專利名稱：治療糖尿病的苯甲酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及充當(dāng)過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體(PPAR)激動(dòng)劑，特別是γ受體(PPARγ)激動(dòng)劑，因而用于對(duì)胰島素有抗性的疾病，包括II型糖尿病的治療的某些苯甲酸衍生物的用途。也對(duì)新的藥用組合物和新的化合物，及其制備方法進(jìn)行了定義。
傳統(tǒng)上，對(duì)II型糖尿病的治療干預(yù)具有通過使用胰島素促分泌劑(如磺酰脲類)和測(cè)定作為糖尿病控制的指標(biāo)的糖化(glycated)血紅蛋白(HbAlc)或禁食血糖水平(FPG)而支配的“葡萄糖中心焦點(diǎn)(glucocentric focus)”。在美國(guó)，患有II型糖尿病的患者通常采用飲食控制和在需要時(shí)使用磺酰脲類化合物治療。然而，在一開始即用磺酰脲類藥物治療的患者中，估計(jì)有大約30％具有較差的響應(yīng)，而在其余70％的患者中，隨后的失敗率為每年約4-5％。其他一些估計(jì)的失敗率更高，10年治療后的響應(yīng)患者寥寥無(wú)幾。這些藥物的使用還引起與治療有關(guān)的體重增加。在1995年FDA批準(zhǔn)二甲雙胍之前，對(duì)于磺酰脲類治療失敗的II型糖尿病患者來說，唯一的治療選擇就是胰島素。
盡管采用了更新的藥物，但全球范圍內(nèi)的II型糖尿病的發(fā)病率及流行率均在持續(xù)升高。在美國(guó)約有16000,000人患有糖尿病，其中90-95％的患者為II型糖尿病。這產(chǎn)生了巨大的衛(wèi)生保健方面的負(fù)擔(dān)；估計(jì)1998年全年的直接和間接的衛(wèi)生保健費(fèi)用為約980億美元。最近，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)和世界衛(wèi)生組織(WHO)均修改了糖尿病的診斷指標(biāo)并根據(jù)病因?qū)W對(duì)糖尿病進(jìn)行了更細(xì)的分類。診斷的閾值(FPG＞126mg/dl)已經(jīng)降低，而術(shù)語(yǔ)“II型”目前用于描述未接受過胰島素療法的成熟期(mature)發(fā)病的糖尿病患者。在ADA于1997年實(shí)施這些新的標(biāo)準(zhǔn)后，在7個(gè)主要藥物市場(chǎng)(法國(guó)、德國(guó)、意大利、日本、西班牙、英國(guó)和美國(guó))的II型糖尿病部分的流行增加了近6000,000人。
除去常常出現(xiàn)輕度的急性癥狀外，II型糖尿病也是產(chǎn)生該病的長(zhǎng)期并發(fā)癥的主要的危險(xiǎn)。這包括發(fā)生大血管疾病(包括CHD和PVD)和微血管并發(fā)癥(包括視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病)的高4-5倍的危險(xiǎn)(與非糖尿病患者比較)。在許多個(gè)體中，明顯的II型糖尿病以一個(gè)時(shí)期的降低的胰島素敏感性(胰島素抗性)為前驅(qū)癥狀，伴隨有許多其他的心血管危險(xiǎn)因素，合起來稱作胰島素抗性綜合征(IRS)。
估計(jì)大約80％的II型糖尿病患者有肥胖癥和其他的同時(shí)罹患(co-morbidities)的IRS，包括血脂異常(dyslipidemia)、高胰島素血癥、升高的動(dòng)脈血壓、尿酸血癥和降低的纖維蛋白溶解作用。列出全球增加的II型糖尿病流行率和發(fā)病率以及治療該病的長(zhǎng)期并發(fā)癥的極高的費(fèi)用，對(duì)開發(fā)延緩或預(yù)防II型糖尿病的發(fā)病和降低與IRS有關(guān)的心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)的藥物方面有巨大的意義。這些活動(dòng)導(dǎo)致噻唑烷二酮(TZD)類的胰島素增敏劑的引入，它改善血脂異常并因此恢復(fù)胰島素的敏感性，導(dǎo)致血糖控制改善和HbAlc水平降低。
盡管作為代謝的能源的脂質(zhì)和碳水化合物之間的復(fù)雜的相互作用被認(rèn)識(shí)已有幾十年了，但只是在最近，研究者和臨床醫(yī)師才把注意力集中到在II型糖尿病中發(fā)現(xiàn)的血脂異常的重要性上。對(duì)肌肉、肝和脂肪組織對(duì)胰島素的相對(duì)敏感性已作了大量的工作，對(duì)于在脂肪組織首先出現(xiàn)對(duì)胰島素的抗性而導(dǎo)致IRS的情況一直存在著爭(zhēng)論。在IRS包括更多在II型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)典型的血脂異常的致動(dòng)脈粥樣化的脂蛋白表型(稱為B型)，其特征為L(zhǎng)DL-C的適度的升高，VLDL-TG的更明顯增加和HDL的降低。顯然，VLDL-TG顆粒的理化特性的改變引起血漿清除率的降低和低密度LDL顆粒的生成。后者更容易透過血管內(nèi)皮，并更易于氧化和糖化，因而，被認(rèn)為在大血管的動(dòng)脈粥樣化形成中起關(guān)鍵作用。盡管測(cè)定更困難，但改進(jìn)的游離脂肪酸(IFFA)流(flux)越來越被認(rèn)為在IRS影響的肌肉、肝、脂肪組織和胰中的代謝事件中起重要的作用。
在1995年發(fā)現(xiàn)并公開了公認(rèn)的作用機(jī)理(PPARγ激活作用)之前，第一代TZDs如曲格列酮、吡格列酮、rosiglitazone已被開發(fā)用于臨床。從這些第一代藥物的使用經(jīng)驗(yàn)明顯看出，很難從動(dòng)物藥理學(xué)預(yù)測(cè)這些將用于臨床的藥物的安全性和有效性模式。因此，此類藥物的公認(rèn)作用機(jī)理的認(rèn)識(shí)及涉及安全性的關(guān)注，對(duì)鑒定治療II型糖尿病的PPAR的非-TZD激活劑提供了機(jī)會(huì)并且為本發(fā)明的主題。而且，我們認(rèn)識(shí)到，具有對(duì)α和g PPAR兩者的雙重作用的藥物在降低糖尿病伴有的其他異常，尤其是升高甘油三酯中，可具有附加的益處。此類藥物可用于II型糖尿病、IRS、血脂異常的治療及用于降低心血管疾病的危險(xiǎn)。
EP-A-179619描述了某些雜環(huán)酰胺類及其作為白三烯拮抗劑的用途。Sawyer等(J.Med.Chem.1992，35，7，1200-1209)描述了其他的苯基四唑白三烯D4受體拮抗劑。
本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯在制備用于激活PPAR的藥物中的用途 其中Q、X、Y和Z或者為-CRa＝、-CRb＝CRc-或者為-N＝；其中Ra、Rb和Rc獨(dú)立選自氫、鹵代基或一個(gè)鍵，以便與Y和Z連接的氮原子一起形成5-或6-元芳族環(huán)；R1和R3獨(dú)立選自C1-3烷基、鹵代基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵代C1-3烷氧基；n和m獨(dú)立選自0、1或2；A為任選被雜原子插入的亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈；及R2為任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的環(huán)烷基部分。
如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“烴基”指烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基。
如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”，除非另外說明，指單環(huán)或稠環(huán)結(jié)構(gòu)，它們?cè)谛再|(zhì)上可以為芳族的或非芳族的并且適宜含有2-20個(gè)環(huán)原子、更適宜為5-8個(gè)環(huán)原子，其中的至少一個(gè)，最好其中最多可達(dá)4個(gè)為雜原子。術(shù)語(yǔ)“雜原子”包括氧、硫和氮。當(dāng)雜原子為氮時(shí)，它可以例如被氫或烷基進(jìn)一步取代。
在本說明書中，術(shù)語(yǔ)“芳基”指苯基、聯(lián)苯基和萘基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括芳族或非芳族環(huán)，例如，含4-20個(gè)環(huán)原子的環(huán)。此類基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
“雜芳基”指那些具有芳族特征的上述基團(tuán)。
在本說明書中，術(shù)語(yǔ)“烷基”在單獨(dú)或作為后綴使用時(shí)包括直鏈或分支結(jié)構(gòu)。這些基團(tuán)可含有最多可達(dá)10個(gè)，優(yōu)選最多可達(dá)6個(gè)，更優(yōu)選最多可達(dá)4個(gè)碳原子。類似地，術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”和“鏈炔基”指含有如2-10個(gè)、優(yōu)選2-6個(gè)碳原子的不飽和直鏈或分支結(jié)構(gòu)。環(huán)狀部分如環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基在性質(zhì)上是類似的，但具有至少3個(gè)碳原子，適宜為3-20個(gè)碳原子，優(yōu)選3-7個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)如“烷氧基”包括本領(lǐng)域理解的烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代基”包括氟、氯、溴和碘。對(duì)于芳基包括芳族碳環(huán)基如苯基和萘基。
優(yōu)選含有-Y-X-Q-Z的基團(tuán)與其連接的氮形成5-元芳族環(huán)。然而，優(yōu)選在該環(huán)中的任何其他雜原子也為氮。此類基團(tuán)的實(shí)例包括四唑基、三唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基或嘧啶基，優(yōu)選四唑基、吡唑基或咪唑基。
因此，由-Y-X-Q-Z與它們連接的氮原子形成的基團(tuán)包括以下基團(tuán)(i)-(vii) 其中Rd和Re獨(dú)立選自氫或鹵代基，優(yōu)選氫，*表示在式(I)中所示的氮原子，而+表示連接于基團(tuán)-A-R2的連接點(diǎn)。
對(duì)于R2的合適的任選取代基包括烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、鹵代基、氰基、硝基、C(O)aR8、OR8、S(O)bR8、NR9R10、C(O)NR9R10、OC(O)NR9R10、NR8C(O)aR9、NR8CONR9R10、N＝CR9R10、S(O)bNR9R10或NR8S(O)bR10，其中R8、R9和R10獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基，其中的任何基團(tuán)本身可任選被取代，a為1或2和b為0、1、2或3。
對(duì)于烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基基團(tuán)R8、R9和R10而言，合適的任選取代基包括鹵代基、硝基、氰基、鏈烷酰基如乙?；?、氧代基、羧基或其鹽或酯、烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基、芳氧基如苯氧基、硫代烷基如硫代甲基、硫代乙基或硫代丙基、硫酸根、鹵代烷基如三氟甲基、芳基如苯基、氨基甲酸根、氨基、一-或二-烷基氨基如甲基氨基或二甲基氨基。芳基、雜環(huán)基或芳烷基R8、R9和R10還可以被適合具有1-4個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基進(jìn)一步取代。
特別是，R2為任選取代的雜環(huán)基，如吡啶基、吲哚、喹啉、異喹啉、苯并咪唑啉、苯并吡唑。
優(yōu)選對(duì)于此類基團(tuán)的任選的取代基包括烷基、芳基和式NR8C(O)aR9的基團(tuán)，其中R8和R9如上定義。
當(dāng)R2被基團(tuán)NR8C(O)nR9取代時(shí)，R8優(yōu)選為氫，而R9優(yōu)選為烷基，如C1-6烷基或環(huán)烷基如環(huán)戊基。
R3適宜為烷氧基，特別是甲氧基或鹵代基如溴。優(yōu)選m為0或1。
對(duì)于A的合適的基團(tuán)包括-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-(CH2)p-、-NR5(CH2)p-或-(CH2)pNR5-，其中p為1-3的整數(shù)且優(yōu)選為1，R5為氫或烷基，特別是C1-6烷基如甲基。
優(yōu)選l為1。
優(yōu)選n為0或1。n最好為0。
優(yōu)選m為0或1。m最好為0。
優(yōu)選R1選自C1-3烷基、鹵代基、鹵代C1-3烷基和C1-3烷氧基。
在式(I)化合物中，羧酸基團(tuán)適合在芐基環(huán)的鄰位。因此，優(yōu)選的式(I)化合物為式(II)化合物 其中X、Y、Z、Q、A、R1、R2、R3、m和n如在式(I)中所定義。
而且，在式(I)化合物中，基團(tuán)R2-A-適合在相對(duì)于由Y-X-Q-Z-與它們連接的氮原子形成的環(huán)的對(duì)位。因此，更優(yōu)選的式(I)化合物為式(III)化合物 其中X、Y、Z、Q、A、R1、R2、R3、m和n如在式(I)中所定義。
式(I)化合物的具體實(shí)例包括列于表1中的化合物及其酯。
表1
某些式(I)化合物在任何醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的用途以前均未有描述。因此，在本發(fā)明的另一方面提供這些具體化合物作為藥物的用途和含有這些化合物的藥用組合物。
因此，本發(fā)明提供包含如上定義的式(I)化合物的式(IA)化合物，前提是(a)在Q、X、Y和Z與它們連接的氮原子一起形成如上的式(i)基團(tuán)的情況下，當(dāng)基團(tuán)R2-A-連接于亞苯基環(huán)上的間位，和A是亞乙基、-O(CH2)-或-(CH2)S-時(shí)，則R2不是由氯任選取代的喹啉，或未取代的苯并噻唑；或(b)在Q、X、Y和Z與它們連接的氮原子一起形成如上的式(i)基團(tuán)的情況下，當(dāng)R3為甲氧基，m為1，基團(tuán)R2-A-連接于亞苯基環(huán)上的對(duì)位，和A是-(CH2)-時(shí)，R2不是由-NR8C(O)2R9取代的吲哚，其中R8是氫和R9是烷基；或用作藥物。
合適的式(IA)化合物為其中Q、X、Y和Z與它們連接的氮原子一起形成非四唑的雜環(huán)基的化合物。
此外，本發(fā)明提供含有與藥學(xué)上可接受的載體混合的式(IA)化合物的藥用組合物。
式(IA)中的優(yōu)選的基團(tuán)為上面涉及式(I)所說明的那些基團(tuán)。
式(IA)化合物為新的化合物，這些形成本發(fā)明的另一方面。
式(I)化合物或者是已知的，或者可以用常規(guī)方法制備。例如，Sawyer，J.Scott；Baldwin，Ronald F.；Rinkema，Lynn E.；Roman，CarlosR；Fleisch，Jerome H.(苯基四唑白三烯D4受體拮抗劑系列的喹啉和取代的芐基部分的最優(yōu)化。J.Med.Chem.1992，35(7)，1200-9，CODENJMCMAR；ISSN0022-2623，CAN 116174064 CAPLUS)描述了苯甲酸，2-[[5-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基]-2H-四唑-2-基]甲基]-(9CI)(表1中的化合物37)及其制備方法。
然而，特別是，通過使式(IV)化合物 其中X、Y、Z、Q、A、R1、m和n如在式(I)中所定義；R20構(gòu)成酯基，因而為例如烷基，R21為離去基團(tuán)；與式(V)化合物或其前體反應(yīng)R2-H (V)其中R2如在式(I)中所定義，此后，如果需要，除去基團(tuán)R20以形成相應(yīng)的羧酸，可制備式(I)化合物。
該反應(yīng)適宜在堿如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀)的存在下，在有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行。對(duì)于R21的合適的離去基團(tuán)包括鹵代基如溴、甲磺酸根和甲苯磺酸根。
任何脫酯化作用適宜通過在有機(jī)溶劑如醇(如甲醇)或三氟乙酸(TFA)的存在下，加入堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)進(jìn)行。
合適地，通過使式(VI)化合物 其中X、Y、Z、Q、A、R1、R3、m和n如在式(I)中所定義和R20如在上面的式(V)中所定義，與合適的離去基團(tuán)試劑反應(yīng)可制備式(IV)化合物。例如，當(dāng)R21為鹵素基團(tuán)時(shí)，該化合物將在堿如偶氮異丁腈(AIBN)的存在下，與鹵化劑如N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)。
通過使式(VIA)化合物 其中R25為由離去基團(tuán)取代的烷基，與適宜的伯胺或仲胺，特別是一烷基胺如甲胺反應(yīng)，可制備式(VI)化合物，其中A包括例如與該環(huán)間隔的雜原子如氮。對(duì)于R25的適宜的離去基團(tuán)的取代基包括上面對(duì)R21所列出的那些取代基。該反應(yīng)適宜在適中的或低溫下，例如從-20℃至室溫(方便地在約0℃)下，在有機(jī)溶劑如醇(如乙醇)中進(jìn)行。
合適地，通過使式(VII)化合物 其中X、Y、Z、Q、A、R3和n如在式(I)中所定義，與式(VIII)化合物反應(yīng) 其中R1和n如式(I)中所定義，R20如在式(VI)中所定義和R22為離去基團(tuán)如鹵代基(特別是溴)可以制備式(VI)化合物。該反應(yīng)適宜在堿如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀)的存在下，在有機(jī)溶劑如丙酮或DMF中進(jìn)行。
采用各種方法(取決于由-Y-X-Q-Z構(gòu)成的雜環(huán)的準(zhǔn)確的性質(zhì))可制備式(VII)化合物。這些方法對(duì)化學(xué)家來說，應(yīng)是顯而易見的，并且可以以參考文獻(xiàn)為基礎(chǔ)。例如，當(dāng)-Y-X-Q-Z與它們連接的氮原子一起形成四唑環(huán)時(shí)，這些化合物可以通過使式(IX)化合物 其中R3、m和A如在式(I)中所定義，與疊氮化物如疊氮化鈉或疊氮化三正丁基錫(n-Bu3SnN3)反應(yīng)來制備。該反應(yīng)可在堿如三乙胺鹽酸鹽(需要時(shí))的存在下，在溶劑如N-甲基吡咯烷(NMP)中進(jìn)行。
這樣的反應(yīng)將導(dǎo)致式(X)化合物的產(chǎn)生 其中R3、m和A如在式(I)中所定義。式(X)化合物通過下列過程可轉(zhuǎn)化為其他的式(VII)化合物如吡唑通過在縮合劑如Hg(OAc)2的存在下，將其與式(XI)的烯烴一起加熱 此后，例如在二氯苯(DCB)的存在下，通過加熱至150-200℃的溫度，使式(XII)產(chǎn)物重排 其中R3、m和A如在式(I)中所定義，得到相應(yīng)的式(XIII)吡唑 或者，吡唑類可通過式的化合物反應(yīng)制備式(VIII)和(IX)化合物或者是已知的化合物，或者它們可以用常規(guī)方法從已知的化合物制備。
或者，通過使式(XIV)化合物 其中X、Y、Z、Q、A、R2、R3、m和n如在式(I)中所定義；與如上定義的式(VIII)化合物反應(yīng)可以制備式(I)化合物。該反應(yīng)適合在與對(duì)式(VII)和(VIII)化合物之間的反應(yīng)所描述的條件的類似條件下進(jìn)行。
通過用上述涉及式(IX)化合物的類似的方式和類似的試劑處理式(XV)化合物 其中R2、R3、A和m如在式(I)中所定義，可以制備式(XIV)化合物。
在另一種選擇中，其中A含有氮雜原子的式(I)化合物可通過還原相應(yīng)的酰胺制備。因此，例如，通過還原式(XVI)化合物 其中X、Y、Q、Z、R1、R2、R3、m和n如在式(I)中所定義，R20如式(IV)中所定義和R26為氫或烷基如甲基，此后如果需要或要求，例如通過脫酯化作用除去任何保護(hù)基團(tuán)R20，可以制備其中A為-NR26CH2-基團(tuán)的式(I)化合物(其中R26為氫或烷基)。該反應(yīng)適合用還原劑如三氯代硅烷在有機(jī)溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。適宜采用高溫，采用溶劑的回流溫度較為便利。任選該反應(yīng)在惰性氣氛，例如在氬氣氛下進(jìn)行。式(XVI)化合物適宜通過式(XVII)化合物 其中X、Y、Q、Z、R2、R3和m如在式(I)中所定義，R26如式(XVI)中所定義，與如上定義的式(VIII)化合物在類似于對(duì)式(VII)和(VIII)化合物之間的反應(yīng)所描述條件的條件下反應(yīng)來制備。
通過如上述處理式(IX)化合物的方法處理式(XVIII)化合物 其中R2、R3和m如在式(I)中所定義和R26如式(XVI)中所定義，可以獲得式(XVII)化合物。
式(XVIII)的化合物適宜通過采用本領(lǐng)域熟知的條件，使式(XIX)的化合物 其中R3和m如上所定義，與式(XX)的胺反應(yīng)來制備 其中R2和R26如上所定義。
當(dāng)A含有直接連接于苯環(huán)的氧原子時(shí)，化合物可通過相應(yīng)的羥基化合物的衍生化來制備。因此，式(XXI)化合物 其中X、Y、Q、Z、R2、R3、n和m如在式(I)中所定義，R20如式(V)所定義，用式(XXII)化合物衍生化R27-R28(XXII)其中R27為這樣的基團(tuán)，以使-OR27為如式(I)所定義的基團(tuán)-A-R2或其前體，R28為離去基團(tuán)如鹵素、甲磺酸根或甲苯磺酸根。反應(yīng)條件適合與上述涉及式(IV)和(V)化合物的反應(yīng)的條件類似。
式(XIX)和(XX)化合物是已知的化合物，或者它們可以用常規(guī)方法，從已知的化合物制備。
在另一種替代方法中，通過使式(XXIII)化合物 其中X、Y、Q、Z、R1和n如在式(I)中所定義，R20如式(V)所定義和R29為離去基團(tuán)，與式(XXIV)化合物反應(yīng) 其中R2、R3、A和m如在式(I)中所定義和R30為硼酸衍生物，例如，式-B(OH)2或 此后，如果要求或需要，除去任何保護(hù)基團(tuán)R20，可以制備本發(fā)明的化合物。對(duì)于R29的合適的離去基團(tuán)包括鹵素如碘。該反應(yīng)適宜在惰性氣氛，例如在氬氣氛下，在鈀催化劑如氯化鈀存在下，在有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行。該反應(yīng)適宜采用適中的溫度，如在20-100℃(適宜在約60℃)下進(jìn)行。
通過使式(XXV)化合物 其中X、Y、Q和Z如在式(I)中所定義，R29如式(XXIII)所定義，與如上定義的式(VIII)化合物反應(yīng)可以制備式(XXIII)化合物。反應(yīng)條件適合與涉及式(VII)和(VIII)化合物之間的反應(yīng)所描述的條件類似。
通過使式(XXVI)化合物 其中R2、R3、A和m如在式(I)中所定義，R31為鹵素如碘，與如下所述的合適的二硼化合物反應(yīng)可以制備式(XXIV)化合物。
式(XXV)和(XXVI)化合物或者是已知的化合物，或者它們可以用常規(guī)方法從已知的化合物制備。
本發(fā)明的組合物可以為適合口服使用的形式(例如片劑、糖錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散的粉末或顆粒劑、糖漿或酏劑)、適合于局部使用(例如乳膏劑、軟膏劑，凝膠劑或者水性或油性溶液或懸浮液)、適合于吸入給藥(例如作為細(xì)分散的粉末或液體氣溶膠)、適合于吹入給藥(例如作為細(xì)分散的粉末)或適合于胃腸外給藥(例如用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無(wú)菌水溶液或油性溶液或作為用于直腸給藥的栓劑)的形式。
通過常規(guī)方法，采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥用賦形劑，可以獲得本發(fā)明的組合物。因此，打算口服使用的組合物可包含，例如，一種或更多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
用于片劑制劑的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，制粒劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸，粘合劑如淀粉，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉，防腐劑如對(duì)-羥基苯甲酸的乙酯或丙酯，及抗氧化劑如抗壞血酸。片劑制劑可以不包衣或使用常規(guī)包衣劑和本領(lǐng)域熟知的方法包衣，以改進(jìn)它們?cè)谖改c道中的崩解以及隨后的活性成分的吸收，或者改善它們的穩(wěn)定性和/或外觀。
口服使用的組合物可以為硬明膠膠囊的形式，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者為軟明膠膠囊的形式，其中將活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液一般含有為細(xì)粉末形式的活性成分和一種或更多種下列懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚乙烯脫水山梨醇一油酸酯。所述水性懸浮液還可含有一種或更多種防腐劑(如對(duì)-羥基苯甲酸的乙酯或丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通過將活性成分懸浮于植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中可以配制油性懸浮液。所述油性懸浮液還可以含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇?？梢约尤胩鹞秳┤缟厦嫣峒暗哪切?，以及調(diào)味劑，以提供口感好的制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸保存。
適用于通過加入水制備水性懸浮液的可分散的粉末和顆粒一般含有與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或更多種防腐劑一起的活性成分。合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑可由上面已提及的那些物質(zhì)作為例子。還可以存在其他的賦形劑如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物也可以為水包油的乳劑的形式。油相可以為植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或這些油的任何混合物。合適的乳化劑可以為，例如，天然存在的樹膠如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脫水山梨醇一油酸酯)以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯。所述乳劑還可以含有甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖配制，并且還可含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
藥用組合物也可以為無(wú)菌可注射水性或油性懸浮液的形式，它們可根據(jù)已知的方法，使用上面已提及的一種或更多種合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑配制。無(wú)菌可注射制劑也可以為在非毒性的、胃腸外-可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射的溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇溶液。
栓劑制劑可以通過將活性成分與合適的非-刺激性的賦形劑混合而制備，所述賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因而在直腸中將會(huì)熔化而釋放出藥物。合適的賦形劑包括，例如，可可脂和聚乙二醇。
局部外用制劑，例如乳膏劑、軟膏劑、凝膠和水性或油性溶液或懸浮液一般可通過采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法，將活性成分與常規(guī)的、局部外用可接受的溶媒或稀釋劑配制而獲得。
經(jīng)吹入給藥的組合物可以為含有平均直徑例如30μ或更小的顆粒的細(xì)分散的粉末形式，所述粉末本身包含單獨(dú)的活性成分，或者用一種或更多種生理學(xué)上可接受的載體如乳糖稀釋的活性成分。然后，將供吹入的粉末方便地保留于含有，例如，1-50mg活性成分的膠囊中，以便用渦輪吸入裝置使用，例如，與用于吹入的已知的藥物色甘酸鈉一起使用。
經(jīng)吸入給藥的組合物可以為常規(guī)加壓的氣溶膠的形式，所述氣溶膠被設(shè)計(jì)為將活性成分分散為含有細(xì)分散的固體或小液滴的氣溶膠的形式。可以使用常規(guī)的氣溶膠拋射劑如揮發(fā)性的氟代烴或揮發(fā)性的烴，通常將氣溶膠裝置設(shè)計(jì)為可分配一定計(jì)量的量的活性成分。
為獲得有關(guān)制劑的更多的信息，讀者可參考ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第5卷，25.2章。
與一種或更多種賦形劑混合以生產(chǎn)單一劑型的活性成分的量將必須根據(jù)接受治療的宿主和具體的給藥途徑而變化。例如，旨在用于口服給予人的制劑通常將含有，例如，0.5mg-2g的活性藥物及與之混合的適宜和合理量的賦形劑，所述賦形劑可以在約5-約98％重量的總組合物之間變化。單位劑型一般含有約1mg-約500mg的活性成分。對(duì)于有關(guān)給藥途徑和劑量方案的更多的信息，讀者可參考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990，第5卷，25.3章。
對(duì)于式(I)化合物的治療或預(yù)防目的而言，劑量大小通常將根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或患者的年齡和性別以及給藥途徑，根據(jù)熟知的用藥原則而變化。特別是，式(I)化合物和含有它們的組合物將被用于治療糖尿病。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療糖尿病的方法，該方法包括給予患者有效量的如上定義的式(I)化合物。
現(xiàn)在，將通過實(shí)施例具體地描述本發(fā)明。實(shí)施例將5-(3-甲氧基-4-甲基)苯基四唑(760mg，4mmol)、2-甲酯基芐基溴(788mg，4mmol)、碳酸鉀(1.38g，10mmol)和碘化鉀(20mg)在丙酮(50ml)中的混合物在回流下攪拌16小時(shí)。減壓蒸發(fā)丙酮，使殘留物分配于水和乙酸乙酯之間。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)為膠狀物。將其在Varian 20g硅膠megabondelut柱上經(jīng)快速柱層析純化，用5％-20％v/v乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物(700mg)。NMR d(d6-DMSO)2.2(3H，s)，3.8(3H，s)，3.84(3H，s)，6.25(2H，s)，7.25(2H，d)，7.5(3H，m)，7.62(1H，t)，7.97(1H，d)；MS[MH]+339。步驟32-(2-甲酯基芐基)-5-(4-溴代甲基-3-甲氧基)苯基四唑 將2-(2-甲酯基芐基)-5-(3-甲氧基-4-甲基)苯基四唑(676mg，2mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(390mg，2.2mmol)和過氧化苯甲酰(30mg)在四氯化碳(30ml)中的混合物在回流下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(2×30ml)洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)提取物，過濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(880mg)。NMR d(d6-DMSO)3.8(3H，s)，3.95(3H，s)，4.63(2H，s)，6.5(2H，s)，7.3(1H，t)，7.6(5H，m)，7.95(1H，d)；MS[MH]+417/419。步驟42-(2-甲酯基芐基)-5-[3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基]苯基四唑 于室溫下，將2-(2-甲酯基芐基)-5-(4-溴代甲基-3-甲氧基)苯基四唑(209mg，0.5mmol)、2-甲基氨基吡啶(108mg，1.0mmol)、碳酸鉀(280mg，2.0mmol)和碘化鉀(84mg，0.5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物攪拌16小時(shí)。用水(50ml)稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機(jī)提取物，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)在Varian 20g硅膠megabondelut柱上的快速柱層析純化，用10％-20％v/v乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物(90mg)。MS[MH]+445。步驟5化合物23將2-(2-甲酯基芐基)-5-[3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基]苯基四唑(90mg，0.2mmol)和1M氫氧化鋰水溶液(1ml，1mmol)在甲醇(10ml)中的混合物在回流下攪拌1小時(shí)。冷卻該混合物，用水(30ml)稀釋，用2M鹽酸(10ml)酸化。用乙酸乙酯洗滌得到的混合物，減壓蒸發(fā)含水層，得到作為鹽酸鹽的產(chǎn)物(20mg)。NMR d(d6-DMSO)3.19(3H，s)，3.89(3H，s)，4.82(2H，s)，6.3(2H，s)，6.9(1H，t)，7.2(2H，t)，7.27(1H，d)，7.52(1H，t)，7.6(3H，m)，8.0(3H，m)；MS[MH]+431。
原料或者是市售可獲得的，或者根據(jù)參考文獻(xiàn)(在表2中引述)的方法制備，或者如下所述制備。
表2
實(shí)施例32-(2-羧基芐基)-5-[3-甲氧基-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基甲基]苯基四唑(表1中的化合物45)步驟12-(2-乙酯基芐基)-5-[3-甲氧基-4-(N-甲基)氨基甲基]苯基四唑
于-5℃，將2-(2-乙酯基芐基)-5-(4-溴代甲基-3-甲氧基)苯基四唑(15.53g，36.0mmol)在甲胺的乙醇溶液(33％w/v)(175ml)中攪拌30分鐘。將該溶液溫?zé)嶂?℃1小時(shí)，然后減壓濃縮。使殘留物分配于水和二氯甲烷之間。用水洗滌二氯甲烷，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮有機(jī)相，得到為橙色油狀物的標(biāo)題化合物(10.25g，75％)，其可無(wú)需進(jìn)一步純化而使用。NMR dH(CDCl3)1.4(3H，t)，2.5(3H，s)，4.0(3H，s)，4.1(2H，s)，4.4(2H，q)，6.3(2H，s)，6.9(1H，d)，7.5(3H，m)，7.7(2H，m)，8.1(1H，m)；MS[MS]+382。步驟22-(2-乙酯基芐基)-5-[3-甲氧基-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基甲基]苯基四唑 將二碳酸二叔丁酯(126mg，0.58mmol)加入到2-(2-乙酯基芐基)-5-[3-甲氧基-4-(N-甲基)氨基甲基]苯基四唑(200mg，0.52mmol)和三乙胺(0.08ml，0.58mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。加入水(5ml)，用二氯甲烷提取該混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾并減壓濃縮。殘留物用Varian硅膠megabondelut柱進(jìn)行快速柱層析純化，用乙酸乙酯-異己烷(1∶9)作為洗脫劑，得到為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(132mg，52％)。NMR dH(CDCl3)1.4(12H，m)，2.9(3H，br)，3.9(3H，s)，4.4(2H，q)，4.5(2H，br)，6.3(2H，s)，6.9(1H，d)，7.2(1H，m)，7.4(2H，m)，7.6(2H，s)，7.7(1H，d)，8.1(1H，dd)；MS[MS]+482步驟3化合物45使2-(2-乙酯基芐基)-5-[3-甲氧基-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基甲基]苯基四唑(132mg，0.27mmol)溶于含有1.0M氫氧化鋰水溶液(0.55ml，0.55mmol)的乙醇(4ml)中。將該混合物回流加熱1小時(shí)，然后加入濃鹽酸(0.11ml)。減壓濃縮該溶液，與甲苯共沸以干燥殘留物，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(102mg，76％)。NMR dH(d6-DMSO)1.4(9H，m)，2.8(3H，s)，3.9(3H，s)，4.4(2H，s)，6.3(2H，s)，7.2(3H，m)，7.6(3H，m)，8.0(1H，m)。MS[MH]+454
表3 實(shí)施例52-[[5-[4-[[6-[(丁氧基羰基)氨基]-1H-吲哚-1-基]甲基]-3-甲氧基苯基]-2H-四唑-2-基]甲基]-苯甲酸(表1中的化合物1)步驟1將氨基甲酸[1-[[2-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基]-1H-吲哚-6-基]丁酯(150mg，0.36mmol)、(2-溴代甲基)苯甲酸乙酯(104mg，0.43mmol)、碳酸鉀(60mg，0.43mmol)和碘化鉀(10mg)在丙酮(20ml)中的混合物加熱并于60℃攪拌4小時(shí)。過濾該混合物，蒸發(fā)濾液。使殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將得到的油狀物上硅膠柱(Varian Megabondelut)，在100％二氯甲烷-80％二氯甲烷/20％乙酸乙酯的梯度液中進(jìn)行洗脫，分離出兩種異構(gòu)體最小極性的(2-四唑)(100mg)。NMR d(CDCl3)0.95(t，3H)，1.2(t，3H)，1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，3.4(m，1H)，3.95(s，3H)，4.15(t，2H)，4.4(m，2H)，5.3(s，2H)，6.3(s，2H)，6.5(d，1H)，6.65(m，1H)，6.8(d，1H)，6.9(m，2H)，7.1(d，1H)，7.4(m，3H)，7.65(m，2H)，8.05(m，1H)MS 583[MH]+。最大極性的(1-四唑)(20mg)。NMR d(CDCl3)0.95(t，3H)，1.2(t，3H)，1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，3.4(m，1H)，3.8(s，3H)，4.15(t，2H)，4.4(m，2H)，5.3(s，2H)，6.1(s，2H)，6.5(d，1H)，6.65(m，1H)，6.8(d，1H)，6.9(m，2H)，7.1(d，1H)，7.4(m，3H)，7.65(m，2H)，8.05(m，1H)MS 583[MN]+。步驟2于室溫下，將2-(2-芐基甲酸乙酯)四唑(得自步驟1的最小極性的產(chǎn)物)(100mg，0.17mmol)和1M氫氧化鋰水溶液(1ml，1mmol)在乙醇(10ml)中的混合物攪拌8小時(shí)。用2M鹽酸將該混合物酸化至pH1，用水稀釋后，收集固體沉淀并洗滌。(32mg)NMR d(d6-DMSO)0.9(t，3H)，1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，3.95(s，3H)，4.0(m，2H)，5.3(s，2H)，6.3(s，2H)，6.4(m，1H)，6.8(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2(m，1H)，7.35(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m，5H)，8.0(m，1H)，9.4(s，1H)。MS 553[MH]-
根據(jù)文獻(xiàn)((1)Yee，Ying K.；Bernstein，Peter R.；Adams，Edward J.；Brown，F(xiàn)rederick J.；Cronk，Laura A.；Hebbel，Kevin C.；Vacek，EdwardP.；Krell，Robert D.；Snyder，David W.一系列新的選擇性白三烯拮抗劑1，6-二取代的吲哚和吲唑中的酸性區(qū)的探索和優(yōu)化。J.Med.Chem.(1990)，33(9)，2437-51；(2)Brown，F(xiàn)rederick Jeffrey；Bernstein，PeterRobert；Yee，Ying Kwong.雜環(huán)酰胺Eur.Pat.Appl.EP 179619 Al)制備或如下所述制備所述四唑前體
表4
表5
*按照實(shí)施例8的途徑制備乙酯前體，而按照實(shí)施例9的途徑制備甲酯前體。實(shí)施例111-(2-羧基芐基)-4-(3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基)苯基吡唑(表1中的化合物44)步驟1(N-甲基-N-2-吡啶基)-2-甲氧基-4-碘代苯甲酰胺 用草酰氯(1.66ml，19mmol)分5次(每份0.33ml)處理溶于25ml二氯甲烷和2滴二甲基甲酰胺中的4-碘代-2-甲氧基苯甲酸(2.5g，9mmol)15分鐘，直至各次加入之間的發(fā)泡減弱。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，使殘留物溶于二氯甲烷(15ml)中。將該溶液滴加到2-甲基氨基吡啶(972mg，9mmol)和三乙胺(2.51ml，18mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。使該反應(yīng)物靜置1小時(shí)，用水洗滌兩次，蒸發(fā)至油狀物。用20-30％v/v乙酸乙酯的異己烷溶液將粗品油從20g Varian MegaBond Elut柱上洗脫。組合含有產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)至油狀物，靜置固化。在高真空下干燥得到的固體(3.12g)NMRδ(CDCl3)3.51(3H，s)，3.62(3H，s)，7.04(4H，m)，7.26(1H，d)，7.47(1H，t)，8.39(1H，d)；MS[MH]+369.1。步驟21-碘代-3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基苯 在氬氣氛下，將溶于2ml甲苯中的三氯代硅烷(0.5ml，4.95mmol)加入到在2ml甲苯中的(N-甲基-N-2-吡啶基)-2-甲氧基-4-碘代苯甲酰胺(300mg，0.815mmol)中。將該反應(yīng)物回流20小時(shí)，冷卻、用二氯甲烷稀釋，用水溫和處理直至發(fā)泡減弱。然后用固體氫氧化鉀將該混合物堿化至pH 13，分離各相，用二氯甲烷提取水層2次。將合并的有機(jī)提取物蒸發(fā)至油狀物(285mg，100％濃度)NMR δ(CDCl3)3.1(3H，s)，3.83(3H，s)4.67(2H，s)，6.44(1H，d)，6.53(1H，dd)，6.74(1H，d)，7.18(2H，m)，7.4(1H，m)，8.17(1H，dd)；MS[MH+]355.2。步驟31-頻哪醇硼酸酯-3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基苯 向充滿氬氣的燒瓶中加入1-碘代-3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基苯(87mg，0.246mmol)、PdCl2(dppf)(6mg，0.0074mmol)、乙酸鉀(72.4mg，0.737mmol)、二頻哪醇根合(pinacolato)二硼(69mg，0.272mmol)和二甲亞砜(4ml)。將該反應(yīng)物加熱至80℃，5分鐘后冷卻至室溫。用水猝滅該反應(yīng)物，用二氯甲烷提取3次。用水洗滌合并的二氯甲烷提取物，蒸發(fā)至油狀物。用5-30％乙酸乙酯的異己烷溶液將油從10g Varian Mega Bond Elut柱上洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)至油狀物(58mg)NMR δ(CDCl3)1.33(12H，s)，3.16(3H，s)，3.9(3H，s)，4.73(2H，s)，6.43(1H，d)，6.51(1H，m)，7.05(1H，d)，7.33(3H，m)，8.16(1H，d)；MS[MH+]355.4。步驟41-(2-乙酯基芐基)-4-碘代吡唑 向(2-溴代甲基)苯甲酸乙酯(1.0g，4.12mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸鉀(625mg，4.52mmol)、碘化鉀(10mg，0.06mmol)和4-碘代吡唑(879mg，4.53mmol)。于室溫下，將該反應(yīng)物攪拌15分鐘，然后于60℃攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾，用DMF洗滌殘留物，將合并的濾液蒸發(fā)至油狀物。用0-6％乙酸乙酯的異己烷溶液將粗品油從20g Varian Mega Bond Elut柱上洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)以分離為油狀物的產(chǎn)物(930mg)NMR δ(CDCl3)1.4(3H，t)，4.39(2H，q)，5.75(2H，s)，6.99(1H，d)，7.36(1H，t)，7.46(1H，t)，7.55(2H，s)，8.02(1H，d)；MS[MH+]357.1。步驟51-(2-乙酯基芐基)-4-(3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基)苯基吡唑 向充滿氬氣的燒瓶中加入1-頻哪醇硼酸酯-3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基苯(58mg，0.164mmol)、1-(2-乙酯基芐基)-4-碘代吡唑(58mg，0.164mmol)、碳酸鉀(34mg，0.246mmol)、PdCl2(dppf)(2.6mg，0.0032mmol)和二甲基甲酰胺(4ml)。將該反應(yīng)物于60℃攪拌2.5小時(shí)，冷卻至室溫，用水猝滅，用二氯甲烷提取3次。用水洗滌合并的提取物，蒸發(fā)至油狀物。用5-30％乙酸乙酯的異己烷溶液將粗品油從10g Varian Mega Bond Elut柱上洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)以分離為油狀物的產(chǎn)物(57mg)NMR δ(CDCl3)1.39(3H，t)，3.13(3H，s)，3.88(3H，s)，4.38(2H，q)，4.72(2H，s)，5.78(2H，s)，6.47(1H，d)，6.52(1H，m)，6.99(4H，m)，7.4(3H，m)，7.72(1H，s)，7.8(1H，s)，8.02(1H，d)，8.18(1H，d)；MS[MH+]457.2。步驟6(化合物44)將1-(2-乙酯基芐基)-4-(3-甲氧基-4-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基甲基]苯基吡唑(134mg，0.29mmol)和1M氫氧化鋰水溶液(0.59ml，0.59mmol)在乙醇(5ml)中回流2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，使殘留物分配于二氯甲烷和水之間。將0.96N鹽酸(0.61ml，0.59mmol)加入該混合物中，攪拌并分離各相。用二氯甲烷提取含水相，用水洗滌合并的有機(jī)提取物，然后蒸發(fā)至泡沫物，將其破碎為固體(85mg，100％濃度)NMR δ(CDCl3)3.12(3H，s)，3.83(3H，s)4.75(2H，s)，5.51(2H，s)，6.58(2H，m)，6.85(2H，m)，6.99(2H，m)，7.42(3H，m)，7.61(1H，s)，7.78(1H，s)8.02(1H，d)，8.29(1H，d)；MS[MH+]429.3。實(shí)施例122-(2-羧基芐基)-5-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]四唑(表1中的化合物33)的制備步驟15-(4-羥苯基)四唑 將4-氰基苯酚(4.8g，40mmol)、疊氮化鈉(7.8g，120mmol)和三乙胺鹽酸鹽(8.24g，60mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)中的混合物于140℃油浴中攪拌并加熱5小時(shí)。用2M鹽酸(200ml)酸化冷卻的溶液，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用水(3×100ml)洗滌合并的乙酸乙酯提取物，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至淺黃褐色固體，將其從50％v/v乙酸乙酯的異己烷溶液中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(5.1g)。NMR d(d6-DMSO)6.95(2H，d)，7.85(2H，d)，10.13(1H，br)；MS[MH+]163步驟22-(乙酯基芐基)-5-(4-羥苯基)四唑 于室溫下，將5-(4-羥苯基)四唑(1.62g，10mmol)、2-乙酯基芐基溴(2.91g，12mmol)和碳酸氫鈉(1.7g，20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物攪拌16小時(shí)。然后用水(40ml)稀釋該混合物，用乙酸乙酯(3×20ml)提取。用水(3×20ml)洗滌乙酸乙酯提取物，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至油狀物。將該油在Varian 20g硅膠megabondelut柱上經(jīng)快速層析純化，用10％-40％v/v乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.2g)。NMR d(d6-DMSO)1.35(3H，t)，4.3(2H，q)，6.3(2H，s)，6.98(2H，d)，7.4(1H，d)，7.65(1H，t)，7.7(1H，t)，7.9(2H，d)，8.02(1H，d)，10.0(1H，s)；MS[MH]+325步驟32-(2-乙酯基芐基)-5-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]四唑 于室溫下，將2-(乙酯基芐基)-5-(4-羥苯基)四唑(182mg，0.56mmol)、2-氯代甲基喹啉鹽酸鹽(107mg，0.5mmol)、碳酸鉀(276mg，2.0mmol)和碘化鉀(20mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)中的混合物攪拌24小時(shí)。用水(20ml)稀釋混合物，加入飽和碳酸鈉水溶液(5.0ml)。將該混合物攪拌15分鐘，然后濾去沉淀物，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(200mg)。NMR d(d6-DMSO)1.25(3H，t)，4.25(2H，q)，5.44(2H，s)，6.24(2H，s)，7.22(2H，d)，7.3(1H，d)，7.52(1H，t)，7.6(2H，m)，7.7(1H，d)，7.78(1H，t)，7.98(5H，m)，8.4(1H，d)；MS[MH]+466。步驟4
根據(jù)本發(fā)明的化合物在反式激活測(cè)定中的活性及與選擇性PPARγ激動(dòng)劑BRL 49653的比較，本發(fā)明的化合物因具有與以下類別一致的藥理學(xué)活性而分別歸類為選擇性PPARγ激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或非選擇性PPARα/γ激動(dòng)劑。脂肪細(xì)胞分化測(cè)定使3T3L1前脂肪細(xì)胞(preadipocytes)生長(zhǎng)于含10％NBCS的DMEM中，并在存在或不存在化合物的情況下，將1天后匯合的細(xì)胞在分化培養(yǎng)基(含5％FCS、1μg/ml胰島素、0.25μM地塞米松和0.5mM IBMX的DMEM)中培養(yǎng)。BRL 49653用作陽(yáng)性對(duì)照，3天后重新補(bǔ)充培養(yǎng)基。在第7天，使細(xì)胞溶解，于340nm經(jīng)分光光度法測(cè)定磷酸甘油脫氫酶活性。在該測(cè)定條件下，BRL 49653誘導(dǎo)與劑量相關(guān)的磷酸甘油脫氫酶活性的增加。發(fā)現(xiàn)在反式激活測(cè)定(參見上文)中激活PPARγ的本發(fā)明化合物在3T3L1細(xì)胞中以劑量-相關(guān)的方式誘導(dǎo)磷酸甘油脫氫酶的活性。例如，在與對(duì)照品比較時(shí)，表1中的化合物46在10μM的濃度時(shí)，顯示79％活性。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯在制備用于激活PPAR的藥物中的用途 其中Q、X、Y和Z或者為-CRa＝、-CRb＝CRc-或者為-N＝；其中Ra、Rb和Rc獨(dú)立選自氫、鹵代基或一個(gè)和鍵，以便與Y和Z連接的氮原子一起形成5-或6-元芳族環(huán)；R1和R3獨(dú)立選自C1-3烷基、鹵代基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵代C1-3烷氧基；n和m獨(dú)立選自0、1或2；A為任選被雜原子插入的亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈；及R2為任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的環(huán)烷基部分。
2.權(quán)利要求1的用途，其中包含-Y-X-Q-Z-的基團(tuán)與其連接的氮形成5-元芳族環(huán)。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的用途，所述羧酸基團(tuán)適合在芐基環(huán)的鄰位。
4.一種式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯 其中Q、X、Y和Z或者為-CRa＝、-CRb＝CRc-或者為-N＝；其中Ra、Rb和Rc獨(dú)立選自氫、鹵代基或一個(gè)鍵，以便與Y和Z連接的氮原子一起形成5-或6-元芳族環(huán)；R1和R3獨(dú)立選自C1-3烷基、鹵代基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵代C1-3烷氧基；n和m獨(dú)立選自0、1或2；A為任選被雜原子插入的亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈；及R2為任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的環(huán)烷基部分；前提是(a)其中Q、X、Y和Z與它們連接的氮原子一起形成基團(tuán) (b)其中*為芐基羧基的連接點(diǎn)，而+為R2-A-的連接點(diǎn)，當(dāng)基團(tuán)R2-A-連接于亞苯基環(huán)上的間位時(shí)，及A是亞乙基、-O(CH2)-或-(CH2)S-時(shí)，R2不是由氯任選取代的喹啉，或未取代的苯并噻唑；或(c)其中Q、X、Y和Z與它們連接的氮原子一起形成基團(tuán) (d)其中*為芐基羧基的連接點(diǎn)，而+為R2-A-的連接點(diǎn)，當(dāng)R3為甲氧基，m為1，基團(tuán)R2-A-連接于亞苯基環(huán)上的對(duì)位，和A是-(CH2)-時(shí)，R2不是由-NR8C(O)2R9取代的吲哚，其中R8是氫和R9是烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中包含-Y-X-Q-Z的基團(tuán)與其連接的氮形成5-元芳族環(huán)。
6.權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的化合物，其中所述羧酸基團(tuán)在芐基環(huán)的鄰位。
7.權(quán)利要求4、5或6的化合物，其中R2選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基，或?yàn)閱位虺砗系沫h(huán)結(jié)構(gòu)，所述環(huán)在性質(zhì)上可以是芳族的或非芳族的并含有2-20個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)為選自氧、硫和氮的雜原子，當(dāng)雜原子為氮時(shí)，它可進(jìn)一步被氫或烷基取代；R2任選由烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、鹵代基、氰基、硝基、C(O)aR8、OR8、S(O)bR8、NR9R10、C(O)NR9R10、OC(O)NR9R10、NR8C(O)aR9、NR8CONR9R10、N＝CR9R10、S(O)bNR9R10或NR8S(O)bR10取代，其中R8、R9和R10獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基，其中的任何基團(tuán)本身可任選被取代，a為1或2和b為0、1、2或3；對(duì)于烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基基團(tuán)R8、R9和R10而言，任選的取代基包括鹵代基、硝基、氰基、鏈烷?；缫阴；?、氧代基、羧基或其鹽或酯、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、硫酸根、鹵代烷基、芳基、氨基甲酸根、氨基、一-或二-烷基氨基。
8.一種用作藥物的權(quán)利要求4-7中任一項(xiàng)的化合物。
9.一種藥用組合物，它包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的權(quán)利要求4-7中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物。
全文摘要
充當(dāng)過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體(PPAR)激動(dòng)劑,特別是用于對(duì)胰島素有抗性的疾病的2型γ受體(PPARγ)激動(dòng)劑,因而用于糖尿病的治療的式(I)苯甲酸衍生物。在所述式中,Q、X、Y和Z或者為－CR
文檔編號(hào)A61K31/4709GK1379766SQ00814330
公開日2002年11月13日 申請(qǐng)日期2000年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月18日
發(fā)明者R·B·哈格雷維斯, P·R·O·懷塔莫雷 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司