專利名稱：環(huán)丙沙星眼制劑組方及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及眼制劑，具體地說(shuō)是使用了異分子或不同粘度等級(jí)的同分子共聚高分子材料的適用于環(huán)丙沙星的眼制劑組方及其使用方法。
背景技術(shù)：
到目前為止，外用是眼給藥最常用的途徑。但由于淚液的代謝與排泄使得我們很難確定眼組織內(nèi)的一定時(shí)間內(nèi)的治療藥物水平。Fickian擴(kuò)散要求在一段時(shí)間內(nèi)保持一定的濃度梯度。
然而，這要求延長(zhǎng)藥物劑型在給藥點(diǎn)或給藥點(diǎn)周圍的停留時(shí)間。對(duì)于任何一種非進(jìn)入型給藥方式來(lái)說(shuō)，這都意味著要延長(zhǎng)藥物的停留時(shí)間。這一點(diǎn)對(duì)于眼給藥來(lái)說(shuō)尤其如此。但這里存在一個(gè)粘度范圍的限度問(wèn)題，這一限度應(yīng)能最大限度地改進(jìn)藥物的生物利用度，同時(shí)又使患者有良好的耐受性。
環(huán)丙沙星為第三代喹諾酮類抗菌藥，是一種對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌均有效的廣譜抗生素。環(huán)丙沙星作為眼制劑使用已有一定的歷史。以著名跨國(guó)公司美國(guó)眼用制劑企業(yè)Alcon公司所生產(chǎn)的商品名為CILOXAN的環(huán)丙沙星滴眼液為例，該產(chǎn)品pH為4.5(pH范圍4.0-5.0)，滲透壓為300mOsm/kg。
表1美國(guó)Alcon公司的CILOXAN滴眼劑處方


其中W/W表示重量比。
CILOXAN公司的美國(guó)專利于今年(2003年)到期。此產(chǎn)品以及市售類似產(chǎn)品均存在以下有待改進(jìn)之處1、有一定的刺激性。2、產(chǎn)品在眼球表面停留時(shí)間較短，患者需每隔1-2小時(shí)滴一次。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種環(huán)丙沙星眼制劑組方及其使用方法，以控制眼角膜表面聚合物膜的形成，既保留眼外用制劑所需要的足夠的流動(dòng)性，又延長(zhǎng)環(huán)丙沙星在眼球表面的停留時(shí)間，并潤(rùn)滑和營(yíng)養(yǎng)眼球，減低或消除眼制劑對(duì)眼睛的刺激和燒灼感。
另一個(gè)重要方面是本發(fā)明使用了可以增強(qiáng)治療藥物響應(yīng)的藥用組方輔料作為眼制劑組分，由此可以得到更好的生物利用度，減少用藥次數(shù)。
按照本發(fā)明所提供的設(shè)計(jì)方案，該組方主要由74～99.8％的純水、0.1～1.0％的環(huán)丙沙星和0.1～25％的異分子共聚合物和/或同分子共聚合物組成，pH為4.0～7.0，單位為重量百分?jǐn)?shù)。
所述環(huán)丙沙星為堿基或鹽酸鹽或乳酸鹽。
所述異分子共聚合物和/或同分子共聚合物為泊洛沙姆(poloxamer)或保麗視明(poloxmine)或羧甲基纖維素鈉或羥丙甲基纖維素或聚乙烯醇和/或親水親油平衡值HLB從5～35的其它異分子共聚合物和/或同分子共聚合物。
其中效果比較好的異分子共聚合物是Pluronic F-127。
所述異分子共聚合物和/或同分子共聚合物為同粘度等級(jí)和/或不同粘度等級(jí)。
在所述組方中，可以含有緩沖體系。并且所述緩沖系統(tǒng)可以是醋酸緩沖體系或磷酸緩沖體系或硼酸緩沖體系或枸櫞酸緩沖體系或三重緩沖體系或混合緩沖體系和/或其它生物學(xué)緩沖體系。
在所述組方中可以含有等滲調(diào)節(jié)劑。并且所述等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉或氯化鉀或甘露醇或山梨醇。
在所述組方中可以含有防腐劑。并且，所述防腐劑可以是苯扎氯銨或苯扎溴銨或依地酸二鈉(EDTA)，或其它眼制劑用防腐劑或眼制劑用防腐劑的組合。
一種適用于環(huán)丙沙星的眼制劑組方的使用方法，其特征是將眼制劑組方用作滴眼劑或耳用制劑或滴鼻劑或鼻噴劑。
本發(fā)明是基于這一發(fā)現(xiàn)，即上述含具有粘度增強(qiáng)劑作用的異分子共聚合物和/或同分子共聚合物的眼組方的藥效，與組方中共聚合物的濃度正相關(guān)，而不是與組方粘度正相關(guān)。
根據(jù)本發(fā)明，我們已經(jīng)證明從眼睛對(duì)藥物吸收的角度看，重要的是組方中共聚合物的量，而不是組方的粘度。本發(fā)明的組方可以含有不同量的共聚合物，但這些組方具有類似的粘度、pH和吸收率。本發(fā)明可以控制眼角膜表面聚合物膜的形成，既保留眼外用制劑所需要的足夠的流動(dòng)性，又延長(zhǎng)環(huán)丙沙星在眼球表面的停留時(shí)間，并潤(rùn)滑和營(yíng)養(yǎng)眼球，減低或消除眼制劑對(duì)眼睛的刺激和燒灼感。由于共聚合物能延長(zhǎng)活性組份(環(huán)丙沙星)的給藥時(shí)間，所以共聚合物濃度比較高的組方，其吸收較強(qiáng)。
為了保證處方中有效成份和防腐劑的穩(wěn)定性和有效性，我們?cè)谧鹘M方研究時(shí)，已評(píng)價(jià)和比較了處方和pH、滲透壓以及活性成分和防腐劑的穩(wěn)定性。此外，我們還在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的儲(chǔ)存條件下研究了本組方產(chǎn)品的理化性質(zhì)。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例只是說(shuō)明本發(fā)明可能的實(shí)施方案，而不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例一表2改進(jìn)的環(huán)丙沙星組方之一

本處方為淺黃色澄明液體。由于使用了Pluronic F-127和羥丙甲基纖維素，與背景技術(shù)產(chǎn)品相比較，本品對(duì)眼的刺激性有所下降。但是，因?yàn)闆](méi)有緩沖體系，pH可在一定范圍內(nèi)(4.0-7.0)調(diào)節(jié)。當(dāng)pH較高時(shí)，產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差。而且，等滲調(diào)節(jié)劑的缺乏亦為本處方的另一缺陷。
實(shí)施例二表3改進(jìn)的鹽酸環(huán)丙沙星組方之二

本處方為淺黃色澄明液體。與實(shí)施例一相比較，本處方增加了等滲調(diào)節(jié)劑，其滲透壓為240-340mOsm/kg。但缺乏緩沖體系，產(chǎn)品的pH易于波動(dòng)為其缺陷。
實(shí)施例三表4改進(jìn)的環(huán)丙沙星組方之三

本處方為淺黃色澄明液體。與實(shí)施例一相比較，本處方使用醋酸鈉、醋酸緩沖體系，甘露醇作等滲調(diào)節(jié)劑。產(chǎn)品穩(wěn)定性增加，使用更為舒適。但環(huán)丙沙星濃度偏低，影響藥物療效。
實(shí)施例四表5改進(jìn)的環(huán)丙沙星組方之四

與實(shí)施例三比較，本處方的環(huán)丙沙星濃度較為合理，但本處方所使用的聚乙烯醇高分子材料在延長(zhǎng)藥物滯留時(shí)間的效果上仍不夠理想。
實(shí)施例五表6改進(jìn)的環(huán)丙沙星組方之五

與實(shí)施例四較，本處方使用的Pluronic F-127較聚乙烯醇更為優(yōu)越，唯其濃度偏高是其缺陷。
實(shí)施例六表7改進(jìn)的鹽酸環(huán)丙沙星組方之六

經(jīng)改進(jìn)的鹽酸環(huán)丙沙星組方是一個(gè)無(wú)菌、等滲的淺黃色澄明水溶液。本處方含鹽酸環(huán)丙沙星0.35％(含堿基0.3％)、苯扎氯銨0.006％、醋酸鈉、醋酸、依地酸二鈉、甘露醇、Pluronic F-127和純水。本處方使用氫氧化鈉或鹽酸以調(diào)節(jié)pH至4.0-5.0，其滲透壓為260-300mOsm/kg。
臨床藥效學(xué)研究證明背景技術(shù)的鹽酸環(huán)丙沙星眼藥水與本專利改進(jìn)的鹽酸環(huán)丙沙星滴眼劑有較明顯差異。本專利改進(jìn)的組方改進(jìn)了生物利用度。與對(duì)照品每2-4小時(shí)需滴用一次相比較，本專利組方可延長(zhǎng)至每4-6小時(shí)滴用一次。
眼刺激性評(píng)價(jià)眼刺激性評(píng)價(jià)證明背景技術(shù)的鹽酸環(huán)丙沙星眼藥水與本專利改進(jìn)的鹽酸環(huán)丙沙星滴眼劑時(shí)間相關(guān)的眼舒服度有較明顯差異(P＜0.01)。本專利改進(jìn)的含Pluronic F-127的組方顯著改進(jìn)了零時(shí)和4小時(shí)的舒適度。
實(shí)施例七表8改進(jìn)的鹽酸環(huán)丙沙星組方之七


本處方為淺黃色澄明液體，pH4.0-5.0，其滲透壓為260-300mOsm/kg，使用醋酸鈉、醋酸緩沖體系。
實(shí)施例八表9改進(jìn)的鹽酸環(huán)丙沙星組方之八

本處方為淺黃色澄明液體，pH4.0-5.0，其滲透壓為240-320mOsm/kg，使用醋酸鈉、醋酸緩沖體系。
實(shí)施例九表10改進(jìn)的鹽酸環(huán)丙沙星組方之九


本處方為淺黃色澄明液體，pH4.0-5.0，其滲透壓為250-310mOsm/kg，使用醋酸鈉、醋酸緩沖體系。
上述實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均取自本公司所做的實(shí)驗(yàn)。
權(quán)利要求
1.一種環(huán)丙沙星眼制劑組方，其特征在于，該組方主要由74～99.8％的純水、0.1～1.0％的環(huán)丙沙星和0.1～25％的異分子共聚合物和/或同分子共聚合物組成，pH為4.0～7.0，單位為重量百分?jǐn)?shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼制劑組方，其特征在于，環(huán)丙沙星為堿基或鹽酸鹽或乳酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼制劑組方，其特征還在于，在組方中再增加緩沖系統(tǒng)和/或等滲調(diào)節(jié)劑和/或防腐劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼制劑組方，其特征在于，異分子共聚合物和同分子共聚合物為泊洛沙姆(poloxamer)或保麗視明(poloxmine)或羧甲基纖維素鈉或羥丙甲基纖維素或聚乙烯醇和/或親水親油平衡值HLB從5～35中除泊洛沙姆(poloxamer)或保麗視明(poloxmine)或羧甲基纖維素鈉或羥丙甲基纖維素或聚乙烯醇以外的其它異分子共聚合物和/或同分子共聚合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的眼制劑組方，其特征在于，泊洛沙姆為PluronicF-127。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼制劑組方，其特征在于，異分子共聚合物和/或同分子共聚合物為同粘度等級(jí)和/或不同粘度等級(jí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的眼制劑組方，其特征在于，緩沖系統(tǒng)為醋酸緩沖體系或磷酸緩沖體系或硼酸緩沖體系或枸櫞酸緩沖體系或三重緩沖體系或混合緩沖體系和/或其它生物學(xué)緩沖體系。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的眼制劑組方，其特征在于，等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或氯化鉀或甘露醇或山梨醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的眼制劑組方，其特征在于，防腐劑為苯扎氯銨或苯扎溴銨或依地酸二鈉(EDTA)，或其它眼制劑用防腐劑或眼制劑用防腐劑的組合。
10.一種環(huán)丙沙星眼制劑組方的使用方法，其特征在于，將眼制劑組方用作滴眼劑或耳用制劑或滴鼻劑或鼻噴劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及眼制劑，具體地說(shuō)是使用異分子或不同粘度等級(jí)的同分子共聚高分子材料設(shè)計(jì)的組方。按照本發(fā)明所提供的設(shè)計(jì)方案，該組方主要由74～99.8％的純水、0.1～1.0％的環(huán)丙沙星和0.1～25％的異分子共聚合物和/或同分子共聚合物組成，pH為4.0～7.0，單位為重量百分?jǐn)?shù)。本發(fā)明與市售相應(yīng)眼制劑比較，不僅降低或消除了對(duì)眼的刺痛和燒灼感，而且改進(jìn)了環(huán)丙沙星的生物利用度。
文檔編號(hào)A61P27/02GK1562025SQ20041001466
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月14日
發(fā)明者程景才 申請(qǐng)人:無(wú)錫杰西醫(yī)藥科技有限公司