專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物及其制備方法、應用以及包含所述新化合物的藥用組合物。所述新化合物用于治療、尤其是用于治療疼痛。
背景和現(xiàn)有技術(shù)已發(fā)現(xiàn)δ受體在許多機體機能如循環(huán)系統(tǒng)和疼痛系統(tǒng)方面具有作用。因而δ受體配體具有用作止痛藥物和/或抗高血壓藥物的潛在用途。還證實δ受體配體具有免疫調(diào)節(jié)活性。
目前充分鑒定了至少三種不同阿片樣物質(zhì)受體(μ、δ和κ)，三種阿片樣物質(zhì)受體都主要存在于包括人類在內(nèi)的許多物種的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)。當在各種動物模型中激活一種或多種這些受體時，可觀察到痛覺缺失。
目前可應用的選擇性阿片樣物質(zhì)δ配體幾乎無一例外地為天然肽，不適于經(jīng)全身途徑給藥。一個非肽類δ-激動劑實例為SNC80(Bilsky E.J.等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，273(1)，第359-366頁(1995))。但是仍然需要選擇性提高而副作用減少的選擇性δ-激動劑。
因此，本發(fā)明要解決的問題是尋找與目前的μ激動劑相比，不僅止痛效果增強而且副作用減少以及提高全身性作用的新止痛藥物。
已經(jīng)鑒定和現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域已有的止痛藥物存在許多缺點，它們的藥代動力學差，當全身途徑給藥時沒有止痛作用。同時，有資料證明，現(xiàn)有技術(shù)中所述的優(yōu)選δ激動劑化合物全身給藥時表現(xiàn)出明顯的驚厥作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，與WO 98/28270公開的化合物相比，未專門公開但包括在WO 98/28270范圍內(nèi)的某些化合物，當全身給藥時，表現(xiàn)出驚人的δ-激動劑性質(zhì)而且體內(nèi)效力增強。本發(fā)明化合物表現(xiàn)出明顯未曾預料到的δ受體興奮作用增強和代謝穩(wěn)定性水平提高。
本發(fā)明概述本發(fā)明的新化合物用以下結(jié)構(gòu)式I定義 其中R1選自(i)苯基；(ii)吡啶基 (iii)噻吩基 (iv)呋喃基 (v)咪唑基 (vi)三唑基 其中各個R1苯環(huán)和R1雜芳環(huán)可任選并獨立地被選自以下的1、2或3個取代基進一步取代直鏈和支鏈C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘。苯環(huán)和雜芳環(huán)上的取代可發(fā)生在所述環(huán)系的任何位置。
式I化合物的藥學上可接受的鹽及其異構(gòu)體也屬于本發(fā)明的范圍。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，式I化合物以(+)-對映體或(-)-對映體存在。
“異構(gòu)體”是指其官能團的位置和/或取向不同的式I化合物?！叭∠颉笔侵噶Ⅲw異構(gòu)體、非對映立體異構(gòu)體、位置異構(gòu)體(regioisomers)和對映異構(gòu)體。
本發(fā)明的新化合物用于治療、尤其是用于治療各種痛癥，例如慢性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、急性疼痛、癌痛、類風濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛等。但所列未能盡述。
本發(fā)明化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，尤其可用于自身免疫疾病(如關(guān)節(jié)炎)；皮膚移植、器官移植及類似的外科需要；膠原性疾??；各種變態(tài)反應；用作抗腫瘤藥和抗病毒藥。
本發(fā)明化合物可用于所述范例中存在或涉及阿片樣物質(zhì)受體退變或功能障礙的疾病。包括在診斷技術(shù)和成象如正電子成象術(shù)(PET)中應用同位素標記形式的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可用于治療腹瀉、抑郁癥、焦慮癥、尿失禁、各種精神疾病、咳嗽、肺水腫、各種胃腸道疾病、脊柱損傷和藥物成癮(包括治療酒精、尼古丁、阿片樣物質(zhì)和其它藥物成癮)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病如高血壓。本發(fā)明化合物可用作在全身麻醉和監(jiān)控麻醉護理時使用的止痛藥物。常常聯(lián)合使用不同性質(zhì)的藥物，以達到維持麻醉狀態(tài)(例如記憶缺失、痛覺缺失、肌肉松弛和鎮(zhèn)靜)所需的平衡作用。聯(lián)合用藥包括吸入麻醉劑、安眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻滯劑和阿片樣物質(zhì)。
應用任何上式I化合物生產(chǎn)治療上述任何疾病的藥物也屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明再一方面是治療患有任何上述疾病的患者的治療方法，其中對需要這種治療的患者給予有效量的根據(jù)上式I的化合物。下文用于合成上式I化合物的流程I中所述的任何新中間產(chǎn)品也包括在本制備方法可按照流程I、II、III和IV中所述的任何一種方法，制備根據(jù)本發(fā)明的化合物。這些已知方法描述于J.March，Advanced OrganicChemistry，第四版，John Wiley and sons(1992)；Katritsky，A.R.，Lan，X.Chem.Soc.Rev.，第363-373頁(1994)，它們通過引用結(jié)合到本文中。
流程I P＝保護基如Bn、Boc、CBzM＝Li、Mg、ZnX＝Br、IL＝Cl、Br、OMs、OTs、IR1＝同上式(I)定義流程II P＝保護基如Bn、Boc、CBzM＝Li、Mg、ZnX＝Br、IL＝Cl、Br、OMs、OTs、IR1＝同上式(I)定義流程III P＝保護基如Bn、Boc、CBzM＝Li、Mg、ZnX＝Br、IL＝Cl、Br、OMs、OTs、IR1＝同上式(I)定義流程IV P＝保護基如Bn、Boc、CBzM＝Li、Mg、ZnX＝Br、IL＝Cl、Br、OMs、OTs、IR1＝同上式(I)定義實施例現(xiàn)在通過下列實施例更詳細地描述本發(fā)明，這不是對本發(fā)明的限制。
實施例14-[(4-芐基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物2)的制備按照下列流程1的合成方法制備標題化合物2。
流程1 化合物2 化合物1(i)N，N-二乙基-4-甲酰苯甲酰胺(化合物I)的制備將4-甲酰苯甲酸(11.2g，74.6mmol)和三乙胺(10.4mL，75mmol)溶于THF(100mL)并冷卻至-10℃。加入異丁基氯甲酸酯(10.3mL，78mmol)并于-10℃繼續(xù)攪拌10分鐘，然后加入二乙胺(9.7mL，94mmol)，再使溶液溫度達到25℃。濃縮后，在硅膠上水性處理和層析(0-100％EtOAc的庚烷溶液)，得到總量為7.4g(50％)的化合物I。(ii)N，N-二乙基-4-[羥基(8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物II)的制備在氮氣條件下，將8-溴代喹啉(3.0g，14.4mmol)溶于干THF(150mL)中并冷卻至-78℃。用5分鐘逐滴加入仲丁基鋰(11.1mL，戊烷中1.3M溶液，14.4mmol)(preparation and reactions with 8-lithioquinolineSuggs，J.Org.Chem.1980，45，1514.)。再過5分鐘后，加入溶于THF(5ml)的N，N-二乙基-4-甲酰苯甲酰胺(3.5g，17.0mmol)。攪拌溶液1小時，再加入NH4Cl(水溶液)。濃縮，收集含水物，在硅膠上層析(0-100％EtOAc的庚烷溶液)后，得到總量為3.5g(70％)的化合物II。
MS334，262，234，215，204，178，156，129。用N，N-二乙基-4-碘苯甲酰胺(化合物IV)制備化合物II的替代途徑在氮氣條件下，將化合物IV(0.67g，2.2mmol)溶于干THF(25mL)中并冷卻至-78℃。用5分鐘逐滴加入丁基鋰(1.3mL，戊烷中1.6M溶液，2.2mmol)。再過10分鐘后，加入溶于THF(1ml)的8-甲酰喹啉(0.17g，1.1mmol)(在150-155℃下用二氧化硒氧化8-甲基喹啉12個小時制得8-甲酰喹啉(Kingsburg，J.Med.Chem.1993，3308.))。攪拌該溶液1小時，再加入NH4Cl(水溶液)。濃縮，收集含水物，在硅膠上層析(0-100％EtOAc的庚烷溶液)后，得到總量為0.29g(78％)的化合物II。(iii)4-[氯(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物III)的制備將化合物II(2.0g，6.6mmol)溶于干CH2Cl2(25mL)并加入SOCl2(0.53mL，7.3mmol)。25℃下攪拌該溶液30分鐘，真空蒸發(fā)溶劑。得到油狀化合物III(約100％)，不需要進一步純化直接用于下一步反應。MS348，333，233，215，204，156。(iv)N，N-二乙基-4-[1-哌嗪基(8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物1)的制備將粗產(chǎn)物化合物III(約6.6mmol)和哌嗪(2.3g，26mmol)溶于干MeCN(50mL)并回流加熱12小時。真空除去溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2并用水洗滌，干燥有機相(用K2CO3)并真空蒸發(fā)。在硅膠上層析(0-20％KH2Cl2的MeOH溶液，1％NM4OH)后，得到總量為1.8g(68％，兩步)的化合物1?？赏ㄟ^反相色譜法(LiChroprep RP-18，10-15％MeCN水溶液，0.1％TFA)進一步提純得到1.2g無色產(chǎn)物。用2N鹽酸的乙醚溶液處理制得二鹽酸鹽。Mp180-90℃。IR(KBr，νmax)3297，2982，2716，2474，1611，1434，1380，1288，1098cm-1。MS(胺)402，318，246，217，109。1H NMR(胺，CDCl3)δ1.2，1.1(2s，6H)，2.94，2.51(2m，8H)，3.5-3.1(m，5H)，6.05(s，1H)，8.94-7.20(m，10H)。分析(C25H30N4O×3.2CF3CO2H)C，N；H計算值，4.36；實測值3.90。(v)4-[(4-芐基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(標題化合物2)的制備將化合物1(1.3g，3.2mmol)和三乙胺(0.90mL，6.4mmol)溶于MeCN(10mL)。在25℃下邊攪拌邊加入芐基溴(0.77mL，6.4mmol)。4小時后濃縮該溶液，在硅膠上層析(0-5％MeOH的CH2Cl2溶液)或通過反相色譜法(LiChroprep RP-18，20-80％MeCN水溶液，0.1％TFA)提純。得到總量為2.2g(72％)標題化合物2。用2當量HCl(水溶液)處理并凍干得到二鹽酸鹽(3.6g)。IR(2X HCl，KBr)2388，1606，1434，1356，1287(cm-1)。1H NMR(游離胺，CDCl3)δ＝1.05(m，6H)，2.5(m，8H)，3.1-3.6(m，6H)，6.04(s，1H)，7.18-8.98(m，15H)。分析(C32H38Cl2N4O)C，H，N。用化合物III制備標題化合物2的替代方法將粗產(chǎn)物化合物III(約13.2mmol)、三乙胺(2.0mL，14.5mmol)和N-芐基-哌嗪(2.6g，14.5mmol)溶解于干MeCN(50mL)并回流加熱12小時。再加入N-芐基-哌嗪(0.5g，2.8mmol)，繼續(xù)加熱12小時。真空除去溶劑，將殘余物溶解于CH2Cl2，用水洗滌，干燥有機相(用K2CO3)并真空蒸發(fā)。在硅膠上層析(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)后，得到總量為3.5g(53％)標題化合物2。
實施例2和3化合物2的對映異構(gòu)體(化合物3和4)的分離用己烷/EtOH/二乙胺85∶15∶0.1作為流動相在Chiralcel OD柱(50mm×50cm)上對所述化合物進行制備性分離。發(fā)現(xiàn)(+)-異構(gòu)體首先從Chiralcel OD柱中洗脫出。
實施例2(-)4-[(4-芐基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物3)[α]D25-130°(c0.78，MeOH)1H NMR(CD3OD)δ＝1.05(m，6H)，3.0-3.6(m，14H)，5.90(s，1H)，7.22-8.20(m，13H)，8.78(m，1H)，9.50(m，1H)。分析計算值.w.3.1H2O，C61.85，H7.17，N9.02。實測值C61.84，H6.60，N8.89實施例3(+)4-[(4-芐基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物4)[α]D25+130°(c0.69，MeOH)1H NMR(KD3OD)δ＝1.05(m，6H)，3.0-3.6(m，14H)，5.90(s，1H)，7.22-8.20(m，13H)，8.78(m，1H)，9.50(m，1H)。分析計算值.w.3.2 H2O，C61.67，H7.18，N8.99。實測值C61.70，H6.46，N8.84實施例4N，N-二乙基-4-[[4-(4-甲基芐基)-1-哌嗪基)](8-喹啉基)甲基]-苯甲酰胺(化合物5)的制備按照下列流程2的合成方法制備標題化合物5。
流程2 化合物1 化合物5向溶于CH2Cl2(20ml)的化合物1(0.80g；1.99mmol)溶液中加入Et3N(0.83ml；5.97mmol)，然后加入對-甲基芐基溴(773mg；4.18mmol)。攪拌反應混合物過夜，然后減壓濃縮。采用10-30％CH3CN/H2O反相提純。(M+1)計算值507.70，(M+1)觀測值507.20IR(NaCl，游離胺)2969，2807，2360，1628，1455，1425，1286，1134，1095(cm-1)。1H NMR(CDCl3，游離胺)δ＝1.0，1.1(2m，6H，酰胺-Me)，2.31(s，3H，Ar-Me)，2.5(m，8H，哌嗪-H)，3.2，3.5(2m，酰胺-CH2)，3.49(s，2H，ArCH2N)，6.03(s，1H，Ar2CH)，7.06-7.68(m，11H，Ar-H)，8.01-8.12(m，2H，Ar-H)，8.93(m，1H，Ar-H)。分析(C32H38Cl2N4O)C，H，N。
實施例5和6分離化合物5的對映體得到化合物6和7用己烷/EtOH/二乙胺80∶20∶0.1作為流動相在半制備性ChiralcelAD柱(21mm×25cm)對所述化合物進行制備性分離。發(fā)現(xiàn)(-)-異構(gòu)體首先從Chiralcel AD柱中洗脫出。
實施例5(-)4-[[4-(4-甲基芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物6)[α]D25-131°(c1.0，MeOH)實施例6(+)4-[[4-(4-甲基芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物7)[α]D25+124°(c1.4，MeOH)實施例74-[{4-[4-(叔丁基)芐基]-1-哌嗪基}(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物8)的制備 化合物8用類似于制備化合物2的方法制備標題化合物8。用4-叔丁基芐基溴進行烷基化。MS(ES)549.53(MH+).IR(NaCl，游離胺)2963，2807，2360，1631，1456，1425，1285，1135，1094，1001(cm-1)。1H NMR(CDCl3，游離胺)δ＝1.0，1.2(2m，6H)，1.29(s，9H)，2.50(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.50(s，2H)，6.04(s，1H)，7.16-7.68(m，11H)，7.98-8.10(m，2H)，8.92(m，1H)。分析(C36H46Cl2N4O)C，H，N。
實施例8N，N-二乙基-4-[[4-(4-硝基芐基)1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物9)的制備 化合物9用類似于制備上述化合物2的方法制備標題化合物9。用4-硝基芐基溴進行烷基化。MS(ES)538.04(MH+)。IR(NaCl，游離胺)2969，2809，2360，1626，1518，1456，1426，1343，1286，1134，1095，1001(cm-1)。1H NMR(CDCl3，游離胺)δ＝1.0，1.2(2m，6H)，2.50(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.60(s，2H)，6.05(s，1H)，7.18-8.16(m，13H)，8.94(m，1H)。分析(C32H37Cl2N5O3)C，H，N。
實施例94-[{4-[2，4-雙(三氟甲基)芐基]-1-哌嗪基}(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物10)的制備 化合物10用類似于制備上述化合物2的方法制備標題化合物10。用2，4-雙(三氟甲基)芐基溴進行烷基化。MS(ES)629.08(MH+).IR(NaCl，游離胺)2970，2811，2360，1628，1456，1426，1346，1275，1170，1128(cm-1)。1H NMR(CDCl3，游離胺)δ＝1.0，1.2(2m，6H)，2.48(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.71(s，2H)，6.06(s，1H)，7.20-8.14(m，12H)，8.95(m，1H)。分析(C34H36Cl2F6N4O)C，H，N。
實施例10N，N-二乙基-4-[[4-(4-甲氧基芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物11)的制備 化合物11
用類似于制備上述化合物2的方法制備標題化合物11。用4-甲氧基芐基氯進行烷基化。MS(ES)523.45(MH+)。IR(NaCl，游離胺)2966，2806，2360，1627，1510，1456，1426，1286，1246，1134，1095(cm-1)。1H NMR(CDCl3，游離胺)δ＝1.0，1.2(2m，6H)，2.48(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.47(s，2H)，3.78(s，3H)，6.03(s，1H)，6.80-7.68(m，11H)，8.01-8.12(m，2H)，8.93(m，1H)。分析(C33H40Cl2N4O2)C，H，N。
實施例114-[[4-(2，4-二氯芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物12)的制備 化合物12用類似于制備上述化合物2的方法制備標題化合物12。用2，4-二氯芐基氯進行烷基化。MS(ES)562.45(MH+)。IR(NaCl，游離胺)2968，2810，2360，2341，1627，1470，1426，1285，1134，1095(cm-1)。1H NMR(CDCl3，游離胺)δ＝1.0，1.1(2m，6H)，2.5(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.58(s，2H)，6.05(s，1H)，7.14-7.70(m，10H)，8.06(m，2H)，8.94(m，1H)。分析(C32H36Cl4N4O)C，H，N。
實施例12N，N-二乙基-4-[[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物13)的制備 化合物13用2-吡啶基甲醛(39μl，0.40mmol)和HOAc(1μl，0.02mmol)將化合物1(80mg，0.20mmol)溶于MeOH(2ml)。加入氰基硼氫鈉(26mg，0.40mmol)并持續(xù)攪拌48小時。蒸發(fā)溶劑，在硅膠上層析(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)提純殘余物。得到38mg(39％)產(chǎn)物。MS(ES)494.19(MH+)。IR(NaCl，游離胺)2968，2809，2360，1626，1455，1428，1286，1134，1094，1001(cm-1)。1H NMR(CDCl3，游離胺)δ＝1.0，1.2(2m，6H)，2.50(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.69(s，2H)，6.05(s，1H)，7.12-7.70(m，10H)，8.08(m，2H)，8.54(m，1H)，8.94(m，1H)。分析(C31H37Cl2N5O)C，H，N。
實施例13N，N-二乙基-4-[[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物14)的制備按照下列流程3的合成方法制備標題化合物14。
流程3 化合物1化合物14將噻吩3-甲醛(104μl，1.19mmol)加入甲醇(10ml)中的化合物1(500mg，0.99mmol)溶液，然后加入乙酸(0.1ml，1％)和氰基硼氫化鈉(186.6mg，2.97mmol)。攪拌該反應混合物過夜，然后加入2N氫氧化鈉，用二氯甲烷萃取(三次)該混合物。合并的二氯甲烷萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。采用10-30％CH3CN/H2O(TFA為緩沖劑)反相法提純。得到258mg的所需產(chǎn)物(TFA鹽)。HPLC純度＞99％(215nm)；＞95％(254nm)(M+1)計算值499.25，(M+1)觀測值499.46。分析(C30H34N4OS X 2.80 C2HO2F3X 1.80H2O)的計算值C50.28％；H4.79％；N6.59％；O15.80％；S3.77％；F18.77％。實測值C50.28％；H4.83％；N6.53％1H NMR8.95(dd，1H，J＝4.4，2.0Hz)，8.38(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，8.00(dd，1H，J＝7.2，1.6Hz)，7.84(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.52-7.62(m，5H)，7.45(dd，1H，J＝4.8，2.8Hz)，7.20(dd，2H，J＝8.8，2.2Hz)，7.11(dd，1H，J＝4.8，1.6Hz)，5.96(s，1H)，4.27(s，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.22-3.28(m，4H)，3.04-3.14(m，2H)，2.66-2.88(m，4H)，1.04-1.14(m，3H)，0.88-0.98(m，3H)。
實施例14N，N-二乙基-4-[[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物15)的制備按照下列流程4的合成方法制備標題化合物15。
流程4 化合物1化合物15將甲磺酰氯(0.17ml，2.24mmol)加入0℃的糠醇(0.19ml，2.24mmol)和三乙胺(0.52ml，3.73mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。于0℃下攪拌該混合物1小時，然后加入化合物1(300mg，0.75mmol)。將反應混合物溫熱至室溫，并攪拌過夜，然后加熱至45℃并攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，加入2N氫氧化鈉直到pH呈堿性。用二氯甲烷萃取(三次)該混合物。合并的二氯甲烷萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。采用10-25％CH3CN/H2O(TFA為緩沖劑)反相法提純，得到197mg的所需產(chǎn)物(TFA鹽)。HPLC純度＞99％(215nm，254nm和280nm)(M+1)計算值483.63，(M+1)觀測值483.30。1H NMR8.89(dd，1H，J＝4.4，1.6Hz)，8.29(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.97(dd，1H，J＝7.2，1.6Hz)，7.79(d，1H，J＝7.2)，7.61(d，2H，J＝8.0Hz)，7.52-7.58(m，2H)，7.48(dd，1H，J＝8.0，4.4Hz)，7.19(d，2H，J＝8.0Hz)，6.56(d，1H，J＝3.2Hz)，6.40(dd，1H，J＝3.2，2.4Hz)，6.02(s，1H)，4.26(s，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.16-3.26(m，4H)，3.04-3.14(m，2H)，2.68-2.86(m，4H)，1.06-1.14(m，3H)，0.90-0.98(m，3H)。
實施例15N，N-二乙基-4-[[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物16)的制備按照下列流程5的合成方法制備標題化合物16。
流程5 化合物1 化合物16將甲磺酰氯(0.17ml，2.24mmol)加入0℃的呋喃甲醇(220mg，2.24mmol)和三乙胺(0.52ml，3.73mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。于0℃下攪拌該混合物1小時，然后加入化合物1(300mg，0.75mmol)。將反應混合物溫熱至室溫，并攪拌過夜，然后加熱至45℃并攪拌3.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，再加入2N氫氧化鈉直到pH呈堿性。用二氯甲烷萃取(三次)該混合物。合并的二氯甲烷萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。采用10-25％CH3CN/H2O(TFA為緩沖劑)的反相法提純，得到293mg的所需產(chǎn)物(TFA鹽)。HPLC純度＞98％(215nm和280nm)；99％(254nm)(M+1)計算值483.63，(M+1)觀測值483.34。分析(C30H34N4O2× 3.10 C2HO2F3× 1.70H2O)的計算值C50.17％；H4.71％；N6.46％；O18.27％；F20.39％ 實測值C50.14％；H4.76％；N6.38％1H NMR8.93(dd，1H，J＝4.4，2.0Hz)，8.36(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，8.00(dd，1H，J＝7.4，1.2Hz)，7.82(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.48-7.66(m，6H)，7.19(d，2H，J＝8.0Hz)，6.46(s，1H)，5.97(s，1H)，4.13(s，2H)，3.32-3.44(m，2H)，3.20-3.28(m，4H)，3.04-3.14(m，2H)，2.66-2.86(m，4H)，1.04-1.14(m，3H)，0.88-0.98(m，3H)。
實施例16N，N-二乙基-4-[[4-(2-噻吩基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物17)的制備按照下列流程6的合成方法制備標題化合物17。
流程6 化合物1 化合物17將2-噻吩甲醛(190μl，1.98mmol)加入化合物1(0.99mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，然后加入乙酸(0.1ml，1％)。攪拌該混合物30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.63g，2.97mmol)，攪拌該反應混合物過夜。用2N氫氧化鈉中和所述反應物，用二氯甲烷萃取(三次)。合并的二氯甲烷萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。采用10-30％CH3CN/H2O(TFA為緩沖劑)反相法提純，得到115mg的所需產(chǎn)物(TFA鹽)。HPLC純度＞99％(215nm)；＞96％(254nm)(M+1)計算值499.25，(M+1)觀測值499.33。分析(C30H34N4OS × 2.50 C2HO2F3× 0.10H2O)的計算值C53.51％；H4.71％；N7.13％；O12.42％；S4.08％；F18.14％ 實測值C53.49％；H4.63％；N7.49％1H NMR8.91(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，8.30(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.96(dd，1H，J＝7.4，1.4Hz)，7.81(d，1H，J＝7.2Hz)，7.62(d，2H，J＝8.0Hz)，7.46-7.58(m，3H)，7.20(d，2H，J＝8.0Hz)，7.14-7.22(m，1H)，7.00(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，6.03(s，1H)，4.38(s，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.14-3.22(m，4H)，3.06-3.12(m，2H)，2.74-2.88(m，4H)，1.04-1.14(m，3H)，0.88-0.98(m，3H)。
實施例17N，N-二乙基-4-[[4-(2-咪唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物18)的制備按照下列流程7的合成方法制備標題化合物18。
流程7 化合物1 化合物18將2-咪唑甲醛(114mg，1.19mmol)加入化合物1(0.99mmol)的甲醇(10ml)溶液，然后加入乙酸(0.5ml，5％)。攪拌該混合物3小時后，加入氰基硼氫化鈉(186.6mg，2.97mmol)，攪拌該反應混合物過夜。用2N氫氧化鈉中和該反應混合物，用二氯甲烷萃取(三次)。合并的二氯甲烷萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。采用10-30％CH3CN/H2O(TFA為緩沖劑)反相法提純，得到TFA鹽。用HCl/乙醚制得HCl鹽。所需產(chǎn)物(HCl鹽)的產(chǎn)量60.3mg。HPLC純度＞95％(215nm)；＞93％(254nm)(M+1)計算值483.29，(M+1)觀測值483.19。1H NMR9.12-9.22(m，1H)，8.54-8.62(m，1H)，8.08-8.16(m，1H)，7.98-8.04(m，1H)，7.60-7.86(m，4H)，7.38-7.46(m，2H)，7.22-7.32(m，2H)，6.32(s，1H)，4.11(s，2H)，2.94-3.40(m，12H)，0.88-1.12(m，6H)。
實施例18N，N-二乙基-4-[[4-(4-咪唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物19)的制備按照下列流程8的合成方法制備標題化合物19。
流程8 化合物1 化合物19將乙酸(0.1ml)加入室溫下的434(400mg，0.99mmol)和4-咪唑甲醛(95.5mg，0.99mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。攪拌該混合物5小時，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(632mg，2.98mmol)。攪拌該反應混合物過夜，用2N氫氧化鈉中和。用二氯甲烷萃取該混合物(三次)。合并的二氯甲烷萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。采用15％CH3CN/H2O(TFA為緩沖劑)反相層析法提純，得到103mg的所需產(chǎn)物(TFA鹽)。HPLC純度＞99％(215nm，254nm和280nm)(M+1)計算值483.28，(M+1)觀測值482.96分析(C29H34N6O × 3.80 C2HO2F3× 0.80H2O)的計算值C47.25％；H4.27％；N9.03％；O16.17％；F23.28％ 實測值C47.31％；H4.40％；N8.871H NMR8.99(dd，1H，J＝4.4，1.2Hz)，8.76(d，1H，J＝1.2Hz)，8.39(dd，1H，J＝8.8，1.2Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.2，1.6Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.71(d，2H，J＝8.8Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.8，4.4Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.0，7.2Hz)，7.40(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.12(s，1H)，3.74(s，2H)，3.38(q，2H，J＝6.4Hz)，3.10-3.25(m，6H)，3.06(q，2H，J＝7.2Hz)，2.75-2.90(m，2H)，1.08(t，3H，J＝6.4Hz)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)。
實施例19N，N-二乙基-4-[[4-(3-三唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物20)的制備按照下列流程9的合成方法制備標題化合物20。
流程9 化合物1 化合物20將碳酸鉀(275mg，1.99mmol)加入室溫下的434(200mg，0.50mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液，然后加入N-甲酰胺基-2-(氯甲基)乙脒(170mg，1.24mmol)。將該反應混合物加熱至60℃并攪拌兩天后，將溫度提高到140℃并攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，并加入水。用乙酸乙酯萃取該混合物(三次)。合并的乙酸乙酯萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。采用20％CH3CN/H2O(TFA為緩沖劑)反相色譜法提純，得到21mg的所需產(chǎn)物(TFA鹽)。HPLC純度＞99％(215nm，254nm和280nm)(M+1)計算值484.28，(M+1)觀測值483.92分析(C28H33N7O × 3.30 C2HO2F3× 3.30H2O)的計算值C45.20％；H4.70％；N10.66％；O18.97％；F20.46％ 實測值C45.12％；H4.60％；N10.841H NMR；8.94(dd，1H，J＝4.4，1.6Hz)，8.38(s，1H)，8.33(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz)，7.93(d，1H，J＝7.2Hz)，7.85(d，1H，J＝7.2Hz)，7.65(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51-7.58(m，2H)，7.23(d，2H，J＝8.8Hz)，6.15(s，1H)，4.21(s，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.10-3.30(m，8H)，2.90-3.10(m，2H)，0.90-1.30(m，6H)藥用組合物根據(jù)本發(fā)明的新化合物可口服、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)給藥及注射入關(guān)節(jié)給藥。
優(yōu)選給藥途徑為口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥。
當為具體患者確定最佳個體給藥方案和劑量水平時，其劑量取決于給藥途徑、疾病嚴重性、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)師通?？紤]的其它因素。
為了用本發(fā)明化合物制備藥用組合物，藥學上可接受的惰性載體既可為固體也可為液體。固體制劑包括粉劑、片劑、分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。
固體載體可以為能起稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑作用的一種或多種物質(zhì)；也可為包囊材料。
如果為粉劑，載體為磨成細粉的固體，它可與磨成細粉的活性成分混合。如果為片劑，活性成分與具有必要粘合性的載體按適當比例混合，并壓制成需要的形狀和規(guī)格。
為了制備栓劑組合物，首先熔解低熔點蠟如脂肪酸甘油酯和可可油的混合物，例如通過攪拌將活性成分分散于其中。然后將熔融的均勻混合物傾入常用規(guī)格模型中，使其冷卻固化。
合適的載體有碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。
藥學上可接受的鹽有乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、glucaptate、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴代甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿(teoclate)、triethiodide、苯乍生、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、1，2-乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的鹽。藥學上可接受的鹽優(yōu)選為鹽酸鹽和酒石酸氫鹽。特別優(yōu)選鹽酸鹽。
術(shù)語組合物包括所述活性成分與作為載體的包囊材料的制劑，在包囊材料產(chǎn)生的包囊中活性成分(與或不與其它載體一起)被所述載體所包圍，因此載體與活性成分締合。同樣，扁囊劑也包括在內(nèi)。
片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適于口服給藥的固體劑型。
液體組合物包括溶液、懸浮液和乳液。適于不經(jīng)胃腸給藥的液體制劑實例有所述活性化合物的無菌水溶液或水-丙二醇溶液。也可將液體組合物制成聚乙二醇水溶液。
通過將活性組分溶解于水中并按要求加入適當?shù)闹珓?、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可制備口服給藥的水溶液劑。通過將細分散的活性組分和粘性原料如天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它藥用制劑領(lǐng)域已知的懸浮劑分散于水中，可制備口服用藥的水性懸浮液。
優(yōu)選的藥用組合物是單位劑型。單位劑型時，所述組合物分成含適量活性組分的單位劑量。所述單位劑型可為包裝制劑，包裝制劑包含不同數(shù)量的單位制劑，例如片劑、膠囊劑和用管形瓶或安瓿包裝的粉劑。單位劑型也可為一粒膠囊劑、一粒扁囊劑或一片藥物本身，或者它可為適當數(shù)量的任何這類包裝形式。
生物學評價體外模型細胞培養(yǎng)37℃、5％CO2下，在含有無鈣DMEM、10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68和600μg/ml遺傳霉素的振搖瓶中，懸浮培養(yǎng)表達克隆的人μ、δ和κ受體和新霉素抗性的人293S細胞。膜制備沉淀細胞，將其重懸浮于裂解緩沖液中(50mMTris，pH7.0，2.5mMEDTA，臨用前用0.1M PMSF的乙醇母液加入至0.1mM)，在冰上溫育15分鐘，然后用polytron勻化30秒。在4℃下以1000g(最大)旋轉(zhuǎn)該懸浮液10分鐘。將其上清液收集于冰上，重懸浮沉淀后如上旋轉(zhuǎn)。將兩次旋轉(zhuǎn)所得的上清液混合，以46,000g(最大)旋轉(zhuǎn)30分鐘。將沉淀物重懸浮于冷Tris緩沖液(50mMTris/Cl，pH7.0)中，再旋轉(zhuǎn)。將最終的沉淀物重懸浮于膜緩沖液(50mMTris、0.32M蔗糖、pH7.0)中。聚丙烯管中的等份物(1ml)冰凍于干冰/乙醇中并在使用前貯存于-70℃。用SDS通過改良Lowry測定法測定蛋白濃度。結(jié)合測定于37℃解凍膜，并冷卻于冰上，通過25-號針頭三次，稀釋入結(jié)合緩沖液(50mMTris、3mM MgCl2、1mg/ml BSA(Sigma A-7888)，pH7.4，稀釋液經(jīng)0.22m濾紙過濾后貯存于4℃，并向其中加入5μg/ml抑肽酶、10μM苯丁抑制素、10μM diprotinA，無DTT)。將100μl(μg蛋白質(zhì)，見表1)的等份液加入冰凍的裝有100μl適當放射性配體(見表1)和100μl各種濃度的試驗肽的12×75mm聚丙烯管中。分別測定包含和不含10μM納洛酮的總的(TB)和非特異性(NS)結(jié)合。將所述試管渦旋并于25℃溫育60-75分鐘，之后，快速真空-過濾內(nèi)容物，以約12ml/管的冰冷洗滌緩沖液(50mMTris、pH7.0、3mMMgCl2)通過GF/B濾紙(Whatman)(在0.1％聚環(huán)乙亞胺中預浸漬至少2小時)洗滌。將濾紙在包含6-7ml閃爍液的微管中浸漬至少12小時后，用β計數(shù)器測量保留在濾紙上的放射性(dpm)。如果所述測定在96-位深孔板中進行，過濾物過濾在96位PEI-浸漬的單濾紙(96-place PEI-soakedunifilters)(用3×1ml洗滌緩沖液洗后)上，并于55℃烤箱中干燥2小時)。加入50μl MS-20閃爍液體/孔后，用TopCount(Packard)計數(shù)濾板。數(shù)據(jù)分析以TB-NS計算出特異性結(jié)合(SB)，存在各種測試肽時的SB表示為對照SB的百分比。根據(jù)分對數(shù)圖或曲線擬合程序例如Ligand、GraphPad Prism、SigmaPlot或ReceporFit計算置換特異性結(jié)合放射性配體的配體IK50值和Hill系數(shù)(nH)。用Kheng-Prussoff方程計算Ki值。用至少三次置換曲線，反映測試配體的均值±S.E.M的IC50、Ki和nH值。生物學數(shù)據(jù)列于下表1中。
表1.生物學數(shù)據(jù)小結(jié)受體飽和實驗用適當放射性配體(濃度為0.2-5倍于估計Kδ(如果所需放射配體量適宜的話，可高達10倍)對細胞膜進行結(jié)合試驗，從而測定放射性配體Kδ值。特異性放射性配體結(jié)合表示為pmole/mg膜蛋白。根據(jù)單點模式(one-site model)由各個試驗的特異性結(jié)合(B)與nM游離(F)放射性配體的非線性擬合曲線獲得具體實驗的Kδ和B最大值。用Von Frey試驗測定機械-異常性疼痛用Chaplan等(1994)所述的方法在0800及1600進行試驗。將大鼠置于金屬絲網(wǎng)底(可接觸到其爪)之上的Plexiglas籠中，讓其適應10-15分鐘。試驗區(qū)域為左后爪的足底中部，避開較不敏感的足墊部分。用一系列呈對數(shù)遞增硬度(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51和15.14克；Stoelting，III，USA)的8 Von Frey毛發(fā)接觸其爪。從網(wǎng)狀底板的下面，垂直于足底表面使用Von Frey毛發(fā)，其用力足以使Von Frey毛發(fā)對爪產(chǎn)生輕微彎曲并保持約6-8秒。如爪急劇縮回則為陽性反應。毛發(fā)一移開立即退縮也認為是陽性反應。走開是不明確的反應，需要重復刺激。試驗方案FCA處理組在手術(shù)后一天對動物進行試驗。用Dixon(1980)的上-下方法確定50％縮回閾值。用2.04g(處于毛發(fā)系列刺激中間)毛發(fā)開始試驗。無論刺激強度是上升或下降，一直連續(xù)刺激。爪對最初選定的毛發(fā)刺激無回縮反應時，就逐漸增強刺激；若爪回縮，則選擇更弱的刺激。應用這種方法計算最優(yōu)閾值需要6個極為接近50％閾值的反應，當反應發(fā)生第一個變化時，例如首次與閾值交叉，才開始計數(shù)這6個反應。如果閾值落在刺激范圍之外，各確定出15.14(正常敏感度)或0.41(最大異常性疼痛)。常規(guī)(X＝未縮回；O＝縮回)對陽性和陰性反應產(chǎn)生模式制表，用以下公式
50％閾值(g)＝10δ(Xf+k)/10,000內(nèi)推出50％縮回閾值，其中Xf＝最后使用的Von Frey毛發(fā)值(對數(shù)單位)；k＝陽性/陰性反應模式的表格數(shù)值(Chaplan等(1994)；而δ＝刺激的平均差值(對數(shù)單位)。此處δ＝0.224。
根據(jù)Chaplan等(1994)，將Von Frey閾值轉(zhuǎn)化為最大可能作用的百分比(％MPE)。下列方程用于計算％MPE 試驗物的給藥在Von Frey試驗前將試驗物注射(皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或口服)給予大鼠，試驗化合物給藥與Von Frey試驗時間間隔取決于所試驗的化合物的性質(zhì)。扭體試驗對小鼠腹膜內(nèi)給藥時，乙酸會引起腹部收縮。然后呈現(xiàn)典型的機體伸展。用了止痛藥后，則較少觀察到所述運動，則該藥選作潛在的良好侯選物。
只有出現(xiàn)下列情況才認為是完全典型的扭體反射所述動物未運動；后背略微降低；雙爪足底表面可觀察到。(i)溶液制備乙酸(AcOH)將120μl乙酸加入19.88ml的蒸餾水中以得到最終體積為20ml、最終濃度為0.6％的AcOH。再將該溶液混合(渦旋)以備注射用。
化合物(藥物)根據(jù)標準方法制備各化合物并溶解于最適當?shù)妮d體中。(ii)溶液的給藥在試驗前20、30或40分鐘(根據(jù)化合物的種類及其特性)，以10ml/kg(考慮平均小鼠體重)將所述化合物經(jīng)口、腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c.)或靜脈內(nèi)(i.v.)給藥。當所述化合物中樞性腦室內(nèi)(i.c.v.)或鞘內(nèi)(i.t.)給藥時，給藥量為5μl。
臨試驗前以10ml/kg(考慮平均小鼠體重)AcOH在兩側(cè)腹膜內(nèi)(i.p.)給藥。(iii)試驗觀察所述動物(小鼠)20分鐘，記錄(扭體反射)發(fā)生次數(shù)，實驗結(jié)束時進行數(shù)據(jù)匯集。將小鼠放置在帶接觸襯墊的單個“鞋盒”狀籠中。通常同時觀察4只小鼠一只對照，三只給予藥物。
權(quán)利要求
1.一種下式I化合物及其藥學上可接受的鹽和異構(gòu)體 其中R1選自(i)苯基；(ii)比啶基 (iii)噻吩基 (iv)呋喃基 (v)咪唑基 ；和(vi)三唑基 其中各個苯環(huán)和雜芳環(huán)可任選并獨立地被選自以下的1、2或3個取代基進一步取代直鏈和支鏈C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述芳環(huán)或雜芳環(huán)上的任選取代基選自NO2、異丁基、CF3、甲氧基、甲基或氯中的任一個基團。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，它選自以下任何一種化合物·4-[(4-芐基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物2)；·N，N-5乙基-4-[[4-(4-甲基芐基)-1-哌嗪基)](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物5)；·4-[{4-[4-(叔丁基)芐基]-1-哌嗪基}(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物8)·N，N-二乙基-4-[[4-(4-；硝基芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物9)；·4-[{4-[2，4-雙(三氟甲基)芐基]-1-哌嗪基}(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物10)；·N，N-二乙基-4-[[4-(4-甲氧基芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物11)；·4-[[4-(2，4-二氯芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物12)；·N，N-二乙基-4-[[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物13)；·N，N-二乙基-4-[[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物14)；·N，N-二乙基-4-[[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物15)；·N，N-二乙基-4-[[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物16)；·N，N-二乙基-4-[[4-(2-噻吩基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物17)；·N，N-二乙基-4-[[4-(2-咪唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物18)；·N，N-二乙基-4-[[4-(4-咪唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物19)；·N，N-二乙基-4-[[4-(3-三唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物20)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物，所述化合物為(+)-對映體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物，所述化合物為(-)-對映體。
6.根據(jù)任一項前述權(quán)利要求的化合物，它為其鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，它選自任何一種以下化合物(+)4-[(4-芐基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；和(+)4-[[4-(4-甲基芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，它選自任何一種以下化合物(-)4-[(4-芐基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；和(-)4-[[4-(4-甲基芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的化合物，所述化合物用于治療。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述治療為治療疼痛。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述治療針對胃腸道疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述治療針對脊柱損傷。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述治療針對交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1式I的化合物用于制備治療疼痛的藥物的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1式I的化合物用于制備治療胃腸道疾病的藥物的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求1式I的化合物用于制備治療脊柱損傷的藥物的用途。
17.一種藥用組合物，它包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物以及藥理學和藥學上可接受的載體。
18.一種治療疼痛的方法，其中將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物給予需要治療疼痛的患者。
19.一種治療胃腸道疾病的方法，其中將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物給予患有所述胃腸道疾病的患者。
20.一種治療脊柱損傷的方法，其中將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物給予患有所述脊柱損傷的患者。
全文摘要
本發(fā)明公開并要求保護以下通式(I)化合物，其中R
文檔編號A61P43/00GK1434816SQ0081897
公開日2003年8月6日 申請日期2000年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月20日
發(fā)明者W·布朗, C·瓦爾波勒, N·普洛貝克 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司