO 99/64409和WO 00/01687中找到，其在此全部引入作為參考。
據(jù)建議這些種類的化合物可以通過適于與藥物連同應(yīng)用的常規(guī)方法給藥。譬如，所述劑型可以是日劑量，其每天給藥一次或分成數(shù)次給藥；或是緩釋劑型。適宜的劑型是用于口服給藥。
然而，所有苯并硫氮雜類化合物均不是有效的IBAT抑制劑化合物。所以，硫氮酮，即1，5-苯并硫氮雜化合物，是具有冠狀血管舒張活性的鈣阻斷劑(參見The Merck Index，Merck&Co，Inc.，12thed.，1996，p.541)。至于IBAT的抑制作用，硫氮酮不具有活性。
通常，當以常規(guī)口服劑型給藥時，藥用物質(zhì)將在上段小腸中吸收，因而只有少量到達回腸。無論藥物劑型的構(gòu)造如何，其應(yīng)使活性化合物如IBAT的抑制劑與機體內(nèi)化合物的作用位點如在回腸中接觸。上面的現(xiàn)有技術(shù)文獻探討了在普通條件下適合所述IBAT抑制劑化合物的藥物劑型。然而，無一文獻公開過能夠獲得活性物質(zhì)直接地或緊密釋放至作用位點的特定方法。
可以以不同途徑建立活性藥物和作用位點之間的接觸。本申請公開了一種新的藥物劑型，其降低或最大程度減小活性物質(zhì)(IBAT抑制劑化合物)在達到其機體內(nèi)作用位點之前的IBAT抑制劑的腔內(nèi)內(nèi)容物的吸收、代謝和稀釋。
據(jù)稱經(jīng)胃腸道膜吸收后IBAT抑制劑可以與類似于IBAT的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)如肝臟中相應(yīng)的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(LBAT)相互作用或提供其它非特異性系統(tǒng)效應(yīng)，從而導(dǎo)致不期望的藥理學(xué)或毒理學(xué)效果。這可嚴重限制IBAT抑制劑的臨床應(yīng)用性，尤其是在高膽甾醇血癥的治療中，該疾病也就是與高濃度的總膽甾醇和低密度脂蛋白膽甾醇有關(guān)的病癥。
由有效的IBAT抑制劑對從小腸再吸收膽汁酸的抑制作用可以導(dǎo)致膽汁酸在胃腸道下部(結(jié)腸)中的水平增高。這種遠側(cè)部區(qū)域中膽汁酸濃度的增高可能導(dǎo)致患者腹瀉或不適。本發(fā)明提供一種新的最大程度減小結(jié)腸內(nèi)游離膽汁酸濃度的途徑，由此降低膽汁酸結(jié)合劑和IBAT抑制劑合并給藥所致副作用的潛在危險性。然而，IBAT抑制劑和膽汁酸結(jié)合劑的聯(lián)合形式早已在上述描述新IBAT抑制劑化合物的專利申請中提出。已公開的聯(lián)合形式的目的在于增強治療中降膽甾醇功效，但沒有暗示這種聯(lián)合形式可以用來最大程度減小與IBAT抑制劑療法有關(guān)的腹瀉的潛在危險。
發(fā)明簡述本發(fā)明的目標在于通過提供一種藥物制劑減少與IBAT抑制劑化合物的不良副作用有關(guān)的問題，所述制劑減少系統(tǒng)的藥物接觸，同時保持或提高藥物的降膽甾醇效果。所述的不良系統(tǒng)效應(yīng)給其它器官如肝臟或腎臟造成了負擔(dān)。因此，本發(fā)明的劑型通過特異性靶向作用位點來降低，即減小IBAT抑制劑的腔內(nèi)內(nèi)容物的吸收、代謝和稀釋。這種釋放特異性地指向作用位點，其降低或甚至可以避免藥物的毒理學(xué)效應(yīng)。所述的制劑用于口服給藥并且在其到達空腸或鄰近回腸之前以最小的IBAT抑制劑釋放作用經(jīng)過小腸的上部。
本發(fā)明提供一種劑型，其將劑量的主要部分傳遞至作用位點，即遠側(cè)空腸內(nèi)、鄰近回腸內(nèi)或遠側(cè)回腸中。由此降低或減少向較近部分，十二指腸和空腸釋放藥物，而在這些部分中藥物吸收一般最有效。所以，藥物的釋放應(yīng)優(yōu)選從遠側(cè)空腸或鄰近回腸開始，或全部劑量應(yīng)直接傳遞至回腸。
優(yōu)選，所述制劑是一種口服給藥制劑，例如延釋制劑，其在遠側(cè)空腸或鄰近回腸內(nèi)開始釋放藥物的主要部分。該口服制劑還可以在胃中的酸環(huán)境下通過腸溶包衣保護藥物。該腸溶包衣也可以保護胃粘膜不與藥物接觸，由此減小刺激作用或可能由侵害性藥物暴露引起的胃粘膜的損傷。
本發(fā)明的另一目標是提供同時、分開或順序給藥的含有IBAT抑制劑和膽汁酸結(jié)合劑的聯(lián)合形式。該聯(lián)合形式能夠保護患者免遭任何可能由結(jié)腸內(nèi)過量膽汁酸所引起的副作用，如腹瀉。如果膽汁酸的轉(zhuǎn)運被IBAT抑制劑阻斷，膽汁酸可以沉積在結(jié)腸內(nèi)并且由于刺激作用和炎癥誘發(fā)繼發(fā)性腹瀉—這是IBAT抑制劑治療所引起的不良副作用。
所提供聯(lián)合療法的另一方面在于，膽汁酸結(jié)合劑如樹脂(如消膽胺或cholestipol)適宜以具有膽汁酸結(jié)合劑結(jié)腸釋放作用的劑型給藥。結(jié)腸釋放制劑將為腸道較近部分中的腔體內(nèi)容物提供膽汁酸結(jié)合劑的保護作用，這里膽汁酸濃度為高濃度。該制劑防止在該制劑到達結(jié)腸之前膽汁酸和膽汁酸結(jié)合劑的結(jié)合。由此，在結(jié)腸中獲得最大膽汁酸結(jié)合容量，并且可以避免任何可能的胃腸道副作用，例如腹瀉。所以，結(jié)腸中因IBAT抑制劑治療導(dǎo)致的任何額外量的膽汁酸將結(jié)合膽汁酸結(jié)合劑，膽汁酸結(jié)合劑適宜傳遞至結(jié)腸，由此避免任何可能的副作用如腹瀉。
發(fā)明詳述IBAT抑制劑化合物適合作為本發(fā)明IBAT抑制劑化合物的活性成分是那些在對IBAT抑制特性進行篩選時表現(xiàn)出活性的化合物。此類化合物的適當實例可以在本申請第2頁中列出的參考文獻中發(fā)現(xiàn)。
特別適合作為本發(fā)明IBAT抑制劑化合物的活性成分包括苯并硫氮雜類化合物，并且更具體的是在篩選IBAT抑制特性時表現(xiàn)出活性的1，4-苯并硫氮雜類化合物和1，5-苯并硫氮雜類化合物。其中，優(yōu)選7元環(huán)中具有氧化的硫基，特別是砜基的化合物。此外，優(yōu)選在7元環(huán)中存在胺基。藥物制劑按照本發(fā)明的一個方面，提供了IBAT抑制劑化合物的口服給藥制劑，該制劑將幾乎全部劑量的IBAT抑制劑化合物釋放在遠側(cè)空腸中、鄰近回腸中，或把劑量直接傳遞至回腸。該制劑減少藥物在小腸上部，即遠側(cè)空腸以上中的釋放。
最佳的回腸內(nèi)藥物釋放和藥物結(jié)合可以例如通過延釋制劑獲得，例如具有特定延滯時間的制劑。更具體地，制劑在胃和鄰近小腸中消耗的期間內(nèi)，即在經(jīng)過小腸上部的期間內(nèi)，釋放少于30％的藥物。
所以，按照第二方面，本發(fā)明提供一種具有通過控制延滯時間使IBAT抑制劑延釋的藥物制劑。制劑的主要部分將以活性劑量的最小釋放穿過十二指腸和空腸，由此提高可用于結(jié)合回腸內(nèi)作用位點的劑量，并由此增強對回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運體系的抑制作用。優(yōu)選地，從胃排空計算的延滯時間約為0.5-2小時，大于70％的劑量大致在下一個0.5-2.0小時釋放，即在延滯時間之后釋放。更優(yōu)選，劑量應(yīng)在延滯時間后的第一個小時內(nèi)釋放。
具有受控延滯時間的劑型可以以不同方式構(gòu)成，例如下面所述的方式。
受控延滯時間可以通過改變pH、氧化還原電位差或改變胃腸道內(nèi)腔體代謝來控制，如Aliment Pharmacol Ther 1997，11(suppl 3)109-115中所述。例如通過制劑因侵蝕、溶解所產(chǎn)生的程序性崩解或一般制劑內(nèi)所存在的組分與胃腸道內(nèi)環(huán)境的相互作用來獲得這種受控延滯時間。優(yōu)選通過空腸和回腸之間pH的改變控制劑型的藥物釋放。
另外，劑型的藥物釋放可以計時控制以獲得上述特定的期限，例如歐洲專利申請公開號EP-A-0384642中所述。
當制劑達到遠側(cè)空腸或回腸時，藥物釋放優(yōu)選應(yīng)是即刻、持續(xù)釋放或基于這些釋放原理的聯(lián)合方式。對于持續(xù)釋放的制劑來說藥物釋放的持續(xù)時間應(yīng)最好不超過2小時。
按照本發(fā)明的第三方面，持續(xù)釋放的制劑可以通過任何已知原理構(gòu)造，如侵蝕或非侵蝕性基質(zhì)、薄膜包衣層，或通過擴散或在滲透驅(qū)動藥物釋放。適合構(gòu)造此類制劑的技術(shù)如M.E.Aulton，Pharmaceutics，The science of dosage form design.(1988)中所述。
本發(fā)明的另一方面是將IBAT抑制劑化合物和膽汁酸結(jié)合劑合用，由此避免由于抑制回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)引起的結(jié)腸內(nèi)膽汁酸過量的可能性危險。內(nèi)臟內(nèi)容物中膽汁酸的過量可能導(dǎo)致腹瀉。所以，本發(fā)明還提供一種在包括IBAT抑制劑化合物的療法期間患者中可能性副作用如腹瀉的治療方法。
所述聯(lián)合療法的適用膽汁酸結(jié)合劑是樹脂，例如消膽胺和cholestipol。一個優(yōu)越性在于，膽汁酸結(jié)合劑的劑量可始終低于只用包含膽汁酸結(jié)合劑的單一治療中治療高膽甾醇血癥所用的治療劑量。利用低劑量的膽汁酸結(jié)合劑，還可以避免患者對治療劑量的難以耐受的可能性副作用。
與這種聯(lián)合療法有關(guān)的另一方面在于，膽汁酸結(jié)合劑可以以具有結(jié)腸釋放的劑型給藥，即將活性劑量的膽汁酸結(jié)合劑傳遞至結(jié)腸。用IBAT抑制劑治療的結(jié)腸內(nèi)膽汁酸過量所引起的潛在危險性可以通過具有結(jié)腸釋放的膽汁酸結(jié)合劑的聯(lián)合給藥來避免。所以，結(jié)腸內(nèi)可能引起腹瀉危險的任何過量的膽汁酸將結(jié)合在樹脂中。膽汁酸結(jié)合劑的劑量可保持在低水平，因為通過結(jié)腸釋放對該劑量的有效利用。利用包括含膽汁酸結(jié)合劑和任選藥學(xué)可接受的賦形劑的核芯和具有適合結(jié)腸傳遞的延釋膜的該核芯的包衣在內(nèi)的制劑可以獲得膽汁酸結(jié)合劑的結(jié)腸傳遞。獲得這種結(jié)腸藥物傳遞的技術(shù)例如Drug Developmentand Industrial Pharmacy 1997，23893-913中所述。
本發(fā)明的另一普遍方面在于，該制劑可以是固體、半固體或液體制劑。在固體制劑中，載體可以是整體的，例如片劑或膠囊。一種優(yōu)選的整體制劑是包衣片劑、含有小的包衣單元的膠囊或含有多個小包衣單元的多單元片劑。半固體或液體制劑可以以適合所述賦形劑的膠囊給藥。首選的制劑是口服制劑，例如含有包衣小單元或小丸的片劑或膠囊。制劑或劑型可以含有0.05％-95％的活性化合物和藥學(xué)可接受載體，或藥學(xué)可接受賦形劑混合。核芯材料的制備單元，即片劑或各個小丸所用的核芯材料可以按照不同的原理構(gòu)造。核芯材料可以是均相或多相。含有活性成分的核芯可以進行不同的配制，例如整體片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、其它顆?；蚓w。
均相核芯材料是指活性物質(zhì)均勻分布在整個核芯材料中。
活性物質(zhì)，即IBAT抑制劑化合物，選擇性地與其它組分混合獲得適宜的操作和加工特性，并且獲得活性物質(zhì)在最終混合物中的適當濃度。所述組分可以是單一或混合物形式的粘合劑、表面活性劑、潤滑劑、助流劑、填充劑、添加劑或其它藥學(xué)可接受組分。
通過直接壓制混合的組分，或者通過將組分制粒、隨后壓制成顆粒狀材料可以制得所述核芯材料。
在直接壓制中，將組分混合并且利用常規(guī)壓片設(shè)備壓制。
對于制粒，文獻中提及過許多不同方式的制粒方法，干法如滾壓法(Chilsonator)和利用制粒溶液和可有可無加入的粘合劑的濕法。一種濕法的變化方法是在流化床中噴霧-制粒。
對于濕制粒法，可以利用有機溶劑、水溶液或純水制備制粒溶液。出于對環(huán)境的考慮，優(yōu)選純水，如果它對于混合物的組成是可行的話。
均相核芯顆粒還可以通過如干法或濕法碾磨、冷凍碾磨、空氣噴射微粉化、噴霧干燥、噴霧冷卻、控制結(jié)晶、超臨界結(jié)晶、乳液溶劑蒸發(fā)和乳液溶劑萃取等技術(shù)來制備。
核芯材料液也可以利用不同的加工設(shè)備通過擠出/球化(spheronization)、成球或壓縮制成。
對于片劑，配制的核芯材料的大小約為2至14mm，優(yōu)選3至9mm；對于丸劑來說，配制的核芯材料的大小為0.001至4mm，優(yōu)選0.001至2mm。
制成的核芯材料可以進一步用含有活性物質(zhì)的附加組分涂層和/或用于進一步加工。
另外，核芯材料可以是多相的，具有不含有活性物質(zhì)的內(nèi)部區(qū)域，例如種子或球體。含有活性物質(zhì)和任選藥學(xué)可接受賦形劑的外層包圍該種子或球體。
所述種子或球體可以是可溶性或不溶性的。任選地，種子或球體(內(nèi)部區(qū)域)可以在將含有活性物質(zhì)的外層涂布在種子/球體之前用惰性層包衣制成光滑的表面。
不溶性的種子/球體可以含有不同的單一或混合物形式的氧化物、纖維素、有機聚合物和其它材料。可溶于水的種子/球體可以含有不同的單一或混合物形式的無機鹽、糖或其它材料。種子的大小在約0.1至2mm之間變化。用含有活性物質(zhì)的基質(zhì)涂層的種子利用如制?；驀婌F包衣/涂層設(shè)備或者通過粉末或者通過溶液或懸浮液涂層制備。延釋膜的應(yīng)用方法延釋膜可以通過包衣或涂層方法、在適當設(shè)備(如包衣鍋、包衣制粒機或流化床裝置)中、利用水和/或包衣法所用的有機溶劑涂布于核芯材料，成為整體片劑、復(fù)合單元或硬或軟明膠膠囊。另外，也可以采用粉末包衣原理。另一種可能性是利用微型包囊技術(shù)，例如凝聚、乳化后通過萃取或蒸發(fā)除去溶劑、離子移變型膠凝作用或凍凝。
所述延釋膜可以應(yīng)用于含有IBAT抑制劑的核芯材料以傳遞至遠側(cè)小腸，并且也任選地應(yīng)用在膽汁酸結(jié)合劑以運送至結(jié)腸。藥物添加劑通過一種或多種、分開或相容聯(lián)合形式的藥學(xué)可接受組分、以謹慎滴定至預(yù)期釋放特性的量可以獲得延釋包衣。作為包衣層，可以采用下列pH敏感性聚合物；例如甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、1，2，4-苯三酸乙酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、紫膠或其它適當?shù)哪c溶包衣層聚合物。包衣層也可以由對其它腔體組分而不是pH敏感的成膜聚合物組成，例如細菌性降解或當與另一種成膜聚合物混合時具有上述敏感度的組分。這種在預(yù)期區(qū)域提供延遲釋放的組分的實例是含有偶氮鍵的聚合物，多糖例如果膠及其鹽，半乳甘露聚糖，直鏈淀粉和軟骨素，二硫化合物聚合物和糖苷。
出于技術(shù)原因或藥物釋放的計時控制，制劑的延釋包衣或附加包衣可以含有其它對腔體狀況不敏感的成膜聚合物。符合這種目的的材料包括但不限于糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它，它們單獨使用或以混合物使用。
添加劑如分散劑、著色劑、顏料、附加聚合物(如聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯))、抗粘劑和消泡劑液可以含在包衣層內(nèi)?？梢约尤肫渌衔镉糜谔岣吣さ暮穸群蜏p少酸性胃液向核芯材料中的擴散。
包衣層也可以含有藥學(xué)可接受的增塑劑以獲得預(yù)期的機械特性。所述增塑劑例如但不限于是甘油三乙酸酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、甘油一酯、聚山梨酸酯類或其它增塑劑及其混合物。對于各種制劑優(yōu)選增塑劑的量最佳化，與選用的聚合物、選擇的增塑劑和該聚合物的用量有關(guān)。
在片劑的制備中，或者作為隨后用延釋膜包衣的整體含核芯藥物，或者作為包封復(fù)合單元的基質(zhì)，可能需要附加組分來獲得適合的技術(shù)特性，例如粘合劑、崩解劑、增量劑、助流劑、潤滑劑，和對于藥物釋放沒有影響的包衣劑，例如水溶性聚合物、抗粘劑、著色劑、顏料和蠟。公知用于這種用途的組分例如公開在“Handbook ofpharmaceutical excipients”，2 nd edition，1994，Pharmaceutical Press，London。最終劑型的制備經(jīng)包衣的單元可以填充在硬明膠膠囊中或與片劑賦形劑，例如填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和其它藥學(xué)可接受添加劑混合，并且壓制為片劑。壓制的片劑任選地用成膜劑涂布使片劑獲得光滑表面，并且進一步提高片劑在包裝和運輸中的機械穩(wěn)定性。這種可以涂布在多單元片劑或常規(guī)片劑上的片劑包衣還可以含有添加劑如抗粘劑、著色劑和顏料或其它改進片劑表觀的添加劑。
適用于新制劑的藥物為IBAT抑制劑化合物，例如上述文獻中公開的，其在此引入作為參考。
IBAT抑制劑化合物也可以是低滲透性藥物，如FDA推薦的Biopharmaceutical Classification System中所述的。
按照本發(fā)明的聯(lián)合療法應(yīng)優(yōu)選含有同時、分開或順序給藥的IBAT抑制劑化合物和膽汁酸結(jié)合劑。IBAT抑制劑優(yōu)選配制為回腸給藥并且膽汁酸結(jié)合劑優(yōu)選配制為結(jié)腸釋放。本發(fā)明的醫(yī)學(xué)和藥物用途按照本發(fā)明的藥物制劑可以用在高膽甾醇血癥的治療中。適宜的單位劑量應(yīng)根據(jù)患者體重、狀況和疾病的嚴重性而改變。劑量也取決于其是用于預(yù)防抑或用于嚴重病癥的治療，以及給藥的途徑。日劑量可以作為單劑量給藥，或者分為兩個或多個單位劑量給藥。IBAT抑制劑的口服給藥日劑量優(yōu)選在0.1-1,000mg內(nèi)，更優(yōu)選在1-100mg中。
按照本發(fā)明具有在胃腸道中靶向給藥的藥物制劑使系統(tǒng)的暴露減少，這可以利用藥物血漿濃度對時間的曲線下面積(AUC)來測定，同時維持或者甚至增強治療效果，也可以由例如血清膽甾醇的減少來測定。
包括IBAT抑制劑和膽汁酸結(jié)合劑的聯(lián)合療法優(yōu)選含有低日劑量的膽汁酸結(jié)合劑，例如小于5g的樹脂，更優(yōu)選小于2g。具有膽汁酸結(jié)合劑的結(jié)腸釋放的劑型可以通過上述任何延釋制劑所用的原理制造。
下列仔細思考過的實施例用于舉例說明，但不以任何方式限定本實施例可以制備具有下列組成的制劑含量/膠囊(mg)IBAT抑制劑化合物(1，5-苯并硫氮雜)10Non pareil球 500乙基纖維素 2羥丙基甲基纖維素 10Eudragit L100-55 25檸檬酸三乙酯 2.4該活性藥物可與乙基纖維素和羥丙基纖維素一起溶于99％乙醇。隨后在流化床設(shè)備中將該混合物噴霧在non-pareil球上。此后，可以干燥該小丸并且曝氣除去殘余乙醇。此后將含有附加的檸檬酸三乙酯的Eudragit L100-55分散體在流化床設(shè)備中噴霧在藥物珠上。此后，干燥和篩分后把包衣珠填充在硬明膠膠囊內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種口服藥物制劑，該制劑含有回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運的抑制劑化合物(IBAT抑制劑化合物)和藥學(xué)可接受載體，其中該制劑被設(shè)計為把IBAT抑制劑化合物傳遞至回腸內(nèi)。
2.按照權(quán)利要求1的口服藥物制劑，其中該制劑被設(shè)計為通過釋放至一個或多個選自遠側(cè)空腸和鄰近回腸的機體部分中使IBAT抑制劑化合物傳遞至回腸，和/或直接傳遞至回腸。
3.按照權(quán)利要求1的制劑，其中載體被設(shè)計為將IBAT抑制劑化合物傳遞至回腸。
4.按照權(quán)利要求1的制劑，其中載體被設(shè)計為把IBAT抑制劑化合物釋放在遠側(cè)空腸中和鄰近回腸中。
5.按照權(quán)利要求1-4任一項的制劑，其中載體被設(shè)計為使IBAT抑制劑化合物在小腸上部內(nèi)的釋放最小。
6.權(quán)利要求1-4任一項的制劑，其中該藥物制劑為延遲釋放制劑。
7.按照權(quán)利要求6的制劑，其中該制劑在胃排空后提供約0.5-2小時的延滯時間。
8.按照權(quán)利要求7的制劑，其中IBAT抑制劑化合物是在延滯時間后的第一個小時內(nèi)釋放。
9.按照權(quán)利要求6的制劑，其中IBAT抑制劑化合物從延釋制劑的釋放是通過空腸和回腸之間的pH差異控制的。
10.按照權(quán)利要求1-9任一項的制劑，其中所述IBAT抑制劑化合物是Biopharmaceutical Classification System FDA中定義的低滲透性藥物。
11.按照權(quán)利要求1-10任一項的在胃腸道中具有靶向給藥的含IBAT抑制劑化合物的藥物制劑在降低系統(tǒng)的暴露中的應(yīng)用。
12.按照權(quán)利要求1-10任一項的在胃腸道中具有靶向給藥的含IBAT抑制劑化合物的藥物制劑在增強治療效果中的應(yīng)用。
13.按照權(quán)利要求1-10任一項的藥物制劑在高膽甾醇血癥治療中的應(yīng)用。
14.按照權(quán)利要求1-10任一項的藥物制劑在制備用于高膽甾醇血癥的預(yù)防或治療性處理的藥物中的應(yīng)用。
15.一種預(yù)防或治療性處理患有或易感染高膽甾醇血癥的患者的方法，該方法包括給該對象施用按照權(quán)利要求1-10任一項設(shè)計的藥物制劑。
16.一種在高膽甾醇血癥的預(yù)防或治療性處理中同時、分開或順序給藥的藥物制劑，該制劑含有IBAT抑制劑化合物和膽汁酸結(jié)合劑。
17.按照權(quán)利要求16的藥物制劑，其中IBAT抑制劑化合物是如權(quán)利要求10定義的低滲透性藥物。
18.按照權(quán)利要求16的藥物制劑，其中該膽汁酸結(jié)合劑是樹脂。
19.按照權(quán)利要求18的藥物制劑，其中該膽汁酸結(jié)合劑是具有結(jié)腸釋放的制劑。
20.按照權(quán)利要求16-19任一項的藥物制劑在治療包括IBAT抑制劑化合物的療法期間的腹瀉中的應(yīng)用。
21.按照權(quán)利要求16-20任一項的藥物制劑在制備用于高膽甾醇血癥的預(yù)防或治療性處理的藥物中的應(yīng)用。
22.一種在包括IBAT抑制劑化合物的療法期間預(yù)防或治療患有或易感染腹瀉的患者的方法，該方法包括給該對象施用按照 15-18的任一項設(shè)計的藥物制劑。
23.膽汁酸結(jié)合劑作為預(yù)防或在包括IBAT抑制劑化合物的療法期間的腹瀉治療中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運的抑制劑化合物(IBAT抑制劑化合物)和治療可接受載體的口服藥物制劑,其特征在于該制劑被設(shè)計為將IBAT抑制劑化合物傳遞至回腸中。IBAT抑制劑化合物也可以與膽汁酸結(jié)合劑聯(lián)合給藥以緩解用IBAT抑制劑化合物治療的可能性副作用,如腹瀉。膽汁酸結(jié)合劑可以配制為結(jié)腸釋放。
文檔編號A61P3/06GK1348384SQ0080649
公開日2002年5月8日 申請日期2000年4月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月19日
發(fā)明者B·阿布拉哈姆森, A－M·林奎斯特, A－L·翁厄爾 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司