專利名稱：一種那格列奈包合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的那格列奈與β-環(huán)糊精或者其衍生物的分子包合物，以及該包合物的制備方法和它們?cè)谒幬镏苿┲械膽?yīng)用。
背景技術(shù)：
那格列奈為苯丙氨酸衍生物，是一種具有新型結(jié)構(gòu)的口服降糖藥物，與現(xiàn)有的磺酰脲類、雙胍類、α-糖甙酶抑制劑、胰島素增敏劑等降糖藥相比，本品通過關(guān)閉胰島素β-細(xì)胞膜上的鉀通道，造成鈣內(nèi)流，增加細(xì)胞內(nèi)鈣的濃度，從而刺激胰島素的分泌，達(dá)到降糖目的。
由于那格列奈在以下幾個(gè)方面的物理特性(1)流動(dòng)性極差，靜電大。(2)那格列奈存在B、H、S三種晶型，三者的穩(wěn)定性差異很大，B型的那格列奈不穩(wěn)定，易發(fā)生轉(zhuǎn)晶，目前僅有H型的那格列奈用于制劑，最近發(fā)現(xiàn)的S型的那格列奈，是否有藥理活性未見文獻(xiàn)報(bào)道。此外，那格列奈在水中不溶，且有不良?xì)馕叮瑢?duì)制劑工藝提出了更高的要求。因上述幾個(gè)方面的原因，那格列奈不僅給制劑生產(chǎn)帶來了很大困難，而且原料生產(chǎn)也相當(dāng)困難。
根據(jù)歐洲專利0965339制備的那格列奈普通片劑(30mg)，溶出度低，以磷酸鹽緩沖液(pH7.4)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分，經(jīng)10分鐘，測(cè)定溶出度，溶出量約為標(biāo)示量的75％～85％。若改用水為溶劑，則溶出量?jī)H為標(biāo)示量的10％～30％，不符合質(zhì)量要求，無法應(yīng)用于制劑生產(chǎn)。
β-環(huán)糊精是一種優(yōu)良的包合材料，在這種環(huán)狀中空的特殊結(jié)構(gòu)中，分子空穴內(nèi)有-CH基和糖甙鍵上的氧原子，呈疏水性?？昭ǖ囊欢碎_口處有葡萄糖分子上C2、C3連結(jié)的羥基，另一端開口有C6連結(jié)的羥基存在，筒狀結(jié)構(gòu)的兩端為親水性，因此β-環(huán)糊精及其衍生物作為一種優(yōu)良的包合材料，可以改善難溶藥物的溶解性，掩蓋不良味道，提高生物利用度等，因此被廣泛地應(yīng)用于制劑研究及生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過包合技術(shù)改善那格列奈的上述缺陷，正是由于β-環(huán)糊精的特殊結(jié)構(gòu)，使我們萌發(fā)了用β-環(huán)糊精包合那格列奈的設(shè)想，實(shí)驗(yàn)結(jié)果達(dá)到了令人滿意的效果。通過β-環(huán)糊精對(duì)那格列奈的包合，不僅提高了那格列奈的溶解速度和溶出度，還保證了晶型的穩(wěn)定，對(duì)正常發(fā)揮那格列奈的藥效作用產(chǎn)生了意想不到的作用。
β-環(huán)糊精衍生物有著與β-環(huán)糊精相似的分子結(jié)構(gòu)，同樣對(duì)那格列奈產(chǎn)生相同的包合作用。
這種包合作用主要來源于范德華力，當(dāng)那格列奈分子嵌入這種內(nèi)腔疏水而上下兩端開口處親水的分子空穴中時(shí)，那格列奈分子與β-環(huán)糊精或者其衍生物包合，且不影響β-環(huán)糊精及其衍生物的分子骨架結(jié)構(gòu)，這就切斷了活性分子與周圍環(huán)境的聯(lián)系，起到保護(hù)和穩(wěn)定的作用。掩蓋了那格列奈臭味，提高了溶解度，克服了原料藥流動(dòng)性極差，靜電大等不足之處，從而使制劑工藝簡(jiǎn)化，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
在本發(fā)明所述的那格列奈包合物中，含有活性成分那格列奈和包合劑β-環(huán)糊精或者其衍生物。
包合劑β-環(huán)糊精的衍生物是羥乙基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2、6-二甲基β-環(huán)糊精、2、3、6-三甲基β-環(huán)糊精、2、6-二乙基β-環(huán)糊精、2、3、6-三乙基β-環(huán)糊精或麥芽糖基β-環(huán)糊精。
包合劑優(yōu)選β-環(huán)糊精，得到那格列奈-β-環(huán)糊精包合物。
通過對(duì)該包合物進(jìn)行紅外光譜、差式熱分析、X-射線衍射實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)以上特征數(shù)據(jù)既不同于那格列奈，也不同于β-環(huán)糊精，證明生成了新物相。
本發(fā)明所述分子包合物可以通過以下三種方法制備飽和溶液法將β-環(huán)糊精或者其衍生物配制成飽和水溶液，按照那格列奈與β-環(huán)糊精或者其衍生物分子摩爾比為1∶1～10的用量，用適量低級(jí)醇溶解那格列奈，加至上述飽和溶液，攪拌，形成沉淀，用同樣低級(jí)醇洗滌，干燥，即得那格列奈包合物。
超聲波法將β-環(huán)糊精或者其衍生物配制成飽和水溶液，按照那格列奈與β-環(huán)糊精或者其衍生物分子摩爾比為1∶1～10的用量，用適量低級(jí)醇溶解那格列奈，加至上述飽和溶液，置于超聲波池內(nèi)，震蕩、抽濾、洗滌、干燥，即得那格列奈包合物。
研磨法將β-環(huán)糊精或者其衍生物加少許水潤(rùn)濕，按照那格列奈與β-環(huán)糊精或者其衍生物分子摩爾比為1∶1～10的用量，用適量低級(jí)醇溶解那格列奈，研磨至逐漸粘稠呈糊狀，干燥、洗滌，即得那格列奈包合物。
用于溶解、洗滌那格列奈的低級(jí)醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。
其中優(yōu)選乙醇。
那格列奈包合物可以作為藥物制劑中的一種起始原料或一種成分，用來制備片劑、膠囊劑、顆粒劑以及一切可適應(yīng)的藥物制劑。
在本發(fā)明的包合物中，加入通常制劑組合物中所使用的添加劑，可在不損害本發(fā)明效果的范圍內(nèi)使用。此類添加劑可列舉微晶纖維素，可壓性淀粉，乳糖，甘露醇，聚乙二醇等的賦形劑；羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等的崩解劑；羥丙基甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮等的粘合劑；檸檬酸，香精等的矯味劑；硬脂酸鎂，滑石粉等的潤(rùn)滑劑。
本發(fā)明的制劑組合物可依據(jù)一般的濕式造粒法制備。即，將上述成分充分混合后，使用水進(jìn)行造粒，干燥后，通過制劑手段制備成不同的劑型。
本發(fā)明所述包合物產(chǎn)品呈疏松狀粉末，流動(dòng)性好，幾乎沒有了那格列奈原料的臭味，那格列奈與β-環(huán)糊精形成的包合物在水中溶解時(shí)，是以包合物的形式存在，并不分離，從而保證晶型的穩(wěn)定。因此該包合物作為起始原料或成分制備口服制劑時(shí)，生物利用度高，穩(wěn)定性好。


附圖1、那格列奈-β-環(huán)糊精包合物紅外圖譜附圖2、那格列奈-β-環(huán)糊精包合物X-射線衍射圖譜附圖3、那格列奈-β-環(huán)糊精包合物差示熱掃描圖譜
具體實(shí)施例方式
包合劑優(yōu)選β-環(huán)糊精得到那格列奈-β-環(huán)糊精包合物。
使用飽和溶媒法、超聲波法、研磨法制備那格列奈-β-環(huán)糊精包合物，制備中優(yōu)選乙醇作為那格列奈的溶解劑。
實(shí)施例1、飽和溶液法制備那格列奈-β-環(huán)糊精包合物稱取β-環(huán)糊精10.5克(0.0093mol)，置于附有電動(dòng)攪拌裝置的500ml三頸瓶中，加水200ml，至50℃水浴使熔化。那格列奈1克(0.0031mol)以10ml無水乙醇溶解，并將其滴入β-環(huán)糊精溶液中，恒溫?cái)嚢?小時(shí)，析出大量白色沉淀。反應(yīng)液靜置沉淀，抽濾，沉淀物以適量的無水乙醇洗滌。置于真空干燥，即得那格列奈-β-環(huán)糊精包合物8.08克。
用HPLC測(cè)定那格列奈含量11.34％。
為確定那格列奈-β-環(huán)糊精分子包合物不同于那格列奈原料、β-環(huán)糊精、那格列奈與β-環(huán)糊精分子的簡(jiǎn)單混合物，分別進(jìn)行紅外光譜、X-射線衍射、差示熱掃描，結(jié)果如下紅外光譜將那格列奈原料、β-環(huán)糊精、那格列奈-β-環(huán)糊精包合物、那格列奈與β-環(huán)糊精混合物分別用溴化鉀壓片后，在4000cm-1～400cm-1范圍內(nèi)掃描紅外吸收光譜圖，那格列奈原料在1714cm-1、1650cm-1、1542cm-1、1214cm-1處有強(qiáng)吸收峰，而該包合物中沒有格列奈原料這四個(gè)特征吸收峰，由此證明那格列奈與β-環(huán)糊精已經(jīng)形成穩(wěn)定包合物新物相，如附圖1。
X-射線衍射將那格列奈原料、β-環(huán)糊精、那格列奈-β-環(huán)糊精包合物、那格列奈與β-環(huán)糊精混合物分別進(jìn)行粉末X-射線衍射試驗(yàn)，石墨單色器，40kV，150mA，掃描速度8°/分鐘，步長(zhǎng)0.02°。那格列奈-β-環(huán)糊精包合物的X-射線衍射圖譜均不同于將那格列奈原料、β-環(huán)糊精、那格列奈與β-環(huán)糊精混合物的X-射線衍射圖譜，特別是在2θ＝17.4°位置，出現(xiàn)一個(gè)新的強(qiáng)吸收峰，由此可證明該包合物為一新物相，如附圖2。
差示熱掃描將那格列奈原料、β-環(huán)糊精、那格列奈-β-環(huán)糊精分子包合物、那格列奈與β-環(huán)糊精分子混合物分別用差示熱分析儀進(jìn)行掃描，測(cè)定條件以坩堝為參比，取樣量約2～3mg，掃描速度為5℃/min，掃描范圍為室溫～400℃，那格列奈原料的特征峰相當(dāng)與它的熔化峰(136.7℃)，β-環(huán)糊精的特征峰為它的水分蒸發(fā)峰(50～90℃)和它的分解峰(300～370℃)，那格列奈與β-環(huán)糊精分子混合物同時(shí)出現(xiàn)那格列奈、β-環(huán)糊精的特征峰，而那格列奈-β-環(huán)糊精分子包合物中，那格列奈的特征峰消失。因此差示熱掃描顯示那格列奈-β-環(huán)糊精分子包合物為一新物相，而非物理混合，如附圖3。
實(shí)施例2、飽和溶液法制備那格列奈-羥丙基β-環(huán)糊精包合物稱取羥丙基β-環(huán)糊精34(0.0252mol)克，溶于200ml水中，另稱取4克那格列奈(0.0126mol)，用13ml無水乙醇溶解，攪拌下將那格列奈溶液加入羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，待溶解完全，置于70℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中除去水，3小時(shí)后得到白色固體粉末，置于真空干燥，即得那格列奈環(huán)-羥丙基β-環(huán)糊精包合物38克。
用HPLC測(cè)定含量9.98％實(shí)施例3、超聲波法制備那格列奈-β-環(huán)糊精包合物稱取1g那格列奈溶于15毫升的無水乙醇中，待用。稱取β-環(huán)糊精7g加入盛有200ml蒸餾水的燒杯中，待全溶后燒杯放在超聲波池中，水溫為40℃左右。將那格列奈醇溶液加入β-環(huán)糊精溶液中，超聲波振蕩30分鐘，取出，抽濾，洗滌，干燥，即得包合物5.5克。測(cè)得含量為10.25％。
實(shí)施例4、研磨法制備那格列奈-β-環(huán)糊精包合物將7克β-環(huán)糊精置于研缽中，加2～5倍的水潤(rùn)濕后，再加入1g那格列奈溶于10毫升的無水乙醇溶液，充分研磨混合30分鐘，研磨至逐漸粘稠呈糊狀，干燥后用無水乙醇洗凈，即得包合物6.2克。測(cè)得含量為7.26％實(shí)施例5、那格列奈包合物片劑的制備處方那格列奈-β-環(huán)糊精包合物 244g可壓性淀粉 100g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 50g硬脂酸鎂 6g制成1000片壓片工藝稱量片劑處方中所示的各成分，除了硬脂酸鎂以外，將各成分放入快速攪拌機(jī)混合10分鐘。其次添加可制得粒徑100～500μm顆粒左右的含聚乙烯吡咯烷酮的粘合劑(15～75重量份)，并進(jìn)行攪拌制粒10分鐘。將所有軟材用顆粒機(jī)制粒，干燥。與所得的干顆粒中加入硬脂酸鎂，并以型混合機(jī)混合2分鐘，并壓片做成直徑12mm，厚度3mm，重量400mg的片劑。
測(cè)定溶出度以水為溶劑，轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分，經(jīng)10分鐘，測(cè)定溶出度，溶出量約為標(biāo)示量的90％以上。
實(shí)施例6、那格列奈包合物膠囊劑的制備處方那格列奈-β-環(huán)糊精包合物244g乳糖15g微晶纖維素 20g羧甲基淀粉鈉12g滑石粉 3g制成1000粒制備工藝稱量處方中所示的各成分，除了滑石粉以外，將各成分放入快速攪拌機(jī)混合10分鐘。充分?jǐn)嚢杌旌虾螅尤脒m量純水，并進(jìn)行攪拌制粒10分鐘。將所有的顆粒用顆粒機(jī)制粒，干燥。于所得的干顆粒中加入滑石粉，并以V型混合機(jī)混合2分鐘，充填至1#膠囊中，得平均粒重294mg的膠囊劑。
實(shí)施例7、那格列奈包合物顆粒劑的制備處方那格列奈-β-環(huán)糊精包合物 244g
乳糖 150g淀粉 100g甘露醇250g麥芽糖糊精300g檸檬酸8g香精 20g聚乙二醇6000 5g稱量處方中所示的各成分，除了聚乙二醇6000以外，將各成分放入快速攪拌機(jī)混合10分鐘。其次添加可制得粒徑800μm顆粒左右的含聚乙烯吡咯烷酮的粘合劑(15～35重量份)，并進(jìn)行攪拌制粒10分鐘。將所有的顆粒用顆粒機(jī)制粒，干燥。于所得的干顆粒中加入聚乙二醇6000，并以V型混合機(jī)混合2分鐘，分裝得每一個(gè)最小包裝為1.1克左右的顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種那格列奈(-)-N-(反式-4-異丙基環(huán)己基甲?；?-D-苯丙氨酸包合物，其特征在于含有活性成分那格列奈和包合劑β-環(huán)糊精或者其衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的那格列奈包合物，其特征在于包合劑β-環(huán)糊精的衍生物是羥乙基β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、2、6-二甲基β-環(huán)糊精、2、3、6-三甲基β-環(huán)糊精、2、6-二乙基β-環(huán)糊精、2、3、6-三乙基β-環(huán)糊精或麥芽糖基β-環(huán)糊精。
3.一種那格列奈包合物的制備方法，其特征在于其為飽和溶液法，將β-環(huán)糊精或者其衍生物配制成飽和水溶液，按照那格列奈與β-環(huán)糊精或者其衍生物分子摩爾比為1∶1～10的用量，用適量低級(jí)醇溶解那格列奈，加至上述飽和溶液，攪拌，形成沉淀，用同樣低級(jí)醇洗滌，干燥，即得那格列奈包合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3、所述的那格列奈包合物的制備方法，其特征在于低級(jí)醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇。
5.一種那格列奈包合物的制備方法，其特征在于其為超聲波法，將β-環(huán)糊精或者其衍生物配制成飽和水溶液，按照那格列奈與β-環(huán)糊精或者其衍生物分子摩爾比為1∶1～10的用量，用適量低級(jí)醇溶解那格列奈，加至上述飽和溶液，置于超聲波池內(nèi)，震蕩、抽濾、洗滌、干燥，即得那格列奈包合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5、所述的那格列奈包合物的制備方法，其特征在于低級(jí)醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇。
7.一種那格列奈包合物的制備方法，其特征在于其為研磨法，將β-環(huán)糊精或者其衍生物加少許水潤(rùn)濕，按照那格列奈與β-環(huán)糊精或者其衍生物分子摩爾比為1∶1～10的用量，用適量低級(jí)醇溶解那格列奈，研磨至逐漸粘稠呈糊狀，干燥、洗滌，即得那格列奈包合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7、所述的那格列奈包合物的制備方法，其特征在于低級(jí)醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。
9.一種那格列奈包合物，其特征在于其是可以作為藥物制劑中的一種起始原料或一種成分使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種那格列奈包合物，它含有活性成分那格列奈和包合劑β－環(huán)糊精或者其衍生物，優(yōu)選那格列奈—β－環(huán)糊精包合物。制備該包合物的方法通常有飽和溶液法、超聲波法、研磨法。該包合物穩(wěn)定性好，可以作為藥物制劑中的一種起始原料或一種成分使用。
文檔編號(hào)A61K31/198GK1478470SQ0213232
公開日2004年3月3日 申請(qǐng)日期2002年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月27日
發(fā)明者牛占旗, 王莉芳, 陳玉杰, 申?yáng)|民 申請(qǐng)人:中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司