專利名稱：齊普拉西酮懸浮液的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種口服懸浮液，它含有齊普拉西酮(ziprasidone)游離堿或藥物上可接受的齊普拉西酮酸加合鹽、聚山梨酯、膠態(tài)二氧化硅、增粘劑和水。在一個更具體的方面，本發(fā)明涉及這樣一種味道被掩蓋的懸浮液。本發(fā)明進一步涉及用這種制劑治療精神病的方法。
在制藥領域，從制劑的角度來看，難于潤濕的藥物上可接受的化合物可能是成問題的。例如，齊普拉西酮鹽酸鹽，除了具有低溶解度之外，難于用水性介質潤濕，于是，從試圖形成水懸浮液的觀點來看存在特殊的問題。在下文的討論中，討論了齊普拉西酮鹽酸鹽作為由難于潤濕的齊普拉西酮游離堿和齊普拉西酮酸加合鹽構成的組中的典型一員。然而，不能認為本發(fā)明局限于齊普拉西酮鹽酸鹽。
由于在潤濕齊普拉西酮酸加合鹽(例如齊普拉西酮鹽酸鹽)中的難度，如果沒有借助于應用長時間高剪切混合，該物質就難于充分懸浮在水性介質中。常規(guī)實驗室均化器如果不操作很長的時間一般就不能潤濕齊普拉西酮鹽酸鹽。長混合時間幾乎不可避免地導致起泡，并且仍然得到較差的結果，藥物聚集體仍然明顯存在，夾帶在泡沫中。因而，齊普拉西酮鹽酸鹽趨于漂浮在水和其它水性介質表面，并且只能以被認為極端的物理措施(長時間高剪切混合)導致形成懸浮液。
一種備選混合方法包括首先只在齊普拉西酮鹽中加入少量水，接著研磨以潤濕大塊的藥物。這使得物質充分潤濕，于是它能懸浮在水中。然而，這種方法仍有缺點，即，難于按比例擴大。此外，一旦引起齊普拉西酮鹽酸鹽形成這種形式的水性懸浮液，另外的要求是防止或延遲迅速的再沉降，該現象對于齊普拉西酮鹽酸鹽來說較快地發(fā)生，通常在大約一小時之內，這取決于顆粒大小。對于藥物懸浮液，由于懸浮液必須充分再懸浮以確保對患者施用足夠劑量，沉降就會尤其成問題。
一種改善懸浮液的抗沉降性的方法是采用增粘劑，例如任何天然樹膠或者纖維素，如羥丙基纖維素(HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)，以提高粘度，從而延遲懸浮液中潤濕顆粒的再沉降速率。在齊普拉西酮鹽酸鹽的情況下，已經發(fā)現這種方法是成問題的，由于一旦添加增粘劑，當齊普拉西酮鹽酸鹽最終沉降時，它趨于形成位于底部并且極難破碎和再懸浮的薄塊。溫度的波動和震動(例如在通常的搬運和運輸中發(fā)生的震動)會促進這樣的結塊。
再者，在齊普拉西酮酸加合鹽的特定情形下，這樣的鹽通常顯示極苦的味道，苦味程度隨特定鹽的溶解度升高而增加。糖(含或不含其它的甜味劑和/或調味劑時)通常不足以掩蓋這種苦味。調節(jié)pH以形成較低溶解度(從而更少苦味)的游離堿，是減小苦味的一項選擇。然而，如果不保持非常仔細和連續(xù)的控制，這樣的調節(jié)會引起顆粒大小的變化。顆粒大小的實質性變化可能反過來不良地導致生物利用率的變化。
因此，含有齊普拉西酮游離堿或齊普拉西酮鹽酸鹽(或其它藥物上可接受的齊普拉西酮加合鹽)、維持改善的貯存期限(即，它在再沉降之前維持更長的懸浮時期)并且易于再懸浮的懸浮液應當代表對制藥領域有價值的補充。在齊普拉西酮酸加合鹽懸浮液的特定情形下，具有改善的味道的懸浮液會是進一步有價值的補充。
此外，應該注意，本文采用的齊普拉西酮鹽酸鹽是例證本發(fā)明，不過應懂得，該例子的應用不能理解成限制性的。
按照潤濕能力，不認為齊普拉西酮鹽酸鹽顆粒的粒徑是特別重要的，不過，平均粒度通常小于或等于85μm。
本發(fā)明的預先構成的懸浮液顯示良好的懸浮作用并且沉降時可再混合?！傲己玫膽腋∽饔谩北硎?1)在本發(fā)明的懸浮液中，室溫(RT，通常25℃)下超過24小時、優(yōu)選超過一周無可見的沉降，以及(2)當可見沉降確實發(fā)生時，通過簡單的物理混合(例如輕度的手工攪拌或適當的手工搖動)易于引起再懸浮，無需高剪切混合。
本發(fā)明令人意外之處在于，聚山梨酯是在經過試驗的一系列潤濕劑中得到積極結果的唯一潤濕劑。其它潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)在獲得充分潤濕之前產生泡沫。這樣的起泡是成問題的，因為，盡管一些顆粒似乎潤濕了，但其它的鹽顆粒夾帶在泡沫中，并且還有其它的鹽顆粒作為干物質位于水上部，結果不形成均勻的懸浮液。因此，在本發(fā)明中，聚山梨酯適用作在起泡水平以下允許完全潤濕的試劑。
術語“聚山梨酯”是應用其技術上認可的含義，即，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，如藥物賦形劑手冊(Handbook Of PharmaceuticalExcipients)，Ainley Wade和Paul Weller編輯，ThePharmaceutical Press，London，1994中公開合定義的。適用的聚山梨酯包括聚山梨酯20、21、40、60、61、65、80、81、85和120。聚山梨酯80是優(yōu)選的。
本文可采用的膠態(tài)二氧化硅在本領域是已知類型的(例如，可作為CAB-O-SIL商購的那種，注冊商標為Cabot Corporation，Boston，MA)并且，盡管不希望受任何具體理論或機理的限制，確信起防結塊劑作用。即，在本發(fā)明的懸浮液中，即使可能發(fā)生一定的再沉降，但再沉降的物質也不結塊，這表明，盡管存在增粘劑，在膠態(tài)二氧化硅的存在下，再沉降物質也不會形成難于粉碎和再分散的結實物質。在膠態(tài)二氧化硅存在時，產生防結塊性能，這樣以致于通過前述簡單的物理混合可進行再懸浮。因此，本發(fā)明的優(yōu)點在于，聚山梨酯和膠態(tài)二氧化硅的組合實現良好的潤濕，同時在發(fā)生沉降時具有易再懸浮性。
在本發(fā)明一個更具體的方面，提供了一種齊普拉西酮水性懸浮液，它含有懸浮于水性藥物上可接受載體中的齊普拉西酮酸加合鹽，所述載體含有堿金屬(例如，鈉、鋰或鉀)氯化物或堿土金屬(例如，鎂或鈣)氯化物。業(yè)已確定，這些鹽是非常有效的味道掩蓋劑。盡管不希望受理論或陳述機理的限制，但認為這樣的鹽減小了溶解度，因此減小了懸浮液中齊普拉西酮鹽的溶解量和/或濃度。然而，已溶齊普拉西酮在懸浮液劑型中濃度的減小并不是不利的，而在本發(fā)明中是有益的，由于懸浮的齊普拉西酮比溶解的齊普拉西酮化學上更穩(wěn)定，從而改善了化學穩(wěn)定性以及味道。
本發(fā)明進一步提供了一種治療精神病的方法，它包括，給需要這種治療的病人施用有效量的懸浮液，該懸浮液含有齊普拉西酮游離堿或藥物上可接受的齊普拉西酮酸加合鹽、聚山梨酯、增粘劑、膠態(tài)二氧化硅和水，所述懸浮液又是本文公開和描述的。
可應用呈任何活性晶態(tài)或無定形形式的齊普拉西酮鹽酸鹽，不過，晶態(tài)齊普拉西酮鹽酸鹽一水合物是優(yōu)選的。詳細說明一般地，聚山梨酯的用量是至少能足夠產生完全的潤濕，即，意謂著藥物在合理的時間內容易分散。采用的聚山梨酯用量(作為上限)不應等于或超過可產生泡沫的用量。
膠態(tài)二氧化硅用量至少為防結塊量，即，一定的用量，以致在通常的運輸和貯藏條件下不會形成結實的、難于再懸浮的塊。有可能發(fā)生再沉降，通過輕度物理攪動(即攪拌或振動)容易使它重懸浮。膠態(tài)二氧化硅的上限是這樣的量，即，高于它時，和增粘劑一起產生膠凝。發(fā)現具體級別的膠態(tài)二氧化硅并不是緊要的，只要它是藥物上可接受的即可。
聚山梨酯和膠態(tài)二氧化硅兩者的量是體系特定的，最優(yōu)的量，這取決于藥物形式(例如，游離堿對酸鹽)，以及其它還可以用作懸浮液部分的賦形劑的用量和類型。通常，聚山梨酯的用量基于最終懸浮液重量是約0.01～約2.0wt％，更優(yōu)選約0.05～約0.30wt％。膠態(tài)二氧化硅通常的用量基于懸浮液重量為0.05wt％～2.0wt％。
適合的增粘劑(本領域也稱為“增稠劑”)也用作本發(fā)明的成分。這樣的增粘劑起懸浮劑的作用，并包括例如，已知適于這種目的的水解膠體膠，它的實例包括黃原膠、瓜爾豆膠、槐樹豆膠、黃蓍膠等。選擇性地，可以采用合成的懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等。增粘劑通常的用量基于懸浮液的重量為約0.01wt％～約10wt％。在具體制劑中實際用量取決于準確的藥劑和存在的其它賦形劑。
齊普拉西酮游離堿或酸加合鹽可呈任何形式用于本發(fā)明，包括無水的或水合的。本文(包括實施例中)采用的齊普拉西酮鹽酸鹽是齊普拉西酮鹽酸鹽一水合物，為方便起見，通常簡稱為齊普拉西酮鹽酸鹽。本發(fā)明同樣適用于其它齊普拉西酮酸加合鹽，例如醋酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸、磺酸(如甲磺酸、苯磺酸)和相關酸。
如前所述，在藥物上可接受的齊普拉西酮酸加合鹽的特定情形下在懸浮液中包括味道掩蓋劑是有益的。這樣的味道掩蓋劑是堿金屬氯化物和堿土金屬氯化物，包括氯化鈉、氯化鋰、氯化鉀、氯化鎂和氯化鈣。氯化鈉是優(yōu)選的。味道掩蓋劑一般以味道掩蓋量包含在懸浮液中，當它為氯化鈉時，用量一般基于懸浮液重量為約0.5～約2.0wt％。至于其它的鹽，可計算等摩爾量。
本發(fā)明的組合物是口服、預先組成的懸浮液，它含有作為必需成分的齊普拉西酮游離堿或齊普拉西酮酸加合鹽，水，聚山梨酯，增粘劑和膠態(tài)二氧化硅。本發(fā)明的組合物也可含有其它常規(guī)藥物上可接受的賦形劑，例如，調味劑、緩沖劑、pH調節(jié)劑、稀釋劑、色料、防腐劑和甜味劑。一些賦形劑可起多種作用。
摻入本組合物中的香味劑可選自合成的香味油和增香的芳香劑和/或天然油，植物葉、花、果實等的提取物和它們的組合。這些可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油。還有用作香味劑的是香草、檸檬油，包括檸檬、橙、葡萄、萊母酸橙和葡萄柚，以及果香香精，包括蘋果、香焦、梨、桃、草莓、樹莓、櫻桃、李、菠蘿、杏等。調味劑的量取決于一些因素，包括希望的感官性能作用。一般采用調味劑時，其含量基于懸浮液總重量為約0.01～約1.0wt％。
這種懸浮液可通過常規(guī)制藥方法制備，采用常規(guī)設備(例如懸掛式攪拌器)通常以大約100-500RPM的速率混合各種成分。可以采用許多不同次序往攪拌器中添加成分。本發(fā)明典型的混合順序(不過其它次序當然是可行的)是(1)為了任何需要高于室溫(rt)的溫度以便溶解的成分而添加加熱至70℃的水(如果不采用這樣的成分，就不需要加熱)；(2)冷卻至rt(大約30℃)；接著，按下列順序添加(并且假定每個成分均采用)增粘劑、甜味劑、緩沖劑、聚山梨酯、味道掩蓋劑(如果采用)、齊普拉西酮、膠態(tài)二氧化硅和香味劑。
通過如下非限制性實施例進一步例示和公開了本發(fā)明實施例1通過以下步驟制備懸浮液制劑加熱733.31g的水至70℃，接著添加1.36g對羥基苯甲酸甲酯和0.17g對羥基苯甲酸丙酯，同時用懸掛式攪拌器以約200rpm的攪拌速率攪拌。在對羥基苯甲酸酯完全溶解之后，溫度降低至大約30℃。接著按順序加入下列成分2.78g黃原膠、333.90g木糖醇、1.13g無水檸檬酸、1.21g檸檬酸三鈉二水合物、0.55g聚山梨酯80、11.13g NaCl、11.33g公稱粒徑為38μm的齊普拉西酮鹽酸鹽一水合物、11.13g膠態(tài)二氧化硅和5.0g櫻桃香味劑。根據需要，應用氫氧化鈉水溶液和鹽酸調節(jié)pH至4.0。
向2升燒杯中加入重812.9g的水，采用懸掛式攪拌器以大約200rpm的速度攪拌。將水加熱至70℃。一旦溫度達到70℃，添加1.36g對羥基苯甲酸甲酯和0.17g對羥基苯甲酸丙酯。當對羥基苯甲酸酯完全溶解時，降低溫底至40℃。向溶液中緩慢加入3.27g增粘劑[CARBOPOL樹脂974P(Union Carbide Corporation，Danbury，CT)]，小心以避免產生大塊物，必要時增大攪拌速度。保持攪拌直至增粘劑完全分散和/或溶解。向溶液中加入218g蔗糖。在蔗糖溶解之后，將溫度降至30℃。向溶液中加入2.94g檸檬酸三鈉鹽。在溶液中添加0.544g聚山梨酯80。往溶液中緩慢加入11.325g齊普拉西酮游離堿。采用10％NaOH溶液調節(jié)制劑的pH至5.7。在pH平衡之后，添加1.09g膠態(tài)二氧化硅(CAB-O-SIL，CabotCorporation)。
如實施例2制備含有相同成分(防結塊劑除外)的齊普拉西酮游離堿懸浮液(齊普拉西酮公稱粒徑為38μm)，含有和不含以下列出的每種防結塊劑。每種防結塊劑加入60cc瓶的制劑中，接著在2000RPM離心20分鐘以促進沉降，然后以大約每2秒一轉的速度輕輕地旋轉瓶而再懸浮沉降的固體。記錄制劑變得完全均勻(視覺檢察無固體粘著在瓶的底部)所需的時間。數據證實，采用膠態(tài)二氧化硅大為縮短了再懸浮制劑所需要的時間(下表的CSD)，在大約0.3％的含量大為縮短了再懸浮時間。
*MCC是微晶纖維素的縮寫**以微米計的粒徑都是公稱粒徑
3)聚山梨酯-80＜2分鐘只有聚山梨酯80溶液在混合一夜后不顯示任何可見的聚集體。
在不同濃度下進一步的聚山梨酯-80試驗闡明了，低到0.05％的濃度可顯著縮短藥物潤濕時間。
濃度(％)藥物潤濕時間0.05 4分鐘0.15 3.8分鐘0.25 3.5分鐘
權利要求
1.一種組合物，它包含齊普拉西酮游離堿或藥物上可接受的齊普拉西酮酸加合鹽、水、聚山梨酯、增粘劑和膠態(tài)二氧化硅。
2.權利要求1的組合物，其中，所述齊普拉西酮酸加合鹽是齊普拉西酮鹽酸鹽。
3.權利要求1的組合物，其中，所述聚山梨酯是聚山梨酯20、21、40、60、61、65、80、81、85或120。
4.權利要求3的組合物，其中，所述聚山梨酯是聚山梨酯80。
5.權利要求1的組合物，它進一步包含選自堿金屬氯化物和堿土金屬氯化物的味道掩蓋劑。
6.權利要求5的組合物，其中，所述堿金屬鹽是氯化鈉、氯化鉀或氯化鋰。
7.權利要求6的組合物，其中，所述堿金屬鹽是氯化鈉。
8.權利要求5的組合物，其中，所述堿土金屬鹽是氯化鎂或氯化鈣。
9.一種組合物，它包含齊普拉西酮游離堿或齊普拉西酮鹽酸鹽、聚山梨酯、膠態(tài)二氧化硅、增粘劑和水。
10.權利要求9的組合物，其中，所述聚山梨酯是聚山梨酯20、21、40、60、61、65、80、81、85或120。
11.權利要求10的組合物，其中，所述聚山梨酯是聚山梨酯80。
12.權利要求9的組合物，它進一步包含選自堿金屬氯化物和堿土金屬氯化物的味道掩蓋劑。
13.權利要求12的組合物，其中，所述堿金屬鹽是氯化鈉、氯化鉀或氯化鋰。
14.權利要求13的組合物，其中，所述堿金屬鹽是氯化鈉。
15.權利要求12的組合物，其中，所述堿土金屬鹽是氯化鎂或氯化鈣。
全文摘要
含有齊普拉西酮游離堿或難于潤濕的藥物上可接受的齊普拉西酮酸加合鹽、聚山梨酯和膠態(tài)二氧化硅的組合物形成良好的水性懸浮液,該懸浮液具有有效貯存期限并且如果發(fā)生沉降時容易再懸浮。
文檔編號A61K47/02GK1352560SQ00808120
公開日2002年6月5日 申請日期2000年5月8日 優(yōu)先權日1999年5月27日
發(fā)明者D·R·阿雷森, H·琦 申請人:輝瑞產品公司