專利名稱：苦參素滲透泵型控釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及苦參素的新藥物劑型，確切地說它是苦參素滲透泵型控釋制劑及其制備方法。
背景技術：
苦參素是由中藥苦豆子(Sophora alopecuroides L)或苦參(Sophora flavescens Ait)中提取的有效成分，其中氧化苦參堿(Oxymatrine)含量在98％以上，藥理及臨床研究表明它具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、改善肝功能及防止肝纖維化、降低轉氨酶，提高機體免疫力等作用。目前，苦參素已經(jīng)被確定為治療病毒性肝炎重點推廣工程藥物，它能夠明顯抑制乙肝病毒感染，經(jīng)基因定量檢測，使用苦參素以后，被感染細胞內乙肝病毒復制水平明顯下降，這表明該藥具有抑制病毒生長繁殖的作用。大量臨床研究結果證實，經(jīng)苦參素治療，慢性乙肝患者谷丙轉氨酶和膽紅素恢復正常率分別達到81.6％和69.9％。醫(yī)院專家應用動物實驗模型，進行乙肝病毒全基因組轉基因小鼠試驗，1999年率先在國內外使用，苦參素能明顯降低藥物性肝損害，證實該藥能有效防治肝硬化。由國內9家著名醫(yī)療機構合作完成的國家乙肝治療“九五”攻關課題“慢性病素性肝炎藥物治療新方案研究”證實苦參素具有良好的抗病毒、提高機體免疫力等作用，課題組認為，該藥在我國現(xiàn)實經(jīng)濟水平下具有廣泛的推廣價值，市場前景極為看好，目前苦參素的制劑主要有注射劑、輸液、速釋膠囊和片劑，現(xiàn)有的劑型已經(jīng)遠遠不能適合臨床上的需要，開發(fā)一日一次或兩次的緩釋制劑符合醫(yī)療市場的需要。
最早的滲透泵制劑是1955年兩位澳大利亞學者發(fā)明的，用于牲畜胃腸給藥，稱為Rose-Nelson型滲透泵，70年代Theeuwes發(fā)表了有關滲透泵的基本理論，奠定了滲透泵制劑在控釋制劑中的特殊地位，并提出了初級單室滲透泵的概念及構造，簡化了滲透泵的結構，從而使之走向工業(yè)化生產(chǎn)和臨床來越多，滲透泵產(chǎn)品也相應出現(xiàn)。目前制成滲透泵制劑的藥物有沙丁胺醇，硝苯地平，格列吡嗪，地爾硫卓，多沙唑嗪，吲哚美辛等。由于滲透泵具有可提供大劑量的藥物；可調節(jié)半透膜的性質、厚度、表面積和釋藥孔徑等，以取得所需的釋藥速率；釋藥與環(huán)境(如pH、攪拌、進食狀況等)無關，甚至與藥物的性質無關，體內外相關性好，故可用體外釋藥數(shù)據(jù)預測體內釋藥情況；可用于調節(jié)血藥水平；可按不同速率同時控釋多種藥物減少服藥次數(shù)，提高順應性；減少刺激和不良反應等優(yōu)點，因此使人們對其應用更為關注。
苦參素水溶性極好，不容易控制釋藥速率，控制藥物長時間平穩(wěn)釋放是其主要難度，另一方面是產(chǎn)品批與批之間的差異大，不易進行工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內容
本發(fā)明是在考察了苦參素在胃腸道吸收情況的基礎上而進行的。一般情況下，在胃腸道整段或很長部分都能吸收的藥物是制備口服控釋制劑的良好的藥物。發(fā)明人通過大鼠離體腸道吸收實驗研究了苦參素在腸道中不同部位的吸收情況，表明十二指腸、空腸、回腸、結腸各段之間均無顯著性差異，有利于制備本發(fā)明的控釋制劑(見附圖1)，本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達到它由下述組份組成苦參素50～450重量份稀釋劑30～200重量份滲透促進劑50～300重量份潤滑劑2～30重量份粘合劑適量苦參素的規(guī)格為每單位50、75、150、300、450mg。將處方量的藥物與稀釋劑、滲透促進劑分別粉碎后過篩，混合均勻后，加粘合劑制軟材，20目篩制粒，50±5℃干燥，18目篩整粒，干顆粒加潤滑劑壓制成片心。將片芯置于包衣鍋內，吹入熱空氣，待片芯溫度為40℃左右時，進行包衣，包衣液流速為5-10mL/min，壓力為0.8kg/cm2，包衣鍋內溫度約為40℃，包衣鍋轉速為10-20rpm，至片芯外包衣膜的厚度達到預定標準時為止，繼續(xù)吹入熱空氣0.5h，然后將包衣片在干燥箱中40℃下干燥48h，取上述干燥完畢的包衣片，用機械方法在包衣片一側打成孔徑為0.4mm的小孔，即得成品。
上述制備方法中所述的片劑的稀釋劑的組成為淀粉、預膠化淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素等。
上述制備方法中所述的滲透促進劑的為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、d-甘露醇、尿素、葡萄糖、蔗糖、琥珀酸鎂、酒石酸等。
上述制備方法中所述的片劑的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、水、水或醇的混合溶液。
上述制備方法中所述的片劑的潤滑劑為可藥用的具有潤滑作用的輔料，包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉。
利用本發(fā)明制備的苦參素控釋片，口服后體內血藥濃度平穩(wěn)，副作用減小，給藥次數(shù)少，藥效持續(xù)時間長?？鄥⑺卦谖改c道內釋藥緩慢，藥物與胃腸粘膜接觸的濃度小，也減輕了藥物對胃腸道造成的刺激。
利用本發(fā)明制備的苦參素控釋片，一日一次，每次2～3片，適用于不同程度的疾病患者。
實驗表明，苦參素的普通制劑服藥初期一段時間內，血藥濃度很低，此后快速釋放，血藥濃度突然升高，出現(xiàn)一個明顯的峰值滲透泵型控釋片的溶出介質中釋放較平穩(wěn)、緩慢，24小時基本釋放完全。不同制劑體外釋入度情況見表1、表2。
表1苦參素膠囊的水中的釋放度時間(min) 10203040506090溶出度(％) 2.4 84.5 85.6 92.7 94.2 96.9 96.7表2苦參素滲透泵型控釋片在水中的釋放度時間(h) 2 4 6 8 10121624水 14.8 25.6 35.5 48.6 61.4 69.1 76.3 92.7從理論上講，控釋制劑較普通制劑，具有體內血藥濃度平穩(wěn)，有效血藥濃度維持時間長；減少血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象，從而減輕藥物的毒副反應；減少給藥次數(shù)，方便給藥和服用等特點。
從治療學的順應上講，原制劑一日三次服藥，患者白天經(jīng)常容易忘記服藥，一日三次服藥，理論上講應是每分鐘小時給藥一次，但實際上很困難，白天服藥三次的時間間隔較短，晚上服藥后到早上時間長，造成清晨和早起時血濃度低?？蒯屍蝗辗幰淮?，減少服藥次數(shù)，容易按時服藥，維持24小時血藥濃度的平穩(wěn)，所以可以克服上述矛盾，利于患者治療。
本發(fā)明的優(yōu)點是苦參素滲透泵型控釋制劑，一日一次，體內血藥濃度平穩(wěn)，有效血濃度維持時間達24小時，減少了血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，減輕了藥物的毒副反應，減少了給藥次數(shù)，提高了患者的順應性，適應臨床發(fā)展的需要。


圖1為本發(fā)明在不同腸段累積藥物吸收量曲線圖中-◆-十二指腸、-■-空腸、-▲-結腸、×回腸
具體實施例方式下述實施例中的處方范圍可在上述重量比的范圍內選擇，實施例并不限制選擇范圍。
實施例1片心處方苦參素300.0g氯化鈉200.0g
乳糖77.0g硬脂酸鎂3g片心制備將處方量的藥物與氯化鈉、乳糖分別粉碎后過篩，混合均勻，用95％乙醇為潤濕劑制軟材，20目篩制粒，濕顆粒50±5℃干燥，18目篩整粒，干顆粒加潤滑劑混勻后壓片即得1000片片心。
包衣液處方醋酸纖維素 100gPEG6000 12g鄰苯二甲酸二丁酯13mL丙酮5L包衣工藝將片芯置于包衣鍋內，吹入熱空氣，待片芯溫度為40℃左右時，進行包衣，包衣液流速為5-10mL/min，壓力為0.8kg/cm2，包衣鍋內溫度約為40，至片芯外包衣膜的厚度達到增重4.0～4.5％，繼續(xù)吹入熱空氣0.5h，然后將包衣片在干燥箱中40℃下干燥48h，取上述干燥完畢的包衣片，用機械方法在包衣片一側打成孔徑為0.4mm的小孔，即得成品。
實施例2片心處方苦參素 300.0g蔗糖100.0g乳糖177.0g硬脂酸鎂3g片心制備，同實施例1包衣液處方醋酸纖維素 100gPEG6000 12g鄰苯二甲酸二丁酯5mL丙酮5L包衣工藝，同實施例1。
實施例3片心處方苦參素 300.0g氯化鈉 200.0g預膠化淀粉 77.0g硬脂酸鎂3g片心制備同實施例1。
包衣液處方同實施例1。
包衣工藝同實施例1。
權利要求
1.苦參素滲透泵型控釋制劑，其特征在于它由下述組份組成苦參素 50～450重量份稀釋劑 30～200重量份滲透促進劑 50～300重量份潤滑劑 2～30重量份粘合劑 適量
2.根據(jù)權利要求1所述的苦參素滲透泵型控釋制劑，其特征在于苦參素的規(guī)格為每單位50、75、150、300、450mg。
3.據(jù)權利要求1所述的苦參素滲透泵型控釋制劑，其特征在于稀釋劑的組成為淀粉、預膠化淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素等。
4.據(jù)權利要求1述的苦參素滲透泵型控釋制劑，其特征在于粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、水、水或醇的混合溶液。
5.據(jù)權利要求1述的苦參素滲透泵型控釋制劑，其特征在于滲透促進劑的為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、d-甘露醇、尿素、葡萄糖、蔗糖、琥珀酸鎂、酒石酸等。
6.據(jù)權利要求1述的苦參素滲透泵型控釋制劑，其特征在于潤滑劑為可藥用的具有潤滑作用的輔料，包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉。
7.一種如權利要求1所述的苦參素滲透泵型控釋制劑的制備方法，其特征在于在上述重量配比范圍內選擇苦參素、稀釋劑、滲透促進劑、潤滑劑、粘合劑和95％乙醇適量，將藥物與稀釋劑、滲透促進劑分別粉碎后過篩，混合均勻，用95％乙醇為潤濕劑制軟材，20目篩制粒，濕顆粒干燥，18目篩整粒，干顆粒加潤滑劑混勻后壓片即得片心。
8.根據(jù)權利要求7所述的苦參素滲透泵型控釋制劑的制備方法，其特征在于成膜材料為醋酸纖維素，增塑劑為PEG1500、PEG4000、PEG6000、鄰苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、檸檬酸酯等，包衣溶劑為丙酮、丙酮與異丙醇、丙酮與氯仿等混合溶劑，包衣工藝包衣液流速為5-10mL/min，壓力為0.8kg/cm2，包衣鍋內溫度約為40℃，包衣鍋轉速為10～20rpm，打孔直徑為0.4～0.6mm。
全文摘要
本發(fā)明是苦參素滲透泵型控釋制劑及其制備方法，它具有有效血濃度維持時間長，減少血藥濃度的峰谷現(xiàn)象的特點。它由下述重量組份組成苦參素50～450、稀釋劑30～200、滲透促進劑50～300、潤滑劑2～30、粘合劑適量。在上述重量配比范圍內選擇苦參素、稀釋劑、滲透促進劑、潤滑劑、粘合劑和95％乙醇適量，將藥物與稀釋劑、滲透促進劑分別粉碎后過篩，混合均勻，用95％乙醇為潤濕劑制軟材，20目篩制粒，濕顆粒干燥，18目篩整粒，干顆粒加潤滑劑混勻后壓片即得片心，將片心包衣。本發(fā)明可以減少服藥次數(shù)，利于患者治療。
文檔編號A61K9/22GK1480137SQ0313385
公開日2004年3月10日 申請日期2003年7月4日 優(yōu)先權日2003年7月4日
發(fā)明者何仲貴, 唐景玲 申請人:沈陽藥科大學