專利名稱：眼用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有環(huán)孢菌素的局部眼用制劑。
環(huán)孢菌素是一類具有許多藥效性能的非極性環(huán)狀寡肽。
更具體地說，已知它們具有免疫抑制和抗炎活性，并且已有報(bào)道其在促進(jìn)或重建患有免疫調(diào)節(jié)的干性角膜結(jié)膜炎患者的淚腺眼淚分泌中是有效的。
大多數(shù)含有環(huán)孢菌素A和少數(shù)含有環(huán)孢菌素B到I的天然來源的環(huán)孢菌素能夠從多孢霉菌(trichoderma polysporum)真菌中得到。
象許多類似物和異構(gòu)體一樣，環(huán)孢菌素也能夠合成獲得。
在環(huán)孢菌素中做過最廣泛研究和用于藥學(xué)的環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A。
通過改善淚腺中環(huán)孢菌素的吸收能夠促進(jìn)環(huán)孢菌素特別是環(huán)孢菌素A在促進(jìn)或重建淚腺的眼淚分泌的活性。
由于環(huán)孢菌素在水中的溶解度非常低(對(duì)環(huán)孢菌素A來說20-30μg/mL)，所以很難制備含有溶于水介質(zhì)中的環(huán)孢菌素的眼用組合物。
這也正是已知親脂性的環(huán)孢菌素以油為主的制劑使用的原因。
US-A-4,839,342描述了一種局部眼用組合物，它含有環(huán)孢菌素，特別是環(huán)孢菌素A和賦形劑來增加患有由于淚腺機(jī)能障礙而眼睛缺乏眼淚的患者產(chǎn)生眼淚。具體描述的賦形劑是橄欖油、花生油、蓖麻油、聚乙氧基化的蓖麻油、礦物油、凡士林、二甲基亞砜、醇、脂質(zhì)體、硅酮油或其混合物。
FA-A-2,638,089描述了一種局部眼用組合物，它含有環(huán)孢菌素作活性成分和植物油如橄欖油、花生油、蓖麻油、芝麻油和玉米胚油作載體，以及凡士林來治療影響眼睛的疾病和免疫的或炎性癥狀，尤其是干性角膜結(jié)膜炎(KCS)或眼睛干燥。
盡管如此，以油為基質(zhì)的眼用局部制劑具有許多缺點(diǎn)，如在眼睛中的不舒服的感覺，或者導(dǎo)致視力模糊。而且，所用的油會(huì)增強(qiáng)眼睛干燥的癥狀。
含有環(huán)孢菌素的油為基質(zhì)的眼用局部制劑的物理形態(tài)也是不穩(wěn)定的，這是因?yàn)榄h(huán)孢菌素容易發(fā)生形態(tài)變化并形成沉淀。
而且，這些制劑的生物利用度很差，眼睛的耐受性低，表現(xiàn)為刺激眼睛。
為了把上述一些缺點(diǎn)如使用的不舒適降到最小，并且改善藥劑的生物利用度和耐受性，WO 95/31211建議減少油的用量并且把油相分散到水溶液中形成乳劑，得到一種以水和油為基質(zhì)的乳劑形式的眼用局部制劑，含有環(huán)孢菌素并混有長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油三酯如蓖麻油和多乙氧基醚。該制劑也含有乳化劑如Pemulen。
為了解決環(huán)孢菌素的沉淀問題同時(shí)改善該制劑的生物利用度和耐受性，US-A-5,951,971建議一種含水的眼用局部制劑，它不含油，含有0.01到0.075％(w/v)濃度的環(huán)孢菌素、水和0.1到3％(w/v)用量的表面活性劑，加入表面活性劑是為了改善環(huán)孢菌素在水中的溶解度并且選自于聚乙氧基化的烷基酯、多乙氧基化烷基苯基醚、多乙氧基化烷基醚及其混合物。按照US-A-5,951,971，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)也稱為吐溫80的多乙氧基醚不適合作表面活性劑，因?yàn)樗狈梢宰銐蚋叩匕循h(huán)孢菌素以所需濃度溶于水中的活性。
本發(fā)明的目的就是通過提供一種含有環(huán)孢菌素的水為基質(zhì)的眼用局部制劑克服上述所有缺點(diǎn)尤其是物理穩(wěn)定性問題且改善該制劑在結(jié)膜、角膜和淚腺中的生物利用度以及眼睛對(duì)該制劑的耐受性。
當(dāng)發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了當(dāng)把本發(fā)明制劑局部給藥到眼睛上時(shí)，在含有環(huán)孢菌素的含水眼用制劑中存在的透明質(zhì)酸和多乙氧基醚可出人意料地使環(huán)孢菌素溶解同時(shí)又改善了該制劑在結(jié)膜、角膜和淚腺中的生物利用度和眼睛對(duì)該制劑的耐受性，從而達(dá)到了上述目的。
透明質(zhì)酸是一種生物原廣泛分布在自然的粘多糖。尤其是存在于不同動(dòng)物組織如臍帶、滑液、玻璃體、雞冠和各種結(jié)締組織如皮膚和軟骨中。
從化學(xué)上講，透明質(zhì)酸是一種糖胺聚糖并且由形成分子量為13×106道爾頓的直鏈的不同的D-葡糖醛酸和N-乙酰-葡糖胺的重復(fù)基團(tuán)組成。
透明質(zhì)酸或其鹽特別是透明質(zhì)酸鈉的藥用已經(jīng)在文獻(xiàn)中進(jìn)行了廣泛的描述。由于透明質(zhì)酸或其鹽是非免疫物質(zhì)并具有親水和粘彈性能，它們作為眼睛玻璃體液或者作為眼科手術(shù)中的支持介質(zhì)已經(jīng)使用了許多年，正如在US-A-4,141,973中所描述的。
透明質(zhì)酸在眼科中的其他用途也已經(jīng)有過描述。
這樣，EP-A-0,698,388描述了一種含水的眼用組合物，它含有0.05到2％濃度的透明質(zhì)酸鹽作為增加粘度的藥劑，用作人工眼淚。
WO-A-89/017772描述了含有環(huán)孢菌素的油為基質(zhì)的局部眼用組合物，目的是提高和重新建立淚腺的眼淚分泌。透明質(zhì)酸已被加入作為添加劑或額外活性劑列入制劑的產(chǎn)品名單中。
本發(fā)明第一方面是一種水為基質(zhì)的局部眼用制劑，它含有環(huán)孢菌素、透明質(zhì)酸或其一種鹽和多乙氧基醚。
本發(fā)明第二方面是環(huán)孢菌素與透明質(zhì)酸或其一種鹽與多乙氧基醚在制備局部眼用的水為介質(zhì)的制劑方面的用途。
這樣，本發(fā)明提供了一種水溶液形式的眼用制劑，其中環(huán)孢菌素以膠粒的形式溶解，該制劑穩(wěn)定并且在結(jié)膜、角膜、淚腺和含水體液中具有良好的生物利用度以及眼睛對(duì)環(huán)孢菌素溶于水-油乳劑中的制劑具有顯著改善的耐受性。
本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)將從下列詳細(xì)描述的說明書中逐漸闡明。
在本申請(qǐng)中，應(yīng)當(dāng)把術(shù)語“環(huán)孢菌素”理解為包括環(huán)孢菌素類中的任何一個(gè)，除非規(guī)定特殊的環(huán)孢菌素。
也必須注意在本申請(qǐng)中，術(shù)語“透明質(zhì)酸”分別指酸形式或一種鹽形式的透明質(zhì)酸。
按照本發(fā)明，本發(fā)明制劑含有環(huán)孢菌素、透明質(zhì)酸或其鹽中的一種和多乙氧基醚。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選含有0.02-2％(重量)環(huán)孢菌素、0.01-2％(重量)透明質(zhì)酸或其鹽中的一種和0.5-40％(重量)多乙氧基醚，以該制劑的總重量為準(zhǔn)。
本發(fā)明制劑中所含的環(huán)孢菌素能夠是天然來源的或合成的。
按照一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，制劑中所含的環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A。
一種能夠用來制備本發(fā)明制劑的環(huán)孢菌素A是例如由瑞士的SIGMA供應(yīng)的商用環(huán)孢菌素A。
制劑中所含的透明質(zhì)酸能夠是它的酸形式或它的一種鹽形式如透明質(zhì)酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀、透明質(zhì)酸鎂、透明質(zhì)酸鈣或其它鹽。
透明質(zhì)酸或其鹽優(yōu)選具有的重均分子量不低于1,000,000道爾頓，更優(yōu)選在1,300,000-3,000,000道爾頓范圍的重均分子量。該分子量?jī)?yōu)選約1,700,000道爾頓。
透明質(zhì)酸優(yōu)選是透明質(zhì)酸鈉。
也稱為吐溫-80的多乙氧基醚是一種已知可用作表面活性劑的聚乙氧基化的山梨醇單油酸酯。
用于制備本發(fā)明制劑的多乙氧基醚是例如由SIGMA供應(yīng)的商用多乙氧基醚。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物含有0.2％(重量)環(huán)孢菌素A、0.1％(重量)透明質(zhì)酸或其一種鹽和5％(重量)多乙氧基醚，以該制劑的總重量為準(zhǔn)。
本發(fā)明制劑還可包括添加劑如用作等滲劑的山梨糖醇。山梨糖醇具有流體動(dòng)力學(xué)體積大于NaCl的優(yōu)點(diǎn)。其它可能的添加劑是甘露糖醇、多元醇和氯化鈉和氯化鉀。
為了本發(fā)明制劑在生理上可接受，它優(yōu)選pH值在6.5到7.5的范圍，并且滲透摩爾濃度在290到310mosm/L范圍內(nèi)，優(yōu)選300mosm/L。
本發(fā)明制劑能夠包裝成單一劑量。
本發(fā)明的局部制劑可以滴液的形式給予眼睛，并且用于提供或重新建立淚腺的眼淚分泌，也可以用于刺激或重新建立淚腺的作用，尤其是對(duì)患有干性角膜結(jié)膜炎、眼睛干燥癥狀、斯耶格倫綜合征、慢性青春角膜結(jié)膜炎患者和作為角膜成形術(shù)中的手術(shù)預(yù)防劑。
下列實(shí)施例是為了詳細(xì)說明本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)。不能認(rèn)為它們是用來限定本發(fā)明的范圍。
對(duì)照制劑1是不含環(huán)孢菌素的對(duì)照制劑。
表1
為了評(píng)估眼睛的耐受性，把制劑1-5和對(duì)照1用于試驗(yàn)，并且制劑1-5用于穩(wěn)定性試驗(yàn)。制劑1-5和對(duì)照1的眼睛耐受性用來自新西蘭的白化體兔(每組6只，3只雄性和3只雌性)進(jìn)行了制劑1到5和對(duì)照1的局部耐受性的評(píng)估，在30分鐘的間隔內(nèi)把12滴0.1mL各種試驗(yàn)制劑給藥到右邊結(jié)膜弓形組織中。
按照Draize試驗(yàn)評(píng)估眼睛組織的條件(S.C.Gad和C.P.Chengelis，“眼部刺激試驗(yàn)”，在急性毒性試驗(yàn)，Telford出版社，Caldewell NJ USA，第51-80頁)。在最后滴注30分鐘后進(jìn)行試驗(yàn)。由兩名完全不知道治療的觀察者進(jìn)行讀數(shù)為結(jié)膜(瞼和眼球)、角膜和虹膜的狀況給出獨(dú)立分?jǐn)?shù)。
按照下列步驟使接受治療的眼睛也經(jīng)受熒光素試驗(yàn)。被測(cè)制劑的最后滴注40分后，和Draize試驗(yàn)后，把含有2％熒光素的生理鹽水溶液滴入測(cè)試眼睛中，多余的熒光素用無菌生理鹽水沖洗眼睛來去除。然后仔細(xì)觀察眼部組織來評(píng)價(jià)已經(jīng)吸收的熒光素的量。就這種評(píng)價(jià)來說，用縫隙燈，它顯示所有制劑具有良好的耐受性，即，含有環(huán)孢菌素A的制劑1到5和不含環(huán)孢菌素A的對(duì)照制劑1。
在Draize試驗(yàn)中，角膜和虹膜總具有正常外觀。發(fā)現(xiàn)結(jié)膜正常而沒有浮腫或分泌物，除了分別用含有0.20、0.5和2％環(huán)孢菌素A的制劑3、4和5治療的三組兔中的每只外，六只治療眼中的兩只在中心區(qū)具有血管充血，按照評(píng)估試驗(yàn)反映出平均較好的耐受性。
在熒光素的試驗(yàn)中，不同制劑間沒有差異；沒有一只治療眼吸收了熒光素。本發(fā)明制劑1到5的穩(wěn)定性現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)室溫下所有制劑都是穩(wěn)定的，在制備制劑12個(gè)月內(nèi)制劑1到5中沒有一個(gè)出現(xiàn)環(huán)孢菌素A的沉淀。
在環(huán)孢菌素A在眼部組織中的生物利用度和眼睛耐受性方面，把本發(fā)明的制劑3與水包油型乳劑進(jìn)行了比較。本發(fā)明制劑3和水包油型乳劑的比較就眼睛耐受性和環(huán)孢菌素A在眼部組織中生物利用度方面，把本發(fā)明的制劑3與稱作CYCLOIL的水包油型乳劑進(jìn)行了比較，其中CYCLOIL是WO-A-95/31211中的制劑。
下列表2中總結(jié)了這兩種制劑的組合物。
表2
眼部生物利用度在該試驗(yàn)中，把兩種制劑即，本發(fā)明的制劑3和CYCLOIL局部給藥后，測(cè)定結(jié)膜、角膜、含水體液和淚腺中的環(huán)孢菌素A的濃度。
用來自新西蘭的雄性白化體兔進(jìn)行試驗(yàn)。把兔分為兩組，每組15只并用試驗(yàn)的兩種制劑每只眼50μL治療雙眼。在滴注后1、3、6、12和24小時(shí)后殺死動(dòng)物，取結(jié)膜、角膜、含水體液和淚腺作為樣本，每次從兩組中取三只兔。摘出眼睛并在取出含水體液(大約400μL)、角膜(大約120mg)、結(jié)膜(大約120mg)和淚腺(約800mg)前用生理鹽水沖洗。
通過使用isocratic洗脫液的反相HPLC和UV-光譜檢測(cè)得到環(huán)孢菌素A的定量測(cè)定。色譜層析是Varian儀器，色譜層析條件如下-柱C18.60×4.6mm,3μm(Alltech)-流動(dòng)相乙腈/異丙醇/H2O(66/2/32)-流速 0.7mL/分鐘-柱溫度72℃-測(cè)定 UV205nm(0.1-0.002AUFS)-注射量25-50μL-保留時(shí)間 9.1分鐘如下制備色譜層析的樣本含水體液向300μl含水體液中加入150μl乙腈，把這樣得到的溶液渦式攪拌大約1分鐘，然后以3000g離心3分鐘分離。把上清液轉(zhuǎn)入瓶中，用15mg ZnSO4和15mg CdSO4處理，渦式攪拌1分鐘，并以2000g離心2分鐘分離。把有機(jī)相濾過0.45μm，并向柱中注射50到75μL。角膜、結(jié)膜和淚腺把組織精確稱量，在低溫下用甲醇(大約1.0mL)攪勻，以3000g離心分離15分鐘，用甲醇(大約1mL)提取上清液并在大約40℃真空干燥，用乙腈(150μL)萃取殘余物，用無水(NH4)2SO4處理，渦式攪拌1分鐘，并以2000g離心分離2分鐘。把有機(jī)相濾過0.4μm，并向柱上注射50到75μL。分析方法環(huán)孢菌素A在兔的結(jié)膜、角膜。淚腺和含水液體中的濃度列在表3到6。環(huán)孢菌素A在結(jié)膜中的濃度下列表3顯示了在把本發(fā)明的制劑3和CYCLOIL滴注50μL到治療兔兩眼的結(jié)膜囊中1、3、6、12和24小時(shí)后結(jié)膜中環(huán)孢菌素A的濃度(ng/g)。
表3
人們從上表3能夠看出本發(fā)明的制劑3與制劑CYCLOIL相比，保證了給樣后所有時(shí)間點(diǎn)結(jié)膜中的環(huán)孢菌素有更好的生物利用度。
盡管人們可以假設(shè)在滴注后馬上可以發(fā)現(xiàn)環(huán)孢菌素在結(jié)膜中的最高濃度，但是只有在1小時(shí)后才能發(fā)現(xiàn)最大濃度。
本發(fā)明水為基質(zhì)的制劑3與油包水型乳劑CYCLOIL相比保證環(huán)孢菌素A的濃度在所有樣本中都是較高的。
本發(fā)明制劑3的AUC(曲線下的面積)是12483±234ng g-1h-1，水包油型乳劑CYCLOIL是7378±1891ng g-1h-1。
在角膜中得到相同結(jié)果。在角膜中環(huán)孢菌素A的濃度表4顯示了在把本發(fā)明的制劑3和CYCLOIL滴注50μl到治療兔兩眼的結(jié)膜囊中1、3、6、12和24小時(shí)后角膜中環(huán)孢菌素A的濃度(ng/g)。
表4
從上表4中可以看出本發(fā)明制劑3是3小時(shí)后得到藥物最大濃度(3350±920ng/g),CYCLOIL是6小時(shí)后得到最大藥物濃度(2420±870ng/g)。
本發(fā)明水為基質(zhì)的制劑3保證了環(huán)孢菌素A的濃度在所有樣本中總是比用水包油型乳劑CYCLOIL高。淚腺中環(huán)孢菌素A的濃度表5顯示了在把本發(fā)明的制劑3和CYCLOIL滴注50μl到治療兔兩眼的結(jié)膜囊中1、3、6、12和24小時(shí)后淚腺中環(huán)孢菌素A的濃度(ng/g)。
表5
本發(fā)明水為基質(zhì)的制劑3第3小時(shí)顯示了環(huán)孢菌素A的最大濃度(149±45ng/g)，而CYCLOIL第6小時(shí)顯示了環(huán)孢菌素A的最大濃度(53±16ng/g)。
正如所期望的，表5中所報(bào)導(dǎo)的淚腺中環(huán)孢菌素A的濃度明顯低于結(jié)膜和角膜中所得到的，但仍然總是超過該方法敏感度的界限(15ng/g)。
從以上可以看出，本發(fā)明制劑3的生物利用度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于CYCLOIL的，而且在滴注24小時(shí)后環(huán)孢菌素A仍然以低濃度但可以測(cè)出的低濃度存在。表示生物利用度之比的AUCAN-023/AUCcycloil大約是3。環(huán)孢菌素A在含水體液中的濃度表6顯示了在把本發(fā)明的制劑3和CYCLOIL滴注50μl到治療兔兩眼的結(jié)膜囊中1、3、6、12和24小時(shí)后含水體液中環(huán)孢菌素A的濃度(ng/g)。
表6
在第3小時(shí)出現(xiàn)了所滴注的含水制劑(本發(fā)明的制劑3)的環(huán)孢菌素的最大濃度(41±14ng/mL)，而油為基質(zhì)的乳劑CYCLOIL在第6小時(shí)出現(xiàn)了最大濃度(22±11ng/mL)。
通過滴注50μl的兩種試驗(yàn)制劑治療的兔的含水體液中環(huán)孢菌素A的濃度證實(shí)其比組成眼睛表面的兩種組織(角膜和結(jié)膜)中的相對(duì)低。對(duì)含水體液來說，象其他眼睛組織一樣，作為含水制劑的給藥環(huán)孢菌素的生物利用度高于油包水型乳劑所滴注的環(huán)孢菌素生物利用度。耐受性的評(píng)價(jià)按照如前所述的改良的Draize試驗(yàn)已經(jīng)評(píng)價(jià)了本發(fā)明制劑3的耐受性。
把兩組動(dòng)物，每組6只，各含有來自新西蘭的3織雄性和3織雌性白化體的兔子。通過在6小時(shí)每隔30分鐘進(jìn)行2種試驗(yàn)制劑0.1mL12滴的給藥治療眼睛。
最后滴注后30分鐘開始評(píng)價(jià)耐受性的Draize試驗(yàn)。該試驗(yàn)后，滴注后40分鐘，進(jìn)行熒光素試驗(yàn)。這兩種試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)告在表7和8中。
在下列表7中，按照Draize試驗(yàn)報(bào)導(dǎo)了把本發(fā)明制劑3和CYCLOIL滴注到右眼治療的兔子結(jié)膜的紅腫程度。
表7
可以看出本發(fā)明制劑3在6只中僅有2只出現(xiàn)紅腫，并伴有中心區(qū)的某些充血，同時(shí)油為基質(zhì)的CYCLOIL顯示出6只兔子有5只的頻率。用CYCLOIL紅腫程度在4只兔子中較弱，但滴注1小時(shí)后，一只兔子出現(xiàn)緋紅色的分散性充血，各血管很難分辨。
沒有一只兔子出現(xiàn)浮腫或高于結(jié)膜正常分泌物。
下列表8中報(bào)導(dǎo)了把本發(fā)明制劑3和CYCLOIL滴注到右眼治療的兔子虹膜的充血程度。用獨(dú)立刻度幫助評(píng)價(jià)虹膜的充血。以30分鐘的間隔給藥治療12次。最后滴注30分鐘開始評(píng)價(jià)。
表8
用本發(fā)明制劑3治療組中只有一只兔子在虹膜的第二血管表現(xiàn)出非常輕度的充血并且在第四血管上沒有出現(xiàn)。
用CYCLOIL治療組中6只中有3只出現(xiàn)非常輕度的充血。
表9中顯示了用本發(fā)明制劑3和CYCLOIL滴注到右眼治療的兔子角膜的混濁程度。按照獨(dú)立刻度評(píng)價(jià)混濁。每隔30分鐘給藥治療12次。最后滴注后30分鐘開始評(píng)價(jià)。
表9
用CYCLOIL治療組中僅有一只兔子顯示了角膜分散的混濁區(qū)，但是虹膜仍然有良好的可見性。
下列表10報(bào)導(dǎo)了用本發(fā)明制劑3和CYCLOIL滴注到右眼治療的兔子角膜上皮吸收熒光素的程度。按照獨(dú)立刻度評(píng)價(jià)吸收。每隔30分鐘給藥治療12次。最后滴注后40分鐘開始評(píng)價(jià)。
表10
可以看出在熒光素試驗(yàn)中本發(fā)明制劑3也有更好地耐受。實(shí)際上用CYCLOIL治療組的三個(gè)角膜已經(jīng)吸收了熒光素，其中之一，第9號(hào)兔出現(xiàn)了惡化的熒光素的斑點(diǎn)，即使各種組織的結(jié)構(gòu)仍然可以分辨，如果使用適當(dāng)?shù)墓庹?，忽略了損失細(xì)節(jié)。
用本發(fā)明制劑3治療的6只兔子中僅有2只具有稀有的少量的熒光斑點(diǎn)，但在瞳孔外周見不到著色。
這樣上述結(jié)果清楚地證實(shí)本發(fā)明的含水制劑比水包油型乳劑不僅有更好的耐受性，而且有更高的生物利用度，水包油型乳劑基于蓖麻油、吐溫80(多乙氧基醚)、甘油和PemulenTR-2(CYCLOIL)。
權(quán)利要求
1．水溶液形式的局部眼用制劑，它含有環(huán)孢菌素、透明質(zhì)酸或其鹽中的一種和多乙氧基醚。
2．按照權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于它含有0.02-2％(重量)環(huán)孢菌素、0.01-2％(重量)透明質(zhì)酸或其一種鹽和0.5-40％(重量)多乙氧基醚，以制劑的總重量為準(zhǔn)。
3．按照權(quán)利要求1或2所述的制劑，其特征在于環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A。
4．按照權(quán)利要求1-3中的任何一個(gè)所述的制劑，其特征在于透明質(zhì)酸或其鹽重均分子量不低于1,300,000道爾頓。
5．按照權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于透明質(zhì)酸或其鹽具有重均分子量在1,300,000-3,000,000道爾頓之間。
6．按照權(quán)利要求1-5中任何一個(gè)所述的制劑，其特征在于透明質(zhì)酸是以透明質(zhì)酸的堿金屬或堿土金屬鹽的形式存在的。
7．按照權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于透明質(zhì)酸是以透明質(zhì)酸鈉的形式存在的。
8．按照權(quán)利要求2-7中任何一種所述的制劑，其特征在于它含有0.2％(重量)環(huán)孢菌素A、0.1％(重量)透明質(zhì)酸或其一種鹽和5％(重量)多乙氧基醚，以制劑的總重量為準(zhǔn)。
9．按照權(quán)利要求1-8中的任何一個(gè)所述的制劑，其特征在于它還含有添加劑。
10．環(huán)孢菌素與透明質(zhì)酸或其一種鹽和多乙氧基醚在制備水溶液形式的局部眼用制劑的用途。
11．按照權(quán)利要求10所述的用途，其中該制劑含有0.02-2％(重量)環(huán)孢菌素、0.01-2％(重量)透明質(zhì)酸或其一種鹽和0.5-40％(重量)多乙氧基醚，以制劑的總重量為準(zhǔn)。
12．按照權(quán)利要求10或11所述的用途，其特征在于環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A。
13．按照權(quán)利要求10-12中任何一個(gè)所述的用途，其特征在于透明質(zhì)酸或其鹽重均分子量不低于1,300,000道爾頓。
14．按照權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于透明質(zhì)酸或其鹽重均分子量在1,300,000-3,000,000道爾頓之間。
15．按照權(quán)利要求10-14中任何一個(gè)所述的用途，其特征在于透明質(zhì)酸是以透明質(zhì)酸的堿金屬或堿土金屬鹽的形式存在的。
16．按照權(quán)利要求15所述的用途，其特征在于透明質(zhì)酸是以透明質(zhì)酸鈉的形式存在的。
17．按照權(quán)利要求1-16中任何一種所述的用途，其特征在于該制劑用于治療干性角膜結(jié)膜炎(KCS)。
18．按照權(quán)利要求1-16中任何一種所述的用途，其特征在于該制劑用于治療斯耶格倫綜合征。
19．按照權(quán)利要求1-16中任何一種所述的用途，其特征在于該制劑用于治療眼睛干燥綜合征。
20．按照權(quán)利要求1-16中任何一種所述的用途，其特征在于該制劑用于治療慢性青春角膜結(jié)膜炎。
21．按照權(quán)利要求1-16中任何一種所述的用途，其特征在于該制劑用于角膜成形術(shù)中手術(shù)后的預(yù)防劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種水溶液形式的局部眼用制劑，該制劑含有環(huán)孢菌素、透明質(zhì)酸或其一種鹽和多乙氧基醚。
文檔編號(hào)A61K38/13GK1317342SQ0111248
公開日2001年10月17日 申請(qǐng)日期2001年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月7日
發(fā)明者G·迪拿波里 申請(qǐng)人:梅迪多姆實(shí)驗(yàn)室股份有限公司