專利名稱：黃柏分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療濕熱瀉痢，黃疸，帶下，熱淋，腳氣，痿軟，盜汗，遺精，瘡瘍腫痛，濕熱瘙癢等疾病的藥物。具體的說是以中草藥為原料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥的制備方法。
背景技術(shù)：
胃腸道疾病和泌尿系統(tǒng)疾病有差異，但中醫(yī)認為濕熱致病是其發(fā)生的一個重要方面，異病同治是中醫(yī)辨證的一個重要原理。
黃柏具有清熱燥濕、瀉火除蒸、解毒療瘡等作用，被用于治療中醫(yī)辨證為濕熱所引起的疾病。黃柏藥材中主要有效成份鹽酸小檗堿等生物堿有抑菌作用，對炎癥局部血管有收縮作用，能減輕局部炎癥反應(yīng)；經(jīng)臨床實踐證明療效確切，毒副作用小，深受醫(yī)生和患者的好評；北京天壇醫(yī)院消化內(nèi)科通過采用鹽酸小檗堿治療腸易激綜合征的臨床療效觀察發(fā)現(xiàn)，鹽酸小檗堿對腸易激綜合征有較好的療效，特別是對緩解腹瀉等癥狀的效果更佳。
現(xiàn)有技術(shù)中的黃柏藥物制劑為膠囊，但存在服用量較大、顯效較慢的等缺陷。
發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明的目的是在確保原黃柏膠囊臨床療效的基礎(chǔ)上，研制開發(fā)一種用量小，顯效快，病人易于接受，便于保存和攜帶，質(zhì)量穩(wěn)定的黃柏分散片。
本發(fā)明的另一目的是提供該黃柏分散片治療劑的制備方法。
本發(fā)明的解決方案是在原黃柏膠囊臨床療效的基礎(chǔ)上，根據(jù)黃柏分散片主要有效成分鹽酸小檗堿的理化性質(zhì)，以浸出物收率及鹽酸小檗堿提取率為指標(biāo)，確定采用優(yōu)化提取工藝路線；根據(jù)制劑學(xué)原理，對輔料配方進行了篩選，以臨界相對濕度和成型性為指標(biāo)，考察了崩解劑、填充劑及制粒溶媒和制粒方法，對成型工藝條件進行了考察；并依據(jù)其功效和主治，從抗菌、抗炎、解熱、對免疫功能的影響4個方面進行了主要藥效學(xué)實驗研究，并與原劑型黃柏膠囊比較，同時為考察制劑的安全性，開展了急性毒性和長期毒性試驗研究。
根據(jù)上述技術(shù)方案，本發(fā)明涉及的黃柏分散片是由下述重量份數(shù)配比的原料黃柏及其輔料組成的藥劑其中黃柏90～110 輔料7.5～15所述輔料為作為填充劑的微晶纖維素、和作為崩解劑的羧甲基淀粉鈉或/和羥丙纖維素；填充劑和崩解劑之間的重量份數(shù)比為(1～3)∶(1～6)。
制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選的重量份數(shù)配比范圍是黃柏95～105 輔料9～12本發(fā)明藥物的最佳重量份數(shù)配比是黃柏100 輔料10。
本發(fā)明涉及的黃柏分散片治療劑的制備方法如下1、先取黃柏，加水煎煮3～5次，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至約半量；2、70～80℃時在上述濾液中加入黃柏重量1～3％的氫氧化鈣，攪勻，保溫8～12分鐘，趁熱濾過，濾液減壓濃縮成相對密度為1.05～1.15(60℃)的清膏。干燥，收集干燥粉；3、按比例將輔料加入到上述干燥粉中，混勻，用溶媒適量制粒，在60℃以下干燥，壓制成片劑，即得。
上述制粒用溶媒為含有1～3％聚維酮K3O的75％乙醇溶液。
本發(fā)明的一個重要特點是根據(jù)藥物主要有效成分鹽酸小檗堿的理化性質(zhì)，優(yōu)化提取工藝路線；應(yīng)用高效輔料，提高了黃柏有效成分鹽酸小檗堿的溶出，具有分散狀態(tài)佳、崩解時間短、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用量小、起效迅速、方便攜帶和服用等特點。
本發(fā)明藥物藥效學(xué)、藥理學(xué)研究結(jié)果表明，與原有劑型黃柏膠囊相比較，有下述優(yōu)點1、目前，分散片主要應(yīng)用于化學(xué)藥物領(lǐng)域；中藥分散片相對較少。
2、黃柏分散片具有較強的抗菌、抗炎、解熱、調(diào)節(jié)免疫等作用，并且優(yōu)于原劑型黃柏膠囊。
3、用本發(fā)明方法制造出來的黃柏分散片，應(yīng)用高效輔料，提高了黃柏有效成分鹽酸小檗堿的溶出，具有分散狀態(tài)佳、崩解時間短、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、起效迅速的特點。
4、本發(fā)明所指的黃柏分散片與原有劑型黃柏膠囊相比較，既縮小體積，又減少服用劑量，方便攜帶和服用，可以吞服、咀嚼含吮、或在水分散后服用，尤其適合老幼和吞咽困難的患者，更重要的是其藥效在用藥劑量減少或相當(dāng)?shù)耐瑫r高于原膠囊劑。
5、所述黃柏分散片應(yīng)用的高效輔料均在制劑中起快速崩解作用，并能增強該藥物的生物利用度。
具體實施例方式
一、輔料的選擇試驗1、崩解劑的選擇根據(jù)以上比例加入相同輔料制粒(輔料為羧甲基淀粉鈉)，壓片，觀察吸濕性并測崩解時間。
崩解時間測定按《中國藥典》2000版二部附錄IA片劑項下分散片分散均勻性檢查要求進行，將分散片2片置于100ml 19～21℃水中，振搖，記錄其完全分散時間。
表1 黃柏分散片成型處方試驗結(jié)果黃柏∶輔料 制粒難度吸濕性 崩解時間100∶5 較難 較強 ＞3min100∶10 容易弱 ＜3min100∶20 較難 極弱 ＜3min結(jié)果表明，按黃柏/輔料為100∶5，制粒困難，吸濕性很難解決，崩解時限難以達到要求；按黃柏/輔料為100∶20，制粒困難，制成的片較易松散，按黃柏/輔料為100∶10進行提取加工制粒容易，崩解良好。
分散片處方設(shè)計的出發(fā)點是使片劑遇水后在盡可能短的時間(＜3min)內(nèi)崩解為很小的顆粒并形成均勻的混懸液，因此需要加入較大量的優(yōu)質(zhì)崩解劑和混懸劑。
分散片的成型關(guān)鍵是選擇優(yōu)良的崩解劑，控制其質(zhì)量的關(guān)鍵因素一是選用適宜的輔料，二是控制藥物和輔料的粒度。
在本處方藥粉與輔料比例恒定的情況下，將藥物浸膏粉直接加入不同崩解劑，制粒，壓片，以分散片的重要指標(biāo)崩解時間為考察指標(biāo)，結(jié)果見表2
表2 黃柏分散片崩解劑種類的篩選崩解劑羥丙纖維素 羧甲基淀粉鈉 羧甲基纖維素鈉 微晶纖維素 淀粉崩解時間 ＞5秒＞2分鐘 ＞4分鐘＞5分鐘 ＞8分鐘結(jié)果表明五種崩解劑中，以羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉三種輔料較好。
羧甲基淀粉鈉為快速崩解劑，1％～2％對崩解的影響不明顯，3％～7％明顯加快了崩解，8％～10％反而延遲了崩解，可能是因為羧甲基淀粉鈉部分水解后產(chǎn)生膠狀物質(zhì)所致，由于羧甲基的引濕性，6％以上加入量所制得的片劑均有明顯吸潮、變軟現(xiàn)象。并且羧甲基淀粉鈉置空氣中易吸潮；羥丙纖維素有強烈的親水性，這種特性可使片劑在壓制過程中具有枯結(jié)性能；羧甲纖維素鈉具吸濕性。
在崩解劑的選擇試驗結(jié)果表明羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、羧甲纖維素鈉的效果最好，而且單獨使用的用量均達到了54％以上，而且片劑能夠崩解迅速，但壓制后所得得片劑均有吸濕性，片劑表面顏色有變深(吸濕)得趨勢。
羥丙纖維素(A)、羧甲基淀粉鈉(B)、羧甲基纖維素鈉(C)均以等量互相配伍，測崩解時間，結(jié)果見表3表3崩解劑配伍篩選崩解劑 A+B A+C B+C A+B+C崩解時間≈10秒 ≈12秒≈30秒 ≈35秒結(jié)果表明以羥丙纖維素(A)+羧甲基淀粉鈉(B)組合最好。
以上試驗表明，加入任何一種崩解劑都可以使片劑快速崩解，完全釋放，提高藥物的生物利用度，并且以羥丙纖維素(A)+羧甲基淀粉鈉(B)組合最好。
2、填充劑的選擇為了降低浸膏粉的吸潮性，便于制粒和降低崩解劑的用量需要加入一定的填充劑，通過以下試驗，結(jié)果見表4表4 填充劑的篩選填充劑 預(yù)膠化淀粉 甘露醇微晶纖維素微粉硅膠崩解時間 ≈4分鐘 ≈3分鐘 ≈15秒 ≈35秒結(jié)果表明微晶纖維素(MCC)優(yōu)于其它填充劑。
3、輔料之間配比的篩選試驗在確定輔料種類后，其間的比例對崩解時間影響較大，考察后，得結(jié)果見表5表5 黃柏分散片輔料比例的篩選(羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、微晶纖維素)輔料比例3∶2∶1 1∶3∶2 2∶1∶3 1∶1∶1崩解時間≈25秒 ≈35秒 ≈30秒 ≈16秒結(jié)果顯示，羧甲基淀粉鈉∶羥丙纖維素∶微晶纖維素為1∶1∶1時最優(yōu)。
二、藥效的對照試驗為表明本發(fā)明藥物提高了生物利用度、增強了藥效。本發(fā)明藥物以黃柏為原料，羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素為輔料并且(羧甲基淀粉鈉∶微晶纖維素＝2∶1)制成，經(jīng)小鼠試驗主要藥效學(xué)實驗從抗菌、抗炎、解熱等方面設(shè)計實驗進行研究，試驗組服用本發(fā)明藥物；對照組服用原膠囊劑藥物。方法及結(jié)果如下1、采用體內(nèi)抗菌實驗觀察其對小鼠感染大腸桿菌埃希氏菌以及金黃色葡萄球菌的保護作用。
表6黃柏分散片對感染大腸桿菌埃希氏菌小鼠存活時間的影響組別 劑量 動物數(shù) 存活數(shù) 死亡數(shù) 死亡率(g/kg) (只) (只) (只) (％)空白對照組10 1 9 90分散片中 2.67 10 6 4 40原劑型高 5.33 10 5 5 50環(huán)丙沙星 0.510 8 2 20**注與空白對照組比較*p＜0.05；**p＜0.01。由表6結(jié)果表明試驗組服用本發(fā)明的黃柏分散片后有明顯提高抵抗小鼠體內(nèi)感染大腸桿菌存活率的作用(p＜0.05)，服用劑量比原劑量減少了一半且效果優(yōu)于原劑型。
表7黃柏分散片對感染金黃色葡萄球菌小鼠的存活時間的影響組別劑量 動物數(shù) 存活數(shù) 死亡數(shù) 死亡率(g/kg) (只) (只) (只)(％)空白對照組 10 1 9 90分散片高 5.33 10 7 3 30*原劑型高 5.33 10 5 5 50乙酰螺旋霉素 0.4 10 8 2 20**注與空白對照組比較*p＜0.05；**p＜0.01。
由表7結(jié)果表明黃柏分散片高劑量組能明顯保護金黃色葡萄球菌體內(nèi)感染的作用(p＜0.05)，同劑量比較黃柏分散片藥效高于原劑型。
表8黃柏分散片對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響(X±SD)組別 動物(只) 劑量(g/kg) 吸光度(OD)空白對照組101.150±0.255分散片中 10 2.67 0.668±0.288**原劑型高 10 5.33 0.882±0.180地塞米松 10 0.0050.854±0.272**注與空白對照組比較*p＜0.05；**p＜0.01
由表8結(jié)果表明黃柏分散片能明顯抑制醋酸所致的小鼠腹腔毛細血管通透性增高(p＜0.01)，服用劑量比原劑量減少了一半且效果優(yōu)于原劑型。
表9 黃柏分散片對蛋清致大鼠足跖腫脹的影響(X±SD)劑量 致炎前致炎后腫脹度(ml)組別g/kg (ml) 30m 60m 120m 240m空白組1.35±0.09 0.87±0.171.12±0.18 1.09±0.161.01±0.18片中 2.67 1.41±0.08 0.64±0.16*0.74±0.19*0.66±0.15**0.60±0.23原劑中 2.67 1.50±0.12 0.80±0.230.91±0.21 0.95±0.160.89±0.20地塞米松 0.0051.34±0.06 0.37±0.23**0.42±0.14**0.38±0.06**0.37±0.08**注與空白對照組比較*p＜0.05；**p＜0.01由表9結(jié)果表明黃柏分散片能明顯抑制蛋清導(dǎo)致的大鼠足跖腫脹(p＜0.01～0.05)，同劑量比較黃柏分散片藥效高于原劑型。
表10黃柏提取物對小鼠棉球肉芽腫的影響(X±SD)組別 動物數(shù) 劑量 肉芽腫重量 肉芽重量指數(shù)(mg/(只) (g/kg) (mg) 10g)空白組 1047.79±7.8719.02±3.39分散片高 10 5.33 33.61±7.5412.98±2.79**分散中 10 2.67 39.67±8.6014.62±2.97**原劑型高 10 5.33 42.39±9.1217.27±2.37原劑型中 10 2.67 51.37±12.79 20.54±4.63地塞米松 10 0.005 27.95±5.7310.89±2.55**注與空白對照組比較*p＜0.05；**p＜0.01由表10結(jié)果表明黃柏分散片能明顯抑制小鼠棉球肉芽腫的形成(p＜0.01)，同劑量相比黃柏分散片優(yōu)于原劑型；服用劑量比原劑量減少了一半且效果優(yōu)于原劑型。
3、通過對2，4-二硝基苯酚致大鼠發(fā)熱的影響和對酵母膏致大鼠發(fā)熱的影響觀察其解熱作用的強弱。
表11黃柏分散片對2，4-二硝基苯酚致大鼠發(fā)熱的影響(X±SD)組別劑量 造模前體 造模后體溫升高值(℃)g/kg 溫(℃) 0.5h 1h 1.5h2h 2.5h 3h空白組 36.80±0.43 1.14±0.071.36±0.15 1.37±0 441.19±0.241.13±0.261.15±0.27分散中237.19±0.29 0.74±0.240.75±0.35**0.64±0.21**0.63±0.40**0.46±0.22**0.43±0.26**原劑中237.43±0.62 1.18±0.161.47±0.16 1.35±0.191.25±0.251.21±0.241.24±0.19Asprin 0.1 37.12±0.26 0.39±0.13**0.64±0.12**0.62±0.08**0.57±0.14**0.50±0.11**0.46±0.15**注與空白對照組比較*p＜0.05；**p＜0.01由表11結(jié)果表明黃柏分散片能明顯抑制2，4-二硝基苯酚造成的大鼠體溫升高(p＜0.01)且同劑量相比較黃柏分散片優(yōu)于原劑型。
4、其灌胃給藥急性毒性小，未測出LD50.黃柏分散片浸膏液最大濃度、最大容積給小鼠一次灌胃給藥量是64g原生藥/Kg/日，為成人(60Kg)日用量(0.267g原生藥/Kg/日)的240倍，表明黃柏分散浸膏粉灌胃給藥急性毒性小，安全度大。黃柏分散片16、8、4g原生藥/kg長期(一個月)給藥對動物體重增長、行為活動、外周血象、血液生化、臟器組織等無影響。停藥觀察2周，亦未見異常。
通過以上的藥理學(xué)及毒理學(xué)試驗研究顯示黃柏分散片具有較強的抗菌、抗炎、解熱等作用，并且優(yōu)于黃柏膠囊。其灌胃給藥急性毒性小，未測出LD50，黃柏分散片浸膏液最大濃度、最大容積給小鼠一次灌胃給藥量是64g原生藥/Kg/日，為成人(60Kg)日用量(0.267g原生藥/Kg/日)的240倍。長期(1月)給藥對動物體重增長、行為活動、外周血象、血液生化、臟器組織等無明顯影響。停藥觀察2周，也未見異常。說明按臨床標(biāo)示使用，黃柏分散片是安全的。
四、生產(chǎn)方法的實施例實施例1.
按下述配比(按重量比)稱取原料黃柏100 輔料(微晶纖維素∶羧甲基淀粉鈉＝1∶1)10生產(chǎn)方法如下取黃柏，加水煎煮四次，第一次加水10倍量，第二、三、四次加水8倍量，每次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至約半量，并在80℃時加入黃柏量2％的氫氧化鈣，攪勻，保溫10分鐘，趁熱濾過，濾液減壓濃縮成相對密度約1.10(60℃)的清膏，干燥，收集干燥粉，加入輔料，混勻，用含有聚維酮K3O的75％乙醇溶液適量制粒，在60℃以下干燥，壓制成片，即得。
實施例2.
按下述配比(按重量比)稱取原料黃柏100 輔料(微晶纖維素∶羥丙纖維素＝1∶1)10生產(chǎn)方法如下取黃柏，加水煎煮四次，第一次加水10倍量，第二、三、四次加水8倍量，每次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至約半量，并在80℃時加入黃柏量2％的氫氧化鈣，攪勻，保溫10分鐘，趁熱濾過，濾液減壓濃縮成相對密度約1.10(60℃)的清膏，干燥，收集干燥粉，加入輔料，混勻，用含有聚維酮K3O的75％乙醇溶液適量制粒，在60℃以下干燥，壓制成片，即得。
實施例3.
按下述配比(按重量比)稱取原料黃柏100輔料(微晶纖維素∶羧甲基淀粉鈉∶羥丙纖維素＝1∶1∶1)10生產(chǎn)方法如下取黃柏，加水煎煮四次，第一次加水10倍量，第二、三、四次加水8倍量，每次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至約半量，并在80℃時加入黃柏量2％的氫氧化鈣，攪勻，保溫10分鐘，趁熱濾過，濾液減壓濃縮成相對密度約1.10(60℃)的清膏，干燥，收集干燥粉，加入輔料，混勻，用含有聚維酮K3O的75％乙醇溶液適量制粒，在60℃以下干燥，壓制成片，即得。
權(quán)利要求
1.一種黃柏分散片，其特征在于它是由下述重量份數(shù)配比的原料黃柏及其輔料組成的藥劑其中黃柏90～110 輔料7.5～15所述輔料為作為填充劑的微晶纖維素、和作為崩解劑的羧甲基淀粉鈉或/和羥丙纖維素；填充劑和崩解劑之間的重量份數(shù)比為(1～3)∶(1～6)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述黃柏分散片，其特征在于原料黃柏及其輔料組成之間重量份數(shù)配比為黃柏95～105 輔料9～12。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述黃柏分散片，其特征在于原料黃柏及其輔料組成之間重量份數(shù)配比為黃柏100 輔料10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述黃柏分散片，其特征在于輔料采用羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、微晶纖維素，其重量份數(shù)比為1∶1∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述黃柏分散片，其特征在于輔料采用微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，其重量份數(shù)比為1∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述黃柏分散片，其特征在于輔料采用微晶纖維素、羥丙纖維素，其重量份數(shù)比為1∶1。
7一種制備如權(quán)利要求1所述黃柏分散片的方法，其特征在于步驟如下(1)、先取黃柏，加水煎煮3～5次，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至約半量；(2)、70～80℃時在上述濾液中加入黃柏重量1～3％的氫氧化鈣，攪勻，保溫8～12分鐘，趁熱濾過，濾液減壓濃縮成相對密度約1.05～1.15(60℃)的清膏。干燥，收集干燥粉；(3)、按比例將輔料加入到上述干燥粉中，混勻，用溶媒適量制粒，在60℃以下干燥，壓制成片劑，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備黃柏分散片的方法，其特征是所述制粒用溶媒為含有1～3％聚維酮K3O的75％乙醇溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及的黃柏分散片按重量份數(shù)配比由原料黃柏90～110及其輔料7.5～15組成藥劑其中所述輔料為作為填充劑的微晶纖維素、和作為崩解劑的羧甲基淀粉鈉或/和羥丙纖維素；填充劑和崩解劑之間的重量份數(shù)比為(1～3)∶(1～6)。其制備方法包括將黃柏加水煎煮3～5次，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至約半量；將濾液減壓濃縮成相對密度約1.10(60℃)的清膏。干燥，收集干燥粉；按比例將輔料加入到上述干燥粉中，混勻，用溶媒適量制粒，干燥，壓制成片劑。所述黃柏分散片應(yīng)用的高效輔料在制劑中起快速崩解作用，并能增強該藥物的生物利用度。
文檔編號A61P1/12GK1596951SQ20041004034
公開日2005年3月23日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月30日
發(fā)明者唐德江, 陳犁 申請人:唐德江