專利名稱：肉桂酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-苯基-丙酰胺基、3-苯基-丙烯酰胺基和3-苯基-丙炔酰胺基衍生物、它們的制備方法、含有它們的組合物以及所述衍生物作為MAO-B抑制劑的用途。
更具體而言，本發(fā)明涉及式I或式Ia化合物 其中R1為(C1-C3)-烷基、鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或鹵素-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24彼此獨(dú)立，選自下列基團(tuán)氫和氟；R3為氫或(C1-C3)-烷基；A為式a、b或c的二價基團(tuán) -C≡C-(c)；R4為氫或(C1-C3)-烷基；R5、R6和R7彼此獨(dú)立為氫或(C1-C6)-烷基；且n為1、2或3。
通式I化合物為單胺氧化酶B的選擇性抑制劑。
單胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)為含黃素酶，負(fù)責(zé)內(nèi)源單胺神經(jīng)遞質(zhì)和少量的胺的氧化脫胺作用，神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素或去甲腎上腺素以及，所述胺如苯基乙基-胺，另外還包括大量的胺異生素。該酶以兩種形式存在，即MAO-A和MAO-B，經(jīng)不同基因編碼[Bach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 854934-4938(1988)]并在組織分布、結(jié)構(gòu)和底物特異性上互不相同。MAO-A對5-羥色胺、章魚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素具有更高的的親和性；而MAO-B的天然底物為苯乙胺和酪胺。人們認(rèn)為多巴胺可以被這兩種同工型氧化。MAO-B廣泛分布于包括腦在內(nèi)的幾種器官中[Cesura和Pletscher，Prog.Drug Research 38171-297(1992)]。腦MAO-B活性似乎隨年齡增長而增高。這種增長是因?yàn)樯窠?jīng)膠質(zhì)增生與年齡相關(guān)[Fowler等，J.Neural.Transm.491-20(1980)]。另外，MAO-B活性在阿爾茨海默氏病病人的大腦中顯著增強(qiáng)[Dostert等，Biochem.Pharmacol.38555-561(1989)]，并且已發(fā)現(xiàn)在老年斑周圍星形細(xì)胞中高度表達(dá)[Saura等，Neuroscience 70755-774(1994)]。在本文中，由于MAO催化伯單胺氧化脫胺作用產(chǎn)生具有明確或潛在毒性的NH3、醛和H2O2，所以人們認(rèn)為采用選擇性的MAO-B抑制劑可以用于治療癡呆和帕金森氏癥。對MAO-B的抑制引起了多巴胺酶失活減少，因此延長了神經(jīng)遞質(zhì)在多巴胺能神經(jīng)元中的壽命。與年齡相關(guān)的退化過程和阿爾茨海默氏病以及帕金森氏癥也可以歸因于由于增長的MAO活性引起的氧化應(yīng)力，繼而MAO-B引起H2O2的形成增加。因此，MAO-B抑制劑可以通過減少氧自由基的形成和增加大腦中單胺的水平而起作用。
既然MAO-B與上文所述的神經(jīng)紊亂有關(guān)，那么人們必然需要得到控制酶活性的有效和選擇性的抑制劑。一些已知的MAO-B抑制劑的藥理學(xué)在如由Bentué-Ferrer等在CNS Drugs 6217-236(1996)中有描述。但是，由于當(dāng)飲食中酪胺被吸收可引起高血壓的風(fēng)險，并且由于MAO抑制劑不能逆轉(zhuǎn)的和非選擇性的活性，因此其主要的局限性是需要注意飲食以及與其它藥物的潛在的相互作用[Gardner等，J.Clin.Psychiatry 5799-104(1996)]，而可逆轉(zhuǎn)的和選擇性的MAO、特別是MAO-B抑制劑卻不涉及這些問題。因此，人們需要這樣一類MAO-B抑制劑，所述MAO-B抑制劑對MAO具有高選擇性并且沒有對該酶的選擇性低的不可逆轉(zhuǎn)的抑制劑所具有的典型的不利副作用。
申請人已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是高選擇性MAO-B抑制劑。因此，本發(fā)明的另一個目的是提供含有一種或多種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供生產(chǎn)本發(fā)明化合物的方法，以及本發(fā)明化合物用于控制或預(yù)防單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病的用途，以及它們各自用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物的用途。
無論是單獨(dú)出現(xiàn)還是以組合形式出現(xiàn)，本專利申請中使用的通用術(shù)語均具有下列定義。必須指出的是，除非文中明確指出，說明書和權(quán)利要求書中所使用的單數(shù)形式，均包括復(fù)數(shù)形式。
本申請中所用術(shù)語“(C1-C6)-烷基”(“低級烷基”)意指具有1-6個碳原子、優(yōu)選1-3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。因此，術(shù)語“(C1-C3)-烷基”意指具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”意指氟、氯、溴和碘。
“鹵代-(C1-C6)-烷基”和“鹵代-(C1-C6)-烷氧基”分別意指在任意位置上被在此定義的一個或多個鹵素原子所取代的在此定義的低級烷基基團(tuán)和低級烷氧基基團(tuán)。鹵代烷基基團(tuán)的實(shí)例包括(但不限于)1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等。“鹵代-烷氧基”包括三氟甲氧基。
“(C1-C6)-烷氧基”意指基團(tuán)-O-R，其中R為如此處定義的低級烷基基團(tuán)。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”意指這樣的鹽，即所述鹽是藥學(xué)上可接受的，并且通常是安全、無毒的，并且具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性。這些鹽衍生自無機(jī)或有機(jī)酸或堿。如果需要，式I化合物可以轉(zhuǎn)化為藥用鹽。可以理解，藥學(xué)上可接受的鹽包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，并且當(dāng)涉及藥學(xué)上可接受的鹽時，也包括該酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶體)。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選特定的式I化合物。
式I化合物可以被一、二或三個選自下列基團(tuán)的R1取代(C1-C3)-烷基、鹵素、鹵代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或鹵代-(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選被一個R1取代。優(yōu)選的式I化合物是這樣的化合物，其中R1為鹵素或鹵代-(C1-C6)-烷基。特別優(yōu)選這樣式I的化合物，其中R1為氟或三氟甲基。如果存在兩個或三個基團(tuán)R1，那么它們可以相同或不同。
R21、R22、R23和R24分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫和氟。優(yōu)選R21、R22、R23和R24為氫。
R3為氫或(C1-C3)-烷基。優(yōu)選R3為氫或甲基，且更加優(yōu)選R3為甲基。
優(yōu)選如下定義的式I化合物，其中A為式(a)的二價基團(tuán)，即式I-a化合物 優(yōu)選如下定義的式I-a化合物，其中R4和R5互相獨(dú)立為氫或(C1-C3)-烷基。包括所有順式-和反式-異構(gòu)體。特別優(yōu)選其中R3為甲基的式I-a化合物。
此類化合物中優(yōu)選其中R1為(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷氧基的化合物。
此類化合物的實(shí)例如下N-甲基-3-[4-(4-甲基-芐氧基)-苯基]-丙烯酰胺和3-[4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺。
更加優(yōu)選這樣的式I-a化合物，即其中R4和R5分別獨(dú)立為氫或(C1-C3)-烷基，R3為甲基且R1為氟或三氟甲基。
這類化合物的實(shí)例如下3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2，N-二甲基-丙烯酰胺，3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺，N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-丙烯酰胺，3-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺，和3-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺。
也優(yōu)選這樣的式I化合物，即其中A為式(b)的二價基團(tuán)且R4、R5、R6和R7分別獨(dú)立為氫或(C1-C3)-烷基，即式I-b化合物
這類化合物的實(shí)例如下3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2，N-二甲基-丙酰胺，3-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺，和3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丁酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選這樣的式I化合物，即其中A為式(c)二價基團(tuán)，即式I-c的式I化合物 這類化合物的實(shí)例如3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙炔酸甲基酰胺。
通式I化合物可以這樣生產(chǎn)使式II化合物 其中R1和n如上文定義且Y為離去基團(tuán)，與式III化合物反應(yīng) 其中R3、R21、R22、R23、R24和A如上文定義，或者，也可以，使式IV化合物
其中R1、R21、R22、R23、R24和n如上文定義，且R8為氫或(C1-C6)-烷基，與式V胺反應(yīng)H2NR3(V)其中R3如上文定義，得到式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明，一個制備通式I化合物的方法如流程1所示流程1 其中Y為離去基團(tuán)(鹵素、OTf等)或OH(對于Mitsunobu偶合)，R10為O烷基或NHR3且R1、R10、R21、R22、R23、R24、A和n如上文定義。
IX型化合物是通過Williamson-醚合成形成的，原料為相應(yīng)的p-取代的酚VIII和芐基鹵化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯VII。所用堿可以例如為醇化物或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)。優(yōu)選的溶劑為低級醇、乙腈或低級酮，溫度在20℃和回流溫度之間。另一方法為使芐醇與相應(yīng)的酚VIII進(jìn)行Mitsunobu-偶合。該反應(yīng)通常在惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃(THF)中，采用二烷基-偶氮-二羧酸酯、在膦(如三丁基-或三苯基-膦)存在下進(jìn)行。當(dāng)R10為NHR3時，這些反應(yīng)可以直接得到所需的式I化合物。如果R10為O烷基時，采用標(biāo)準(zhǔn)步驟，可以將式IX的酯轉(zhuǎn)化為所需式I的終產(chǎn)物用R3NH2在溶劑如甲醇、THF等中進(jìn)行氨基分解，或者皂化得到為酸(如在甲醇中采用KOH進(jìn)行)，經(jīng)酰氯(亞硫酰氯或草酰氯)活化或用N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)等活化，然后和胺R3NH2偶合。
另一個制備其中A為式(a)-CR4＝CR5-的二價基團(tuán)的式I化合物的方法(流程2)包括使酮或醛X與丙二酸酯或丙二酸二烷基酯進(jìn)行Knoevenagel-Doebner縮合。這些反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，采用吡啶作為溶劑，在存在或不存在哌啶催化下進(jìn)行，并且優(yōu)選于回流溫度下進(jìn)行。
流程2 其中R11為O烷基或OH且R1、R4、R5、R21、R22、R23、R24和n如上文定義。
然后如前文所述，將酯XII(R11＝O烷基)或酸XII(R11＝OH)轉(zhuǎn)化為所需的式I-a的酰胺?；蛘撸谵D(zhuǎn)化為酰胺之前或之后(流程3)，也可以將式XII化合物還原為其中A＝-CHR4-CHR5-的衍生物I-b。該還原反應(yīng)優(yōu)選于室溫下，采用氫和披鈀炭在溶劑如甲醇、二噁烷或乙酸乙酯中通過催化氫化進(jìn)行。
流程3
可以通過采用芐基鹵化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯使任選取代的4-羥基-苯甲醛或4-羥基-乙酰苯烷基化來制備化合物X，該反應(yīng)類似于流程1。
其中A為-CR4＝CR5-的式I化合物也可以通過化合物X的Reformatsky-反應(yīng)制備(流程4)。
流程4 其中X為鹵素且R5如上文定義。
這些羰基化合物與α-鹵代-酯的縮合在標(biāo)準(zhǔn)條件下、于醚(如乙醚、THF或二噁烷)與金屬優(yōu)選鋅存在下進(jìn)行。如前文所述，可以將化合物XII轉(zhuǎn)化為所需的式I-a的酰胺。
另一制備I-a型或I-c型化合物的方法包括使芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯XIV與鏈烯、炔分別進(jìn)行Heck-或Sonogashira-偶合(流程5)。
流程5Heck反應(yīng) Sonogashira反應(yīng) 其中R12為O烷基或NHR3且R13為H、Si(烷基)3、COO烷基或CONHR3和R1、R4、R5、R21、R22、R23、R24、n和Y如上文定義。
Heck-反應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行[參見Greenspan等，J.Med.Chem．42164(1999)或Hanack等，Eur.J.Org.Chem.3441(1999)]。
Sonogashira-偶合可以于標(biāo)準(zhǔn)條件下，采用鈀催化進(jìn)行[Lau等，J.Org.Chem.462280(1981)或Ipaktschi等，Synth.Commun.28327(1998)]。
可以通過前述方法，將其中R12為O烷基的XVI型化合物轉(zhuǎn)化為酰胺I-a(A＝-CR3＝CR4-)。通過標(biāo)準(zhǔn)方法，如流程6，可以將其中R13為-Si(烷基)3的XVIII型化合物轉(zhuǎn)化為酰胺I-c 流程6 如上所述，式I化合物為單胺氧化酶B抑制劑，因此可以用于治療或預(yù)防MAO-B抑制劑可能有用的疾病。這些疾病包括急性和慢性神經(jīng)紊亂、認(rèn)知紊亂和記憶力缺陷。可治療的神經(jīng)紊亂為如神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷或慢性退化過程，如阿爾茨海默氏病、其它類型的癡呆、小的認(rèn)知損傷或帕金森氏癥。其它適應(yīng)癥包括精神疾病如抑郁、焦慮、驚恐發(fā)作、社交恐懼癥、精神分裂癥，飲食和代謝紊亂如肥胖，以及預(yù)防和治療酒精、尼古丁和其它成癮物引起的戒斷癥狀。其它可治療的適應(yīng)癥有獎賞缺乏綜合征(rewarddeficiency syndrome)(WO 01/34,172)、癌癥化療引起的周圍神經(jīng)病變(WO97/33,572)或者多發(fā)性硬化(WO 96/40,095)和其它神經(jīng)炎癥的治療。
式I化合物對治療和預(yù)防阿爾茨海默氏病和老年癡呆特別有效。
可以用下述方法測定化合物的藥理學(xué)活性
采用Schlaeger和Christensen所述方法[Transient Gene Expressionin Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture；Cytotechnology，151-13(1998)]，將編碼人類MAO-A和MAO-B的cDNA瞬時轉(zhuǎn)染至EBNA細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后，用Polytron均化器在20mM Tris HCl緩沖液(pH 8.0，含有0.5mM EGTA和0.5mM苯基甲磺酰氟)中，使細(xì)胞勻化。于45,000×g離心得到細(xì)胞膜，用20mM Tris HCl緩沖液(pH 8.0，含有0.5mM EGTA)清洗兩次后，將細(xì)胞膜再懸浮于上述緩沖液中并將等分試樣貯存于-80℃待用。
根據(jù)Zhou和Panchuk-Voloshina所述方法，在96孔板上，用分光光度分析測定MAO-A和MAO-B酶活性[A One-Step Fluorometric Methodfor the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activity，Analytical Biochemistry 253169-174(1997)]。簡單說，于37℃，將細(xì)胞膜在0.1M磷酸鉀緩沖液(pH 7.4)中孵育30分鐘，其中加入或不加入各種濃度的化合物。此后，加入MAO底物酪胺與1U/ml辣根過氧化物酶(RocheBiochemicals)和80μM N-乙?；?3，7，-二羥基吩噁嗪(Amplex Red，Molecular Probes)使酶反應(yīng)開始。于37℃，進(jìn)一步孵育樣品30分鐘，終體積為200μl，然后在波長570nm，用SpectraMax讀板儀(MolecularDevices)測定吸光率。MAO-A的背景吸光率(非特異性)在10μM氯吉蘭中測定，而MAO-B的背景吸光率(非特異性)在10μM L-丙炔苯丙胺中測定。
由抑制曲線計(jì)算IC50值，抑制曲線是采用計(jì)算機(jī)程序，對9個抑制劑濃度(一式兩份)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行4參數(shù)對數(shù)方程擬合得到的。
本發(fā)明化合物為MAO-B特異性抑制劑。在上述試驗(yàn)中，測定的優(yōu)選式I化合物的IC50值在1μM或更小的范圍內(nèi)，典型的是0.1μM或更低，理想的是0.02μM或更低。
在下表中，給出了一些優(yōu)選化合物的特定的IC50值
式I化合物可以用作藥物，如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以以下列形式口服給藥如片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑。然而，給藥也可以采用直腸進(jìn)行(如栓劑)或胃腸外進(jìn)行(如注射液)。
在生產(chǎn)藥物制劑時，可以將式I化合物與藥用惰性無機(jī)或有機(jī)載體一起加工?？梢允褂萌樘恰⒂衩椎矸刍蛩鼈兊难苌?、滑石、硬脂酸或它的鹽等作為例如片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當(dāng)?shù)妮d體為例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；然而，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，軟明膠膠囊通常不需要載體。生產(chǎn)溶液和糖漿的適當(dāng)?shù)妮d體為，例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。輔料如醇、多元醇、甘油、植物油等，可以用于式I化合物的水溶性鹽的注射溶液，但通常不是必須的。栓劑的適當(dāng)?shù)妮d體為如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
另外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、各種調(diào)節(jié)滲壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以含有其它有治療價值的物質(zhì)。
如前文所述，含有式I化合物和治療惰性的賦形劑的藥物也是本發(fā)明的目標(biāo)之一，并且也包括生產(chǎn)這樣的藥物的方法，所述方法包括將一種或多種式I化合物以及，如果需要，一種或多種其它有治療價值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性的載體一起加工成蓋侖制劑。
劑量可以在很大范圍內(nèi)有所不同，當(dāng)然必須與每一特定情況下的個體需要相適應(yīng)。通常，對于上述適應(yīng)癥而言，口服或胃腸外給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/日，優(yōu)選劑量為0.1-10mg/kg/日。因此，70kg重的成人日劑量為每日0.7-1400mg，優(yōu)選每日7-700mg。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明。但是不用于限制本發(fā)明的范圍，僅僅作為它們的示例。在文中，使用了下列縮寫RT室溫；THF四氫呋喃。
實(shí)施例13-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酰胺a)1-(3-氟芐氧基)-4-碘代-苯于室溫下，向3.0g(15.9mmol)4-碘代苯酚和3.49g(15.9mmol)的3-氟芐基溴的30ml乙醇溶液中滴加入20ml的1mol乙醇化鈉的乙醇溶液進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物回流4h，濾除沉淀物溴化鈉。濾液蒸發(fā)至干，用100ml水處理，加入檸檬酸酸化并用二氯甲烷萃取三次。干燥并蒸發(fā)后，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯9∶1)。得到4.23g(81％)無色固體。mp＝48℃。
b)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酸甲酯于Ar氣下，將1.2g(3.7mmol)1-(3-氟芐氧基)-4-碘代-苯、2.06g(14.9mmol)碳酸鉀和1.70g(52.8mmol)四丁基溴化銨的10ml二甲基甲酰胺的混合物用48mg(0.21mmol)乙酸鈀(II)處理。加入1.49g(14.9mmol)甲基丙烯酸甲酯并于90℃加熱混合物約40分鐘。將反應(yīng)混合物傾至150ml二氯甲烷中，過濾并順次用0.1mol鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。溶液經(jīng)硫酸鎂干燥。快速層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯95∶5)，得到461mg(42％)無色固體。MSm/e＝301.3(M++H)。
c)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酸將383mg(1.28mmol)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酸甲酯加至143mg(2.55mmol)氫氧化鉀的7ml甲醇溶液中。于65℃攪拌溶液約3h，蒸發(fā)至干，用0.1mol鹽酸水溶液處理并用乙酸乙酯萃取3次。蒸發(fā)溶劑得到純凈酸。305mg(84％)無色固體。MS(負(fù)離子)m/e＝285.0(M-H)。
d)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酰胺將305mg(1.07mmol)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酸溶于8ml二氯甲烷并加入一滴二甲基甲酰胺。溶液冷卻至0℃，并滴加入676mg(5.33mmol)草酰氯處理。于0℃，攪拌得到的溶液30分鐘，然后于室溫下，再攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑得到粗品酰氯，溶于5ml THF。于攪拌下，將溶液緩慢加至10ml濃氨水中。濾除沉淀，自甲醇重結(jié)晶得到199mg(65％)無色固體。MSm/e＝286.2(M++H)。
實(shí)施例23-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2，N-二甲基-丙烯酰胺類似于實(shí)施例1d)，采用甲胺水溶液代替氨水制備目標(biāo)化合物。收率＝99％。淡黃色固體。MSm/e＝300.2(M++H)。
實(shí)施例33-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲基-丙酰胺將50mg 3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酰胺的10ml甲醇溶液用4mg二氧化鉑處理，并于室溫、常壓下氫化約4h。濾除催化劑并蒸發(fā)濾液至干。在約2ml乙醚中研磨殘留物，得到12mg(23％)無色固體。MSm/e＝288.2(M++H)。
實(shí)施例43-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2，N-二甲基-丙酰胺類似于實(shí)施例3，采用3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2，N-二甲基-丙烯酰胺作為原料制備目標(biāo)化合物。收率＝52％，無色固體。MSm/e＝302.3(M++H)。
實(shí)施例53-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙炔酸酰胺a)[4-(3-氟-芐氧基)-苯基乙炔基]-三甲基硅烷向充分?jǐn)嚢璧?.0g(12.2mmol)1-(3-氟芐氧基)-4-碘代-苯、0.23g(1.22mmol)碘化亞銅和0.856mg(1.22mmol)二氯雙(三苯基膦)鈀(II)在20ml THF和10ml在三乙胺的混合物的懸浮液中滴加入1.44g(14.6mmol)三甲基甲硅烷基乙炔。該反應(yīng)放熱。于室溫下，將混合物攪拌過夜，用飽和氯化銨水溶液處理，并用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)層干燥、濃縮并經(jīng)快速層析(硅膠，環(huán)己烷)，收率3.48g(95％)，淡橙色油狀物。NMR(CDCl3；300MHz)0.24ppm(s，9H)；5.06ppm(s，2H)；6.85-7.45ppm(m，8H)。
b)1-(3-氟-芐氧基)-4-乙炔基-苯將2.06g(6.9mmol)[4-(3-氟-芐氧基)-苯基乙炔基]-三甲基-硅烷的35ml甲醇溶液用95mg(0.69mmol)固體碳酸鉀處理。于室溫下，將混合物攪拌3h、濃縮并用飽和碳酸氫鈉水溶液處理?；衔镉枚燃淄檩腿∪?，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，收率1.53g(98％)，淡棕色油狀物。MS(負(fù)離子)m/e＝225.4(M-H)。
c)[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙炔酸將1.93g(8.5mmol)1-(3-氟-芐氧基)-4-乙炔基-苯溶于30ml THF并冷卻至-78℃。于攪拌下，緩慢加入5.8ml(9.4mmol)的1.6mol的n-丁基鋰溶液。于-78℃，將得到的溶液攪拌30分鐘。加入過量的固體二氧化碳，將懸浮液緩慢溫?zé)嶂潦覝?。加入水并加?.1mol鹽酸水溶液將混合物酸化。用乙酸乙酯萃取，得到半固體殘留物，將殘留物用乙醚研磨，得到1.58g(68％)無色固體。MS(負(fù)離子)m/e＝269.1(M-H)。
d)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙炔酸酰胺將50mg(0.19mmol)[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙炔酸溶于3ml THF并用27mg(0.2mmol)1-羥基苯并三唑和37mg(0.19mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽處理。于室溫下，攪拌得到的混合物30分鐘，冷卻至0℃，并用1ml濃氨水處理。于室溫下，攪拌懸浮液過夜，用水稀釋并用二氯甲烷萃取三次?？焖賹游?硅膠，二氯甲烷/甲醇)，得到29mg(59％)無色固體。MSm/e＝270.2(M++H)。
實(shí)施例63-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙炔酸甲基酰胺類似于實(shí)施例5d)，采用[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙炔酸和甲胺水溶液制備目標(biāo)化合物。為無色固體。收率＝45％。MSm/e＝284.1(M++H)。
實(shí)施例73-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺于50℃，將106mg(0.64mmol)3-(4-羥基-苯基)-丙酰胺、178mg(1.29mmol)碳酸鉀和140mg(0.68mmol)3，4-二氟芐基溴的5ml乙基甲基酮的混合物放置24小時。冷卻反應(yīng)混合物，用水稀釋并用乙醚萃取。自n-己烷結(jié)晶得到77mg(41％)，無色固體。MSm/e＝291.3(M+)。
實(shí)施例83-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺a)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙烯酸3-氟-芐基酯于80℃，將5.0g(30.5mmol)p-香豆酸、8.4g(61mmol)碳酸鉀和11.5g(61mmol)3-氟芐基溴的500ml乙基甲基酮的混合物放置過夜。冷卻反應(yīng)混合物，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。層析(硅膠，n-己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到6.48g(56％)無色固體。MSm/e＝380.2(M+)。
b)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙烯酸將6.48g(17mmol)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙烯酸3-氟-芐基酯溶于100ml THF并加入1.36g(34mmol)固體氫氧化鈉。于50℃，加熱反應(yīng)混合物過夜，冷卻并用1N鹽酸酸化。濾除沉淀并用冷水洗滌得到4.43g(96％)無色固體。MSm/e＝271.2(M-H)。
c)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙烯酰氯將3.0g(11mmol)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙烯酸懸浮于50ml二氯甲烷并加入4.0ml(55mmol)亞硫酰氯。于室溫下，將反應(yīng)混合物放置1小時，然后加熱至50℃過夜。蒸發(fā)得到3.56g(111％)粗品酰氯，為淡黃色固體。MSm/e＝290.2(M+)。
d)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺將500mg(1.72mmol)粗品3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙烯酰氯溶于2ml二氯甲烷并加入0.4ml的41％甲胺的水溶液。于回流下，加熱反應(yīng)混合物約3小時，冷卻、過濾并用冷的二氯甲烷洗滌，收率149mg(30％)，無色固體。MSm/e＝286.2(M+)。
實(shí)施例93-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙烯酰胺如實(shí)施例8c)的方法，將500mg(1.72mmol)粗品3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙烯酰氯溶于2ml二氯甲烷并加入4ml濃氨水。于回流溫度下，將混合物放置約4小時，冷卻并過濾。固體經(jīng)柱層析(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨水140∶10∶1)，得到89mg(19％)無色固體。MSm/e＝272.2(M++H)。
實(shí)施例10N-乙基-3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙烯酰胺類似于實(shí)施例9，采用粗品3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙烯酰氯和2M乙胺的二氯甲烷溶液作為原料制備目標(biāo)化合物。為無色固體。收率＝72％。MSm/e＝300.3(M++H)。
實(shí)施例11N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-丙烯酰胺a)3-(4-羥基-苯基)-N-甲基-丙烯酰胺將6.0g(36.5mmol)p-香豆酸溶于10ml二氯甲烷。加入3滴N，N-二甲基甲酰胺，隨后再加入10ml亞硫酰氯。于室溫下，攪拌混合物15分鐘，濃縮并用5ml 41％的甲胺的水溶液處理。于室溫下，攪拌約2小時，除去甲胺，殘留物用水處理，用二氯甲烷萃取并經(jīng)柱層析(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨水140∶10∶1)，收率670mg(10％)，無色固體。MSm/e＝177(M+)。
b)N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-丙烯酰胺將195mg(1.1mmol)3-(4-羥基-苯基)-N-甲基-丙烯酰胺溶于25ml乙基甲基酮并加入304mg(2.2mmol)碳酸鉀，隨后加入289mg(1.2mmol)4-(三氟甲基)芐基溴。于室溫下，攪拌反應(yīng)混合物過夜，加熱至50℃3小時，用水處理并用二氯甲烷萃取3次。萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮并用乙醚處理，收率260mg(70％)，無色固體。MSm/e＝336.1(M++H)。
實(shí)施例123-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺a)3-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-丙烯酸將2.5g(15.2mmol)p-香豆酸溶于100ml乙基甲基酮。加入4.21g(30.5mmol)碳酸鉀和6.31g(30.5mmol)3，4-二氟芐基溴，并于70℃，將反應(yīng)混合物放置過夜。用水稀釋并用乙酸乙酯萃取得到固體，自乙醚/n-己烷重結(jié)晶。這樣得到的粗品酯溶于100ml THF并用30.5ml(30.5mmol)1N氫氧化鈉溶液處理?；旌衔锛訜嶂?0℃6小時，冷卻并用1N鹽酸酸化。濾除沉淀并干燥，收率3.24g(73％)，無色固體。MSm/e＝288.9(M-H)。
b)3-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺將500mg(1.72mmol)3-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-丙烯酸懸浮于5ml二氯甲烷。加入0.62ml(8.6mmol)亞硫酰氯并將反應(yīng)混合物加熱過夜至45℃。濃縮得到淡黃色焦油，再溶于10ml二氯甲烷并用1.1ml的33％甲胺的乙醇溶液處理。于45℃，加熱3小時，過濾反應(yīng)混合物并濃縮濾液。層析(硅膠，二氯甲烷/甲醇)，得到136mg(26％)無色固體。MSm/e＝304.1(M++H)。
實(shí)施例133-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺a)3-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙烯酸類似于實(shí)施例12a)，采用p-香豆酸和4-氟芐基溴作為原料制備目標(biāo)化合物。收率＝56％，無色固體。MSm/e＝271.0(M-H)。
b)3-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺類似于實(shí)施例12b)，采用3-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-丙烯酸和甲胺作為原料制備目標(biāo)化合物。收率＝21％，無色固體。MSm/e＝286.0(M++H)。
實(shí)施例143-[4-(3-氰基-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺類似于實(shí)施例11b)，采用3-(4-羥基-苯基)-N-甲基-丙烯酰胺和3-溴代甲基-芐腈制備目標(biāo)化合物。收率＝75％，為無色固體。MSm/e＝293.2(M++H)。
實(shí)施例15N-甲基-3-[4-(4-甲基-芐氧基)-苯基]-丙烯酰胺類似于實(shí)施例11b)，采用3-(4-羥基-苯基)-N-甲基-丙烯酰胺和1-溴代甲基-4-甲基-苯作為原料制備目標(biāo)化合物。收率＝44％，為無色固體。MSm/e＝282.0(M++H)。
實(shí)施例163-[4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺類似于實(shí)施例11b)，采用3-(4-羥基-苯基)-N-甲基-丙烯酰胺和1-溴代甲基-3-甲氧基-苯作為原料制備目標(biāo)化合物。收率＝60％，為無色固體。MSm/e＝298.2(M++H)。
實(shí)施例173-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丁-2-烯酸甲基酰胺a)1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙酮于室溫下，將7.5g(55.1mmol)4-羥基-乙酰苯、10.93g(57.8mmol)3-氟-芐基溴和19.74g(60.6mmol)碳酸銫的75ml乙腈混合物攪拌1小時，然后于回流溫度下，放置3小時。濃縮反應(yīng)混合物并用約200ml冰水處理。用乙酸乙酯萃取得到12.82g(95％)淡黃色固體。MSm/e＝245.3(M++H)。
b)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丁-2-烯酸甲酯將6.72g(40mmol)三甲基膦?；宜狨ゼ又?0ml的1M甲醇化鈉的甲醇溶液中。于室溫下攪拌混合物15分鐘。于室溫下，緩慢加入4.89g(20mmol)1-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙酮的40ml甲醇溶液。將得到的混合物回流20小時并濃縮，得到4.98g淡黃色固體。硅膠柱層析(環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到1.169g(19％)淡黃色油狀物，放置結(jié)晶。MSm/e＝301.3(M++H)。
c)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丁-2-烯酸甲基酰胺將0.224g(4mmol)KOH溶于10ml甲醇。加入0.4g(1.33mmol)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丁-2-烯酸甲酯，得到的溶液回流6小時、濃縮并用2N鹽酸水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取得到325mg(85％)粗品酸。將酸溶于10ml二氯甲烷，加入2滴N，N-二甲基甲酰胺，將混合物冷卻至0℃。緩慢加入0.380g(3mmol)草酰氯，得到黃色溶液，于室溫下，將其再攪拌1.5小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到淡黃色樹脂，將其溶于5ml THF并于0℃，加至5ml THF和5ml甲胺水溶液(40％)的混合物中。于室溫下，攪拌得到的淤漿1小時，蒸發(fā)，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取三次。硅膠柱層析(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到220mg(50％)無色固體。MSm/e＝300.2(M++H)。
實(shí)施例183-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丁酰胺將100mg(0.33mmol)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丁-2-烯酸甲基酰胺溶于7ml甲醇。加入25mg 5％的披鉑炭，于室溫和常壓下氫化混合物。濾除催化劑并將濾液蒸發(fā)至干，得到81mg無色固體。MSm/e＝302.3(M++H)。
實(shí)施例A
以常規(guī)方法制備具有下列組成的片劑
實(shí)施例B以常規(guī)方法制備具有下列組成的片劑
實(shí)施例C以常規(guī)方法制備具有下列組成的膠囊
將適當(dāng)粒子大小的活性成分、晶體乳糖和微晶纖維素互相均勻混合、過篩，然后再將滑石和硬脂酸鎂混入。將最終的混合物填充至適當(dāng)大小的硬明膠膠囊。
實(shí)施例D以常規(guī)方法生產(chǎn)具有下列組成的注射液
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1為(C1-C3)-烷基、鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或鹵素-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24彼此獨(dú)立，選自下列基團(tuán)氫和氟；R3為氫或(C1-C3)-烷基；A為式a、b或c的二價基團(tuán) -C≡C-(c)；R4為氫或(C1-C3)-烷基；R5、R6和R7彼此獨(dú)立為氫或(C1-C6)-烷基；且n為1、2或3。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為鹵素或鹵代-(C1-C6)-烷基。
3.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R21、R22、R23和R24為氫。
4.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R3為甲基。
5.權(quán)利要求1的式I化合物，具有式I-a、I-b或I-c結(jié)構(gòu) 其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R21、R22、R23和R24如權(quán)利要求1所定義。
8.權(quán)利要求1的式I化合物，該化合物選自下列化合物N-甲基-3-[4-(4-甲基-芐氧基)-苯基]-丙烯酰胺，3-[4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺，3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2，N-二甲基-丙烯酰胺，3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺，N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-丙烯酰胺，3-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺，3-[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺，3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-2，N-二甲基-丙酰胺，3-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基]-丙酰胺，3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-N-甲基-丁酰胺，3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-丙炔酸甲基酰胺。
9.生產(chǎn)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式I化合物的方法，該方法包括a)使式II化合物 其中R1和n如權(quán)利要求1所定義且Y為離去基團(tuán)，與式III化合物反應(yīng) 其中R3、R21、R22、R23、R24和A如權(quán)利要求1所定義，或者，使式IV化合物 其中R1、R21、R22、R23、R24和n如權(quán)利要求1所定義，且R8為氫或(C1-C6)-烷基，與式V胺反應(yīng)H2NR3(V)其中R3如權(quán)利要求1所定義，得到式I化合物。
10.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式I化合物，是根據(jù)權(quán)利要求9的方法生產(chǎn)的。
11.含有一種或多種權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物，所述藥物用于治療和預(yù)防單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病。
12.權(quán)利要求11的藥物，該藥物用于治療和預(yù)防阿爾茨海默氏病和老年癡呆。
13.用于治療或預(yù)防疾病的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式I化合物以及它們藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式I化合物以及它的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療和預(yù)防單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求14的用途，其中所述疾病為阿爾茨海默氏病和老年癡呆。
16.上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
3－苯基－丙酰胺基、3－苯基－丙烯酰胺基和3－苯基－丙炔酰胺基衍生物、它們的制備方法、含有它們的組合物以及所述衍生物作為MAO－B抑制劑的用途。
文檔編號A61K31/165GK1665774SQ03816057
公開日2005年9月7日 申請日期2003年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月15日
發(fā)明者S·喬里頓, R·M·羅德里格斯薩爾米恩托, A·W·托馬斯, W·沃斯特爾, R·韋勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司