專利名稱：藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物，更具體而言，涉及用于預(yù)防和治療炎性疾病或增殖性疾病、特別是脈管炎性疾病和/或過度增殖性疾病和/或基質(zhì)降解性(matrix degradative)疾病的藥物遞送系統(tǒng)。
許多患者患有由于灌注主要器官如心臟、肝臟、腎臟和腦的血管進(jìn)行性阻塞導(dǎo)致的循環(huán)疾病。嚴(yán)重的血管阻塞常導(dǎo)致例如局部缺血性損傷、高血壓、中風(fēng)或心肌梗死。限制或阻塞冠狀動脈或外周血流的動脈粥樣硬化性損害是與局部缺血性疾病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的主要原因，包括冠心病、中風(fēng)、動脈瘤和外周性跛行(peripheral claudication)。
為了阻止疾病發(fā)展和預(yù)防累及心肌或其它器官或血管本身的更嚴(yán)重的疾病狀態(tài)，在病變部位使用醫(yī)學(xué)血管再造術(shù)和/或修復(fù)術(shù)，例如經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)(PCTA)、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)、支架植入術(shù)、動脈粥樣斑塊切除術(shù)或其它類型的基于導(dǎo)管的血管再造/局部藥物遞送技術(shù)，經(jīng)管腔應(yīng)用或經(jīng)血管外表面/外膜應(yīng)用，例如那些移植物或其它用于修復(fù)動脈瘤的裝置以及旁路移植術(shù)。超聲或其它導(dǎo)致含藥微泡或脂質(zhì)體或其它用于局部遞送的載藥裝置活化或遞送的技術(shù)也被用作血管再造期間局部藥物遞送的手段或血管再造的手段。除了在血管再造后的天然動脈中或在旁路移植物內(nèi)、在移植吻合部位或動脈瘤部位或在損傷后或血栓形成后的靜脈中見到的增生性狹窄、閉塞或限制性重塑之外，還有發(fā)生在動脈瘤部位的病理性外向性重塑(或球樣膨脹)，盡管進(jìn)行了手術(shù)或腔內(nèi)處理以修復(fù)和穩(wěn)定這些部位，但其仍可能出現(xiàn)。使用血管內(nèi)裝置例如支架或套管(sleeve)或其它血管內(nèi)裝置和/或其它局部遞送方法例如外膜包套(adventitial wrapping)的動脈瘤的穩(wěn)定/修復(fù)還可以與局部藥物遞送/洗脫一起進(jìn)行以增強(qiáng)管壁的穩(wěn)定作用或預(yù)防動脈瘤向鄰近的脈管部位發(fā)展。因此，血管再造術(shù)例如血管成形術(shù)和/或支架植入術(shù)和/或其它類型的基于導(dǎo)管的局部遞送以及血管內(nèi)裝置和外膜套(adventitial wrap)被用于各種各樣的血管病理情況中并且均可被用作向管壁遞送藥物以預(yù)防再閉合和/或預(yù)防動脈瘤發(fā)展和/或修復(fù)或穩(wěn)定脈管的平臺。
再狹窄如各種血管再造術(shù)后動脈粥樣硬化性冠狀動脈的再狹窄或惡化的動脈瘤(向外擴(kuò)張)如各種血管內(nèi)動脈瘤修復(fù)后主動脈的動脈瘤在約10至80％接受這些治療的患者中出現(xiàn)，這取決于所用的手術(shù)方法以及動脈或靜脈的部位。除了打開被動脈粥樣硬化阻塞的動脈外，一般而言，血管再造、尤其是使用支架的血管再造損傷血管壁內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，因此引發(fā)或加劇血栓形成反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，之后常發(fā)生增生反應(yīng)或有時發(fā)生其中管壁退化的反應(yīng)。細(xì)胞衍生的生長因子如血小板衍生的生長因子、內(nèi)皮衍生的生長因子、平滑肌衍生的生長因子(例如PDGF、組織因子、FGF)以及細(xì)胞因子、趨化因子、淋巴因子或內(nèi)皮細(xì)胞釋放的蛋白酶、浸潤巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或白細(xì)胞或由平滑肌細(xì)胞本身釋放的這些因子可引發(fā)平滑肌細(xì)胞的增殖反應(yīng)和遷移反應(yīng)以及其它炎癥事件或引發(fā)基質(zhì)沉積或其反面、即基質(zhì)降解以及血管壁內(nèi)的新血管形成。對血管平滑肌細(xì)胞的影響通常在血管再造和/或裝置置入后1至2天內(nèi)開始并且持續(xù)數(shù)天、數(shù)周或甚至數(shù)月，這取決于所用的血管再造術(shù)或血管內(nèi)裝置。
最初的動脈粥樣硬化損害或動脈瘤內(nèi)的細(xì)胞以及在損傷部位和支架植入或移植部位聚集的炎癥細(xì)胞以及介質(zhì)內(nèi)的平滑肌細(xì)胞遷移、增殖和/或分泌大量胞外基質(zhì)蛋白和/或蛋白酶。在動脈或靜脈中，增殖、遷移和胞外基質(zhì)合成持續(xù)進(jìn)行，直至受損的內(nèi)皮層被修復(fù)，屆時內(nèi)膜中的增殖變慢。支架植入后新形成的組織稱為新生內(nèi)膜、內(nèi)膜增厚或再狹窄損傷，其通常導(dǎo)致管腔變窄。由于構(gòu)成性重塑例如血管重塑，可能發(fā)生進(jìn)一步的管腔變窄，導(dǎo)致管腔面積的進(jìn)一步降低。在動脈瘤中，在血管內(nèi)動脈瘤修復(fù)后，炎癥細(xì)胞如淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞聚集，且炎癥細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞均分泌蛋白酶，其使基質(zhì)進(jìn)一步降解。
然而，再狹窄是經(jīng)皮冠狀動脈介入中的一個主要問題，動脈瘤穩(wěn)定的缺乏是用于動脈瘤的血管內(nèi)支架/移植物置入中的一個主要問題，患者需進(jìn)行重復(fù)的處理和手術(shù)。再狹窄是新生內(nèi)膜、即平滑肌樣細(xì)胞在膠原基質(zhì)中的組合物形成的結(jié)果。動脈瘤發(fā)展是管壁擴(kuò)張的結(jié)果，通常由炎癥細(xì)胞聚集、基質(zhì)降解和平滑肌細(xì)胞凋亡導(dǎo)致。
一大類被稱為支架的介入裝置被引入，其目的在于降低球囊血管成形術(shù)的再狹窄率和減少主動脈動脈瘤手術(shù)的并發(fā)癥。
臨床研究顯示與血管成形術(shù)相比再狹窄率降低并且與使用支架的手術(shù)相比使用血管內(nèi)動脈瘤修復(fù)的動脈瘤發(fā)展減少。用于血管再造和動脈瘤的支架植入術(shù)的目的是通過提供放射狀支持的支架法(scaffolding process)來保持動脈腔。通過自膨機(jī)制或使用球囊擴(kuò)張將通常由不銹鋼或合成材料制成的支架植入動脈中或作為移植物的一部分置入主動脈中。支架植入術(shù)產(chǎn)生盡可能大的內(nèi)腔并且將動脈擴(kuò)張至盡可能大的程度。支架植入術(shù)還可提供保護(hù)性結(jié)構(gòu)以支持由于血管再造術(shù)或動脈瘤而進(jìn)行了病理切割的脆弱血管。已經(jīng)證實作為標(biāo)準(zhǔn)血管成形術(shù)的一部分的支架植入可改善經(jīng)皮冠狀動脈血管再造的急性結(jié)果，但支架內(nèi)再狹窄以及支架近端和遠(yuǎn)端的狹窄和損害部位對于手術(shù)血管再造的難以接近性限制了使用支架的長期成功。支架內(nèi)再狹窄損害的絕對數(shù)隨支架植入術(shù)的數(shù)量增加、進(jìn)行支架植入的相關(guān)損害的復(fù)雜性以及對更小動脈進(jìn)行支架植入而增加。新生內(nèi)膜增生/生長主要于支架植入后6個月內(nèi)出現(xiàn)在支架植入的區(qū)域內(nèi)或支架植入?yún)^(qū)域的近端或遠(yuǎn)端。新生內(nèi)膜是蛋白聚糖基質(zhì)內(nèi)平滑肌細(xì)胞的聚集，其使先前擴(kuò)大的內(nèi)腔變窄。同樣已經(jīng)證實用于修復(fù)動脈瘤的血管內(nèi)裝置的使用可改善動脈瘤修復(fù)的結(jié)果。
已經(jīng)進(jìn)行過嘗試用各種藥學(xué)活性劑口服治療支架植入后的再狹窄或血管內(nèi)裝置置入后的動脈瘤，然而，這些嘗試大都失敗了。
支架裝置領(lǐng)域中的一個新進(jìn)展是使用釋放或洗脫具有抗增殖活性和/或抗炎活性的藥理學(xué)活性劑的支架。
然而，仍然需要其它有效的治療方法和使用用于預(yù)防和治療由于支架植入造成損傷例如血管損傷、包括例如手術(shù)損傷例如血管再造術(shù)導(dǎo)致的損傷、例如心臟吻合部位或其它器官移植部位的損傷后出現(xiàn)的內(nèi)膜增厚或再狹窄的或用于預(yù)防和治療支架植入后或移植后、例如血管內(nèi)動脈瘤修復(fù)后出現(xiàn)的動脈瘤擴(kuò)張的藥物遞送系統(tǒng)。
還出現(xiàn)了支架植入的其它應(yīng)用，即用于易損斑塊或動脈瘤的穩(wěn)定。易損斑塊是那些易于破裂或潰爛的動脈粥樣硬化損害，其可導(dǎo)致血栓形成并因此引起不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死或猝死。所述斑塊通常不限制流動，例如它們不引起阻塞血管超過50％的狹窄。然而，與打開狹窄的血管以便使更多的血液流過(如通過血管再造來實現(xiàn))不同，不限制流動的、例如其中狹窄小于50％的易損斑塊可以進(jìn)行支架植入以穩(wěn)定易損斑決以便其不發(fā)生破裂。動脈瘤是血管、通常是主動脈的向外擴(kuò)張，，其可能破裂并引起出血。所述的動脈瘤可以進(jìn)行支架植入或通過血管內(nèi)技術(shù)用含有支架和移植物元件的裝置進(jìn)行修復(fù)。
子囊霉素衍生物具有抗炎和/或免疫抑制特性并且可被用于例如抑制免疫反應(yīng)或治療炎性皮膚病。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)當(dāng)局部應(yīng)用于包括狹窄或動脈瘤或易損斑塊在內(nèi)的血管疾病損害部位時或當(dāng)例如與局部應(yīng)用于血管疾病損害部位的介入裝置聯(lián)用進(jìn)行全身性使用時，任選地與其它活性劑例如抗增殖化合物或蛋白酶抑制劑一起施用的抗炎子囊霉素衍生物、尤其是吡美莫司具有有益作用。
因此，本發(fā)明涉及預(yù)防和治療血管損傷后的炎性并發(fā)癥、特別是血管損傷、包括例如手術(shù)損傷例如血管再造術(shù)導(dǎo)致的損傷、例如還有心臟或其它移植物中的血管損傷后出現(xiàn)的內(nèi)膜增厚或再狹窄的方法；涉及預(yù)防或治療用于動脈瘤的血管內(nèi)支架移植后的動脈瘤發(fā)展或破裂的方法；并涉及對需要其的哺乳動物例如患者施用治療有效量的抗炎子囊霉素衍生物。
另外，抗炎子囊霉素衍生物還可有利地抑制和甚至可能逆轉(zhuǎn)哺乳動物的與疾病或病理狀況相關(guān)的血管生成。因此，對有動脈粥樣硬化斑塊或動脈瘤的患者的相應(yīng)治療可有利地導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊和動脈瘤部位的穩(wěn)定，并因此可抑制與導(dǎo)致血栓形成等的斑塊不穩(wěn)定性和破裂或動脈瘤擴(kuò)張相關(guān)的血管生成，從而降低血栓形成、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、猝死、中風(fēng)和動脈瘤擴(kuò)張以及出血的危險；優(yōu)選與適于局部應(yīng)用或施用于中空管的醫(yī)療裝置例如支架聯(lián)用。
本發(fā)明特別涉及藥物遞送裝置或系統(tǒng)，其包含a)適于局部應(yīng)用或施用于中空管的醫(yī)療裝置，例如基于導(dǎo)管的遞送裝置或腔內(nèi)裝置，尤其是涂層支架或支架-移植物；和與之聯(lián)用的b)治療劑量的抗炎子囊霉素衍生物，任選地與治療劑量的一種或多種其它活性成分一起使用，優(yōu)選每一種均以可釋放藥物的方式被附著在所述醫(yī)療裝置上；下文中簡稱為“本發(fā)明的裝置”。
本發(fā)明的裝置優(yōu)選包含血管內(nèi)裝置，例如支架或支架-移植物，尤其是涂層支架。
本發(fā)明還涉及抗炎子囊霉素衍生物在制備預(yù)防和治療血管損傷后的炎性并發(fā)癥的藥物中的用途，例如-例如全身性地、優(yōu)選局部施用預(yù)防或治療裝置置入后的脈管炎癥或平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、或中空管中的動脈瘤擴(kuò)張、或中空管中的胞外基質(zhì)降解和蝕損增加、或炎癥細(xì)胞浸潤增加、或細(xì)胞增殖增加或細(xì)胞凋亡減少、或基質(zhì)沉積或降解增加、或正性動脈瘤重塑(動脈瘤擴(kuò)張)增加；或-治療管壁的內(nèi)膜增厚或動脈瘤擴(kuò)張；或-穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊或穩(wěn)定動脈瘤部位；或-穩(wěn)定或減輕裝置置入后的例如主動脈或其它脈管中的動脈瘤部位的動脈瘤擴(kuò)張；優(yōu)選與以上a)項下所定義的醫(yī)療裝置聯(lián)用。
在本文中“子囊霉素衍生物”應(yīng)理解為是母體化合物子囊霉素的拮抗劑、激動劑或類似物，其保留了母體化合物的基本結(jié)構(gòu)并且調(diào)節(jié)母體化合物的至少一種生物學(xué)特性例如免疫學(xué)特性。
在本文中“抗炎子囊霉素衍生物”被定義為在例如變應(yīng)性接觸性皮炎動物模型中顯示出明確的抗炎活性但對全身免疫反應(yīng)僅有低抑制力的子囊霉素衍生物，即，局部施用后其在鼠類變應(yīng)性接觸性皮炎模型中具有不超過約0.04％w/v濃度的最小有效劑量(MED)，而且口服施用后在大鼠同種異體腎移植模型中其效力至少比他克莫司(MED 14mg/kg)低10倍(Meingassner，J.G等，Br.J.Dermatol.137568-579；Stuetz，A.Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery20233-241)。所述化合物優(yōu)選為親脂性的。
抗炎子囊霉素衍生物可以為游離形式或當(dāng)存在可藥用鹽形式時為可藥用鹽形式。
適宜的抗炎子囊霉素衍生物有例如-(32-脫氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)(J.Invest.Dermatol.12729-738，730頁，

圖1)；-{1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羥基-4-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧雜-22-氮雜三環(huán)[18.6.1.0(1，22)]十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(EP 569337中的實施例6d和71)，下文中稱為“ASD 732”；-{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮(EP 626385中的實施例8)；下文中稱為“5，6-脫氫子囊霉素”；和-33-表氯-33-脫氧子囊霉素(ASM 981)，即{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基-17-乙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮(EP 427680中的實施例66a)；下文中稱為吡美莫司(INN)(ElidelR)。
特別優(yōu)選的是吡美莫司；除非另有具體說明，否則其在本文中為游離形式。
抗炎子囊霉素衍生物可按常規(guī)方法制備和施用。
通過代碼號、通用名或商品名識別的活性成分的結(jié)構(gòu)可得自標(biāo)準(zhǔn)綱要“The Merck Index”或得自計算機(jī)數(shù)據(jù)庫，例如Patents International(如IMS World Publications)。其相應(yīng)內(nèi)容在此引入作為參考。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員完全能夠識別所述活性成分，并且基于這些文獻(xiàn)也能夠制備并在體外和體內(nèi)用標(biāo)準(zhǔn)試驗?zāi)Ｐ驮囼炂渌帉W(xué)適應(yīng)癥和特性。
抗炎子囊霉素衍生物可作為唯一的活性成分或與至少一種其它藥理學(xué)活性劑例如與以下活性劑一起使用-免疫抑制劑，例如促分裂原活化激酶調(diào)節(jié)劑或抑制劑，如例如雷帕霉素，例如西羅莫司或依維莫司；-EDG受體激動劑，例如FTY720；-另一種抗炎藥，例如類固醇，例如皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松或潑尼松；-NSAID，例如環(huán)加氧酶抑制劑，例如COX-2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、艾托考昔或伐地考昔；-抗血栓形成劑或抗凝劑，例如肝素或IIb/IIIa抑制劑；-抗增殖劑，例如微管穩(wěn)定劑或去穩(wěn)定劑，包括但不限于紫杉烷類，例如紫杉醇、泰素或多西他塞；-長春花生物堿，例如長春堿，尤其是硫酸長春堿、長春新堿，尤其是硫酸長春新堿和長春烯堿；-discodermolides或埃坡霉素(epothilone)或其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物；-星孢素和相關(guān)的小分子，例如UCN-01、BAY 43-9006、苔蘚蟲素(Bryostatin)1、哌立福辛、利莫福辛(limofosine)、米哚妥林、RO318220、RO320432、GO6976、Isis3521、LY333531、LY379196、SU5416、SU6668或AG1296；-抑制PDGF受體酪氨酸激酶的化合物或抗體或與PDGF結(jié)合或減少PDGF受體表達(dá)的化合物，例如STI571、CT52923、RP-1776、GFB-111或吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮；-影響GRB2的化合物，例如IMC-C225；-他汀類藥物，例如具有HMG-CoA還原酶抑制活性的他汀類藥物，例如氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀或尼伐他汀(nivastatin)；-可增強(qiáng)管腔內(nèi)皮的內(nèi)皮再生的化合物、蛋白質(zhì)、生長因子或刺激生長因子生成的化合物，例如FGF、IGF；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他、馬馬司他、托卡特、CGS 27023、RS 130830或AG3340；-激酶調(diào)節(jié)劑(即拮抗劑或激動劑)，例如JNK、ERK1/2、MAPK或STAT；-異山梨醇化合物；或-NF-κB抑制劑。
因此，本發(fā)明還可以例如通過局部施用或遞送抗炎子囊霉素衍生物以及與其一起使用的至少一種其它藥理學(xué)活性劑例如上述活性劑來實施。
此外，本發(fā)明還涉及治療血管損傷后的炎性并發(fā)癥的方法，例如-在需要其的哺乳動物中預(yù)防或治療裝置置入后的脈管炎癥或平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、或中空管中的動脈瘤擴(kuò)張、或中空管如動脈或靜脈中的胞外基質(zhì)降解和蝕損增加、或炎癥細(xì)胞浸潤增加、或細(xì)胞增殖增加或細(xì)胞凋亡減少、或基質(zhì)沉積或降解增加、或正性動脈瘤重塑(動脈瘤擴(kuò)張)增加的方法，該方法包括全身性地或優(yōu)選局部施用治療有效量的抗炎子囊霉素衍生物，例如在裝置置入后施用；-在需要其的哺乳動物中治療管壁的內(nèi)膜增厚或動脈瘤擴(kuò)張的方法，該方法包括從基于導(dǎo)管的醫(yī)療裝置或腔內(nèi)醫(yī)療裝置中控制遞送治療有效量的抗炎子囊霉素衍生物，任選地與一種或多種其它活性成分一起使用，例如以上所公開的那些；優(yōu)選與以上a)項下所定義的醫(yī)療裝置聯(lián)用；-在需要其的哺乳動物中穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊或穩(wěn)定動脈瘤部位或者穩(wěn)定或減輕動脈瘤部位的動脈瘤擴(kuò)張、例如裝置置入后主動脈或其它脈管中的上述情況的方法，該方法包括全身性地或優(yōu)選局部施用治療有效量的抗炎子囊霉素衍生物，任選地與一種或多種其它活性成分一起使用，例如以上所公開的那些；優(yōu)選與以上a)項下所定義的醫(yī)療裝置聯(lián)用。
獲益的主要病癥有例如狹窄；再狹窄，例如血管再造或新血管形成后的再狹窄；脈管炎癥；血栓形成；不穩(wěn)定型心絞痛；心肌梗死；心力衰竭；局部缺血；猝死；中風(fēng)；和/或動脈瘤破裂。優(yōu)選地，抗炎子囊霉素衍生物被從支架中或從涂布在支架上的涂層中施用或與支架聯(lián)合施用。
本發(fā)明的裝置可作為在包括冠狀動脈、頸動脈、腎動脈、外周動脈、大腦動脈、主動脈或任何其它動脈或靜脈部位在內(nèi)的任何血管部位進(jìn)行的血管再造術(shù)、旁路或移植手術(shù)的輔助物用于減輕狹窄或再狹窄或動脈瘤擴(kuò)張；可用于減輕吻合狹窄例如移植中動脈吻合情況下的狹窄；可用于減輕有或無血管內(nèi)裝置例如支架-移植物或伴有任何其它心臟或移植手術(shù)或先天性血管介入的動脈瘤擴(kuò)張和破裂。
在本文中“治療”意指預(yù)防性和治療性處理。
“中空管”意指具有輸送氣體或液體、優(yōu)選液體、且最優(yōu)選血液功能的任何生理性中空管，例如脈管、靜脈、動脈等，和可能被動脈粥樣硬化、血栓形成、再狹窄、動脈瘤和/或脈管炎癥侵襲的任何生理性中空管。
“一起使用(施用)”應(yīng)理解為使用時間接近例如幾乎同時使用或在物理上接近或二者均接近。
抗炎子囊霉素衍生物在下文中被稱為“藥物”?？梢耘c抗炎子囊霉素衍生物一起使用的其它活性成分例如以上所公開的那些活性劑在下文中統(tǒng)稱為“輔劑”。
“一種或多種藥物”意指藥物或藥物加輔劑。
“局部”施用優(yōu)選在血管損傷部位或在損傷部位附近進(jìn)行。一種或多種藥物的局部施用可以例如通過一種或多種以下途徑進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管或其它血管內(nèi)遞送系統(tǒng)；鼻內(nèi)；支氣管內(nèi)；腹膜間(interperitoneally)；或經(jīng)食管。中空管包括循環(huán)系統(tǒng)脈管如血管(動脈或靜脈)、組織腔、淋巴通路、包括消化管道在內(nèi)的消化道、呼吸道、排泄系統(tǒng)管道、生殖系統(tǒng)管道和導(dǎo)管、體腔管道等。一種或多種藥物的局部施用或應(yīng)用可提供所述一種或多種藥物的集中遞送，在靶組織中達(dá)到通過其它施用途徑無法獲得的組織水平。
向中空管局部應(yīng)用或施用(遞送)一種或多種藥物的手段可以是通過從內(nèi)部或外部向中空管遞送所述一種或多種藥物的物理遞送。一種或多種藥物的局部遞送包括基于導(dǎo)管的遞送裝置、局部注射裝置或系統(tǒng)或者適于局部應(yīng)用或施用于中空管的腔內(nèi)裝置或留置裝置。所述的裝置或系統(tǒng)包括但不局限于支架、涂層支架、腔內(nèi)套管(endoluminal sleeve)、支架-移植物、脂質(zhì)體、控釋骨架、聚合物或生物學(xué)腔內(nèi)鋪面(endoluminal paving)或其它血管內(nèi)裝置、外膜套、栓塞遞送微粒、細(xì)胞靶定如基于親和力的遞送、中空管周圍的內(nèi)貼劑、中空管周圍的外貼劑、中空管套、外鋪面、外支架套管等，在Eccleston等Interventional Cardiology Monitor133-40-41；SlepianIntervente.Cardiol.1 103-116；和Regar等，“支架發(fā)展和局部藥物遞送”，Br.Med.Bull.59 227-48中有描述，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。
藥物遞送可任選地從脈管外至脈管內(nèi)進(jìn)行，其中藥物被加入應(yīng)用于動脈或靜脈外表面的裝置中。
一種或多種藥物的全身性施用以常規(guī)方式進(jìn)行，例如口服。
在本文中“生物相容性(的)”意指不引起或引起最小負(fù)性組織反應(yīng)、包括例如血栓形成和/或炎癥的材料。
一種或多種藥物的遞送或應(yīng)用可以使用例如支架或套管或鞘進(jìn)行。管腔內(nèi)支架包含或包被有其中已浸漬或摻入了一種或多種藥物的聚合物或其它生物相容性材料例如多孔陶瓷，例如納米多孔陶瓷。所述支架可以是生物可降解的或者當(dāng)旨在持久使用時可由金屬或合金例如Ni和Ti或另一種穩(wěn)定的物質(zhì)制成。也可以將所述一種或多種藥物包埋在已改進(jìn)為含有微孔或管道的支架或移植體的金屬內(nèi)。也可以使用由含有一種或多種藥物的聚合物或其它生物相容性材料例如以上所公開的那些材料制成的腔和/或近腔的涂層或外套管進(jìn)行局部遞送。
支架通?？捎米髁糁迷趯?dǎo)管或脈管的管腔內(nèi)的管狀結(jié)構(gòu)以減輕阻塞。它們可以以非膨脹形式插入導(dǎo)管腔或管腔，然后自動膨脹(自膨式支架)或在第二種原位裝置的幫助下膨脹，例如安裝有導(dǎo)管的血管成形術(shù)球囊，其在狹窄的脈管或身體通道內(nèi)膨脹以便剪切和破壞與管壁組分相連的阻塞并獲得擴(kuò)大的管腔。
支架涂層可以以常規(guī)方法進(jìn)行制備，例如通過將藥物噴在支架上、將其附著在半合成聚合物上或?qū)⑵涓街谏飳W(xué)聚合物上。
例如，所述一種或多種藥物可通過多種方法和利用任何生物相容性材料摻入支架中或附著在支架上；可將其摻入例如聚合物或聚合物骨架中并噴在支架的外表面上?？稍谌軇┗蛉軇┗旌衔镏兄苽湟环N或多種藥物和聚合物材料的混合物，并同樣通過浸涂、刷涂和/或浸涂/旋涂將其涂布于支架表面，使溶劑蒸發(fā)以得到包埋有一種或多種藥物的薄膜。對于其中一種或多種藥物從微孔、撐桿(strut)或管道遞送的支架，可另外將聚合物溶液作為外層進(jìn)行涂布以控制一種或多種藥物的釋放；或者，可將一種或多種藥物包括在微孔、撐桿或管道中并可將輔劑摻入外層中，或相反。也可將藥物附著在支架內(nèi)層中并將輔劑附著在外層中，或相反。所述一種或多種藥物也可以通過共價鍵例如酯、酰胺或酐連接于支架表面，涉及化學(xué)衍生化。還可將所述一種或多種藥物摻入生物相容性多孔陶瓷涂層、例如納米多孔陶瓷涂層中。
當(dāng)藥物被全身性地施用時，輔劑可以如上所述局部施用或者也可以全身性地施用。
聚合物材料的例子包括生物可降解的或易蝕性材料，例如基于內(nèi)酯的聚酯或共聚酯，例如聚丙交酯；聚丙交酯-乙交酯；聚己內(nèi)酯-乙交酯；聚原酸酯；聚酐；聚氨基酸；多糖；聚磷腈；聚(醚-酯)共聚物，例如PEO-PLLA或它們的混合物；以及生物相容性的非降解材料，例如聚二甲基硅氧烷；聚(乙烯-乙酸乙烯酯)；基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物，例如聚甲基丙烯酸丁酯、聚(甲基丙烯酸羥乙基甲酯)；聚乙烯吡咯烷酮；氟化聚合物如聚四氟乙烯；和纖維素酯。
當(dāng)使用聚合物骨架時，其可包括2層，例如其中摻入一種或多種藥物的底層，例如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯，和上層，例如聚甲基丙烯酸丁酯，該層不含藥物并用作一種或多種藥物的擴(kuò)散控制層?；蛘撸蓪⑺幬锇诘讓硬⑤o劑摻入外層，或者相反。聚合物骨架的總厚度可為約1至20μm或更厚。
一種或多種藥物可通過被動、主動方式或在活化作用例如光活化作用下被洗脫。
隨時間推移一種或多種藥物從聚合物材料或支架中洗脫并進(jìn)入周圍組織，例如長達(dá)約1個月至1年。局部遞送可在疾病部位產(chǎn)生高濃度的一種或多種藥物，而循環(huán)中化合物的濃度較低。局部遞送應(yīng)用所用的藥物量隨所用的化合物、待治療的病癥以及所需效果而異。對于本發(fā)明的目的，將施用治療有效量。“治療有效量”意指足以抑制細(xì)胞增殖并導(dǎo)致預(yù)防和治療疾病狀態(tài)的量。具體而言，對于預(yù)防或治療再狹窄例如血管再造后的再狹窄，局部遞送與全身性施用相比需要更少的化合物。
所述藥物的效用可在動物試驗方法中以及在臨床中、例如根據(jù)常規(guī)方法和/或本文所述的方法得到證實。
下列實施例用以闡述本發(fā)明而非對其進(jìn)行限制。所有溫度用攝氏度表示。所使用的縮略語具有以下含義ANOVA＝方差分析BrDU ＝溴脫氧尿苷EEL ＝外彈性膜IEL ＝內(nèi)彈性膜MW ＝分子量P＝概率PBS ＝磷酸鹽緩沖液PGDF ＝血小板衍生的生長因子PEG ＝聚乙二醇SEM ＝偏離均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差實施例1在大鼠頸動脈球囊損傷模型中比較口服遞送和局部遞送藥物對1天時炎癥細(xì)胞浸潤或9天時早期新生內(nèi)膜損害形成和21天時晚期新生內(nèi)膜損害形成的影響在大鼠球囊擴(kuò)張頸動脈模型中，已經(jīng)有許多化合物顯示出2周時可抑制內(nèi)膜損害形成，然而只有少數(shù)化合物證實在4周時有效。在以下的大鼠模型中對本發(fā)明所用的化合物進(jìn)行了試驗給大鼠口服安慰劑或抗炎子囊霉素衍生物。手術(shù)前0至5天開始每天給藥并再持續(xù)給藥達(dá)28天。如Clowes等，Lab.Invest.49(1983)208-215所述對大鼠頸動脈致球囊損傷。用流式細(xì)胞儀對血管炎癥細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行定量[Hay C等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.21(2001)1948-1954]。在測定損害大小的研究中，處死前給大鼠施用BrDU達(dá)24小時。在球囊損傷后1、9或21天時處死大鼠。取出頸動脈并進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)或組織學(xué)和形態(tài)學(xué)評價。
在該試驗中，可以證實吡美莫司顯著減少1天時CD45-陽性白細(xì)胞浸潤入管壁和外膜和顯著減少9天和12天時球囊損傷后新生內(nèi)膜損害形成的能力。此外，當(dāng)吡美莫司被局部施用于鄰近球囊擴(kuò)張頸動脈的外膜時(經(jīng)植入外膜的導(dǎo)管施用，所述導(dǎo)管與含有懸浮于賦形劑中的吡美莫司的Alzet微泵相連)，顯示出對第1天時CD45+白細(xì)胞浸潤和早期(球囊擴(kuò)張后9天)和晚期(球囊擴(kuò)張后21-28天)新生內(nèi)膜損害的有效抑制作用以及對限制性重塑的有效抑制作用。
實施例2在家兔髂支架模型中對28天時支架內(nèi)再狹窄和近端及遠(yuǎn)端損害發(fā)生的抑制作用在新西蘭白兔髂動脈中進(jìn)行聯(lián)合的血管成形術(shù)和支架植入術(shù)。通過使處于動脈中部的3.0×9.0mm的血管成形術(shù)球囊膨脹、然后將導(dǎo)管“后拉”1個球囊長度實施髂動脈球囊損傷。將球囊損傷重復(fù)2次，并于6atm下將3.0×12mm的支架在髂動脈中展開30秒。然后以相同方法在對側(cè)髂動脈上實施球囊損傷和支架展開。在支架展開后進(jìn)行血管造影。所有動物每天均接受40mg/天的口服阿司匹林作為抗血小板治療并用標(biāo)準(zhǔn)低膽固醇兔飼料喂養(yǎng)。支架植入后28天，將動物麻醉并實施安樂死，在100mmHg下用乳酸林格氏液灌注動脈樹數(shù)分鐘，然后在100mmHg下用10％福爾馬林灌注15分鐘。
切下遠(yuǎn)端主動脈和近端股動脈之間的血管部分并清除外膜周圍的組織。在動脈的三個部分取樣將支架植入部分、近端緊鄰支架5mm的動脈和遠(yuǎn)端緊鄰支架5mm的動脈包埋于塑料中。從每個支架的近端、中部和遠(yuǎn)端部分獲取切片。從支架近端和遠(yuǎn)端的前2mm獲取連續(xù)切片。用蘇木精-曙紅和Movat pentachrome染料將切片染色。其它切片用種屬特異性抗體染色以使得可進(jìn)行巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞化學(xué)識別。使用非特異性同種型抗體作為陰性對照。進(jìn)行計算機(jī)化的求積法以測定IEL、EEL和管腔的面積。測量支架撐桿處和支架撐桿間的新生內(nèi)膜和新生內(nèi)膜厚度。測量管面積作為EEL內(nèi)面積。將從動脈的支架植入?yún)^(qū)域獲取的切片中染色陽性的細(xì)胞作為巨噬細(xì)胞進(jìn)行計數(shù)。數(shù)據(jù)表示為均值±SEM。由于對每只動物測量了兩個支架植入動脈，故每只動物具有均值這一事實，使用ANOVA進(jìn)行組織學(xué)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析?！癙”值＜0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。
吡美莫司以初始劑量于支架植入前一天通過管飼法被口服施用，然后從支架植入當(dāng)天起直至支架植入后的第27天以50％初始劑量給藥。在該模型中，在吡美莫司存在下可見再狹窄損害形成的范圍明顯減小，而在安慰劑處理的動物中28天時有廣泛的新生內(nèi)膜形成，具有由在蛋白聚糖/膠原基質(zhì)中的大量平滑肌細(xì)胞組成的損害和明顯完全的內(nèi)皮愈合。另外，與那些用安慰劑處理的動物相比，在用吡美莫司處理的動物中，近端緊鄰支架和遠(yuǎn)端緊鄰支架的動脈部分的損害形成也被抑制。而且，與那些用安慰劑處理的動物相比，在吡美莫司樣本中，炎癥細(xì)胞的數(shù)量、尤其是支架撐桿周圍區(qū)域中的那些炎癥細(xì)胞的數(shù)量顯著減少。
實施例3支架的制備將支架(例如Guidant Corp.的Multi-Link Vision支架；或MedtronicCorp.的DRIVER支架)稱重，然后將其安放在旋轉(zhuǎn)的支座或其它支座上以便用被用作藥物貯庫的聚合物載體或其它合成載體或生物學(xué)載體進(jìn)行涂布。在一個舉例性的載體涂布方法中，當(dāng)支架旋轉(zhuǎn)時，將溶解在50∶50甲醇和四氫呋喃混合物中的聚丙交酯乙交酯、0.75mg/ml的吡美莫司和0.0015mg/ml的2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚溶液的100μl等分試樣涂布在支架上。將涂層后的支架從支座上取下并使其風(fēng)干。最終稱重后，確定支架上的涂層量。
實施例4在水性溶液中藥物從聚合物涂層中的釋放將4片2cm的如以上實施例3中所述進(jìn)行了涂布的支架置于100ml pH為7.4的PBS中。將來自每個系列的另外4片支架置于100ml PEG/水溶液(40/60v/v，PEG的MW＝400)中。將支架片于37℃下在振蕩器中進(jìn)行溫育。每天更換緩沖液和PEG溶液并對溶液進(jìn)行各種檢測，以測定釋放的吡美莫司濃度。通過所述方法可證明從涂層支架中有穩(wěn)定的吡美莫司釋放。術(shù)語“穩(wěn)定的吡美莫司釋放”意指觀察到的藥物釋放速率偏差小于10％。
實施例5在血漿中藥物從聚合物涂層中的釋放還研究了吡美莫司在血漿中的釋放。將1cm的涂層支架片置于1ml凍干形式的且通過加入1ml無菌去離子水重構(gòu)的檸檬酸化人血漿(來自Helena實驗室)中。將3組支架血漿溶液于37℃下進(jìn)行溫育并每天更換血漿。對溶液進(jìn)行各種檢測，以測定釋放的吡美莫司濃度。通過所述方法可證實在血漿中從涂層支架中有穩(wěn)定的吡美莫司釋放。術(shù)語“穩(wěn)定的吡美莫司釋放”意指觀察到的藥物釋放速率偏差小于10％。
實施例6在體溫下藥物在可藥用聚合物中的穩(wěn)定性可對每個樣本的最后一片進(jìn)行PDGF-刺激的受體酪氨酸激酶檢測，以測定吡美莫司的活性?？梢杂糜坞x的吡美莫司進(jìn)行類似試驗?？梢杂妙愃朴贓.Andrejauskas-Buchdunger和U.Regenass在Cancer Research52(1992)5353-5358中所述的方法在BALB/c 3T3細(xì)胞的PDGF受體免疫復(fù)合體中測定對PDGF-刺激的受體酪氨酸激酶體外活性的抑制作用。通過所述方法可以比較游離吡美莫司和吡美莫司在聚合物涂層中的穩(wěn)定性。
在實施例1至6中，吡美莫司可以用ABT-281、5，6-脫氫子囊霉素或ASD 732置換，產(chǎn)生類似的結(jié)果。
臨床試驗此外，對于天然冠狀動脈中的單個、主要損害的血管再造，本發(fā)明所用的抗炎子囊霉素衍生物吡美莫司的有利作用可在隨機(jī)、雙盲、多中心試驗中被證實，例如按照以下方法進(jìn)行主要終點是支架內(nèi)晚期管腔損失(術(shù)后即刻最小管腔直徑與6個月時管腔直徑之差)。次要終點包括節(jié)段內(nèi)(in-segment)狹窄(血管的支架植入部分加支架植入部分近端和遠(yuǎn)端各5mm的管腔直徑)的百分?jǐn)?shù)和靶標(biāo)支架植入血管部位需要重復(fù)血管再造的比例。6個月后，對用包含吡美莫司的涂層支架處理的組和用非涂層支架處理的安慰劑組中新生內(nèi)膜增生的程度(表示為平均晚期管腔損失)進(jìn)行測定比較，例如通過現(xiàn)有的、常規(guī)的基于導(dǎo)管的冠狀動脈造影和/或通過冠狀動脈內(nèi)超聲來進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.一種藥物遞送裝置或系統(tǒng)，其包含a)適于局部應(yīng)用或施用于中空管的醫(yī)療裝置；和與之聯(lián)用的b)治療劑量的游離形式或當(dāng)存在可藥用鹽形式時可藥用鹽形式的抗炎子囊霉素衍生物。
2.權(quán)利要求1的裝置或系統(tǒng)，其中所述的抗炎子囊霉素衍生物為游離形式或當(dāng)存在可藥用鹽形式時可藥用鹽形式的吡美莫司。
3.權(quán)利要求1或2的裝置或系統(tǒng)，其中所述的醫(yī)療裝置為適于局部應(yīng)用或施用于中空管的基于導(dǎo)管的遞送裝置或腔內(nèi)裝置。
4.權(quán)利要求1或2的裝置或系統(tǒng)，其中所述的醫(yī)療裝置為基于導(dǎo)管的遞送裝置、局部注射裝置或系統(tǒng)、適于局部應(yīng)用或施用于中空管的腔內(nèi)或留置裝置、支架、涂層支架、腔內(nèi)套管、支架-移植物、控釋骨架、聚合物或生物學(xué)腔內(nèi)鋪面或外膜套。
5.權(quán)利要求1或2的裝置或系統(tǒng)，其中所述的抗炎子囊霉素衍生物以可釋放藥物的方式附著在所述的醫(yī)療裝置上。
6.權(quán)利要求1或2的裝置或系統(tǒng)，其包含涂層支架。
7.游離形式或當(dāng)存在可藥用鹽形式時可藥用鹽形式的子囊霉素衍生物在制備預(yù)防和治療血管損傷后的炎性并發(fā)癥的藥物中的用途，例如-預(yù)防或治療裝置置入后的脈管炎癥或平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、或中空管中的動脈瘤擴(kuò)張、或中空管中的胞外基質(zhì)降解和蝕損增加、或炎癥細(xì)胞浸潤增加、或細(xì)胞增殖增加或細(xì)胞凋亡減少、或基質(zhì)沉積或降解增加、或正性動脈瘤重塑(動脈瘤擴(kuò)張)增加；或-治療管壁的內(nèi)膜增厚或動脈瘤擴(kuò)張；或-穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊或穩(wěn)定動脈瘤部位；或-穩(wěn)定或減輕動脈瘤部位的動脈瘤擴(kuò)張。
8.治療血管損傷后的炎性并發(fā)癥的方法，例如-在需要其的哺乳動物中預(yù)防或治療裝置置入后的脈管炎癥或平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、或中空管中的動脈瘤擴(kuò)張、或中空管中的胞外基質(zhì)降解和蝕損增加、或炎癥細(xì)胞浸潤增加、或細(xì)胞增殖增加或細(xì)胞凋亡減少、或基質(zhì)沉積或降解增加、或正性動脈瘤重塑(動脈瘤擴(kuò)張)增加的方法，該方法包括施用治療有效量的抗炎子囊霉素衍生物；-在需要其的哺乳動物中治療管壁的內(nèi)膜增厚或動脈瘤擴(kuò)張的方法，該方法包括從基于導(dǎo)管的醫(yī)療裝置或腔內(nèi)醫(yī)療裝置中控制遞送治療有效量的抗炎子囊霉素衍生物；-在需要其的哺乳動物中穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊或穩(wěn)定動脈瘤部位或者穩(wěn)定或減輕動脈瘤部位的動脈瘤擴(kuò)張的方法，該方法包括施用治療有效量的抗炎子囊霉素衍生物；任選地與一種或多種其它活性成分一起使用；其中抗炎子囊霉素衍生物為游離形式或當(dāng)存在可藥用鹽形式時為可藥用鹽形式。
9.權(quán)利要求8的方法，其中獲益的主要病癥有狹窄、再狹窄、脈管炎癥、血栓形成、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血、猝死、中風(fēng)和/或動脈瘤破裂，且其中抗炎子囊霉素衍生物被從支架中或從涂布在支架上的涂層中施用或與支架聯(lián)合施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物遞送裝置或系統(tǒng)，其包含a)適于局部應(yīng)用或施用于中空管的醫(yī)療裝置，例如涂層支架或支架－移植物；和與之聯(lián)用的b)治療劑量的抗炎子囊霉素衍生物，如吡美莫司，其例如附著在所述的醫(yī)療裝置上；它在制備預(yù)防和治療血管損傷后的炎性并發(fā)癥的藥物中的用途；和與之相關(guān)的治療方法。
文檔編號A61L31/16GK1714085SQ200380103006
公開日2005年12月28日 申請日期2003年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月15日
發(fā)明者M·F·普雷斯科特 申請人:諾瓦提斯公司