專利名稱：丁苯酞自乳化釋藥體系及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及丁苯酞新型藥物傳遞與釋放系統(tǒng)——自乳化釋藥體系及其制備工藝以及在藥物制劑中的應用。
背景技術：
自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(Self-EmulsifyingDrugDeliverySystem，簡稱SEDDS)是包含油相、表面活性劑和助表面活性劑的固體或液體劑型，這一系統(tǒng)的基本特征是在胃腸道內或在環(huán)境溫度(通常指體溫37℃)及溫和攪拌的情況下能自發(fā)形成水包油乳劑。隨著乳化劑用量的增多，這種自乳化系統(tǒng)可在胃腸道內自發(fā)形成微乳，被稱之為自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)(Self-MicroemulsifyingDrugDeliverySystem，SMEDDS)。SEDDS進入胃腸道后，先自乳化成乳滴?？焖俜稚⒂谖改c道中，減少了由于藥物與胃腸壁的直接接觸引起的刺激，乳劑微粒在胃腸道內結構會改變或被破壞。破壞后形成的微米級或納米級微粒能滲透進入胃腸道的粘膜層，經(jīng)消化的油滴滲透進入血液循環(huán)。極大的提高了藥物的生物利用度。自乳化釋藥體系主要用于脂溶性及水難溶性藥物，增加藥物的穩(wěn)定性，提高生物利用度。
丁苯酞是芹菜及其籽中主要成分，它既可以從天然植物芹菜籽油中提取直接得到，也可以通過合成獲得，在中國專利98125618.X中，公開了左旋丁苯酞在制備抗血栓形成及抗血小板凝聚藥物中的應用，清楚地表明本品具有調節(jié)NOS-NO-cGMP系統(tǒng)功能及腦缺血后神經(jīng)細胞花生四烯酸代謝的作用。在中國專利93117148.2中，公開了芹菜甲素在制備預防和治療哺乳動物或人類腦缺血引起的疾病的藥物中的應用，芹菜甲素即為無旋光活性的丁苯酞。本品為油狀液體，具有濃烈的芹菜香味，化學結構式如下 目前丁苯酞上市產(chǎn)品僅有軟膠囊劑，即將藥物以植物油分散后中直接灌封軟膠囊，該劑型雖可掩蓋藥物的不良氣味，但其內容物在水相中分散較差，體外溶出程度無法直接測得，不僅影響到產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的質量控制，且很大程度上影響到藥物吸收的速率。
另外，中國專利02123000.5是本公司采用環(huán)糊精衍生物包合改善丁苯酞水溶性的一項技術，此技術的使用不僅改善了本品的不良氣味，更增加了其在水中的溶解度，但包合物制備過程中所使用主分子的用量受劑型容量所限制，不能完全滿足患者對各種劑型的需求，如硬膠囊劑的制備受裝量限制，片劑制備受片形大小適宜度限制，包合物主分子用量不宜太大；另外，包合技術動力消耗較大，且工藝操作多較為復雜，工藝控制點較多(如溫度、研磨方式與力度、時間、攪拌速度與時間等)，使得該產(chǎn)品包合技術產(chǎn)業(yè)化進程較慢。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是解決上述丁苯酞制劑產(chǎn)品在臨床應用方面的缺欠，旨在公開一種新的丁苯酞釋藥體系—丁苯酞自乳化釋藥體系。
本發(fā)明針對丁苯酞特有的理化性質，通過大量實驗設計的丁苯酞自乳化釋藥體系以重量百分比1％～65％丁苯酞、10％～65％乳化劑為必要組成部分，再加以各種依托劑型所需的適宜賦形劑形成各種制劑。
丁苯酞是指其消旋體、左旋體或右旋體。
本自乳化釋藥體系同樣適用于油溶性丁苯酞衍生物。
本發(fā)明中SEDDS乳化劑主要為非離子乳化劑。非離子乳化劑比離子乳化劑毒性低，它們只引起胃腸道壁滲透性的可逆性轉變。本發(fā)明中SEDDS乳化劑選自下列乳化劑中的一種物質，或兩種或兩種以上物質的混合物不同種類的液體或固體乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、液態(tài)卵磷脂(如Ophase31，HLB＝4.0)、聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL，HLB＝13.5)、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯(LabrafacCM10，HLB＝10)、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯(LabrafilM1944CSD，HLB＝3～4)、杏仁油油酸聚乙二醇(HLB＝3～4)甘油酯(LabrafilM2125CS)、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯(TagatTO，HLB＝11.3)、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯(Tween80，HLB＝11.0)、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯(Labrasol，HLB＝14)等。
制備過程20～60℃水浴中使乳化劑充分融溶并混勻后，攪拌下加入丁苯酞混勻，加入賦形劑，制得制得具有丁苯酞自乳化釋藥體系的依托劑型。
取所得藥液0.2ml，輕微攪拌下滴至100ml37℃人工胃液中，旋即自發(fā)形成均一水包油乳劑，顯微鏡觀察結果乳滴粒徑＜5μm者約占98.7％(見附圖1)，與馬爾文粒徑分布檢測結果基本一致(附圖1)，屬微乳范疇，故根據(jù)本劑型特點，稱為丁苯酞自乳化(自微乳化)釋藥體系。
本發(fā)明在丁苯酞自乳化釋藥體系基礎上，研制開發(fā)了系列丁苯酞自乳化釋藥制劑及采用自乳化釋藥機理的各種丁苯酞的劑型，加以各種依托劑型所需的適宜賦形劑，如丁苯酞自乳化釋藥片劑、軟膠囊、顆粒劑、硬膠囊、口服液等口服制劑。
本發(fā)明丁苯酞自乳化釋藥體系尤其適用于軟膠囊劑型，其內容物為具備自乳化特征的油狀液，其組成為丁苯酞和乳化劑，還可加入賦形劑，賦形劑選自可口服的植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油中的一種物質，或兩種或兩種以上物質的混合物，也可加入抗氧劑和親脂性的矯味劑。
本發(fā)明所涉及的自乳化軟膠囊中賦形劑可為常用的本發(fā)明丁苯酞自乳化釋藥體系同樣適用于口服液劑型，它是具備自乳化特征的油狀液，用水稀釋后服用。其組成為丁苯酞、乳化劑，在前述丁苯酞自乳化釋藥體系制備基礎上，還可加入助溶劑及適宜的矯味劑，直接制成口服液。
本發(fā)明丁苯酞自乳化釋藥體系同樣適用于口服固體粉末或顆粒，本發(fā)明中丁苯酞自乳化釋藥體系所依托的口服固體制劑如片劑(包括緩、控釋片)、膠囊劑(含緩、控釋)、顆粒劑等，在前述丁苯酞自乳化釋藥體系制備基礎上，加入口服固體劑型所需賦形劑，如崩解劑、粘合劑、矯味劑、及高分子骨架材料等，經(jīng)常規(guī)工藝制備成具有自乳化特征的固體粉末或顆粒。
本發(fā)明中丁苯酞自乳化釋藥體系所依托的片劑，由具備自乳化特征的固體粉末或顆粒加適宜增塑劑、崩解劑及潤滑劑混勻后采用適宜大小的沖模壓制而成，必要時可包以適宜的衣膜如胃溶衣、腸溶衣、或醋酸纖維素及乙基纖維素等可延緩或控制藥物釋放的衣膜。
本發(fā)明中丁苯酞自乳化釋藥體系所依托的硬膠囊，由具備自乳化特征的固體粉末或顆粒加常規(guī)的潤滑劑、緩控釋材料，制得普通硬膠囊或控、緩釋硬膠囊。
本發(fā)明所述自乳化軟膠囊中內容物為具自乳化能力的油狀液，其在水中崩解同時藥物迅速向水中分散形成水包油乳劑，不僅可通過溶出度測定對產(chǎn)品質量進行評價，且大大提高了丁苯酞與胃腸壁的接觸面積從而加快藥物的吸收速率。自乳化釋藥體系不僅制備工藝簡單，可操作性強，且具有生產(chǎn)或制備過程中動力消耗小，工業(yè)化程度較高等優(yōu)點。
本批三批樣品溶出度及粒度測定結果見表1表1 本批三批樣品溶出度及粒度測定結果

丁苯酞自乳化軟膠囊除具普通軟膠囊可掩蓋其強烈的特殊氣味且服用方便，易于吞咽、病人依從性好等特點外，更可使油狀活性成分在與胃液接觸時迅速分散并形成水包油乳劑而提高吸收的程度和速度。本品經(jīng)加速試驗和長期實驗結果表明盡管在加熱條件下軟膠囊殼老化現(xiàn)象明顯，崩解時間有所延長，但仍小于60分鐘，符合中國藥典有關規(guī)定，變化較明顯，但外觀、含量、降解物、自乳化時間及體外釋放度崩各項指標均無明顯變化。實驗數(shù)據(jù)如表2表2 丁苯酞自乳化軟膠囊初步穩(wěn)定性考察



附圖1為激光粒度分布儀所測丁苯酞自乳化粒徑分布結果，由圖可知，粒徑小于5μm的乳滴已超過98％，屬自微乳化釋藥體系范疇，且由圖中體積不足百分率曲線可知本體系中粒子分布范圍比較集中、均勻。
具體實施例方式
本發(fā)明選用軟膠囊作為丁苯酞自乳化釋藥體系的優(yōu)選依托劑型。
本發(fā)明中自乳化釋藥軟膠囊內容物由丁苯酞與乳化劑組成，優(yōu)選的重量百分比是丁苯酞為10％～50％，乳化劑為15％～60％，亦可在藥液油中加入適宜的抗氧劑二丁基羧基甲苯及矯味劑薄荷油、青蘋果油等。
乳化劑優(yōu)選聚氧乙烯蓖麻油與聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯的混合物，混合重量比例優(yōu)選1∶0.5～1.5。丁苯酞與表面活性劑比例優(yōu)選1∶0.5～1.5。
優(yōu)選的制備工藝25～50℃水浴中使氫化蓖麻油充分融溶，攪拌下加入聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯混合，得均一澄明油狀液，室溫攪拌下加入丁苯酞混勻，即得軟膠囊內容物。
本發(fā)明中自乳化釋藥軟膠囊囊材基本由膠料、增塑劑、水組成，三者重量比例為1∶0.2～0.4∶0.8～1.3，還可以在囊材中加入適宜的防腐劑尼泊金乙酯或尼泊金甲酯及其混合物。
膠料可以是明膠、阿拉伯膠中的一種或二者混合物。
增塑劑可以是甘油、山梨醇中的一種或兩者混合物。
本發(fā)明丁苯酞軟膠囊可以采用常規(guī)的軟膠囊制備工藝制得。如手工模壓法、旋轉模壓法或滴制法。一般選用壓制法如旋轉模壓法，使用自動旋轉軋囊機，溫度控制在40～50℃之間，使每個軟膠囊中含有可藥用量的丁苯酞。
為更好地說明本發(fā)明的技術方案，特給出以下實施例，但本發(fā)明并不僅限于此。
實施例1 丁苯酞自乳化軟膠囊的制備明膠液的制備明膠100g，甘油30g，水130g和200mg尼泊金乙酯。取明膠加入適量的水使其吸水膨脹。另將甘油、尼泊金乙酯及余下的水置溶膠鍋中加熱至70-80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，熔融，保溫1～2小時，靜置，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，以潔凈白布過濾，保溫待用。配成膠液粘度一般為2.8～3.2度；藥液油的制備稱取丁苯酞100g，聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯與聚氧乙烯蓖麻油各50g，充分攪勻即得；壓制軟膠囊將已制好的明膠甘油和丁苯酞裝入自動旋轉軋囊機中，溫度控制在40～50℃，壓制出每粒含200mg藥液油的軟膠囊。
藥液油按此比例壓制的軟膠囊，外形大小適中，經(jīng)檢驗含量均勻度好。
實施例2 丁苯酞軟膠囊的制備稱取丁苯酞100g，聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯與聚氧乙烯蓖麻油各50g，；其余步驟與實施例1相同，只是在藥液油的制備步驟中另加入潛溶劑丙二醇20g，充分攪勻即得，最后壓制的軟膠囊每個含220mg的藥液油。
實施例3 丁苯酞軟膠囊的制備明膠液的制備明膠100g，甘油40g、水120g和尼泊金乙酯200mg，其余明膠液制備步驟與實施例1相同；藥液油的制備稱取丁苯酞500g與聚乙二醇-8-甘油辛酸600g及鮮橙濁500mg，充分攪勻即得；軟膠囊壓制其余步驟與實施例相同，只是最后壓制的軟膠囊每個包含220mg的藥液油。
實施例4 丁苯酞自乳化顆粒的制備丁苯酞100g，聚乙二醇-8-甘油辛酸120g，乙醇20g、薄荷油100mg，甜橙香精100mg、混勻作為粘合劑，加至450g糖粉與5g低取代纖維素(L-HPC)的混合物中，制粒，烘干即得。
實施例5 丁苯酞自乳化顆粒的制備丁苯酞100g，聚乙二醇-8-甘油辛酸50g，氫化蓖麻油50g，薄荷油100mg，青蘋果油100mg、混勻作為粘合劑，加至400g糖粉、100gPVP與5g低取代纖維素(L-HPC)的混合物中，20目篩制粒，烘干，分裝入袋，即得。
實施例6 丁苯酞自乳化片劑的制備丁苯酞100g，聚乙二醇-8-甘油辛酸50g，氫化蓖麻油40g，混勻作為粘合劑，加至100g糖粉、40g羧甲基淀粉鈉、150g微晶纖維素的混合物中，32目篩制粒，45℃烘干后，外加入5g硬脂酯鎂作為潤滑劑，以青蘋果固體粉末香精為矯味劑，混勻后壓片，即得，每片片重約0.49g。
實施例7 丁苯酞自乳化片劑的制備片芯丁苯酞100g，聚乙二醇-8-甘油辛酸50g，混勻作為粘合劑，加至100g糖粉、40g羧甲基淀粉鈉、150g微晶纖維素的混合物中，32目篩制粒，45℃烘干后，外加入5g硬脂酯鎂作為潤滑劑，混勻后壓片，即得，每片片重約0.49g。
衣膜羥丙甲基纖維素60g溶于80％乙醇溶液1000ml中，加入0.5g食用綠色素，混勻，采用滾轉包衣法，片床溫度35～45℃，進行包衣，得淡綠色薄膜衣片。
實施例8 丁苯酞自乳化緩釋片的制備丁苯酞100g，聚乙二醇-8-甘油辛酸50g，氫化蓖麻油50g，薄荷油100mg，混勻作為粘合劑，緩緩加至100g羥丙基甲基纖維素(HPMCK100M)、80個羥丙甲纖維素(HPMCK4M)及10g乙基纖維素的混合物中，攪拌均勻，32目篩制粒，45℃烘干后，20目整粒，加入5g硬脂酯鎂作為潤滑劑，壓片，即得。
實施例9 丁苯酞自乳化控釋片的制備片芯丁苯酞100g，聚乙二醇-8-甘油辛酸50g，混勻后加入至120g淀粉、180g微晶纖維素、100g乳糖，20g泊洛沙姆-188的混合粉中，攪拌均勻，32目篩制粒，45℃烘干后，20目整粒，加入5g硬脂酯鎂作為潤滑劑，壓片，包以0.1～0.3mm的羥丙基纖維素聚醋酸乙烯復合膜，即得。
實施例10 丁苯酞自乳化硬膠囊的制備丁苯酞50g，聚乙二醇-8-甘油辛酸20g，混勻用100g淀粉作為吸收、稀釋劑，10g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作為粘合劑，10g低取代纖維素(L-HPC)作為崩解劑，32目篩制粒，烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂作為潤滑劑，分裝入1#膠囊殼，即得實施例11 丁苯酞自乳化硬膠囊的制備丁苯酞50g，聚乙二醇-8-甘油辛酸20g，以泊洛沙姆40g、麥芽糖糊精60g、微晶纖維素60g及羧甲基淀粉鈉8g等吸附后，以32目篩制粒，45～50℃烘干，20目篩整粒后，加入滑石粉作為潤滑劑，混勻分裝入2#膠囊殼實施例12 丁苯酞自乳化緩釋膠囊的制備丁苯酞100g，聚乙二醇-8-甘油辛酸50g，氫化蓖麻油50g，薄荷油100mg，青蘋果油100mg、混勻作為粘合劑，緩緩加至100g羥丙基甲基纖維素(HPMCK100M)、80g羥丙甲纖維素(HPMCK4M)及10g乙基纖維素的混合物中，攪拌均勻，32目篩制粒，45℃烘干后，20目整粒，加入5g硬脂酯鎂作為潤滑劑，混勻后分裝入1#膠囊殼中即得。
實施例13 丁苯酞自乳化口服液(油)的制備丁苯酞100g，聚乙二醇-8-甘油辛酸50g，氫化蓖麻油50g，鮮橙濁0.1g及薄荷油0.1g混勻后，加入至5L含1％天冬甜精、及0.01％對羥基苯甲酸乙酯鈉的水溶液中所形成的水包油乳劑(雖已屬乳劑，但其制備工藝屬自乳化機理，故本說明中列入)，依患者不同需求分裝入5ml、10ml、20ml或50ml口服液瓶中。
實施例14 丁苯酞自乳化口服液油的制備配制處方基本同實施例12，只是在藥液油配制時就加入抑菌劑如尼泊金乙酯及阿斯巴甜(阿斯巴甜可先以微量酒精分散后混入)，混勻后得無色澄清油狀液，直接分裝入具刻度口服液瓶，即得。用時定量取出可加入水使成水包油乳劑服用；亦可直接服用遇體液后自成水包油乳劑。
實施例15、丁苯酞自乳化軟膠囊大鼠口服后藥物動力學實驗以實施例1所制備丁苯酞自乳化軟膠囊大鼠口服后藥物動力學試驗結果與普通軟膠囊比較結果見表2表2 大鼠灌胃給藥后不同時間內血漿中藥物濃度

由表可見，自乳化釋藥體系給藥后達峰明顯快于普通油狀內容物，其tmax分別為0.1和1.0h，且達峰濃度亦高于普通軟膠囊內容物，且個體差異較小。
這正說明SEDDS進入胃腸道后，先自乳化成乳滴，隨之快速分散于胃腸道中，減少了因油滴分散較差造成的個體吸收差異，同時減少了由于藥物與胃腸壁的直接接觸引起的刺激，乳劑微粒在胃腸道內結構會改變或被破壞。綜上所述，自乳化釋藥體系應用于脂溶性及水難溶性油狀藥物—丁苯酞，將有較大的臨床使用價值。
權利要求
1.一種丁苯酞自乳化釋藥體系，其特征是含有重量百分比1％～65％丁苯酞和10％～65％乳化劑，余量為賦形劑。
2.按照權利要求1所述的丁苯酞自乳化釋藥體系，其特征在于優(yōu)選的重量百分比是丁苯酞為10％～50％，乳化劑為15％～60％。
3.按照權利要求1或2所述的丁苯酞自乳化釋藥體系，其特征在于丁苯酞是指其消旋體、左旋體或右旋體。
4.按照權利要求1或2所述的丁苯酞自乳化釋藥體系，其特征在于乳化劑選自下列一種物質，或兩種或兩種以上物質的混合物不同種類的液體或固體乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、液態(tài)卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油、聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、聚氧乙烯山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯。
5.按照權利要求1或2所述的丁苯酞自乳化釋藥體系，其特征在于還可以加入水、助溶劑及矯味劑，制得口服液。
6.按照權利要求1或2所述的丁苯酞自乳化釋藥體系，其特征在于賦形劑選自可口服的植物油，制得軟膠囊劑型的內容物。
7.按照權利要求6所述的丁苯酞自乳化釋藥體系，其特征在于植物油選自下列一種物質，或兩種或兩種以上物質的混合物麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油。
8.按照權利要求1、2或3所述的丁苯酞自乳化釋藥體系，其特征在于乳化劑優(yōu)選聚氧乙烯蓖麻油與聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯的混合物，混合重量比例優(yōu)選1∶0.5～1.5。
9.按照權利要求1所述的丁苯酞自乳化釋藥體系，其特征在于賦形劑選自崩解劑、粘合劑、矯味劑、及高分子骨架材料，制得口服固體粉末或顆粒。
10.按照權利要求9所述的丁苯酞自乳化釋藥體系，其特征在于加入常規(guī)的增塑劑、崩解劑、潤滑劑、緩控釋材料，制得普通片劑或控、緩釋片劑。
11.按照權利要求9所述的丁苯酞自乳化釋藥體系，其特征在于常規(guī)的潤滑劑、緩控釋材料，制得普通硬膠囊或控、緩釋硬膠囊。
12.一種丁苯酞自乳化釋藥體系的制備方法，其特征在于20～60℃水浴中使乳化劑充分融溶并混勻后，攪拌下加入丁苯酞混勻，添加賦形劑，制得具有丁苯酞自乳化釋藥體系的依托劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及丁苯酞新型藥物傳遞與釋放系統(tǒng)——自乳化釋藥體系及其制備工藝以及在藥物制劑中的應用，該釋藥體系以1％～65％丁苯酞、10％～65％乳化劑為必要組成部分，再加以各種依托劑型所需的適宜賦形劑制成各種依托劑型，本發(fā)明大大提高了丁苯酞與胃腸壁的接觸面積從而加快藥物的吸收速率。
文檔編號A61P9/00GK1726909SQ200410075068
公開日2006年2月1日 申請日期2004年8月27日 優(yōu)先權日2004年8月27日
發(fā)明者劉振濤, 楊麗英, 楊漢煜, 高玉清, 申東民, 郭文敏, 馮小龍, 鄭嘉 申請人:石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司