專(zhuān)利名稱(chēng)：含苦味藥物和pH敏感性聚合物的掩味的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含苦味藥物及pH敏感性聚合物的掩味組合物及制備該組合物的方法。本發(fā)明還涉及包含苦味藥物及pH敏感性聚合物的掩味藥物組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
雖然開(kāi)發(fā)了許多輸送系統(tǒng)以用于不同的給藥途徑，例如口服給藥、腸胃外給藥、經(jīng)鼻給藥以及透皮給藥等等，但是對(duì)于藥物輸送，口服給藥途徑仍然最具吸引力，因?yàn)樵摻o藥模式是簡(jiǎn)單、方便、非侵入性及常見(jiàn)的藥物輸送方法。大多數(shù)處方藥被設(shè)計(jì)為口服應(yīng)用，因?yàn)榛颊呖梢宰晕医o藥而不用住院治療。口服劑型可根據(jù)藥物的性質(zhì)、用藥的性質(zhì)以及對(duì)輸送系統(tǒng)中所需要的任何特別作用的需求而設(shè)計(jì)。常規(guī)的口服劑型包括諸如溶液、混懸劑的液體混合物，諸如片劑和膠囊及充液膠囊等等的固體劑型。該固體劑型還可根據(jù)所需要的治療作用，如控釋、緩釋或者延釋?zhuān)瑏?lái)改良。然而，極端年齡的患者，例如兒童及老年人，在吞咽固體口服劑型時(shí)經(jīng)常感到困難。對(duì)于這些患者，藥物主要以諸如溶液、乳液及混懸液的液體劑型來(lái)提供。這些劑型通常將活性藥物成分可感知地暴露于味蕾，當(dāng)藥物具有極不愉快的味道或苦味時(shí)，這就成為很?chē)?yán)重的問(wèn)題。
由于口服給藥，藥物的苦味在許多方面是不利因素。味道是控制依從性的重要參數(shù)。藥物的不良味道引起吞咽困難或引起患者逃避服藥，因而導(dǎo)致低的患者依從性。常規(guī)的諸如甜味劑、氨基酸、調(diào)味劑的掩味技術(shù)在掩蓋極苦藥物的味道中通常是不成功的，這些極苦藥物例如奎寧、barberin、艾托考昔、抗生素，例如左氧氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星、頭孢呋辛酯、乙琥紅霉素及克拉霉素。因此掩味技術(shù)被認(rèn)為是重要的，并由許多研究者來(lái)開(kāi)發(fā)該技術(shù)。
當(dāng)藥物具有極不愉快的味道和苦味時(shí)，掩味是主要問(wèn)題。另外，此問(wèn)題不僅限于諸如溶液、干糖漿和混懸液的液體口服組合物，而且在咀嚼片或分散片的配制過(guò)程中時(shí)也可能遇到此問(wèn)題，其中這些劑型通常使得活性成分可感知地暴露于味蕾。依賴(lài)于劑型的種類(lèi)，已使用各種方法來(lái)克服藥物的不良味道和苦味。
專(zhuān)利申請(qǐng)WO 03/13470公開(kāi)了使用glycyrrhyzinate銨掩味制劑，由帕羅西丁和glycyrrhyzinate的干燥混合物組成，其可被制造為可分散粉劑或可用模具制成可分散或咀嚼片。專(zhuān)利申請(qǐng)WO03/11227公開(kāi)了一種用于布洛芬給藥的味道掩蓋組合物，其在含有聚合物、卡波姆934的布洛芬咀嚼片形式下，可引起咽喉捕獲。歐洲專(zhuān)利第1219291號(hào)公開(kāi)了咀嚼片和撲熱息痛活性組分的質(zhì)地掩蓋(texture masked)顆粒，其被味道掩蓋聚合物乙基纖維素，形成聚合物薄膜，以及羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇800和乙酰氨基磺酸鉀的質(zhì)地掩蓋包被溶液包被。
在另外一篇專(zhuān)利申請(qǐng)JP 2002363066中，公開(kāi)了一種味道掩蓋的藥物或食品組合物，它適于制成顆粒，片劑或者咀嚼片。味道掩蓋的細(xì)小顆粒通過(guò)使用聚合物如乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素得到。歐洲專(zhuān)利EP1166777公開(kāi)了由掩蓋了味道的顆粒制成的咀嚼片?；钚越M分布洛芬被腸道聚合物HPMCP和不溶解薄膜形成劑醋酸纖維素包被，且無(wú)咽喉灼傷的咀嚼片由混合天冬酰苯丙氨酸甲酯，乙酰氨基磺酸鉀，檸檬酸，粒狀甘露醇，富馬酸，維晶纖維素和香料的包被顆粒制成。
味道掩蓋技術(shù)也被擴(kuò)展到可分散劑型及迅速分解片劑中。專(zhuān)利申請(qǐng)WO01/58449公開(kāi)了需要藥物立即釋放的帕羅西丁的水分散性粉劑和片劑，以及含有甲基丙烯酸共聚物的味道掩蓋劑。該味道掩蓋組合物通過(guò)帕羅西丁和聚合物的噴霧干燥法得到。
專(zhuān)利申請(qǐng)WO 02/64119公開(kāi)了在口腔中能夠掩蓋令人不快味道和在消化道中片劑中活性成分被快速吸收的快速分解片劑。該公開(kāi)文件只限于中性或堿性條件下水中難溶但在酸性條件下水中溶解度高且產(chǎn)生令人不快味道的藥物。不同藥物分子的物理化學(xué)性質(zhì)是不同的且這樣的體系不適于水溶性藥物。專(zhuān)利申請(qǐng)WO 01/52848公開(kāi)了一種利奈唑胺的味道掩蓋口服制劑，其通過(guò)乙基纖維素與一種任意的蟲(chóng)膠密封包衣的溶劑凝聚微囊化抗生素，并且更進(jìn)一步用功能性聚合物Eudragit L30D包被顆粒被制成混懸液，快速分解泡騰劑或咀嚼片。這些配制的微粒體在對(duì)兒童和老年患者口服給藥前能夠混懸在水介質(zhì)中，這些患者不愿意和/或發(fā)現(xiàn)吞咽片劑等很困難?？膳渲瓶焖俜纸馄瑒?，它能夠在口中迅速分散到味道掩蓋的顆粒中。
從前嘗試過(guò)各種味道掩蓋方法，包括使用離子交換樹(shù)脂，藥物可接受賦形劑的絡(luò)合作用，以及脂質(zhì)和不同的聚合物材料對(duì)藥物的包被。在這些方法中，包被是味道掩蓋中最廣泛應(yīng)用的技術(shù)?；钚猿煞值陌豢梢允褂靡阎娜魏渭夹g(shù)，如微包囊法，熱熔成粒法，沃斯特包衣法，噴霧干燥法。
味道掩蓋方法中的一種是使用離子交換樹(shù)脂。使用各種陰離子樹(shù)脂如DuoliteAP143/1083(消膽胺脂(cholestyramine resin)，美國(guó)藥典)，陽(yáng)離子樹(shù)脂如Amberlite IRP 64(異丁烯酸與二乙烯基苯交聯(lián)共聚物)以及Dowex(基于聚苯乙烯磺酸與二乙烯基苯交聯(lián))。轉(zhuǎn)讓給Schering Plough的美國(guó)專(zhuān)利6514492公開(kāi)了使用離子交換樹(shù)脂AMBERLITE.RTM.IRP 69來(lái)掩蓋喹諾酮衍生物的味道以此消除口服液體制劑中喹諾酮類(lèi)的苦味。
專(zhuān)利申請(qǐng)WO01/70194公開(kāi)了適于在消費(fèi)者口中附著和溶解的快速溶解口服薄膜。該薄膜由作為苦味藥物右美沙芬的味道掩蓋劑的離子交換樹(shù)脂、安伯萊特(amberlite)和水溶性聚合物支鏈淀粉組成。該薄膜附著在口腔中并溶解釋放活性成分。如果味道掩蓋想使用在液體口服制劑中，在制劑中使用水溶性聚合物將限制傳輸系統(tǒng)的使用。此外，這樣的傳輸系統(tǒng)在依從性非常重要的兒童和老年制劑中可能不好被接受。美國(guó)專(zhuān)利第6,001,392號(hào)公開(kāi)了一種含有吸附在聚磺苯乙烯樹(shù)脂上的右美沙芬口服給藥控釋糖漿懸浮液。藥物聚合物復(fù)合物被乙基纖維素或者乙基纖維素乳液與增塑劑和如SURELEASE的水中可分散的聚合物的混合物包被。對(duì)需要速效性作用直接釋放的藥物，活性組分的控制釋放可能不是有利的且釋放的延遲可能還是具有有限吸收窗的藥物的問(wèn)題。
在掩蓋極苦藥物且藥物要長(zhǎng)時(shí)間分散在液體口服組合物中時(shí)發(fā)現(xiàn)使用離子交換樹(shù)脂吸附含有氨基的藥物來(lái)掩蓋味道適應(yīng)性有限。
絡(luò)合作用是掩蓋苦味藥物味道的另一種方法。美國(guó)專(zhuān)利4,808,411公開(kāi)了一種由25％到95％的乙琥紅霉素和75％到5％的卡波姆組成的味道掩蓋組合物，其中藥物和卡波姆通過(guò)乙琥紅霉素與卡波姆的離子相互作用結(jié)合。該合成物進(jìn)一步包被在官能性的羥基丙基甲基纖維素聚合物中使制劑可口。乙琥紅霉素從合成物中緩慢釋放以避免口中明顯感到苦味。很明顯，正如專(zhuān)利中公開(kāi)的那樣，實(shí)現(xiàn)了苦味藥物的緩慢釋放而不是快速釋放。但是絡(luò)合作用單獨(dú)地對(duì)于味道掩蓋并不是十分充分的，且為了達(dá)到期望的可口性官能性高分子包被也是需要的，而且因?yàn)樗幬镝尫挪粦?yīng)受到損害，絡(luò)合劑的選擇是重要的。
藥物包被是另一種方法，但是單獨(dú)使用證明只對(duì)中等苦味藥物或包裹顆粒在給藥前制造成為水制劑或者在非水介質(zhì)中制造的藥物產(chǎn)品有效。
專(zhuān)利申請(qǐng)WO 02/092106公開(kāi)了一種含有聚卡波非和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的味道掩蓋組合物。該復(fù)合成物進(jìn)一步被耐酸聚合物丙烯酸樹(shù)脂L10055TM包被，在腸道中釋放。對(duì)于某些藥物來(lái)說(shuō)生物利用度不會(huì)由于在小腸中釋放要使用腸衣而改變，但是狹窄吸收窗的藥物限制在胃的上部區(qū)域，生物利用度可能會(huì)由于使用腸衣而改變。歐洲專(zhuān)利EP 0409254公開(kāi)了使用乙基纖維素與溶脹劑掩蓋具有使人厭惡的味道的口服粉粒制劑，活性組分快速?gòu)乃龀煞种嗅尫?。美?guó)專(zhuān)利第5,635,200號(hào)公開(kāi)了苦味藥物雷尼替丁的由脂質(zhì)包衣和在非水介質(zhì)中這些被包裹的顆粒的分散來(lái)制備味道掩蓋制劑。美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)第2003-028025號(hào)公開(kāi)了適用于口服藥劑形尤其是兒科藥物成分的加替沙星的味道掩蓋組合物。加替沙星的晶體共沉淀物和硬脂酸和軟脂酸的一種或兩種被用于有效地掩蓋口中以及通過(guò)足量的14天循環(huán)的水混懸液中加替沙星的苦味。
專(zhuān)利申請(qǐng)WO 02/72111公開(kāi)了一種味道掩蓋藥物泰利霉素混懸液。使用了4種不同的包衣劑Novata AB，Eudragit E100，單硬脂酸甘油酯和滑石粉M10，且需要至少三層連續(xù)包衣層以掩蓋泰利霉素的味道。所述公開(kāi)的包被的顆?？蛇M(jìn)一步制成能夠重組為混懸液的干糖漿。美國(guó)專(zhuān)利4,865,851公開(kāi)了另一種掩蓋高苦味的方法，用掩蓋味道的完整脂質(zhì)包衣或者脂質(zhì)混合物包被的顆粒形式的頭孢呋辛酯。
使用脂質(zhì)的味道掩蓋包衣要求脂質(zhì)的熔點(diǎn)要足夠高以避免在口中溶化但也不能過(guò)高以致活性成分溶化或者化學(xué)降解。具有最大生物利用度的無(wú)定形頭孢呋辛酯有70℃左右的低熔點(diǎn)且藥物與脂質(zhì)的熔點(diǎn)差異是微小的。混合物霧化的溫度也比脂質(zhì)的熔點(diǎn)高。基于脂質(zhì)的微包囊法需要較復(fù)雜的熱熔成粒法工藝用來(lái)生產(chǎn)微粒而不產(chǎn)生對(duì)藥物分子的不利影響。
英國(guó)專(zhuān)利第2081092號(hào)也公開(kāi)了為了達(dá)到味道掩蓋目的的脂質(zhì)包衣。然而，發(fā)現(xiàn)蠟狀包衣導(dǎo)致活性組分的溶解度在腸道中變差。此外，該專(zhuān)利公開(kāi)了通過(guò)蠟與水漲性的聚合物混合的技術(shù)來(lái)克服這個(gè)問(wèn)題。該專(zhuān)利中提及的水漲性的聚合物的使用使之不太適用于諸如混懸液和干糖漿的液體口服藥。美國(guó)專(zhuān)利第5,286,489號(hào)描述一種通過(guò)苦味活性成分與甲基丙烯酸甲酯共聚物混合形成的多孔藥物聚合物基質(zhì)，其中活性成分對(duì)共聚物的重量比至少為1∶1，并可有效掩蓋藥物的味道。專(zhuān)利中所描述的實(shí)施例沒(méi)有一個(gè)公開(kāi)了這些聚合物中藥物從基質(zhì)中釋放的效果。然而從現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)中可以預(yù)見(jiàn)藥物從基質(zhì)中的釋放被阻礙了。
專(zhuān)利申請(qǐng)WO 00/56266公開(kāi)了使用高粘度水漲性聚合物卡波姆與薄膜結(jié)合形成聚甲基丙烯酸酯和通道劑(channelising agent)來(lái)掩蓋苦味藥物的味道。水漲性聚合物助劑的添加在胃的介質(zhì)中快速釋放活性組分。在另外一個(gè)專(zhuān)利申請(qǐng)WO 00/76479中公開(kāi)了一種含有異丁烯酸共聚物和鄰苯二甲酸聚合物的兩種腸道聚合物混合而成的掩味組合物。該專(zhuān)利公開(kāi)了通道劑的使用，該通道劑含有輔助活性組分釋放的水溶或者水漲性材料。該專(zhuān)利中公開(kāi)的腸道聚合物在聚合物可溶的堿性pH值下釋放活性組分是已知的。由于腸道聚合物的使用且由于藥物具有限制在胃腸道上部的狹窄吸收窗，活性組分的釋放會(huì)被延遲。因此這種體系會(huì)被限制使用。
M.Cuna等人(參見(jiàn)M.Cuna，M.L.Lorenzo，J.L.Vila-Jato，D.Torres，M.J.Alonso，Acta Technologiae et Legis Medicamenti.volume VII，N.3，1996)公開(kāi)了用于掩蓋味道的高苦味藥物頭孢呋辛酯的微囊法，其使用不同的聚合物材料如乙酸纖維素trimellitate，HPMCP-50，HPMCP-55，目的是掩蓋味道和確保在腸腔內(nèi)釋放。
在另一出版物中，Alonso等人(參見(jiàn)M.J.Alonso，M.LLorenzo-Lamosa，M.Cuna，J.L.Vila-Jato and D.Torres，JournalMicroencapsulation，1997，Volume14，No.5，607-616)描述了高苦藥物頭孢呋辛酯在pH敏感的丙烯酸微球的膠囊化以形成混懸液劑型。使用的丙烯酸聚合物是Eudragit ETM，Eudragit RL100TM，Eudragit L100-55TM。陽(yáng)離子聚合物Eudragit ETM顯示與頭孢呋辛酯的負(fù)相互作用。腸聚合物EudragitL100-55TM在堿性pH值下有良好的釋放作用。
在上述的公開(kāi)中，在堿性介質(zhì)中研究頭孢呋辛酯的釋放。與此相反Dantzig等人(參見(jiàn)Anne H.Danzig，Dale C.Duckworth，Linda B.Tabas，Biochimica et Biophysica Acta 1191，1994，7-13)表明通過(guò)腸腔中酯酶將頭孢呋辛酯水解成為頭孢呋辛，降低頭孢呋辛酯在腸腔中的濃度，導(dǎo)致吸收減少以及人體中頭孢呋辛酯的低生物利用度。頭孢呋辛酯已經(jīng)只有32-50％的生物利用度，任何由于制劑方面的原因使生物利用度下降都應(yīng)該減少。
掩味制劑應(yīng)設(shè)計(jì)成不以犧牲藥物的生物利用度為代價(jià)且諸如腸衣這樣的聚合物的使用不應(yīng)影響達(dá)到峰值的時(shí)間。此外，藥物應(yīng)該充分吸收以確保血漿中的有效治療濃度。Vogelman等人(參見(jiàn)B.Vogelman，William A.Craig 108(5，pt2)835-40，Journal Pediatric 1986 & B.Vogelman，William A.Craig，S.Ebert，S.Gudmundsson，J.Leggett，J.Infect.Diseases1988，158(4)，831-47)證明殺菌應(yīng)是快速和強(qiáng)烈的，且殺菌效果與濃度成比例增長(zhǎng)。在高藥物濃度下，殺菌是完全的和幾乎瞬間完成的。對(duì)于某些藥物迅速和完全的吸收以及高全身濃度對(duì)于產(chǎn)生期望的治療效果來(lái)說(shuō)是重要的。
由于其物理化學(xué)特性，在制劑過(guò)程中，某些藥物具有挑戰(zhàn)性，例如，第二代頭孢菌素抗生素頭孢呋辛酯和來(lái)自環(huán)氧化酶2抑制劑類(lèi)的塞來(lái)考昔。塞來(lái)考昔和頭孢呋辛均具有相對(duì)高的劑量需求，這就進(jìn)一步加大了進(jìn)行有效治療劑量給藥的難度。當(dāng)與水介質(zhì)接觸時(shí)，頭孢呋辛酯趨于凝膠狀，這迫使劑型在體內(nèi)形成凝膠之前快速分解為顆粒，并更快地釋放藥物。與頭孢呋辛酯相關(guān)的另一問(wèn)題涉及藥物的極度苦味，這使頭孢呋辛酯必需配制成包被的輸送系統(tǒng)以使其變得可口。塞來(lái)考昔有極低的水溶性且在胃腸道中不易溶解與分散來(lái)迅速吸收，此外，公知塞來(lái)考昔的無(wú)定形形式增加其溶解性及其生物利用度，但是與水介質(zhì)接觸時(shí)它趨向結(jié)晶。具有組方問(wèn)題且需要以快速釋放制劑的給藥以克服低生物利用度的活性分子需要在不損害生物利用度，并且掩蓋活性成分苦味的同時(shí)能夠快速釋放活性成分的有保護(hù)性的聚合物包被。
專(zhuān)利申請(qǐng)WO 02/43707公開(kāi)了有雙層薄膜包被的頭孢呋辛酯的味道掩蓋片劑組合物，其中第一層包衣起苦味掩蓋作用，第二層包衣延遲片劑的破裂時(shí)間超過(guò)40秒。因?yàn)轭^孢呋辛酯與水介質(zhì)接觸時(shí)有膠凝趨勢(shì)，從而生物利用度下降，頭孢呋辛從劑型的核中迅速釋放是更加期望的。
美國(guó)專(zhuān)利第5,599,556號(hào)公開(kāi)了液態(tài)制劑，其中活性組分用從醇溶谷蛋白谷物蛋白質(zhì)中獲得的單一外部聚合物包衣和增塑劑包被。與聚乙烯吡咯烷酮共混合的苦味藥物克拉仙霉素被醇溶谷蛋白包被以實(shí)現(xiàn)味道掩蓋并且被包被的顆粒被分散到pH值高于6的混懸介質(zhì)中。包衣被設(shè)計(jì)成當(dāng)組合物離開(kāi)口中到達(dá)胃中是能迅速降解。大多數(shù)的液體口服藥物組合物是在pH值為3.5-5.5時(shí)制劑的(參見(jiàn)US Pharmacopoeia/NationalFormulary 23/NF18，1995)。某些藥物可能在更高的pH值時(shí)不穩(wěn)定，而某些藥用可能在極酸的pH值時(shí)不穩(wěn)定，并且趨向延時(shí)降解。
美國(guó)專(zhuān)利第5,489,436號(hào)公開(kāi)了一種包被的藥物制成的咀嚼片，包衣被設(shè)計(jì)成在胃中的低pH值可以溶解，但是在口中相對(duì)較高的pH值時(shí)不能溶于水。該包衣包括甲基丙烯酸二甲氨乙酯和中性異丁烯酸酯與纖維素酯聚合物混合物。以上所提及的味道掩蓋口服制劑的“反腸道”包被方法連同咀嚼片一起被公開(kāi)了。
專(zhuān)利申請(qǐng)WO 02/096392公開(kāi)了高水溶性藥物鹽酸塞替利嗪的味道掩蓋。使用有效掩蓋塞替利嗪片劑味道并且能夠在胃中常見(jiàn)的酸性條件下立即釋放藥物的聚合物，該聚合物例如羥基丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，乙基纖維素。
從以上的公開(kāi)文件中可以明顯看出，味道掩蓋可以通過(guò)許多方法實(shí)現(xiàn)。腸道聚合物如eudragit L被用于味道掩蓋，但是唾液酸度接近5.8并且這些聚合物在pH高于5.5時(shí)溶解。因此藥物有可能部分浸出。故亟需開(kāi)發(fā)味道掩蓋聚合物，從而在口中的唾液酸度和在如液體口服藥的其他重構(gòu)的介質(zhì)中苦味完全被聚合物掩蓋，并且能進(jìn)一步保護(hù)藥物處于生物活性形式，并防止水分進(jìn)入劑型，來(lái)預(yù)防其轉(zhuǎn)變?yōu)槿軇┗蛘叨嗑蔚男问健?br> 盡管在以上提及的例子中聚合物包衣的使用在與唾液接觸時(shí)，咀嚼過(guò)程中能有效延緩藥物的溶出，在制備與液體介質(zhì)接觸時(shí)長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存的味道掩蓋的液體組分時(shí)它有不利的方面。以上所述的參考文獻(xiàn)中，沒(méi)有一篇文獻(xiàn)能夠滿(mǎn)足在如混懸液、干糖漿的藥物組合物中掩蓋藥物的苦味，該干糖漿中的藥物應(yīng)在通常的重組期14天內(nèi)不會(huì)在混懸液中浸出，且不能滿(mǎn)足在攝取后在胃中釋放又不影響生物利用度。盡管本領(lǐng)域公知的各種各樣的掩蓋苦味藥物味道的技術(shù)和藥物添加劑，還是需要找到針對(duì)特定試劑的種有效的技術(shù)、添加劑或其組合。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供口服的掩味組合物，該組合物可即刻輸送基本量的活性苦味藥，并通過(guò)應(yīng)用特異性合成的pH敏感性聚合物而具有改進(jìn)的適口性，該pH敏感性聚合物在胃的酸性條件下溶解或膨脹，以及在中性或近中性介質(zhì)中不溶解或不膨脹，其可應(yīng)用于各種藥物的口服劑型。本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)口服劑型意指通過(guò)口將所述組合物輸送至個(gè)體的胃腸道的，意欲向個(gè)體給藥的任何藥物組合物?？诜┬桶ㄆ瑒?，例如咀嚼片、分散片、包衣片；諸如干糖漿和混懸劑的液體。
本發(fā)明的目的是提供由pH敏感性聚合物組成的掩味的組合物，還提供了這些聚合物的合成方法以及包含這些聚合物的藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明另一目的是合成聚合物，其可有效地掩蓋所述藥物的不良味道但不危害該藥物的溶出速率和生物利用度，且還在胃脘中快速釋放該藥物。
本發(fā)明另一目的是開(kāi)發(fā)pH敏感性聚合物，其適用于掩味的口服液，例如混懸劑、干糖漿，和掩味的固體劑型，例如咀嚼片、快速分散片和常規(guī)片劑。
本發(fā)明另一目的是阻止所述藥物在唾液酸度時(shí)和在重組介質(zhì)中從所述液體和固體劑型中浸析。
本發(fā)明另一目的是通過(guò)本領(lǐng)域公知的各種方法，例如，微囊化、托盤(pán)干燥、流化床處理和噴霧干燥等等來(lái)對(duì)所述苦味藥物顆粒進(jìn)行包被。
本發(fā)明另一目的是配制包含所包被顆粒的液體口服劑型。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供了包含pH敏感性聚合物和苦味藥物的，式為P[A(x)B(y)C(z)]D的掩味藥物組合物，其中P為包含(A)疏水單體、(B)堿性單體和(C)親水單體的pH敏感性聚合物及(D)為苦味藥物，且(x)＝30-95％、(y)＝5-70％、(z)＝0-60％，均以重量/重量(w/w)表示，以及(P)∶(D)的比為30∶1-0.2∶1w/w。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，疏水單體(A)為丙烯酸或甲基丙烯酸酯，其選自丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸芐酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸丙酯，優(yōu)選為丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述堿性單體(B)選自氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸酯，其選自丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶乙酯、甲基丙烯酸2-叔丁氨基乙酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，優(yōu)選為甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和丙烯酸二乙氨基乙酯。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述堿性單體(B)為烯基吡啶，其選自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-異丙稀基吡啶、異丙稀基吡啶，優(yōu)選為4-乙烯基吡啶。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述堿性單體(B)選自乙烯基喹啉、氨烷基乙烯醚、氨乙基苯乙烯和烯丙胺，優(yōu)選為烯丙胺。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述親水單體(C)為丙烯酸或甲基丙烯酸酯，其選自甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥乙基乙酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、丙烯酸羥乙基乙酯、優(yōu)選為甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸羥乙基乙酯。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，其選自乙琥紅霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹諾酮類(lèi)，其選自環(huán)丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；頭孢菌素類(lèi)，其選自頭孢呋辛、頭孢力新、頭孢羥氨芐、頭孢泊肟酯(cepfodoximeproxetil)和選自布洛芬和雙氯酚酸鈉的非甾體類(lèi)抗炎止痛藥物，和選自艾托考昔和塞來(lái)考昔的COX-2抑制劑，選自馬來(lái)酸氯苯那敏的抗組織胺藥，選自利奈唑胺的唑烷酮類(lèi)，和其它諸如右美沙芬的藥物。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，用于最佳地掩蓋苦藥味道的總的聚合物對(duì)藥物的比例為30∶1-0.2∶1重量比。更優(yōu)選的聚合物對(duì)藥物的比例為為5∶1-0.4∶1重量比。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述pH敏感性聚合物在胃中的酸性pH≤3溶解或膨脹，并在pH＞3.5時(shí)不溶解或不膨脹。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，使用所述藥物本身或其藥物可接受的鹽或酯或酰胺。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述藥物以微粒的形式分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)或用其來(lái)進(jìn)行包被。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，可用本發(fā)明所述組合物來(lái)制備的藥物劑型可以是諸如干糖漿或混懸劑的口服液，和咀嚼片或分散片。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中，包含所述微粒的藥物組合物本身，或其藥物可接受的劑型，在唾液酸度時(shí)從所述口服劑型中釋放最小量的藥物，但是在胃的pH≤3中，即刻快速釋放基本量的藥物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述微粒可配制為水混懸液或在液體介質(zhì)中進(jìn)行重組用于正常的貯存期。
在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物可通過(guò)任何公知的技術(shù)，優(yōu)選地通過(guò)微囊化、噴霧干燥、流化床處理、在非溶劑中共沉淀或者通過(guò)托盤(pán)干燥法，將所述苦味藥物分散或包被在pH敏感性聚合物基質(zhì)內(nèi)來(lái)獲得。
在另一實(shí)施方案中，應(yīng)用pH為4.5的，包含蔗糖、什錦水果味調(diào)味劑、枸櫞酸和聚乙烯吡咯烷酮的重組介質(zhì)對(duì)以顆粒形式存在的掩味的藥物聚合物基質(zhì)進(jìn)行混懸。
本發(fā)明也涉及包含pH敏感性聚合物和苦味藥物的，式為P[A(x)B(y)C(z)]D的掩味藥物組合物的制備方法，其中P為包含(A)疏水單體、(B)堿性單體和(C)親水單體的pH敏感性聚合物及(D)為苦味藥物，且(x)＝30-95％、(y)＝5-70％、(z)＝0-60％，均以重量/重量(w/w)表述，以及(P)∶(D)的比為30∶1-0.2∶1w/w。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，疏水單體(A)為丙烯酸或甲基丙烯酸酯，其選自丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸芐酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸丙酯，優(yōu)選為丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述堿性單體(B)選自氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸酯，其選自丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶乙酯、甲基丙烯酸2-叔丁氨基乙酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，優(yōu)選為甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和丙烯酸二乙氨基乙酯。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述堿性單體(B)為烯基吡啶，其選自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-異丙稀基吡啶、異丙稀基吡啶，優(yōu)選為4-乙烯基吡啶。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述堿性單體(B)選自乙烯基喹啉、氨烷基乙烯醚、氨乙基苯乙烯和烯丙胺，優(yōu)選為烯丙胺。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述親水單體(C)為丙烯酸或甲基丙烯酸酯，其選自甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥乙基乙酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、丙烯酸羥乙基乙酯、優(yōu)選為甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸羥乙基乙酯。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，其選自乙琥紅霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹諾酮類(lèi)，其選自環(huán)丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；頭孢菌素類(lèi)，其選自頭孢呋辛、頭孢力新、頭孢羥氨芐、頭孢泊肟酯(cepfodoximeproxetil)和選自布洛芬和雙氯酚酸鈉的非甾體類(lèi)抗炎止痛藥物，和選自艾托考昔和塞來(lái)考昔的COX-2抑制劑，選自馬來(lái)酸氯苯那敏的抗組織胺藥，選自利奈唑胺的唑烷酮類(lèi)，和其它諸如右美沙芬的藥物。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，使用所述藥物本身或其藥物可接受的鹽或酯或酰胺在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，用于最佳地掩蓋苦藥味道的總的聚合物對(duì)藥物的比例為30∶1-0.2∶1重量比。更優(yōu)選的聚合物對(duì)藥物的比例為5∶1-0.4∶1重量比。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述pH敏感性聚合物在胃中酸性pH≤3溶解或膨脹，并在pH＞3.5時(shí)不溶解或不膨脹。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述藥物以微粒的形式分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)或用其來(lái)進(jìn)行包被。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供了口服的藥物組合物，其有效地掩蓋了有效成分的苦味，不愉快的以及其它方面的不良味道。更特別地，本發(fā)明涉及可用于許多藥物組合物的pH敏感性聚合物的合成，該pH敏感性聚合物提供苦味活性成分的味道掩蓋及基本的即刻釋放和吸收，其在諸如片劑、咀嚼片或分散片及混懸劑或干糖漿的固體和液體劑型中通常是合適的。本發(fā)明也涉及制備這種組合物的方法。
由于反腸道聚合物在pH≤3酸性中溶解或膨脹，并如在唾液及最多14天的完整貯存期中在重組介質(zhì)中所見(jiàn)的、防止該藥物在pH＞3.5中釋放，所以本發(fā)明所述組合物以掩味制劑的形式提供苦味活性化合物的基本的即刻釋放。合成的pH敏感性聚合物基本上包括疏水單體、堿性單體及任選的親水單體。
本發(fā)明的重要特征在于提供了苦味藥物的掩味微囊，其作為混懸劑、快速崩解劑、泡騰劑或咀嚼片適用于口服給藥，以及更特別地涉及這樣的口服劑型，在該口服劑型中藥物的苦味通過(guò)pH敏感性聚合物對(duì)所述微囊進(jìn)行功能性膜包被來(lái)掩蓋。根據(jù)本發(fā)明，用于掩蓋口服有效的苦味藥物味道的掩味微囊包括通過(guò)乳化、溶劑蒸發(fā)或溶劑提取或通過(guò)噴霧干燥技術(shù)制備的在聚合物包衣基質(zhì)中的藥物微囊。更尤其地本發(fā)明涉及諸如干糖漿的、意欲兒科使用的味道掩蓋的液體口服制劑。同樣地所述制劑適用于所有的，由于物理因素或偏愛(ài)，更喜歡液體制劑的患者。本發(fā)明所述掩味組合物的優(yōu)點(diǎn)還在于從該組合物中制成的重組液體制劑在正常的治療劑量日程中，通常最多14天內(nèi)是穩(wěn)定的。
根據(jù)本發(fā)明的基本特征，苦味藥物的味道掩蓋通過(guò)應(yīng)用pH敏感性聚合物對(duì)該苦藥進(jìn)行包被來(lái)完成，其中該聚合物在胃的酸性條件下基本上溶解或膨脹，并在中性或近中性的pH環(huán)境中不溶解或不膨脹。當(dāng)應(yīng)用于藥物劑型時(shí)，例如，諸如干糖漿或混懸劑的口服液和諸如咀嚼片或分散片的片劑，所述pH敏感性聚合物在胃的酸性pH環(huán)境中釋放所述活性成分，但是通過(guò)防止該藥物在唾液酸度或混懸介質(zhì)或近中性的水環(huán)境中滲漏來(lái)保持適口的味道。所述pH敏感性聚合物通過(guò)應(yīng)用基本上來(lái)源于疏水單體和堿性單體類(lèi)及任選的親水單體來(lái)合成。
本發(fā)明另一方面是配制包被的苦味藥物的混懸劑并在最多14天的重組期中，防止該藥物在混懸介質(zhì)中滲漏，且還確?；钚运幬镌谀M胃液中基本釋放而未影響生物利用度。本發(fā)明所述pH敏感性聚合物抑制所述活性劑在pH＞3.5的水介質(zhì)中釋放，因此抑制苦味藥物在唾液中，也在重組介質(zhì)中，如口服液中浸析，并在胃的pH≤3的環(huán)境中快速釋放該藥物。
本發(fā)明也提供了苦味藥物的味道掩蓋，該苦味藥物例如為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，例如，乙琥紅霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹諾酮類(lèi)，例如，環(huán)丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；頭孢菌素類(lèi)，例如，頭孢呋辛、頭孢力新、頭孢羥氨芐、頭孢泊肟酯(cepfodoxime proxetil)和諸如布洛芬和雙氯酚酸鈉的非甾體類(lèi)抗炎止痛藥物，及諸如艾托考昔和塞來(lái)考昔的COX-2抑制劑，諸如馬來(lái)酸氯苯那敏的抗組織胺藥，諸如利奈唑胺的唑烷酮類(lèi)，和其它諸如右美沙芬的藥物。藥物本身或其藥物可接受的鹽或酯或酰胺可用于本發(fā)明。優(yōu)選地用于實(shí)施本發(fā)明的藥物可選自頭孢呋辛酯、環(huán)丙沙星、塞來(lái)考昔和克拉仙霉素。本發(fā)明所述的藥物組合物中，用于最佳地掩蓋苦藥味道的總聚合物對(duì)藥物的比例為30∶1至0.2∶1重量比。更優(yōu)選地聚合物對(duì)藥物的比例為5∶1-0.4∶1重量比。
特別地，本發(fā)明包括制劑的開(kāi)發(fā)，該制劑用作穩(wěn)定的掩味的液體混懸劑，其能夠被攝入，而不產(chǎn)生與所述活性劑相關(guān)的不良味道，同時(shí)當(dāng)暴露在人類(lèi)胃中的pH水平時(shí)，仍提供即刻的生物利用度。
如本發(fā)明所述，所獲得的掩味顆粒的另一特征在于可任選地與其它藥物可接受的諸如調(diào)味劑、甜味劑、助懸劑和/或防腐劑的賦形劑混合，并配制為干糖漿或壓制成快速崩解劑、泡騰劑或咀嚼片。穩(wěn)定的水性混懸液可從干糖漿粉末中配制，以用于不愿意和/或難以吞咽片劑的兒童和老年患者的最多14天口服給藥?？焖俦澜馄瑒┰诳谥锌焖俦澜?，因此適用于那些難以吞咽片劑的患者的口服給藥。這種口服給藥的劑型在最多14天內(nèi)，在重組介質(zhì)酸度中，至多釋放10％，最優(yōu)選地至多5％，但是在胃酸中，15分鐘內(nèi)至少快速釋放40-60％，以及1小時(shí)內(nèi)至少70％。
所述微囊的平均粒度約為30-1000微米，最優(yōu)選為約100-500微米。
可使用的苦味的、不良味道的藥物的例子包括，但不限于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，例如，乙琥紅霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹諾酮類(lèi)，例如，環(huán)丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；頭孢菌素類(lèi)，例如，頭孢呋辛、頭孢力新、頭孢羥氨芐、頭孢泊肟酯(cepfodoxime proxetil)和諸如布洛芬和雙氯酚酸鈉的非甾體類(lèi)抗炎止痛藥物；及諸如塞來(lái)考昔和艾托考昔的COX-2抑制劑；諸如馬來(lái)酸氯苯那敏的抗組織胺藥；諸如利奈唑胺的唑烷酮類(lèi)，和其它諸如右美沙芬的藥物。
在過(guò)去聚甲基丙烯酸酯和纖維素聚合物的各種衍生物已用于包被頭孢呋辛酯藥物。該藥物從這些材料中的釋放特征譜依賴(lài)于用于包被的聚合物類(lèi)型。專(zhuān)利申請(qǐng)WO0236126中公開(kāi)了頭孢呋辛酯從包含eudragit L30D、eudragit RL 30D和eudragit RS 30D的組合物中持續(xù)釋放。頭孢呋辛酯在0.07N HCl中1小時(shí)并在pH為6.8的磷酸緩沖液中的釋放公開(kāi)如下時(shí)間 60分鐘 120分鐘 180分鐘 240分鐘 360分鐘釋放％34.6 44.367.483.796.1
Alonso公開(kāi)了頭孢呋辛酯從通過(guò)應(yīng)用eudragit E、eudragit L100-55和eudragit RL-100的聚合物包衣來(lái)獲得的微粒中釋放(參見(jiàn)M.J.Alonso，M.L Lorenzo-Lamosa，M.Cuna，J.L.Vila-Jato and D.Torres，Journal ofMicroencapsulation，1997，Volume 14，No.5，607-616)。在0.07N HCl中20-30分鐘時(shí)，頭孢呋辛酯從eudragit E微球中幾乎完全釋放。與0.07N HCl中相比，在pH為7的Sorensens緩沖液中頭孢呋辛酯從eudragit E微球中緩慢釋放。釋放數(shù)據(jù)概述如下0.07N HCl介質(zhì)時(shí)間 10分鐘至20分鐘釋放％高至80-100pH5.8 Sorensens緩沖液介質(zhì)時(shí)間 10分鐘 20分鐘 30分鐘 40分鐘 50分鐘 60分鐘釋放％最多20 30 40 45 50 60但是，陽(yáng)離子聚合物eudragit E顯示與頭孢呋辛酯的負(fù)相互作用，在eudragit E存在下，頭孢呋辛酯顯示顯著的降解作用。用eudragit L 55和RL的微球在pH5.2的條件下2小時(shí)，釋放＜9％，在pH6.0的條件下30分鐘，顯著釋放75％的量。
M.Cuna等人公開(kāi)了應(yīng)用不同的聚合材料，例如，醋酸纖維素偏苯三酸酯、HPMCP-50、HPMCP-55對(duì)頭孢呋辛酯進(jìn)行包被來(lái)掩蓋味道(參見(jiàn)M.Cuna，M.L.Lorenzo，J.L.Vila Jato，D.Torres，M.J.Alonso，ActaTechnologiae et Legis Medicamenti.volume VII，N.3，1996)。釋放數(shù)據(jù)概述如下(利用HPMCP-55的微球)在pH5.2時(shí)時(shí)間15分鐘至60分鐘釋放％小于15％(利用HPMCP-55的微球)在pH6.0時(shí)時(shí)間15分鐘 30分鐘釋放％50-7575-100在上述公開(kāi)中，在堿性介質(zhì)中對(duì)頭孢呋辛酯的釋放進(jìn)行研究，其中Dantzig等人(參見(jiàn)Anne H.Dantzig，Dale C.Duckworth，Linda B.Tabas，Biochimica et Biophysica Acta 1191，1994，7-13)表明在腸內(nèi)腔中酯酶將頭孢呋辛酯水解為頭孢呋辛，減少了內(nèi)腔中頭孢呋辛酯濃度，并導(dǎo)致吸收減少，使得頭孢呋辛酯在人體內(nèi)的生物利用度降低。
在水介質(zhì)的存在下，諸如頭孢呋辛酯的藥物分子趨于凝膠化。而且如果所述片劑在貯存期間未防潮，則導(dǎo)致不良的溶解性并降低藥物生物利用度。因此，頭孢呋辛酯的液體口服制劑在重組期間需要防潮。因?yàn)槊?、酯酶將其水解為頭孢呋辛，頭孢呋辛不能經(jīng)腸道吸收從而減少其生物利用度，所以頭孢呋辛酯在胃腸道中具有有限的吸收區(qū)域。頭孢呋辛酯也與極苦味道相關(guān)。因此，頭孢呋辛酯的藥物組合物需要掩蓋味道。因此，對(duì)于頭孢呋辛酯，水溶性和腸溶性包衣的應(yīng)用受到了限制。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，用來(lái)掩蓋味道的苦味藥物包括頭孢呋辛酯、鹽酸環(huán)丙沙星和克拉仙霉素。本發(fā)明的一個(gè)特征在于所述聚合物在酸性pH條件下快速膨脹和/或溶解，同時(shí)從該聚合物包衣中快速釋放藥物，例如頭孢呋辛酯，其具有32-50％的低的生物利用度，因此未引起任何吸收延遲及改變其生物利用度。所述藥物從本發(fā)明所用聚合物中的釋放公開(kāi)于本發(fā)明另一特征在于可用pH敏感性聚合物，通過(guò)微囊化、噴霧干燥、流化床處理、在非溶劑中共沉淀，或者通過(guò)托盤(pán)干燥法對(duì)所述藥物進(jìn)行包被來(lái)獲得本發(fā)明所述組合物。該藥物分散在該聚合物基質(zhì)內(nèi)。
在另一特征中，所述掩味組合物通過(guò)所述藥物在聚合物基質(zhì)中微囊化來(lái)產(chǎn)生。苦味藥物的微囊化可通過(guò)乳化、溶劑蒸發(fā)或溶劑提取和藥物聚合物溶液的噴霧干燥或藥物分散在聚合物溶液中來(lái)獲得。如果所述藥物不溶于該聚合物溶液中，則在諸如表面活性劑的分散劑的協(xié)助下，將該藥物均勻地分散在該聚合物溶液中。優(yōu)選的表面活性劑為屬于SPAN和TWEEN類(lèi)的非離子型表面活性劑。優(yōu)選的溶劑為所述藥物和聚合物均溶解在該溶劑中。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所選擇的用于溶解該藥物和聚合物的溶劑為醇，例如，甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；氯化烴，例如，二氯甲烷、氯仿；酮，例如甲基乙基酮、甲基異丁基酮和丙酮。用于溶解該藥物和聚合物的優(yōu)選的溶劑為甲醇、丙酮和二氯甲烷。用于溶解該藥物和聚合物的溶劑優(yōu)選為丙酮或甲醇與二氯甲烷的1∶1至1∶1.5混合物。
所述苦味藥物的掩味微囊可通過(guò)乳化溶劑蒸發(fā)技術(shù)的微囊化來(lái)獲得。分散相為含該藥物和聚合物的有機(jī)溶劑，以及分散介質(zhì)為液體石蠟。將合成的pH敏感性聚合物溶解在有機(jī)溶劑中(丙酮、甲醇、二氯甲烷或甲醇與二氯甲烷的1∶1至1∶1.5混合物)。將所述藥物加入該聚合物溶液中產(chǎn)生溶液或均勻的分散體。將該有機(jī)相加入包含span 85(0.1至1％重量/重量(w/w))的輕液體石蠟中。1000rpm的恒定機(jī)械攪拌速率和室溫持續(xù)3-4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，以及過(guò)濾分離所獲得的微球，用石油醚洗滌并在27℃時(shí)真空干燥最多24小時(shí)。
所述苦味藥物的掩味微囊還可通過(guò)乳化溶劑提取技術(shù)的微囊化來(lái)獲得。分散相為含該藥物和聚合物的有機(jī)溶劑，以及分散介質(zhì)為液體石蠟。將合成的pH敏感性聚合物溶解在有機(jī)溶劑中(丙酮、甲醇、二氯甲烷或甲醇與二氯甲烷的1∶1至1∶1.5混合物)。將所述藥物加入該聚合物溶液中產(chǎn)生溶液或均勻的分散體。將該有機(jī)相加入包含span 85(0.1至1％重量/重量(w/w))的輕液體石蠟中。500rpm的恒定機(jī)械攪拌速率和25℃持續(xù)30分鐘，并以5ml/分鐘的速率加入40ml己烷或環(huán)己烷，隨后再快速加入40ml己烷或環(huán)己烷。再持續(xù)攪拌10-15分鐘，然后過(guò)濾分離該微粒，用石油醚或正己烷洗滌并在27℃時(shí)真空干燥最多24小時(shí)。
或者，所述掩味微?？赏ㄟ^(guò)噴霧干燥來(lái)獲得。將有機(jī)溶劑中的藥物-聚合物溶液或分散體噴霧干燥以獲得掩味微粒。干燥氣體可以是諸如氮?dú)?、氬氣和二氧化碳的惰性氣體或空氣。本發(fā)明優(yōu)選的氣體為空氣。噴霧干燥器的氣體入口溫度依賴(lài)于所用的溶劑，但是可以為35至150℃，優(yōu)選為40至60℃。氣體出口溫度同樣依賴(lài)于溶劑，但是可以為25至50℃，優(yōu)選為25至40℃。將該聚合物溶解在甲醇或甲醇與二氯甲烷的1∶1混合物中，以及將藥物或者溶解或者分散在該聚合物溶液中。將所得混合物噴霧干燥以獲得掩味微粒。
所得到的掩味粒子和顆粒可與諸如天然或人造香料、檸檬酸和酒石酸的調(diào)味劑，諸如蔗糖、糖精和天冬甜二肽(aspartame)的甜味劑，和其它藥物可接受賦形劑混合以配制成常規(guī)的完整片劑、咀嚼片劑或分散片劑、干糖漿、懸浮液、囊劑或任何其它適當(dāng)?shù)目诜┬汀?br> 本發(fā)明更多地定向于液體口服組合物的味道掩蓋，該液體口服組合物適用于老年患者或那些難以吞咽固體劑型的患者。該掩味藥物組合物通過(guò)在液體載體中對(duì)所述聚合物包被的藥物顆粒進(jìn)行重組來(lái)制備，該液體載體包含蔗糖、調(diào)味劑和枸櫞酸和諸如纖維素衍生物或聚乙烯吡咯烷酮或黃單胞菌膠等等的助懸劑。本發(fā)明所述的掩味的藥物組合物可用包含蔗糖、什錦水果味調(diào)味劑、枸櫞酸和聚乙烯吡咯烷酮的pH為4.5的重組介質(zhì)來(lái)制備。
下文提供的實(shí)施例1-12中對(duì)示例性的掩味藥物組合物進(jìn)行與時(shí)間相關(guān)的藥物釋放的測(cè)定。在37±0.5℃時(shí)，在900ml的0.07N鹽酸中，應(yīng)用100rpm旋轉(zhuǎn)的USP II型儀器對(duì)頭孢呋辛酯從所述掩味顆粒中釋放進(jìn)行測(cè)試。在15、30、45、60和90分鐘時(shí)取出樣品。每次取出的量用新鮮的介質(zhì)來(lái)替換以維持漏槽條件(sink conditions)。
在37±0.5℃時(shí)，在900ml的0.1N鹽酸緩沖液中，應(yīng)用100rpm旋轉(zhuǎn)的USP II型儀器對(duì)鹽酸環(huán)丙沙星從所述掩味顆粒中釋放進(jìn)行測(cè)定。在15、30、45和60分鐘時(shí)取出樣品。每次取出的量用新鮮的介質(zhì)來(lái)替換以維持漏槽條件。
在37±0.5℃時(shí)，在900ml的pH為2.8的醋酸緩沖液中，應(yīng)用100rpm旋轉(zhuǎn)的USP II型儀器對(duì)克拉仙霉素從所述掩味顆粒中釋放進(jìn)行測(cè)定。在15、30、45和60分鐘時(shí)取出樣品。每次取出的量用新鮮的介質(zhì)來(lái)替換以維持漏槽條件。
通過(guò)在37±0.5℃時(shí)，應(yīng)用100rpm旋轉(zhuǎn)的USP II型儀器，將由塞來(lái)考昔和聚合物組成的組合物在100ml的0.1N HCl中放置30分鐘，隨后加入900ml的0.1N NaOH溶液來(lái)對(duì)塞來(lái)考昔從掩味顆粒中釋放進(jìn)行測(cè)定。在15、30、45和60分鐘時(shí)從0.1N NaOH溶液中取出樣品。每次取出的量用新鮮的介質(zhì)來(lái)替換以維持漏槽條件。
下文參考示例性實(shí)施例來(lái)描述掩味組合物及其特性，不應(yīng)以任何方式理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1可通過(guò)乳化溶劑蒸發(fā)技術(shù)來(lái)獲得掩味微囊。將3.50g環(huán)丙沙星分散在聚合物溶液中，該聚合物溶液包含45ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的900mg聚合物。該聚合物的單體組成為60％重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％重量比的甲基丙烯酸羥乙酯和15％重量比的乙烯吡啶。以0.5％重量/重量(w/w)加入非離子型表面活性劑Span 85以促進(jìn)環(huán)丙沙星在該聚合物溶液中分散。在機(jī)械攪拌下將環(huán)丙沙星分散相滴加入輕液體石蠟浴中。室溫下持續(xù)1000rpm的恒定機(jī)械攪拌速率3-4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，以及所獲得的微球通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離，用石油醚洗滌并在27℃時(shí)真空干燥24小時(shí)。對(duì)所制備的組合物的藥物釋放模式進(jìn)行研究，以及結(jié)果列于表1中。表1中的結(jié)果顯示該藥物是即刻釋放的。
實(shí)施例2通過(guò)乳化溶劑蒸發(fā)技術(shù)的微囊化來(lái)獲得所述苦味藥物的掩味微囊。將2.35g環(huán)丙沙星分散在聚合物溶液中，該聚合物溶液包含40ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的7.0g聚合物。該聚合物的單體組成為60％重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％重量比的甲基丙烯酸羥乙酯和15％重量比的乙烯吡啶。應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例1中所述的方法完成環(huán)丙沙星與該pH敏感性聚合物的微囊化。對(duì)所制備的組合物的藥物釋放模式進(jìn)行研究，以及結(jié)果列于表2中。
實(shí)施例3通過(guò)乳化溶劑蒸發(fā)技術(shù)的微囊化來(lái)獲得掩味微囊。將2.0g克拉仙霉素溶解在聚合物溶液中，該聚合物溶液包含40ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的4.0g聚合物。該聚合物的單體組成為60％重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％重量比的甲基丙烯酸羥乙酯和15％重量比的乙烯吡啶。應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法完成克拉仙霉素與pH敏感性聚合物的微囊化。對(duì)所制備的組合物的藥物釋放模式進(jìn)行研究，以及結(jié)果列于表3中。
實(shí)施例4通過(guò)乳化溶劑蒸發(fā)技術(shù)的微囊化來(lái)獲得掩味微囊。將2.0g克拉仙霉素溶解在聚合物溶液中，該聚合物溶液包含30ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的1.2g聚合物。該聚合物的單體組成為60％重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％重量比的甲基丙烯酸羥乙酯和15％重量比的乙烯吡啶。應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法完成克拉仙霉素與pH敏感性聚合物的微囊化。對(duì)所制備的組合物的藥物釋放模式進(jìn)行研究，以及結(jié)果列于表4中。
實(shí)施例5
通過(guò)乳化溶劑蒸發(fā)技術(shù)的微囊化來(lái)獲得頭孢菌素類(lèi)抗生素頭孢呋辛酯的掩味微囊。將2.0g頭孢呋辛酯溶解在聚合物溶液中，該聚合物溶液包含40ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的6.0g聚合物。該聚合物的單體組成為43％重量比的甲基丙烯酸甲酯、42％重量比的甲基丙烯酸羥乙酯和15％重量比的乙烯吡啶。應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例1的方法完成頭孢呋辛酯與pH敏感性聚合物的微囊化。對(duì)所制備的組合物的藥物釋放模式進(jìn)行研究，以及結(jié)果列于表5中。
實(shí)施例5中制備的掩味藥物組合物微囊通過(guò)應(yīng)用pH為4.5的，包含85％重量/容積的蔗糖、2％什錦水果味調(diào)味劑qs.、枸櫞酸qs.和聚乙烯吡咯烷酮的重組介質(zhì)，來(lái)制備成含有等價(jià)于4個(gè)劑量藥物的微粒。7天貯存期間的藥物釋放顯示于表6中。
表6
實(shí)施例6通過(guò)乳化溶劑蒸發(fā)技術(shù)的微囊化來(lái)獲得頭孢呋辛酯的掩味微囊。將2.0g頭孢呋辛酯溶解在聚合物溶液中，該聚合物溶液包含40ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的6.0g聚合物。該聚合物的單體組成為60％重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％重量比的甲基丙烯酸羥乙酯和15％重量比的乙烯吡啶。應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例1中所述方法完成頭孢呋辛酯與pH敏感性聚合物的微囊化。對(duì)所制備的組合物的藥物釋放模式進(jìn)行研究，以及結(jié)果列于表7中。
實(shí)施例6中制備的掩味藥物組合物微囊通過(guò)應(yīng)用pH為4.5的，包含85％重量/容積的蔗糖、2％的什錦水果味調(diào)味劑qs.、枸櫞酸qs.和聚乙烯吡咯烷酮的重組介質(zhì)，來(lái)制備成含有等價(jià)于4個(gè)劑量藥物的微粒。7天貯存期間的藥物釋放顯示于表8中。
表8
實(shí)施例7通過(guò)乳化溶劑蒸發(fā)技術(shù)的微囊化來(lái)獲得苦味藥物頭孢菌素類(lèi)抗生素頭孢呋辛酯的掩味微囊。將2.0g頭孢呋辛酯溶解在聚合物溶液中，該聚合物溶液包含40ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的6.0g聚合物。該聚合物的單體組成為70％重量比的甲基丙烯酸甲酯和30％重量比的乙烯吡啶。應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例1中所述方法完成頭孢呋辛酯與pH敏感性聚合物的微囊化。對(duì)所制備的組合物的藥物釋放模式進(jìn)行研究，以及結(jié)果列于表9中。
實(shí)施例7中制備的掩味藥物組合物微囊通過(guò)應(yīng)用pH為4.5的，包含85％重量/容積的蔗糖、2％的什錦水果味調(diào)味劑qs.、枸櫞酸qs.和聚乙烯吡咯烷酮的重組介質(zhì)，來(lái)制備成含有等價(jià)于4個(gè)劑量藥物的微粒。7天貯存期間的藥物釋放顯示于表10中。
表10
實(shí)施例8通過(guò)乳化溶劑蒸發(fā)技術(shù)的微囊化來(lái)獲得苦味藥物頭孢菌素類(lèi)抗生素頭孢呋辛酯的掩味微囊。將2.0g頭孢呋辛酯溶解在聚合物溶液中，該聚合物溶液包含40ml甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合物中的6.0g聚合物。該聚合物的單體組成為35％重量比的甲基丙烯酸甲酯、35％重量比的甲基丙烯酸羥乙酯和30％重量比的乙烯吡啶。應(yīng)用類(lèi)似于實(shí)施例1中所述方法完成頭孢呋辛酯與pH敏感性聚合物的微囊化。對(duì)所制備的組合物的藥物釋放模式進(jìn)行研究，以及結(jié)果列于表11中。
實(shí)施例9將有機(jī)溶劑中的頭孢呋辛酯-聚合物溶液噴霧干燥以獲得掩味微粒。該聚合物的單體組成為60％聚合物重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％聚合物重量比的甲基丙烯酸羥乙酯和15％聚合物重量比的4-乙烯基吡啶。干燥氣體為空氣。噴霧干燥器的入口空氣溫度為40℃至70℃。出口空氣溫度為25℃至60℃。將2.4g重量的該聚合物溶解在甲醇和二氯甲烷的1∶1混合物中，并將4.8g重量的頭孢呋辛酯加入該聚合物溶液中。霧化范圍為1kg至2kg。加料速率為20至85rpm。所得溶液噴霧干燥以獲得掩味微粒。對(duì)所制備的組合物的藥物釋放模式進(jìn)行研究，以及結(jié)果列于表12中。
實(shí)施例9中制備的掩味藥物組合物微囊通過(guò)應(yīng)用pH為4.5的，包含85％重量/容積的蔗糖、2％什錦水果味調(diào)味劑qs.、枸櫞酸qs.和聚乙烯吡咯烷酮的重組介質(zhì)，來(lái)制備成含有等價(jià)于5個(gè)劑量藥物的微粒。7天貯存期間的藥物釋放顯示于表13中。
表13
實(shí)施例10將有機(jī)溶劑中的頭孢呋辛酯-聚合物溶液噴霧干燥以獲得掩味微粒。該聚合物的單體組成為60％聚合物重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％聚合物重量比的甲基丙烯酸羥乙酯和15％聚合物重量比的4-乙烯基吡啶。所用的溶劑為甲醇和二氯甲烷的1∶1混合物。干燥氣體為空氣。噴霧干燥器的入口空氣溫度為40℃至70℃。出口空氣溫度為25℃至60℃。將2.4g重量的該聚合物溶解在甲醇和二氯甲烷的1∶1混合物中，并將4.8g重量的頭孢呋辛酯加入該聚合物溶液中。霧化范圍為1kg至2kg。加料速率為20至85rpm。所得溶液噴霧干燥以獲得掩味微粒。對(duì)所制備的組合物的藥物釋放模式進(jìn)行研究，以及結(jié)果列于表14中。
實(shí)施例10中制備的掩味藥物組合物微囊通過(guò)應(yīng)用pH為4.5的，包含85％重量/容積的蔗糖、2％的什錦水果味調(diào)味劑qs.、枸櫞酸qs.和聚乙烯吡咯烷酮的重組介質(zhì)，來(lái)制備成含有等價(jià)于5個(gè)劑量的藥物的微粒。7天貯存期間的藥物釋放顯示于表15中。
表15
實(shí)施例11將有機(jī)溶劑中的塞來(lái)考昔-聚合物溶液噴霧干燥以獲得掩味微粒。該聚合物的單體組成為60％聚合物重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％聚合物重量比的甲基丙烯酸羥乙酯和15％聚合物重量比的4-乙烯基吡啶。所用的溶劑為甲醇和二氯甲烷的(1.5∶1)混合物。干燥氣體為空氣。噴霧干燥器的入口空氣溫度為40℃至70℃。出口空氣溫度為25℃至60℃。將1.5g重量的該聚合物溶解在甲醇和二氯甲烷的混合物(1.5∶1)中，并將2.0g重量的塞來(lái)考昔加入該聚合物溶液中。霧化范圍為1kg至2kg。加料速率為20至85rpm。所得溶液噴霧干燥以獲得掩味微粒。對(duì)所制備的組合物的藥物釋放模式進(jìn)行研究，以及結(jié)果列于表16中。
實(shí)施例12將有機(jī)溶劑中的塞來(lái)考昔-聚合物溶液噴霧干燥以獲得掩味微粒。該聚合物的單體組成為60％聚合物重量比的甲基丙烯酸甲酯、25％聚合物重量比的甲基丙烯酸羥乙酯和15％聚合物重量比的4-乙烯基吡啶。所用的溶劑為甲醇和二氯甲烷的(1.5∶1)混合物。干燥氣體為空氣。噴霧干燥器的入口空氣溫度為40℃至70℃。出口空氣溫度為25℃至60℃。將0.750g重量的該聚合物溶解在甲醇和二氯甲烷的混合物(1.5∶1)中，并將2.0g重量的塞來(lái)考昔加入該聚合物溶液中。霧化范圍為1kg至2kg。加料速率為20至85rpm。所得溶液噴霧干燥以獲得掩味微粒。對(duì)所制備的組合物的藥物釋放模式進(jìn)行研究，以及結(jié)果列于表17中。
權(quán)利要求
1.包含pH敏感性聚合物和苦味藥物，且式為P[A(x)B(y)C(z)]D的掩味藥物組合物，其中P為包含(A)疏水單體、(B)堿性單體和(C)親水單體的pH敏感性聚合物及(D)為苦味藥物，且(x)＝30-95％、(y)＝5-70％、(z)＝0-60％，均以重量/重量(w/w)表示，以及(P)∶(D)的比為30∶1至0.2∶1w/w。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述疏水單體(A)為丙烯酸或甲基丙烯酸酯，所述丙烯酸或甲基丙烯酸酯選自丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸芐酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸丙酯，優(yōu)選為丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述堿性單體(B)選自氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸酯，所述氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸酯選自甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶乙酯、甲基丙烯酸2-叔丁氨基乙酯。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述堿性單體(B)選自甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和丙烯酸二乙氨基乙酯。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述堿性單體(B)為烯基吡啶，所述烯基吡啶選自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-異丙稀基吡啶和異丙稀基吡啶。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述堿性單體(B)為4-乙烯基吡啶。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述堿性單體(B)選自乙烯基喹啉、氨烷基乙烯醚、氨乙基苯乙烯和烯丙胺。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述堿性單體(B)為烯丙胺。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述親水單體(C)為丙烯酸或甲基丙烯酸酯，所述丙烯酸或甲基丙烯酸酯選自甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥乙基乙酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、丙烯酸羥乙基乙酯。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述親水單體(C)選自甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸羥乙基乙酯。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，所述大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素選自乙琥紅霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹諾酮類(lèi)，所述氟喹諾酮類(lèi)選自環(huán)丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；頭孢菌素類(lèi)，所述頭孢菌素類(lèi)選自頭孢呋辛、頭孢力新、頭孢羥氨芐、頭孢泊肟酯；選自布洛芬和雙氯酚酸鈉的非甾體類(lèi)抗炎止痛藥物；和選自艾托考昔和塞來(lái)考昔的COX-2抑制劑；選自馬來(lái)酸氯苯那敏的抗組織胺藥；選自利奈唑胺的噁唑烷酮類(lèi)；和其它諸如右美沙芬的藥物。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中使用所述藥物本身或其藥物可接受的鹽或酯或酰胺。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述總的聚合物對(duì)藥物的比例為30∶1至0.2∶1重量比。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述總的聚合物對(duì)藥物的比例為5∶1至0.4∶1重量比。
15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述藥物以微粒的形式分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)或用所述聚合物基質(zhì)進(jìn)行包被。
16.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述pH敏感性聚合物在胃中pH≤3的酸性中溶解或膨脹，并在Ph＞3.5時(shí)不溶解或不膨脹。
17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中可用本發(fā)明所述組合物制備的藥物劑型選自包括干糖漿或混懸劑以及咀嚼或分散片。
18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中包含所述藥物組合物包括所述微粒本身，或是藥物可接受劑型，在唾液酸度時(shí)從所述口服劑型中釋放最小量的藥物，但是在胃的pH≤3中，即刻快速釋放基本量的所述藥物。
19.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述微粒配制為水混懸液或在正常的貯存期中在水介質(zhì)中重組。
20.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述藥物組合物通過(guò)任何公知的技術(shù)，優(yōu)選地通過(guò)微囊化、噴霧干燥、流化床處理、在非溶劑中共沉淀或者通過(guò)托盤(pán)干燥法，將所述苦味藥物分散或包被在所述pH敏感性聚合物基質(zhì)內(nèi)來(lái)獲得。
21.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述顆粒形式的掩味藥物聚合物基質(zhì)應(yīng)用pH為4.5的，包含蔗糖、什錦水果味調(diào)味劑、枸櫞酸和聚乙烯吡咯烷酮的重組介質(zhì)來(lái)進(jìn)行混懸。
22.包含pH敏感性聚合物和苦味藥物的，且式為P[A(x)B(y)C(z)]D的掩味藥物組合物的制備方法，其中P為包含(A)疏水單體、(B)堿性單體和(C)親水單體的pH敏感性聚合物及(D)為苦味藥物，且(x)＝30-95％、(y)＝5-70％、(z)＝0-60％，均以重量/重量(w/w)表示，以及(P)∶(D)的比為30∶1至0.2∶1w/w，所述方法包括將微粒形式的所述藥物分散或包被在由所述聚合物形成的基質(zhì)內(nèi)。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述疏水單體(A)為丙烯酸或甲基丙烯酸酯，所述丙烯酸或甲基丙烯酸酯選自丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸芐酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸丙酯，優(yōu)選為丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述堿性單體(B)選自氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸酯，所述氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸酯選自甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶乙酯、甲基丙烯酸2-叔丁氨基乙酯，優(yōu)選為甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和丙烯酸二乙氨基乙酯。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述堿性單體(B)為烯基吡啶，所述烯基吡啶選自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-異丙稀基吡啶和異丙稀基吡啶，優(yōu)選為4-乙烯基吡啶。
26.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述堿性單體(B)選自乙烯基喹啉、氨烷基乙烯醚、氨乙基苯乙烯和烯丙胺，優(yōu)選為烯丙胺。
27.如權(quán)利要求22所述的方法，其中在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述親水單體(C)為丙烯酸或甲基丙烯酸酯，所述丙烯酸或甲基丙烯酸酯選自甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥乙基乙酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、丙烯酸羥乙基乙酯，優(yōu)選為甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸羥乙基乙酯。
28.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，所述大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素選自乙琥紅霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹諾酮類(lèi)，所述氟喹諾酮類(lèi)選自環(huán)丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；頭孢菌素類(lèi)，所述頭孢菌素類(lèi)選自頭孢呋辛、頭孢力新、頭孢羥氨芐、頭孢泊肟酯；選自布洛芬和雙氯酚酸鈉的非甾體類(lèi)抗炎止痛藥物；和選自艾托考昔和塞來(lái)考昔的COX-2抑制劑；選自馬來(lái)酸氯苯那敏的抗組織胺藥；選自利奈唑胺的噁唑烷酮類(lèi)；和其它諸如右美沙芬的藥物。
29.如權(quán)利要求22所述的方法，其中使用所述藥物本身或其藥物可接受的鹽或酯或酰胺。
30.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述總的聚合物對(duì)藥物的比例為30∶1至0.2∶1重量比。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述總的聚合物對(duì)藥物的比例為5∶1至0.4∶1重量比。
32.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述pH敏感性聚合物在胃中pH≤3的酸性中溶解或膨脹，并在Ph＞3.5時(shí)不溶解或不膨脹。
33.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述組合物通過(guò)乳化溶劑提取法的微囊化來(lái)獲得。所述方法包括將所述pH敏感性聚合物溶解在有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑選自丙酮、甲醇、二氯甲烷以及甲醇與二氯甲烷的1∶1至1∶1.5混合物，將所述藥物加入所述聚合物溶液中以獲得溶液或均勻的分散體，將此有機(jī)相加入以0.1至1％w/w的量含有span 85的輕液體石蠟中，以約500rpm的速率機(jī)械地持續(xù)攪拌所述混合物且在約25℃的溫度下持續(xù)約30分鐘，以5ml/分鐘的速率加入40ml己烷或環(huán)己烷，隨后快速加入另一40ml己烷或環(huán)己烷，再持續(xù)攪拌10-15分鐘，然后過(guò)濾分離所述微粒，用石油醚或正己烷洗滌并在27℃時(shí)真空干燥最多24小時(shí)。
34.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述聚合物包被的藥物微粒通過(guò)噴霧干燥來(lái)獲得，所述方法包括將有機(jī)溶劑中的所述藥物-聚合物溶液或分散體噴霧以獲得所述味道掩蓋的微粒，在干燥氣體的存在下，將所噴霧的微粒干燥，所述干燥氣體選自氮?dú)?、氬氣、二氧化碳和空氣?br> 35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述噴霧干燥器的氣體入口溫度依賴(lài)于所用的溶劑，且為35至150℃。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述氣體入口溫度為40至60℃。
37.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述氣體出口溫度依賴(lài)于所用的溶劑，且為25至50℃。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述氣體出口溫度為25至40℃。
39.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述聚合物溶解在甲醇或甲醇與二氯甲烷的(1∶1)混合物中，且所述藥物或者溶解或者分散在所述聚合物溶液中。
40.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述藥物的味道掩蓋微粒與調(diào)味劑、枸櫞酸和酒石酸、選自蔗糖、糖精和天冬甜二肽的甜味劑、和其它藥物可接受的賦形劑混合以配制為常規(guī)的片劑、咀嚼片或分散片、干糖漿、混懸劑、泡騰劑或任何其它適當(dāng)?shù)目诜┬汀?br> 全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了包含用于掩蓋極苦藥物味道的pH敏感性聚合物的藥物組合物。該pH敏感性聚合物用作反腸道包衣，其可在通常存在于胃中的pH為1.0－3.0的酸性中溶解，但是在pH為3.5－7中不溶解，從而抑制該苦味藥物在唾液酸度中及在如口服液的重組介質(zhì)酸度中釋放。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1878539SQ200380110830
公開(kāi)日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2003年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月15日
發(fā)明者莫漢·戈帕里克希納·庫(kù)爾卡尼, 阿尼奧帕·拉梅什·曼喬治 申請(qǐng)人:科學(xué)與工業(yè)研究委員會(huì)