專利名稱：：新化合物和它們的治療用途的制作方法
技術領域：
：發(fā)明涉及作為17β-羥甾類脫氫酶，優(yōu)選17β-羥甾類脫氫酶1型(17β-HSD1)，2型(17β-HSD2)或3型(17β-HSD3)酶的抑制化合物的新的噻吩嘧啶酮衍生物，它們的鹽，含有這些化合物的藥物制劑和制備這些化合物的方法。此外，本發(fā)明涉及所述噻吩嘧啶酮衍生物的治療用途，特別是它們在治療或預防甾類激素依賴性疾病或障礙，比如需要抑制17β-羥甾類脫氫酶，特別是17β-HSD1型酶和/或需要調節(jié)內源性的17β-雌二醇和/或睪酮濃度的甾類激素依賴性疾病或障礙中的用途。
背景技術：
：本文中為了說明本發(fā)明的背景和特別是為提供關于實施的補充細節(jié)所使用的出版物及其它材料，都通過引用被結合在本文中。哺乳動物的17β-羥甾類脫氫酶(17β-HSDs)是NAD(H)或NADP(H)依賴性酶，這種酶除催化其它反應以外，催化雄性和雌性性激素生物合成中的最后步驟。這些酶將無活性的17-酮甾體化合物轉化為它們的活性的17β-羥基形式或催化17β-羥基形式氧化成17-酮甾體化合物。因為雌激素和雄激素都在17β-羥基形式時對它們的受體具有最高的親合性，因此17β-HSD酶在組織選擇性調節(jié)性甾體激素的活性中起到重要的作用。目前，已經記載了10個人類的17β-HSD酶家族的成員(1-5，7，8，10，11和12型)。人類的17β-HSD家族成員在它們的一級結構中具有小于30％的類似性。17β-HSD以不同的模式表達，盡管在某些情況下，以重疊的模式表達。不同類型的17β-HSD還在它們的底物和輔因子專一性方面不同。在培養(yǎng)物中的完整細胞中，17β-HSD以單向的方式催化反應1，3，5和7型使用NADP(H)作為輔因子并催化還原反應(活化作用)，而2，4，8和10型使用NAD(H)作為輔因子催化氧化反應(滅活作用)。[見例如Labrie等人，(2000)TrendsEndocrinolMetab.，11421-7]。由于17β-HSD在組織選擇性調節(jié)性甾體激素的活性中的重要作用，17β-HSD可以被牽涉到對雌激素敏感的病理學(例如乳房、卵巢、子宮和子宮內膜癌等等)和對雄激素敏感的病理學(例如前列腺癌，良性前列腺增生，粉刺，多毛癥等等)的發(fā)生和發(fā)展中。此外，已經證明許多種類的17β-HSD與特定的人類障礙的發(fā)病機理有關。例如，已知17β-HSD3與假兩性畸形的發(fā)展有關，17β-HSD8在多囊腎疾病中起作用，而17β-HSD4與雙功能酶缺乏癥的發(fā)生有關。因此人們已經提出了通過給予特定的17β-HSD酶抑制劑來治療對性甾族化合物敏感的疾病，任選地與有效的和特定的抗雌激素藥和抗雄激素藥聯用[labrieF等人，(1997)Steroids，62148-58]。由于各種17β-HSD具有選擇性的底物親合性，在完整細胞中的定向(還原或氧化)活性，和特定的組織分布，因此藥物作用的選擇性可以通過定向于特定的17β-HSD同功酶來實現。通過特定的17β-HSD的個別調節(jié)，可以影響甚至控制雌激素和雄激素在不同的靶組織中的局部和旁分泌濃度。17β-HSD家族的被最好地表征的成員是1型17β-HSD[EC1.1.1.62]。該酶可以在不同的官能性(例如有和沒有配體和/或輔因子)的狀態(tài)下結晶。17β-HSD1在體外催化雌甾酮(E1)和雌二醇(E2)之間的還原和氧化作用。然而，在體內生理條件下，該酶僅催化由雌甾酮(E1)到雌二醇(E2)的還原反應。人們發(fā)現17β-HSD1在各種依賴激素的組織，例如胎盤，乳腺組織或子宮和子宮內膜組織中分別被表達。雌二醇本身是一種非常有效的激素，特別是與活性明顯更低的雌甾酮相比，其通過與核雌激素受體結合來調節(jié)各種基因的表達，并在靶細胞的增殖和分化中起重要的作用。生理性以及病理性細胞增殖可以是雌二醇依賴性的。尤其許多乳腺癌細胞是被局部升高的雌二醇濃度所刺激的。此外，良性病理學比如子宮內膜異位(endometriosis)，子宮平滑肌瘤(子宮肌瘤或肌瘤)，子宮腺肌病(adenomyosis)，月經過多，子宮出血和痛經的發(fā)生或病程與存在顯著高的雌二醇水平有關。子宮內膜異位是一種眾所周知的影響10到15％的育齡婦女的婦科學病癥。它是一種良性疾病，被定義為在子宮腔外存在能存活的子宮內膜腺和基質細胞。其最經常在骨盆區(qū)域中被發(fā)現。在婦女發(fā)展性子宮內膜異位中，通過逆行月經進入腹膜腔(最可能的機理)的子宮內膜細胞具有粘附到和侵入腹膜內層的能力，并且然后能夠植入和生長。植入物以類似于在子宮中的子宮內膜的方式對月經周期的甾體激素作出響應。所述浸潤性損害和來自這些損害的不能離開身體的血液可導致周圍組織的炎癥。子宮內膜異位的最常見的癥狀是痛經，性交疼痛和(慢性的)腹痛。這些癥狀的發(fā)生與損害的程度無關。一些患有嚴重的子宮內膜異位的婦女是無癥狀的，而患有輕微子宮內膜異位的婦女可能有嚴重的疼痛。子宮內膜異位在高達50％的不孕婦女中被發(fā)現。然而，目前還沒有關于輕微子宮內膜異位和不孕之間的因果關系的證明。中度到嚴重的子宮內膜異位可以導致輸卵管的損壞和粘連，從而導致不孕。治療子宮內膜異位的目的是減輕疼痛，分離子宮內膜異位的組織和恢復生育力(如果需要的話)。兩種常見的治療是手術或抗炎藥和/或激素治療或其組合。子宮平滑肌瘤(子宮肌瘤或肌瘤)，良性的無性系瘤，產生自人類子宮的平滑肌細胞。它們在高達25％的婦女中是臨床上明顯的，并且是子宮切除的單一的、最常見的適應癥。它們導致顯著的病狀，包括月經延長和大量的經血，骨盆壓力和疼痛，排尿問題，和在少數情況下的生殖機能障礙。肌瘤的病理生理學還沒有被很好地了解。肌瘤在粘膜下(在子宮內膜下)，壁內(在子宮肌層之中)和漿膜下(從子宮的漿膜間隔突出)發(fā)現，但大多為這3種不同類型的混合形式。Tamaya等人研究了平滑肌瘤細胞中雌激素受體的存在[Tamaya等人，(1985)ActaObstetGynecolScand.，64307-9]。他們證明，在平滑肌瘤中雌激素受體與孕酮的比例和雄激素受體水平高于相應的正常的子宮肌層中的比例。長期以來手術是治療肌瘤的主要方法。此外，建議用來治療肌瘤的醫(yī)藥療法包括給病人使用各種甾體化合物，如雄激素甾體danazol或gestrinone，GnRH激動劑和孕激素類，然而給藥往往伴有各種嚴重的副作用。以上關于治療子宮平滑肌瘤和子宮內膜異位所述的所有情況同樣適用于其它良性的婦科學病癥上，特別是子宮腺肌病，機能性月經過多和子宮出血。這些良性的婦科學病癥都是對雌激素敏感的，并可用與前文中關于子宮平滑肌瘤和子宮內膜異位所述類似的方式治療。然而現有的藥物治療具有同樣的主要缺點，即一旦副作用變得比要治療的病征更嚴重時則必須中止治療，并且病征在治療停止后再出現。由于上述的惡性的和良性的病理全部是17β-雌二醇依賴性的，降低相應組織中內源性17β-雌二醇的濃度將導致在所述組織中17β-雌二醇細胞增殖的削弱或減少。因此可以推斷，17β-HSD1酶的選擇性抑制劑將很好地適合用于削弱在肌瘤、子宮內膜異位、子宮腺肌病和子宮內膜組織中內源性雌激素，特別是17β-雌二醇的生產。本申請的化合物作為優(yōu)先催化還原反應的17β-HSD1的選擇性抑制劑，由于可降低或抑制雌甾酮向活性的雌二醇的還原轉化，將導致降低的細胞內雌二醇濃度。因此，17β-HSD1的可逆的或甚至不可逆的抑制劑可以在預防和/或治療甾類激素、特別是17β-雌二醇依賴性病癥或疾病中起重要作用。此外，17β-HSD1的可逆的或甚至不可逆的抑制劑應該對雌二醇受體、特別是對雌激素受體α亞型沒有或僅有純的拮抗結合活性，因為雌激素受體的激動結合將導致活化作用，并由此通過各種基因的調節(jié)導致靶細胞的增殖和分化。相反，雌激素受體的拮抗劑，即所謂的抗雌激素，競爭性地與特定的受體蛋白結合，由此防止內源性雌激素接近它們的特定的結合位點。目前在文獻中記載了可以通過給予選擇性的17β-HSD1抑制劑來治療數種惡性疾病如乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宮癌，子宮內膜癌和子宮內膜增生。此外，選擇性的17β-HSD1抑制劑可以用于預防上述的激素依賴性癌癥，尤其是乳腺癌。由文獻中已經知道一些甾族以及非甾族來源的17β-HSD1酶的可-逆的或不可逆的抑制劑。文獻中已經報道了這些主要具有類似底物或輔因子核心結構的抑制劑分子的特性[綜述于PoirierD.(2003)CurrMedChem.10453-77]。17β-HSD家族的另一個被很好表征的成員是17β-HSD3型酶(17β-HSD3)。17β-HSD3與其它17HSD相比具有不同的特征它被發(fā)現幾乎僅在睪丸處被表達，而其它同功酶卻在數種組織中更廣泛地被表達。17β-HSD3在雄激素生物合成中具有關鍵作用。它將4-雄甾烯-3，17-酮(A)轉化為睪酮(T)。17β-HSD3的生物學意義是具有不可否認的生理學重要性?，F已發(fā)現17β-HSD3的基因中的突變可導致胎兒睪丸中T形成的減少，并因此導致被稱作男性假兩性畸形的陰陽人病癥[GeisslerWM等人，(1994)NatGenet.，734-9]。在前列腺癌適應癥方面，原發(fā)癌細胞大多在它們的增殖、分化和某些階段的編程性細胞死亡的調節(jié)中保持它們對雄激素的響應性。目前，雄激素剝奪是可用于前列腺癌的唯一有效的全身性激素治療方法。17β-HSD3的選擇性抑制劑的研制是一種治療雄激素依賴性疾病的新的治療途徑[Labrie等人，(2000)TrendsEndocrinolMetab.，11421-7]。此外，Oefelein等人報道了長效GnRH類似物在幾乎20％的病例中都不能達到男人中T的閹割水平[OefeleinMG&amp;CornumR(2000)JUrol.；164726-9]。為了改善患有前列腺癌的男人對內分泌治療的響應率，選擇性地抑制睪丸的17β-HSD3活性可能是重要的。除前列腺癌以外，可以通過選擇性地抑制17β-HSD3活性來治療許多其它對雄激素敏感的疾病，即其開始或發(fā)展由雄激素的活性輔助的疾病。這些疾病包括但不局限于良性的前列腺增生，前列腺炎，粉刺，皮脂溢，多毛癥，雄激素性脫發(fā)，早熟青春期，腎上腺增生，和多囊卵巢綜合征。此外，考慮到17β-HSD3主要在睪丸中被發(fā)現的事實，人們可能對用作阻斷精子發(fā)生和作為男性抗生育藥劑的有效抑制劑的研制是感興趣的。由文獻中已經知道一些甾族和甚至非甾族來源的17β-HSD3酶的可逆的或不可逆的抑制劑。文獻中已經報道了這些抑制劑分子的特性[綜述于PoirierD.(2003)CurrMedChem.10453-77]。例如，US6,541,463中公開了衍生自雄甾酮的17β-HSD3抑制劑。這些衍生物已經通過平行的固相和液相化學過程被合成出來，且一些化合物顯示出比天然酶底物A-二酮本身用作抑制劑的活性高2到18倍的抑制活性。此外，國際專利申請WO01/42181中公開了芐基四氫萘，其化學結構與作為17β-HSD3抑制劑的植物雌激素biochanin的化學結構有關。此外，國際專利申請WO98/32724，WO98/30556和WO99/12540公開了具有17β-HSD抑制活性的四氫萘酮、苯并吡喃和苯并呋喃酮衍生物，用于治療對激素敏感的疾病。通過表達克隆克隆了人類子宮內膜和胎盤的微粒體17β-羥甾類脫氫酶(稱為17β-HSD2型或17β-HSD2)，并且發(fā)現其在使用雄激素和雌激素作為氧化底物時具有同樣活性[AnderssonS.(1995)J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，55533-534]。重組17β-HSD2將高活性的17β-羥甾類如雌二醇(E2)，睪酮(T)和去氫睪酮(DHT)轉化為它們無活性的酮式。另外，17β-HSD2還可以以較小的程度將20β-羥基孕酮(20βP)轉化為孕酮(P)。17β-HSD2的廣泛的組織分布以及占優(yōu)勢的氧化活性表明，該酶可以在高活性的17β-羥甾類的滅活作用中起到重要的作用，導致在靶組織中減弱的性激素作用。Dong及同事證明了在培養(yǎng)的人類成骨細胞和類成骨細胞骨肉瘤細胞MG63和TE85中的顯著的17β-HSD2活性，而在SaOS-2中沒有活性[DongY等人，(1998)J.BoneMin.Res.，131539-1546]。因此通過骨細胞從E1到E2，T到A，和DHT到A的相互轉化的可能性，可以代表在成骨細胞及其它對甾族化合物敏感的細胞中對雌激素和雄激素的受體細胞內配體供給的局部調節(jié)的重要機制。這種甾族化合物水平的調節(jié)可以應用于多種適應癥，包括下面這些骨質疏松癥的預防和治療，卵巢癌的治療，乳腺癌的治療，子宮內膜癌的治療，子宮內膜異位的治療，前列腺癌的治療和/或雄激素依賴性脫發(fā)的治療。由文獻中已經知道一些甾族和甚至非甾族來源的17β-HSD2酶的可逆的或不可逆的抑制劑。文獻中已經報道了這些抑制劑分子的特性[綜述于PoirierD.(2003)CurrMedChem.10453-77]。另外，國際專利申請WO02/26706中公開了非甾族來源的17β-HSD2抑制劑。在文獻中已經公開了可用于治療的某些噻吩并嘧啶酮衍生物日本專利公開JP48042271B(YoshitomiPharmaceuticalindustriesLtd.)公開了可用作中樞神經抑制劑和抗炎劑的化合物。US專利5,597,823(AbbottLaboratories，Inc.)公開了可用于治療良性前列腺增生的腎上腺素能拮抗劑。日本專利申請JP62132884(MitsubishiChem.Ind.Ltd.)公開了可用作心血管藥物的芐基噻吩并嘧啶酮化合物。Manhas等人公開了某些取代的噻吩并嘧啶酮的合成和抗炎活性[ManhasMSetal.(1972)JMedChem.15(1)106-7]。Gadad等人公開了某些2-氨基甲基-3-芳基-5，6，7，8-四氫苯并(b)/5，6-二甲基噻吩并(2，3-d)-嘧啶-4-酮的合成和抗高脂血活性[GadadAKetal.(1996)Arzneimittelforschung.46(10)981-5]。Manjunath等人公開了2-氯甲基-3-N-取代的芳基噻吩并(2，3-d)嘧啶-4-酮及衍生物的合成并評價了其中樞神經系統(tǒng)抑制活性[ManjunathKSetal.(1997)Arzneimittelforschung.47(9)1005-8]。而且，一些其它的噻吩并嘧啶酮衍生物已經被公開，但迄今為止沒有涉及任何醫(yī)藥用途。例如，化合物(3-芐基-7-叔丁基-4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙酸甲酯(CAS登記號423749-31-9)和2，3-二芐基-7-叔丁基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(CAS登記號372974-51-1)都是可商業(yè)購買的。然而，據本發(fā)明人所知，如上所述的已知化合物沒有任何一個被描述可用于治療和/或預防甾類激素依賴性疾病或病癥，特別是需要抑制17β-羥甾類脫氫酶(17HSD)1型，2型或3型酶的甾類激素依賴性疾病或障礙。需要開發(fā)選擇性抑制17β-HSD1，17β-HSD3和/或17β-HSD2酶，而如所愿地基本上不抑制17β-HSD蛋白家族的其它成員的化合物，或性甾族化合物降解或活化的其它催化劑。特別地，本發(fā)明的一個目的是開發(fā)17β-HSD1酶的選擇性抑制劑，另外這些化合物對雌激素受體(α和β亞型兩者)沒有或僅有純的拮抗性結合親合性。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個目的是開發(fā)新的具有有用的藥理學性質并適合于治療雌激素依賴性疾病和障礙的17β-HSD1和17β-HSD2酶抑制劑。本發(fā)明的另一個目的是開發(fā)新的具有有用的藥理學性質并適合于治療雄激素依賴性疾病和障礙的17β-HSD3酶抑制劑。現已發(fā)現，本發(fā)明的噻吩嘧啶酮衍生物在治療中，特別是在甾類激素依賴性疾病或障礙，如需要抑制17β-羥甾類脫氫酶(HSD)酶的甾類激素依賴性疾病或障礙的治療或預防中是有用的。特別地，式(I)的化合物是17β-HSD1，17β-HSD3和/或17β-HSD2酶的有效抑制劑，具有對惡性的甾族化合物依賴性疾病或障礙，如乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宮癌，子宮內膜癌和子宮內膜增生的治療和/或預防有用的藥理學性質，而且具有對良性的甾族化合物依賴性疾病或障礙，如子宮內膜異位，子宮肌瘤，子宮平滑肌瘤，子宮腺肌病，痛經，月經過多，子宮出血，前列腺痛，良性前列腺增生，前列腺炎，粉刺，皮脂溢，多毛癥，雄激素性脫發(fā)，早熟青春期，腎上腺增生，多囊卵巢綜合征，或排尿功能障礙的治療和/或預防有用的藥理學性質?？梢杂糜行Я康谋景l(fā)明化合物治療和/或預防的其它雌激素依賴性疾病是多發(fā)性硬化，類風濕性關節(jié)炎，阿爾茨海墨病，結腸癌，組織創(chuàng)傷，皮膚褶皺和白內障。此外，式(I)的化合物可以被用于預防和治療骨質疏松癥，和用于阻斷精子發(fā)生和用作男性的避孕藥。因此，本發(fā)明涉及具有結構式(I)的化合物在制造用于治療和/或預防甾類激素依賴性疾病或障礙，優(yōu)選需要抑制17β-羥甾類脫氫酶(17β-HSD)酶的甾類激素依賴性疾病或障礙，最優(yōu)選需要抑制17β-HSD1型，17β-HSD2型或17β-HSD3型酶的甾類激素依賴性疾病或障礙的藥物中的用途其中X是S，SO或SO2R1和R2獨立地選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)烷基，取代的雜環(huán)烷基，芳烷基，取代的芳烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，雜環(huán)烷基-烷基，取代的雜環(huán)烷基-烷基，或者R2自己可獨立地選自?；?，羧基或酰胺基，其中R1和R2不能同時是未取代的烷基，六元環(huán)的烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-是飽和的或含有在碳原子間的一個或兩個雙鍵；R3和R4獨立地選自氫，氧代，鹵素或二鹵，?；榛?，取代的烷基，羥基，羧基，酰胺基，氨基，腈，硫代，烷氧基，酰氧基，芳氧基，烷硫基和芳硫基；R5表示氫，和R6是氫或鹵素。按照另一方面，本發(fā)明涉及用于治療的式(I)的化合物其中X是S，SO或SO2R1和R2獨立地選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)烷基，取代的雜環(huán)烷基，芳烷基，取代的芳烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，雜環(huán)烷基-烷基，取代的雜環(huán)烷基-烷基，或者R2自己可獨立地選自?；?，羧基或酰胺基，其中R1和R2不能同時是未取代的烷基，并且其中如果取代基R3，R5和R6同時表示氫并且R4表示氫或甲基，那么R2必須不是甲基；R3和R4獨立地選自氫，氧代，鹵素或二鹵，酰基，烷基，取代的烷基，羥基，羧基，酰胺基，氨基，腈，硫代，烷氧基，酰氧基，芳氧基，烷硫基和芳硫基；R5表示氫，R6是氫或鹵素，和六元環(huán)的烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-是飽和的或含有在碳原子間的一個或兩個雙鍵；其中如果所有取代基R3，R4，R5和R6同時是氫，那么包含烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元環(huán)必須是芳香環(huán)。按照第三個方面，本發(fā)明涉及式(I)的新化合物其中X是S，SO或SO2R1和R2獨立地選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)烷基，取代的雜環(huán)烷基，芳烷基，取代的芳烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，雜環(huán)烷基-烷基，取代的雜環(huán)烷基-烷基，或者R2自己可獨立地選自?；然蝓０坊?，其中R1和R2不能同時是未取代的烷基，并且其中如果取代基R3，R5和R6同時表示氫并且R4表示氫或甲基，那么R2必須不是甲基；R3和R4獨立地選自氫，氧代，鹵素或二鹵，?；?，烷基，取代的烷基，羥基，羧基，酰胺基，氨基，腈，硫代，烷氧基，酰氧基，芳氧基，烷硫基和芳硫基；R5表示氫，R6是氫或鹵素，和六元環(huán)的烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-是飽和的或含有在碳原子間的一個或兩個雙鍵；其中如果所有取代基R3，R4，R5和R6同時是氫，那么包含烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元環(huán)必須是芳香環(huán)；條件是所述化合物不是(3-芐基-7-叔丁基-4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙酸甲酯或2，3-二芐基-7-叔丁基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮。按照第四個方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含作為活性劑的本文中所定義的式(I)化合物和至少一種藥學可接受的載體，所述化合物之前沒有被公開過在治療中的用途。按照第五個方面，本發(fā)明涉及如本文中所定義的式(I)化合物在治療或預防甾類激素依賴性疾病或障礙中的用途。優(yōu)選地，所述甾類激素依賴性疾病或障礙是需要抑制17β-羥甾類脫氫酶，優(yōu)選17β-HSD1型，17β-HSD2型或17β-HSD3型酶的疾病或障礙。發(fā)明的詳細說明定義下面的術語用來描述用于本發(fā)明的化學品組合物的各種組分。所述術語定義如下在本文中所使用的術語“包括”和“包含”在本文中以其開放式的、非限制性的含義使用。術語“化合物”在本文中應被理解為涵蓋任何和所有異構體(例如對映體，立體異構體，非對映體，旋轉異構體和互變異構體)，外消旋物或異構體的任何混合物，前體藥物，和所述化合物的任何藥學可接受的鹽。當復數形式用于化合物、鹽等時，其還用于表示單一化合物、鹽等。術語“取代的”是指所指定的基團或部分帶有一個或多個取代基。在任何基團可以帶有多個取代基且提供了各種可能的取代基的情況下，所述取代基獨立地被選擇且不必是相同的。術語“未取代的”是指所指定的基團不帶有取代基。術語“任選取代的”是指所指定的基團是未取代的或被一個或多個取代基取代。任何不對稱碳原子可以以(R)-，(S)-或(R，S)-構型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構型存在，無論哪個是最活性的。在雙鍵或環(huán)上的取代基可以以順式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。本發(fā)明的化合物在分子上可以含有不對稱中心，取決于各種取代基的性質。在某些情況下，由于沿與具體化合物的兩個芳香環(huán)相鄰接的中央鍵的旋轉受到限制，也可以出現不對稱性。以被分離的、純的或部分純化的異構體或其外消旋混合物形式存在的全部異構體(包括對映體和非對映體)，不論是因不對稱中心的性質還是因如上所述的受限制的旋轉產生的，都將包括在本發(fā)明的范圍之內。術語“鹵素”是指氟(F，氟代-)，溴(Br，溴代-)，氯(Cl，氯代-)，和碘(I，碘代-)原子。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選的是Br，Cl和F。術語“二鹵”，“三鹵”和“全鹵”分別是指各自獨立地選自氟，溴，氯和碘原子的兩個、三個和四個取代基。術語“羥基”是指基團-OH術語“氧代”是指基團＝O術語“硫代”是指基團＝S術語“硫羥”是指基團-SH術語“磺?；笔侵富鶊F-S(O)1-2-術語“氨磺?；笔侵富鶊F-SO2-NH2術語“硝基”是指基團-NO2術語“腈”或“氰基”是指基團-CN在本發(fā)明中，各種含烴部分的碳含量由指定該部分中碳原子的最小和最大數目的前綴表示，即前綴Ci-Cj定義存在的碳原子數為整數“i”到整數“j”，包括端值在內。因此C1-C4-烷基是指具有1-4個碳原子(包括1、4在內)的烷基，或甲基、乙基、丙基、丁基和其異構形式。術語“烷基”代表烴基，其可以是直鏈的、環(huán)狀的或具有一個或多個支鏈的支化結構的，其中烷基包含1到12個碳原子。在一個實施方案中，術語“烷基”代表具有1到8個碳原子的直鏈的或支化的(具有一個或多個支鏈)烷基鏈，以術語(C1-C8)烷基表示，更優(yōu)選具有1到4個碳原子，以術語(C1-C4)烷基表示。術語(C1-C8)烷基的實例包括以下基團甲基；乙基；正丙基；異丙基；正丁基；仲丁基；異丁基；叔丁基；正戊基；異戊基；新戊基；叔戊基；2-或3-甲基戊基；正己基；異己基，等等。烷基可以是部分不飽和的，形成例如以下的基團丙烯基(烯丙基)，甲基丙烯基，丁烯基，戊烯基，pentinyl，己烯基，辛二烯基等。術語“烷基”還包括環(huán)烷基基團，優(yōu)選環(huán)(C3-C8)烷基，其是指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基和其異構形式如甲基環(huán)丙基；2-或3-甲基環(huán)丁基；2-或3-甲基環(huán)戊基等。環(huán)烷基基團也可以是部分不飽和的，形成例如以下的基團環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)辛二烯基等。此外，術語“烷基”包括含有4到12個碳原子的環(huán)烷基-烷基，優(yōu)選“環(huán)(C3-C8)烷基-(C1-C4)烷基”，其是指被如上所述的環(huán)(C3-C8)烷基取代的如上所述的具有1到4個碳原子的烷基，形成例如下列的基團環(huán)丙基甲基，環(huán)己基甲基，環(huán)戊基乙基或環(huán)己烯基乙基。術語“取代的烷基”是指剛剛描述的烷基，且被至多五個、更優(yōu)選至多三個、最優(yōu)選一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自如本文中所定義的鹵素，羥基，硫羥，硝基，腈，烷氧基，芳氧基，酰氧基，氨基，酰胺基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，酰基，羧基，氨磺?；坊酋；屯榛酋；?。這些基團可以連接到烷基部分的任何碳原子上。取代的烷基優(yōu)選被下列基團取代羥基，鹵素，C1-C4-烷氧基，芳基?；?，優(yōu)選苯基酰基，苯氧基，苯甲氧基，C1-C4-烷硫基，烷基氨基-NR”2，羧基-(C＝O)-OR”，烷基酰氧基-O-CO-R，或雜芳基酰氧基-O-CO-HetAr，其中R”代表氫或C1-C4-烷基。優(yōu)選取代的烷基是指取代的C1-C4-烷基。鹵代烷基，鹵代烷氧基和鹵代烷硫基是指其中烷基部分(優(yōu)選(C1-C6)烷基，更優(yōu)選(C1-C4)烷基，最優(yōu)選甲基)部分或完全被鹵素，通常被氯和/或氟取代的取代基。這樣的取代基的優(yōu)選實例是三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，二氯甲基，五氟乙基，二氯丙基，氟代甲基和二氟甲基。術語“烷氧基”是指基團-OR，其中R可以是本文中所定義的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，其中烷基鏈可以任選地如本文中所定義的那樣進一步被取代。優(yōu)選地，術語“烷氧基”是指-O-(C1-C4)烷基(或(C1-C4)烷氧基)，其中(C1-C4)烷基如以上所定義，或者是指-O-(C1-C4)烷基苯基，優(yōu)選芐氧基或苯基乙氧基，任選在芳基上被至多五個獨立選擇的取代基，特別是羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基取代；所述取代基的數目對于鹵素來說至多為五個，且對于所述其它取代基的任何組合來說至多為三個。術語“芳氧基”是指基團-OAr，其中Ar可為本文中所定義的芳基，取代的芳基，雜芳基或取代的雜芳基。優(yōu)選地，Ar代表本文中所定義的芳基，其任選在芳基上被至多五個獨立選擇的取代基，特別是羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基取代；所述取代基的數目對于鹵素來說至多為五個，且對于所述其它取代基的任何組合來說至多為三個。優(yōu)選芳氧基是指苯氧基，任選如以上所定義的那樣被取代。術語“酰氧基”是指基團-O-CO-R，其中R可以是本文中所定義的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，其中烷基鏈可以任選如本文中所定義的進一步被取代。術語“烷基酰氧基”代表術語“酰氧基”的一種優(yōu)選情況，并且是指基團-O-CO-C1-C12-烷基，優(yōu)選-O-CO-C1-C8-烷基，最優(yōu)選-O-CO-C1-C4-烷基。術語“芳基酰氧基”代表術語“酰氧基”的一種優(yōu)選情況，并且是指基團-O-CO-Ar，其中Ar代表本文中定義的芳基，優(yōu)選苯基，其任選在芳基上被至多五個獨立選擇的取代基，特別是羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基取代；所述取代基的數目對于鹵素來說至多為五個，且對于所述其它取代基的任何組合來說至多為三個。術語“雜芳基酰氧基”代表術語“酰氧基”的一種優(yōu)選情況，并且是指基團-O-CO-HetAr，其中HetAr代表本文中定義的雜芳基，優(yōu)選噻吩基，呋喃基或吡啶基。術語“?；笔侵富鶊F-(C＝O)-R，其中R可以是氫，如本文中所定義的烷基、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(兩者均如本文中所定義的那樣，任選在芳基上被獨立選擇的取代基所取代)、雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基(兩者均如本文中所定義的那樣，任選在雜芳基上被最多三個獨立選擇的取代基所取代)。優(yōu)選術語“?；笔侵富鶊F-(C＝O)-R’，其中R’代表氫，(C1-C4)烷基，苯基或苯基-(C1-C4)烷基，優(yōu)選芐基。術語“羰基”代表術語“?；钡囊环N優(yōu)選情況，是指基團-CHO。術語“烷基酰基”代表術語“?；钡囊环N優(yōu)選情況，是指基團-(C＝O)-烷基，優(yōu)選-(C＝O)-(C1-C4)烷基。術語“芳基酰基”代表術語“?；钡囊环N優(yōu)選情況，是指基團-CO-Ar，其中Ar代表如本文中所定義的芳基，優(yōu)選苯基，其任選在芳基上如本文中所定義的那樣被取代。術語“雜芳基酰基”代表術語“?；钡囊环N優(yōu)選情況，是指基團-CO-HetAr，其中HetAr代表如本文中所定義的雜芳基，優(yōu)選噻吩基，呋喃基或吡啶基。術語“羧基”是指基團-(C＝O)-OR，其中R可以是氫，如本文中所定義的烷基、取代的烷基、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(兩者均如本文中所定義的那樣，任選在芳基上被獨立選擇的取代基所取代)、雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基(兩者均如本文中所定義的那樣，任選在雜芳基上被獨立選擇的取代基所取代)。優(yōu)選術語“羧基”是指基團-(C＝O)-OR’，其中R’代表氫，(C1-C4)烷基，苯基或(C1-C4)烷基苯基，優(yōu)選芐基；其中苯基部分可以任選被獨立選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)-烷基、鹵代(C1-C4)-烷基和鹵代(C1-C4)烷氧基的取代基取代，所述取代基的數目對于鹵素來說至多為五個，且對于所述其它取代基的任何組合來說至多為三個。術語“烷基羧基”代表術語“羧基”的一種優(yōu)選情況，是指基團-(C＝O)-OR，其中R是氫或C1-C4烷基。術語“烷硫基”(“烷基硫烷基”)和“烷基磺?；狈謩e是指基團-SR和-S(O)n＝1-2-R，其中R可以是本文中所定義的烷基，取代的烷基，芳烷基，取代的芳烷基，雜芳基烷基，或取代的雜芳基烷基。優(yōu)選術語“烷硫基”(“烷基硫烷基”)是指基團-SR’而術語“烷基磺酰基”是指基團-S(O)n＝1-2-R’，其中R’代表(C1-C4)烷基，或(C1-C4)烷基苯基，優(yōu)選芐基；任選在烷基鏈中如本文中所定義的那樣被至多三個取代基，優(yōu)選羥基、(C1-C4)-烷氧基或鹵素取代。術語“芳硫基”(“芳基硫烷基”)和“芳基磺酰基”分別是指基團-S-Ar和-S(O)n＝1-2-Ar，其中Ar代表本文中所定義的芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。優(yōu)選Ar代表芳基，其任選如本文中所定義的那樣在芳基上被獨立選擇的取代基，特別是羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基取代，所述取代基的數目對于鹵素來說至多為五個，且對于所述其它取代基的任何組合來說至多為三個。優(yōu)選芳硫基是指苯硫基，任選如以上所定義的那樣被取代。術語“氨基”是指基團-NRR’，其中R和R’可以獨立地是氫，如本文中所定義的烷基(任選如本文中所定義的那樣在烷基鏈上被至多五個獨立選擇的取代基，特別是羥基，鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代)、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(兩者任選如本文中所定義的那樣在芳基上被至多五個獨立選擇的取代基，特別是羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基取代，所述取代基的數目對于鹵素來說至多為五個，且對于所述其它取代基的任何組合來說至多為三個)、雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基(兩者任選如本文中所定義的那樣在雜芳基上被至多三個獨立選擇的取代基取代)。術語“烷基氨基”代表術語“氨基”的一種優(yōu)選情況，是指基團-NRR’，其中R和R’可以獨立地是氫或(C1-C4)烷基。術語“酰胺基”是指基團-(C＝O)-NRR’，其中R和R’可以獨立地是氫，如本文中所定義的烷基(任選如本文中所定義的那樣在烷基鏈上被至多五個獨立選擇的取代基，特別是羥基，鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代)、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(兩者任選如本文中所定義的那樣在芳基上被獨立選擇的取代基，特別是羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基取代，所述取代基的數目對于鹵素來說至多為五個，且對于所述其它取代基的任何組合來說至多為三個)、雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基(兩者任選如本文中所定義的那樣在雜芳基上被至多三個獨立選擇的取代基取代)。術語“烷基酰胺基”代表術語“酰胺基”的一種優(yōu)選情況，是指基團-(C＝O)-NRR’，其中R和R’可以獨立地選自氫或(C1-C4)烷基。術語“酰氨基”是指基團-NR-CO-R’，其中R和R’可以獨立地是氫，如本文中所定義的烷基(任選如本文中所定義的那樣在烷基鏈上被至多五個獨立選擇的取代基，特別是羥基，鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代)、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(兩者任選如本文中所定義的那樣在芳基上被獨立選擇的取代基，特別是羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)-烷氧基取代，所述取代基的數目對于鹵素來說至多為五個，且對于所述其它取代基的任何組合來說至多為三個)、雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基(兩者任選如本文中所定義的那樣在雜芳基上被至多三個獨立選擇的取代基取代)。術語“羰基氨基”代表術語“酰氨基”的一種優(yōu)選情況，是指基團-NR-CO-CH2-R’，其中R和R，可以獨立地選自氫或(C1-C4)烷基。術語“胺磺?；笔侵富鶊F-SO2-NRR’，其中R和R，可以獨立地選自氫或(C1-C4)烷基。術語“芳基”是指包含6到14個，更優(yōu)選6到10個碳原子的芳香碳環(huán)基團，且具有至少一個芳香環(huán)或其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)的多個稠合的環(huán)。優(yōu)選芳基是苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，茚基，芴基，1，2，3，4-四氫化萘-1-基或聯苯基。術語“雜芳基”是指芳香環(huán)基團，其具有一個4-8元環(huán)或包含6-14，優(yōu)選6-10個環(huán)原子的多個稠合的環(huán)，并在至少一個環(huán)內含有至少一個雜原子如N，O或S，N原子的數目為0-3，并且O和S原子的數目各是0-1，在該基團中，至少一個雜環(huán)是芳香性的。這樣的基團的實例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、1，3-二氫苯并咪唑基、苯并呋喃、苯并[b]噻吩等。優(yōu)選雜芳基是喹啉基、呋喃基、苯并咪唑基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、苯并[b]噻吩、吡啶基、咪唑基、吡唑基或噻唑基。芳基和雜芳基基團可以任選地被獨立地選自下列的取代基取代如本文中所定義的鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，氧代，硫羥，硝基，腈，氨磺?；?，胺磺酰基，羧基，芳氧基或芳基烷氧基(兩者任選如本文中所定義的那樣在芳基部分中被獨立選擇的取代基取代)，(C1-C6)烷硫基，芳硫基或芳基烷硫基(兩者任選如本文中所定義的那樣在芳基部分中被獨立選擇的取代基取代)，氨基，酰胺基，酰基和酰氨基，所述取代基的數目對于鹵素來說至多為五個，且對于所述其它取代基的任何組合來說至多為三個。所述雜芳基還可以任選被芳基或芳氧基取代，其中芳基基團任選在芳基部分中被取代基，特別是羥基，鹵素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基或鹵代(C1-C6)烷基取代，所述取代基的數目對于鹵素來說至多為五個，且對于所述其它取代基的任何組合來說至多為三個。所述芳基基團還可以任選被雜芳基基團取代。取代的芳基優(yōu)選被選自(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選甲氧基；羥基；(C1-C4)烷基；鹵素；鹵代(C1-C4)烷基，優(yōu)選鹵代甲基，最優(yōu)選三氟甲基；鹵代(C1-C6)烷氧基和胺磺?；娜〈〈鋈〈臄的繉τ邴u素來說至多為五個，且對于所述其它取代基的任何組合來說至多為四個，優(yōu)選至多為三個。優(yōu)選取代的芳基是取代的苯基。所述芳基還可以被連接到相鄰碳原子上，并結合成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5，6，7或8元環(huán)系的兩個基團取代，所述環(huán)系任選含有最多三個雜原子如N，O或S，N原子的數目為0-3，并且O和S原子的數目各是0-2。優(yōu)選所述連接到相鄰碳原子上的兩個基團結合成飽和的環(huán)狀5或6元環(huán)系，該環(huán)系任選含有最多三個雜原子如N或O，N原子的數目為0-3，并且O原子的數目是0-2。所述環(huán)狀環(huán)系可以任選進一步被氧代基團取代。這樣的取代的芳基的優(yōu)選實例是苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯，2，3-二氫苯并呋喃，3H-異苯并呋喃-1-酮和1，3-二氫苯并咪唑-2-酮。取代的雜芳基優(yōu)選被選自鹵素；(C1-C4)-烷氧基；(C1-C4)-烷基，優(yōu)選甲基；(C1-C4)-烷基羧基，優(yōu)選羧酸甲酯基；鹵代(C1-C4)-烷基，優(yōu)選鹵代甲基；鹵代(C1-C4)-烷氧基；苯氧基(任選被最多三個，優(yōu)選一個鹵素取代)，芐氧基，芐基或苯基的最多三個，優(yōu)選最多兩個取代基取代。術語“雜環(huán)烷基”是指含有至少一個雜原子如N，O或S的4-8元雜環(huán)，其中N原子的數目為0-3，并且O和S原子的數目各是0-1，該環(huán)系可以是飽和的、部分不飽和的或氫化芳族的，并且該環(huán)可以是多個稠合的環(huán)系(其中某些環(huán)可以是芳香性的)的一部分。這樣的雜環(huán)烷基的實例包括吡咯烷基，四氫呋喃基、四氫噻吩基，四氫吡啶基，間二氧雜環(huán)戊烯基，氮雜環(huán)丁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，哌啶基，嗎啉基，硫嗎啉基，哌嗪基，氮雜環(huán)庚烷基，二氮雜環(huán)庚烷基，氧雜氮雜環(huán)庚烷基，硫雜氮雜環(huán)庚烷基，二氫-1H-吡咯基，1，3-二氫苯并咪唑基等。這樣的雜環(huán)烷基的優(yōu)選的實例是吡咯烷基，嗎啉基，四氫呋喃基，哌啶基或間二氧雜環(huán)戊烯基。所述雜環(huán)烷基可以任選地被最多三個獨立地選自下組中的取代基取代如本文中所定義的氧代，烷基，芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(兩者任選如本文中所定義的那樣在芳基部分中被獨立選擇的取代基取代)，羥基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，硫羥，腈，氨磺酰基，胺磺?；?，羧基，芳氧基或芳基烷氧基(兩者任選如本文中所定義的那樣在芳基部分中被獨立選擇的取代基取代)，(C1-C6)烷硫基，芳硫基或芳基烷硫基(兩者任選如本文中所定義的那樣在芳基部分中被獨立選擇的取代基取代)，氨基，酰胺基，?；王０被?。這些基團可以連接到所述雜環(huán)烷基部分的任何碳原子上。取代的雜環(huán)烷基優(yōu)選被氧代，(C1-C4)-烷基(優(yōu)選甲基)，苯基和/或(C1-C4)-烷基苯基(特別是芐基)取代。術語“芳烷基”是指被至多三個獨立地選擇的芳基基團取代的烷基；優(yōu)選術語“芳烷基”是指“芳基-(C1-C4)-烷基”或二芳基(C1-C4)-烷基，其中芳基是如以上所定義的芳基基團。芳烷基優(yōu)選是芐基(-CH2-苯基)或苯乙基(-CH2-CH2-苯基)。術語“取代的芳烷基”是指如以上所定義的芳烷基基團，其中芳基基團如以上所定義的那樣被取代。術語“雜芳基烷基”是指被至多三個獨立地選擇的雜芳基基團取代的烷基；優(yōu)選術語“雜芳基烷基”是指“雜芳基-(C1-C4)-烷基”，其中雜芳基是如以上所定義的雜芳基基團。術語“取代的雜芳基烷基”是指如以上所定義的雜芳基烷基基團，其中雜芳基基團如以上所定義的那樣被取代。術語“雜環(huán)烷基-烷基”是指被至多三個獨立地選擇的雜環(huán)烷基基團取代的烷基；優(yōu)選術語“雜環(huán)烷基-烷基”是指“雜環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基”，其中雜環(huán)烷基是如以上所定義的雜環(huán)烷基基團。優(yōu)選地，“雜環(huán)烷基-烷基”是嗎啉基乙基，嗎啉基丙基，哌啶基乙基，四氫呋喃基甲基或吡咯烷基丙基。術語“取代的雜環(huán)烷基-烷基”是指如以上所定義的雜環(huán)烷基-烷基基團，其中雜環(huán)烷基-烷基基團如以上所定義的那樣被取代。優(yōu)選地，“取代的雜環(huán)烷基-烷基”是二甲基-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯基甲基或2-氧代-吡咯烷基丙基。本文中使用的術語“前體藥物”代表本發(fā)明的化合物的衍生物，其是在對患者給藥后在體內通過化學或生理過程釋放出藥物的藥物前體。特別地，前體藥物是本發(fā)明的化合物的衍生物，其中官能團帶有另外的、可以在體內的生理條件下裂解并由此釋放出所述化合物的有效成分的取代基(例如，在被置于生理pH值下或通過酶作用時，前體藥物會轉變?yōu)樗枰乃幬镄问?。術語“藥學可接受的鹽”是指藥理學可接受的、并且對要被給予本發(fā)明化合物的患者來說基本上無毒的鹽形式。式I化合物的藥學可接受的鹽包括由適宜的、無毒的有機或無機酸或無機堿形成的常規(guī)的和化學計量的酸加成鹽或堿加成鹽。例如衍生自帶有堿性氮原子的式I化合物的酸加成鹽優(yōu)選是與有機或無機酸形成的。適宜的無機酸是例如含鹵酸如鹽酸，硫酸或磷酸。適宜的有機酸是例如羧酸，膦酸或磺酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，羥基丁酸，蘋果酸，馬來酸，丙二酸，水楊酸，富馬酸，琥珀酸，己二酸，酒石酸，檸檬酸，戊二酸，2-或3-甘油磷酸及其它本領域技術人員熟知的無機酸和羧酸。所述鹽通過使游離堿形式的化合物與足量的成鹽所需的酸以常規(guī)方式接觸而制備。含有酸性取代基的化合物也可以與無機或有機堿形成鹽。用于形成鹽的適宜的堿的例子包括但不局限于無機堿，例如堿金屬或堿土金屬(例如鈉，鉀，鋰，鈣或鎂)氫氧化物，和衍生自氫氧化銨的堿(例如季銨氫氧化物，如氫氧化四甲銨)。還可以想到的是與藥學可接受的胺如氨，烷基胺，羥基烷基胺，N-甲基葡糖胺，芐胺，哌啶和吡咯烷等形成的鹽。某些化合物性質上是酸性的，例如那些具有羧基或酚羥基的化合物。酚類的鹽可以通過將酸性化合物與任何上述提到的堿按照本領域技術人員熟知的方法加熱來制備。本文中使用的術語“組合物”意圖涵蓋包含指定量的指定成分的產品，以及由指定量的指定成分的組合直接或間接得到的任何產品。本文中所使用的措詞“有效量”，是指足以顯著地和積極地改變被治療的癥狀和/或狀況(例如提供積極的臨床反應)的化合物或組合物的量。用于藥物組合物中的活性成分的有效量將隨要治療的特定的狀況、狀況的嚴重程度、治療的持續(xù)時間、并行治療的性質、所使用的具體的活性成分、所使用的具體的藥學可接受的賦形劑/載體和在主治醫(yī)師的知識和技能范圍內的類似因素而變化。優(yōu)選實施方案按照本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，取代基R1-R4定義如下R1和R2可以獨立地選自-C1-C12-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的，并且該烷基可以任選被最多三個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基，C1-C12-烷氧基，硫羥，C1-C12-烷硫基，芳氧基，芳基酰基，-CO-OR，-O-CO-R，雜芳基-酰氧基，和-N(R)2；其中所述芳基是苯基或萘基，并且可以任選被最多三個鹵素取代；其中所述雜芳基是噻吩基，呋喃基或吡啶基；芳基和芳基-C1-C12-烷基，該芳基選自苯基，聯苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，茚基和芴基，其中烷基部分可以任選被一個或兩個羥基取代，和其中芳基部分可以任選被最多五個獨立地選自鹵素，羥基，C1-C12-烷氧基，硝基，腈，C1-C12-烷基，鹵代C1-C12-烷基，-SO2-N(R)2和C1-C12-烷基磺?；娜〈〈?；或者該芳基可以任選被連接到相鄰碳原子上，并結合成飽和的環(huán)狀5，6或7元環(huán)系的兩個基團取代，所述環(huán)系任選含有最多三個雜原子如N或O，N原子的數目為0-3，并且O原子的數目是0-2，其中所述環(huán)狀環(huán)系可以任選進一步被氧代基團取代；雜芳基和雜芳基-C1-C12-烷基，該雜芳基選自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氫苯并咪唑基，苯并呋喃，和苯并[b]噻吩，其中所述雜芳基基團可以任選被最多三個獨立地選自鹵素，C1-C12-烷基，鹵代C1-C8-烷基，-CO-OR，芳基或芳氧基的取代基取代，其中所述芳基基團選自苯基或萘基，并且可以任選被最多三個鹵素原子取代；雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-C1-C8-烷基，該雜環(huán)烷基部分選自哌啶基，吡咯烷基，四氫呋喃基，間二氧雜環(huán)戊烯基，嗎啉基，四氫噻吩基，四氫吡啶基，氮雜環(huán)丁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，硫嗎啉基，哌嗪基，氮雜環(huán)庚烷基，二氮雜環(huán)庚烷基，氧雜氮雜環(huán)庚烷基，硫雜氮雜環(huán)庚烷基，二氫-1H-吡咯基，和1，3-二氫苯并咪唑基，其中所述雜環(huán)烷基部分可以任選地被獨立地選自氧代，C1-C12-烷基，羥基，C1-C12-烷氧基和芳基-C1-C12-烷基的最多兩個取代基取代；或者R2自己可以獨立地選自-CO-R，-CO-O-R或-CO-N(R)2；R3和R4獨立地選自氫，氧代，硫代，鹵素或二鹵，-CO-R(優(yōu)選CHO)，-CO-O-R，腈，-CO-N(R)2，-O-CO-R，-O-R，-S-R，-N(R)2，-C1-C12-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的，并且該烷基可以任選地被最多三個獨立地選自羥基，C1-C12-烷氧基，硫羥，和-N(R)2的取代基取代；其中R表示氫，C1-C12-烷基，苯基-C1-C4烷基或苯基，任選地在苯基部分中被最多三個選自鹵素，羥基和C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基的取代基取代。按照一個優(yōu)選的實施方案，取代基R3-R6中至少一個應該不是氫，特別是在包含烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元環(huán)不是芳香環(huán)的情況下。特別優(yōu)選的化合物是其中包含烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元環(huán)是芳香環(huán)的那些化合物。特別優(yōu)選的式(I)化合物是其中R2選自下組基團的那些化合物-C1-C8-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的，并且該烷基可以任選地被最多三個獨立地選自羥基，C1-C8-烷氧基，硫羥，C1-C8-烷硫基，芳氧基，-CO-O-C1-C8-烷基和-O-CO-R’的取代基取代；其中所述芳基基團是苯基或萘基，并且可以任選被最多三個鹵素取代；芳基和芳基-C1-C8-烷基，該芳基選自苯基，聯苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，茚基和芴基，其中所述芳基部分可以任選地被最多五個獨立地選自鹵素，羥基，C1-C8-烷氧基，硝基，腈，鹵代C1-C8-烷基，-SO2-N(R’)2的取代基取代，雜芳基和雜芳基-C1-C8-烷基，其選自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氫苯并咪唑基，苯并呋喃和苯并[b]噻吩，其中所述雜芳基可以任選地被最多三個獨立地選自鹵素，C1-C8-烷基，鹵代C1-C8-烷基，芳基或芳氧基的取代基取代，其中芳基選自苯基或萘基，并且可以任選被最多三個鹵素原子取代；-CO-R’，-CO-N(R’)2，和-CO-O-R’；其中R’表示氫或C1-C8-烷基。最優(yōu)選的式(I)化合物是其中R2是下列基團的那些化合物i)式(II)的基團其中R7是氫，鹵素，羥基或C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，R8是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，羥基，腈，鹵素，或鹵代C1-C4-烷基，優(yōu)選三氟甲基，R9是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，羥基，腈，鹵素，或N，N-二-C1-C4-烷基-胺磺酰基，R10是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，羥基，腈，鹵素，或鹵代C1-C4-烷基，優(yōu)選三氟甲基，R11是氫，鹵素，羥基或C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，或ii)-C1-C8-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的；被一個或兩個選自下組的取代基取代的-C1-C4-烷基-CO-O-R”；-O-R”；-O-Ar，其中Ar是任選被鹵素取代的苯基；-O-CO-R”；任選在苯基部分中被最多三個C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基取代的苯基或聯苯基；-CO-O-R”，-CO-R”，優(yōu)選-CHO，-萘基，-雜芳基，其可以選自噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基和吡唑基，其中所述雜芳基基團可以任選地被獨立地選自鹵素，C1-C4-烷基，鹵代C1-C4-烷基，優(yōu)選三氟甲基，苯基和苯氧基的一個或兩個取代基取代，其中苯基可以任選被最多三個鹵素取代；其中R”表示氫或C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基。優(yōu)選的R2取代基是其中R2選自下組的那些取代基式(II)的基團其中R7是氫，溴，氯或氟，R8是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，或羥基，R9是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，或羥基，R10是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，或羥基，R11是氫；-C3-C6-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的或支化的，任選被-O-CO-(C1-C4)-烷基或-CO-O-(C1-C4)-烷基基團取代；和-雜芳基，其可以選自噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基，和吡唑基。最優(yōu)選的R2取代基是甲氧基苯基，三甲氧基苯基，2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基，2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基，噻吩基，或丙基。特別優(yōu)選的式(I)化合物是其中R1選自下組基團的那些化合物-C1-C8-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的，并且該烷基可以任選地被最多三個獨立地選自羥基，C1-C8-烷氧基，硫羥，-NH2，C1-C8-烷硫基，芳氧基，芳基?；?，-CO-O-C1-C8-烷基，C1-C8-烷基酰氧基，雜芳基-酰氧基，和C1-C8-烷基氨基的取代基取代；其中所述芳基是苯基或萘基，并且可以任選被最多三個鹵素取代，其中所述雜芳基是噻吩基，呋喃基或吡啶基，芳基和芳基-C1-C8-烷基，該芳基部分選自苯基，聯苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，茚基和芴基，其中所述烷基部分可以任選被一個或兩個羥基取代，并且其中所述芳基部分可以任選被最多五個獨立地選自鹵素，羥基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-烷基磺?；?SO2-N(C1-C8-烷基)2，C1-C8-烷基，鹵代C1-C8-烷基的取代基取代；或者該芳基可以任選被連接到相鄰碳原子上，并結合成飽和的環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個基團取代，所述環(huán)系任選含有最多三個雜原子如N或O，N原子的數目為0-3，并且O原子的數目是0-2，其中所述環(huán)狀環(huán)系可以任選進一步被氧代基團取代；雜芳基和雜芳基-C1-C8-烷基，該雜芳基部分選自喹啉基，噻唑基，嘧啶基，呋喃基，吡啶基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，吡嗪基，吲哚基，異喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氫苯并咪唑基，苯并呋喃和苯并[b]噻吩，其中所述雜芳基基團可以任選被最多三個獨立地選自鹵素，C1-C8-烷基和-CO-O-C1-C8-烷基的取代基取代；雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-C1-C8-烷基，該雜環(huán)烷基部分選自哌啶基，吡咯烷基，四氫呋喃基，間二氧雜環(huán)戊烯基，嗎啉基，四氫噻吩基，四氫吡啶基，氮雜環(huán)丁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，硫嗎啉基，哌嗪基，氮雜環(huán)庚烷基，二氮雜環(huán)庚烷基，氧雜氮雜環(huán)庚烷基，硫雜氮雜環(huán)庚烷基，二氫-1H-吡咯基，和1，3-二氫苯并咪唑基，其中該雜環(huán)烷基部分可以任選被最多兩個獨立地選自氧代，C1-C8-烷基，羥基，C1-C8-烷氧基和芳基-C1-C8-烷基的取代基取代。最優(yōu)選的式(I)化合物是其中R1選自下列基團的那些化合物-C1-C8-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的或支化的；被一個或兩個獨立地選自-O-R”，-O-Ar，-O-CO-HetAr，-CO-Ar，-CO-O-R”，和-N(R”)2的取代基取代的-C1-C4-烷基，芳基和芳基-C1-C4-烷基，該芳基部分選自苯基，2，3-二氫化茚基，和芴基，其中所述烷基部分可以任選被羥基基團取代；和其中所述芳基部分可以任選被最多三個獨立地選自鹵素，-O-R”，-SO2-R”，-SO2-N(R”)2的取代基取代，或者該芳基可以任選被連接到相鄰碳原子上，并結合成任選含有最多兩個O原子的飽和的環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個基團取代，其中所述環(huán)狀環(huán)系可以任選進一步被氧代基團取代；雜芳基和雜芳基-C1-C4-烷基，該雜芳基部分選自喹啉基，噻唑基，嘧啶基，呋喃基，吡啶基，吡嗪基，和噻吩基，其中該雜芳基基團可以任選被一個或兩個獨立地選自鹵素，-C1-C4-烷基和-CO-O-R”的取代基取代；雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基，該雜環(huán)烷基部分選自哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，四氫呋喃基，和間二氧雜環(huán)戊烯基，其中雜環(huán)烷基部分可以任選被最多兩個獨立地選自氧代，C1-C4-烷基(優(yōu)選甲基)和-C1-C4-烷基-Ar(優(yōu)選芐基或苯乙基)的取代基取代，其中Ar表示任選被鹵素或甲氧基取代的苯基，HetAr表示噻吩基，呋喃基，吡啶基，和R”表示氫或C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基。優(yōu)選的R1取代基是其中R1選自下組的那些取代基-C3-C8-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的或支化的，被一個或兩個獨立地選自C1-C4-烷氧基，羥基和-O-CO-HetAr的取代基取代的-C1-C4-烷基，苯基-C1-C4-烷基，其中該芳基部分可以任選被最多三個獨立地選自鹵素，C1-C4-烷氧基和羥基的取代基取代，雜芳基-C1-C4-烷基，該雜芳基部分選自嘧啶基，呋喃基，吡啶基和噻吩基，其中雜芳基基團可以任選地被一個或兩個獨立地選自鹵素，C1-C4-烷氧基和羥基的取代基取代，和雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基，該雜環(huán)烷基部分選自四氫呋喃基，哌啶基，嗎啉基，和吡咯烷基。最優(yōu)選的R1取代基選自異丁基，3-甲基丁基，芐基，苯乙基，四氫呋喃基甲基，呋喃基甲基，5-溴呋喃-2-基甲基，5-溴-2-甲氧基苯甲基，噻吩-2-羧酸乙酯，和甲氧基乙基。特別優(yōu)選的式(I)化合物是那些化合物，其中R3選自氫，氧代，-O-R’，-O-Ar，-O-CO-R’，鹵素，硫代，-S-R’和-S-Ar，其中R’表示氫或C1-C8-烷基，Ar表示任選被選自鹵素，羥基或甲氧基的一個或多個取代基取代的苯基。最優(yōu)選的式(I)化合物是那些化合物，其中R3選自氫，氧代，-O-R”，-O-Ar，-O-CO-R”，鹵素，硫代，-S-R”，和-S-Ar，其中R”表示氫或C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基，和Ar表示任選被選自鹵素，羥基或甲氧基的一個或多個取代基取代的苯基。優(yōu)選的R3取代基是那些，其中R3選自氫，羥基，氧代，氯，溴，苯氧基，苯硫基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基和-O-CO-C1-C4-烷基。最優(yōu)選的R3取代基是那些，其中R3選自氫，羥基，氧代，-O-CO-CH3，和-S-乙基。特別優(yōu)選的式(I)化合物是那些化合物，其中R4選自氫，任選被羥基取代的C1-C8-烷基，-CO-R’，-CO-O-R’，鹵素和二鹵，其中R’表示氫或C1-C8-烷基。最優(yōu)選的式(I)化合物是那些化合物，其中R4選自氫，任選被羥基取代的C1-C4-烷基，-CO-R”，-CO-O-R”，鹵素和二鹵，其中R”表示氫或C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基。優(yōu)選地，如果R1是苯甲基，則R4不是C1-C4烷基。優(yōu)選的R4取代基是那些，其中R4選自氫，鹵素，羰基，和-CO-C1-C4-烷基。最優(yōu)選的R4取代基是那些，其中R4選自氫，溴和羰基。優(yōu)選的式(I)化合物是那些化合物，其中R6是氫或鹵素，優(yōu)選溴。優(yōu)選的式(I)化合物是那些化合物，其中X表示S。特別優(yōu)選的式(I)化合物是如下的式(I)化合物其中X是S，SO或SO2；R1選自-C3-C8-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的或支化的，被一個或兩個獨立地選自C1-C4-烷氧基，羥基和-O-CO-HetAr的取代基取代的-C1-C4-烷基，苯基-C1-C4-烷基，其中該芳基部分可以任選被最多三個獨立地選自鹵素，C1-C4-烷氧基和羥基的取代基取代，雜芳基-C1-C4-烷基，該雜芳基部分選自嘧啶基，呋喃基，吡啶基和噻吩基，其中雜芳基基團可以任選地被一個或兩個獨立地選自鹵素，C1-C4-烷氧基和羥基的取代基取代，和雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基，該雜環(huán)烷基部分選自四氫呋喃基，哌啶基，嗎啉基，和吡咯烷基；R2選自i)式(II)的基團其中R7是氫，溴，氯或氟，R8是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，或羥基，R9是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，或羥基，R10是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，或羥基，R11是氫，和ii)-C3-C6-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的或支化的；任選被-O-CO-(C1-C4)-烷基或-CO-O-(C1-C4)-烷基基團取代；-雜芳基，其可以選自噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基，和吡唑基；R3選自氫，氧代，羥基，C1-C4-烷氧基，-O-CO-C1-C4-烷基和C1-C4-烷硫基；R4選自氫，鹵素，羰基，-CO-C1-C4-烷基，和R6是氫或溴。上述化合物組中的一個特別優(yōu)選的亞組是這樣的化合物，其中R1選自異丁基，3-甲基丁基，芐基，四氫呋喃基甲基，呋喃基甲基，5-溴-呋喃-2-基甲基，5-溴-2-甲氧基苯甲基，噻吩-2-羧酸乙酯，和甲氧基乙基；R2選自甲氧基苯基，三甲氧基苯基，2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基，2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基，噻吩基，和丙基；R3選自羥基，氧代，-O-CO-CH3和-S-乙基；R4選自氫，溴和羰基；和R6是氫或溴。本發(fā)明的另一個優(yōu)選的亞組包含這樣的化合物，其中R1是直鏈、環(huán)狀或支化的-C3-C8-烷基，R2是三甲氧基苯基，2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基，或2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基，R3是氫或羥基，R4是氫，R6是氫或溴，并且其中包含烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元環(huán)是芳香環(huán)。在本發(fā)明中，下列化合物和它們的用途是特別優(yōu)選的No.13-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.23-芐基-6，7-二氫2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.33-芐基-8-氯-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.43-芐基-4-氧代-8-苯氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.53-芐基-4-氧代-8-苯氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.63-芐基-8-乙硫基-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.73-芐基-8-乙氧基-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.83-芐基-4-氧代-8-苯基硫基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.93-芐基-4-氧代-8-苯基硫基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.103-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.113-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.123-芐基-2-(p-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.133-芐基-2-(p-甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.148-氯-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3-苯基-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.153-芐基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯No.163-芐基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.173-芐基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.183-芐基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.193-芐基-8-乙硫基-7-羥甲基-2-(p-甲氧基苯基)-3，4-二氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.203-芐基-7-羥基甲基-2-(p-甲氧基苯基)-8-苯氧基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.213-芐基-7-甲基-2-(p-甲氧基苯基)-8-苯氧基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.223-苯基-2-(p-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.233-苯基-2-(p-甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.242-甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.252-甲基-3-苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.262-(乙酸甲酯)-3-芐基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.273-芐基-2-甲氧基甲基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.283-芐基-2-羥基甲基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.29乙酸3-芐基-4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基酯No.30乙酸3-芐基-4，8-二氧代-3，4，5，6，7，8-六氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基酯No.313-芐基-2-甲氧基甲基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.323-芐基-4，8-二氧代-3，4，5，6，7，8-六氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸甲酯No.333-芐基-4，9，9-三氧代-4，5，6，7，8，9-六氫-3H-9λ*6*-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲醛No.343-芐基-8-氯-2-甲氧基甲基-4-氧代-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.362-甲氧基甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.372-甲氧基甲基-3-苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.382-羥基甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.39乙酸4-氧代-3-苯基-3，4，5，6，7，8-六氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基酯No.404-氧代-3-苯基-3，4，5，6，7，8-六氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯No.413-芐基-2-(3，4，5-三羥基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.423-苯基-2-(3，5-二羥基-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.433-苯基-2-(3，4，5-三羥基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.447-溴-2-甲基-3-苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.457，7-二溴-2-甲基-3-苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.463-芐基-7-溴-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.473-芐基-7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.483-芐基-7，7-二溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.493-芐基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.50乙酸3-芐基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯No.513-芐基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.523-芐基-7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.533-芐基-8-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.54乙酸3-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯No.553-芐基-7-溴-9-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，9-四氫-3H-9λ*4*-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.563-芐基-2-苯基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.573-芐基-2-苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.583-芐基-7-溴-2-苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.593-芐基-7，7-二溴-2-苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.603-芐基-8-羥基-2-苯基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.613-芐基-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.623-芐基-2-噻吩-2-基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.633-芐基-2-噻吩-2-基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.643-芐基-2-(5-溴-噻吩-2-基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.653-芐基-7-溴-2-(5-溴噻吩-2-基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.663-芐基-7，7-二溴-2-(5-溴噻吩-2-基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.673-芐基-8-羥基-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.683-芐基-2-(5-溴噻吩-2-基)-8-羥基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.69噻吩-2-羧酸2-(4-氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酯No.70噻吩-2-羧酸2-(4，8-二氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酯No.71噻吩-2-羧酸2-(7-溴-4，8-二氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酯No.72噻吩-2-羧酸2-(7，7-二溴-4，8-二氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酯No.73噻吩-2-羧酸2-(8-羥基-4-氧代-2-噻吩-2-基-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酯No.743-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.753-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.767-溴-3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.773-芐基-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.783-芐基-2-(m-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.793-芐基-2-(m-甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.803-芐基-7-溴-2-(m-甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.813-芐基-7，7-二溴-2-(m-甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.823-芐基-7，7-二溴-2-(5-溴-3-甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.833-芐基-8-羥基-2-(m-甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.84乙酸3-芐基-84-氧代-2-(m-甲氧基苯基)-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯No.853-丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.863-丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.877-溴-3-丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.883-丁基-7，7-二溴-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.893-丁基-8-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.907-溴-3-丁基-8-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.913-芐基-8-甲氧基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.923-芐基-7-溴-8-羥基-2-苯基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.93乙酸3-芐基-7-溴-4-氧代-2-苯基-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯No.943-(2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.953-(2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.967-溴-3-(2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.977，7-二溴-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.983-芐基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-8-羥基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.99乙酸3-芐基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯No.1003-(5-溴-2-羥基苯甲基)-8-羥基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1013-呋喃-2-基甲基-2-丙基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1023-呋喃-2-基甲基-2-丙基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1037-溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-2-丙基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1047，7-二溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-2-丙基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1053-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羥基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.106乙酸3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯No.1077-溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羥基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1083-(2-甲氧基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1093-(2-甲氧基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1107，7-二溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1117-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1122-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1133-異丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1143-異丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1157-溴-3-異丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1167-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-異丁基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1178-羥基-3-異丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.118乙酸2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-異丁基-4-氧代-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯No.1193-呋喃-2-基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1203-呋喃-2-基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1217-溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1223-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1233-芐基-7-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1243-芐基-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1253-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1263-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1277-溴-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1287，7-二溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲基丁基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1298-羥基-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1303-(四氫呋喃-2-基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1313-(四氫呋喃-2-基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1327-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1332-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1343-丁基-2-噻吩-2-基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1355-溴-3-異丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1363-異丁基-8-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1373-芐基-5-溴-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1383-芐基-8-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1397-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1402-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1417-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲基丁基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1427，7-二氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲基丁基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1432-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3-(2-甲基丁基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1443-吡啶-3-基甲基-2-(3，4，5-三甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1453-芐基-8-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1463-芐基-7-溴-2-p-甲氧基苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1473-芐基-7，7-二溴-2-p-甲氧基苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1487-溴-8-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1497-溴-8-羥基-3-(2-羥基乙基)-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1503-芐基-8-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.1518-羥基-3-異丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.6183-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-8-羥基-2-(2-甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.6333-丁基-8-羥基-2-(2-甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.6373-丁基-2-(2，4-二氟苯基)-8-羥基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.6742-(3，4-二甲氧基苯甲基)-8-羥基-3-(2-吡啶-2-基乙基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及選自下列例證性化合物的化合物No.163-芐基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.173-芐基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.183-芐基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛No.673-芐基-8-羥基-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.73噻吩-2-羧酸2-(8-羥基-4-氧代-2-噻吩-2-基-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酯No.893-丁基-8-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.983-芐基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-8-羥基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.99乙酸3-芐基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯No.1053-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羥基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.106乙酸3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯No.1178-羥基-3-異丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1243-芐基-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1277-溴-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1298-羥基-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1355-溴-3-異丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮No.1402-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1432-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3-(2-甲基丁基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.1487-溴-8-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.6333-丁基-8-羥基-2-(2-甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮No.6373-丁基-2-(2，4-二氟苯基)-8-羥基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮或它們的生理學可接受的鹽。本發(fā)明化合物的藥學可接受的鹽以及通常使用的前體藥物和這些化合物的活性代謝物也在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含作為活性劑的一種或多種本發(fā)明的化合物，或它們的鹽或前體藥物，和至少一種藥學可接受的載體，所述化合物之前沒有被公開過在治療中的用途。此外，本發(fā)明涉及有效量的如本文中所定義的新化合物在治療或預防哺乳動物、特別是人類中甾類激素依賴性疾病或障礙中的用途。優(yōu)選所述甾類激素依賴性疾病或障礙是雌二醇或睪酮依賴性疾病或障礙。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及有效量的如本發(fā)明所定義的新化合物在治療或預防哺乳動物的甾類激素依賴性疾病或障礙中的用途，其中所述甾類激素依賴性疾病或障礙需要抑制17β-羥甾類脫氫酶(HSD)酶，優(yōu)選人類的17β-羥甾類脫氫酶(HSD)1型，2型或3型酶。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，要治療和/或預防的甾類激素依賴性疾病或障礙需要以廣泛的和/或組織專一性的方式降低內源性的17β-雌二醇或睪酮的濃度。本發(fā)明還涉及治療具有與17β-羥甾類脫氫酶(HSD)1型、2型或3型活性有關的狀況的哺乳動物如人類的方法，該方法包括給予所述哺乳動物一定量的本發(fā)明化合物或其鹽或其前體藥物，所述量可以有效治療該狀況。本發(fā)明化合物與用于治療所述狀況的其它藥物聯合給藥是可以想到的。在本發(fā)明中，被治療和/或預防的狀況包括但不局限于乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宮癌，子宮內膜癌，子宮內膜增生，子宮內膜異位，子宮肌瘤，子宮平滑肌瘤，子宮腺肌病，痛經，月經過多，子宮出血，前列腺痛，良性前列腺增生，前列腺炎，粉刺，皮脂溢，多毛癥，雄激素性脫發(fā)，早熟青春期，腎上腺增生，多囊卵巢綜合征，和排尿功能障礙。在本發(fā)明中被治療和/或預防的其它狀況包括骨質疏松癥?？梢杂糜行Я康谋景l(fā)明化合物治療和/或預防的其它雌激素依賴性疾病是多發(fā)性硬化，類風濕性關節(jié)炎，阿爾茨海墨病，結腸癌，組織創(chuàng)傷，皮膚褶皺和白內障。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及有效量的本發(fā)明化合物在治療或預防哺乳動物的上述疾病或障礙之一中的用途，其中哺乳動物是人類，優(yōu)選是雌性，最優(yōu)選是患有婦科障礙的絕經期前或接近絕經的雌性。此外，式(I)化合物可以用于阻斷精子發(fā)生和用作男性避孕藥。所公開的化合物還可用作篩選存在或不存在17β-羥甾類脫氫酶(HSD)1型，2型和/或3型活性的診斷試劑(例如在診斷試劑盒中或用于臨床實驗室)。應理解，本發(fā)明的方法可以結合到各種形式的實施方案中，而只有少數實施方案被公開在本文中。對本領域技術人員顯而易見的是，其它實施方案是存在的，并且不背離本發(fā)明的精神。因此，所描述的實施方案是說明性的，而不應把它們看作是限制性的。給藥形式本發(fā)明的方法主要用于治療哺乳動物，優(yōu)選人類及其它靈長類的甾類激素依賴性疾病或障礙，特別是雌二醇依賴性疾病或障礙，其中所述甾類激素依賴性疾病或障礙優(yōu)選需要抑制17β-羥甾類脫氫酶(HSD)酶，優(yōu)選1型17β-羥甾類脫氫酶(HSD)酶[EC1.1.1.62]。所述化合物可以以劑量單位制劑的形式口服給藥、經皮膚給藥、胃腸外給藥(通過注射，通過肺或鼻遞送)，或舌下給藥、直腸或陰道給藥。術語“通過注射給藥”包括靜脈內，關節(jié)內，肌肉內(例如通過長效注射，其中活性化合物由長效針劑處慢慢地釋放到血液中，并被從那里攜帶到目標器官)，腹膜內，皮內，皮下和鞘內注射，以及輸液技術的使用。皮膚給藥可以包括局部施用或透皮給藥。一種或多種化合物可以與一種或多種無毒的藥學可接受的助劑，例如賦形劑，佐劑(例如緩沖液)，載體，惰性固體稀釋劑，懸浮劑，防腐劑，填料，穩(wěn)定劑，抗氧化劑，食品添加劑，生物利用度提高劑，涂層材料，?；捅澜鈩?，粘結劑等，和如果需要的話，其它活性成分相結合存在。所述藥物組合物可以配制成例如瞬時釋放、持續(xù)釋放、脈動釋放、兩步或多步釋放、長效或其它釋放類型的制劑。本發(fā)明的藥物組合物的制造可以按照本領域已知的方法進行，并且將在下面被詳細闡述。根據預定的給藥方式以及所使用的活性化合物的具體特性如溶解度、生物利用度等，可以使用通常已知和使用的藥學可接受的助劑以及其它合適的稀釋劑，調味劑，甜味劑，著色劑等。適宜的助劑和其它成分可以是例如被推薦用于藥學，化妝品和相關領域的那些，并且其優(yōu)選是列于歐洲藥典的，被FDA批準或列在“GRAS”目錄中的(‘公認安全的’食品添加劑的FDA目錄(GRAS))。通式(I)的化合物或包含一種或多種所述化合物的藥物組合物的一種用藥方式是口服，例如通過片劑，藥丸，糖衣丸，硬和軟膠囊，粒劑，小丸劑，水溶液，脂類溶液，油溶液或其它溶液，乳液如水包油乳劑，脂質體，水性或油性懸浮液，糖漿，酏劑，固體乳液，固體分散體或可分散性粉末。為了制備口服給藥的藥物組合物，可以將適合本發(fā)明目的的以上所定義的化合物與通常已知和使用的佐劑和賦形劑混合，所述佐劑和賦形劑是例如阿拉伯樹膠，滑石，淀粉，糖(例如甘露糖，甲基纖維素，乳糖)，明膠，表面活性劑，硬脂酸鎂，含水或無水溶劑，石蠟衍生物，交聯劑，分散劑，乳化劑，潤滑劑，防腐劑，調味劑(例如精油)，溶解度提高劑(例如苯甲酸芐酯或苯甲醇)或生物利用度提高劑(例如GelucireTM)。在藥物組合物中，活性成分還可以被分散在微粒例如納米顆粒組合物中。對于腸胃外給藥，可以將活性劑溶解或懸浮在生理學可接受的稀釋劑，例如有或者沒有增溶劑、表面活性劑、分散劑或乳化劑的水、緩沖液或油中。作為油，可以使用例如但不限于橄欖油，花生油，棉子油，豆油，蓖麻油和芝麻油。更一般而言，對于腸胃外給藥，所述活性劑可以以水性、脂類，油性或其它種類的溶液或懸浮液的形式給藥，或甚至以脂質體或納米懸浮液的形式給藥。透皮用藥可以通過特別為透皮遞送活性劑而設計的、如本領域通常已知的合適的貼片來實現，任選在特定的滲透率提高劑的存在下。此外，乳液，油膏，糊料，乳膏劑或凝膠劑也可以用于透皮遞送。另一種適宜的給藥方式是通過陰道內的器械(例如陰道環(huán))或子宮內系統(tǒng)(IUS)，其具有用于活性劑在長時間內控制釋放的儲庫。為了所述藥物的直腸或陰道給藥，所述化合物還可以以栓劑的形式給藥?？梢酝ㄟ^將藥物與適宜的無刺激性的賦形劑混合來制備這些組合物，其中所述賦形劑在普通的溫度下是固體但在直腸或陰道的溫度下是液體，并因此在直腸或陰道中融化以釋放出藥物。另一種用藥方式是植入包含惰性載體材料，例如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷如硅橡膠的長效植入物。這樣的植入物被設計成在長的時間周期(例如3到5年)內以控制的方式釋放活性劑。本領域技術人員將會理解，具體的給藥方法將取決于各種因素，當給以治療劑時所有這些因素通常都被考慮。對于任何被給藥的患者，實際所需要的本發(fā)明藥劑的劑量將取決于各種因素，包括但不限于所使用的具體化合物的活性，要治療的具體的HSD1型、2型或3型相關的狀況，所配制的具體組合物，給藥的方式，給藥的時間和持續(xù)時間，給藥途徑和要治療的具體位置，和此外患者的年齡，患者的體重，患者的一般健康，患者的性別，患者的飲食，排泄的速度，藥物聯用和進行治療的狀況的嚴重程度。本領域技術人員還將理解，最理想的治療過程，即治療的方式和給予指定天數的式I化合物或其藥學可接受的鹽的每日劑數，可以由本領域技術人員用常規(guī)的治療試驗來確定。對于給定狀況的最佳劑量可以由本領域技術人員用常規(guī)的劑量測定試驗，考慮給定化合物的試驗數據來確定。對于口服，通常使用的典型日劑量為約0.01μg/kg總體重到約100mg/kg總體重，治療過程可以在合適的時間間隔下重復進行。前體藥物的給藥可以以與完全活性化合物的體重水平化學相當的體重水平確定劑量。腸胃外給藥的日劑量通常為約0.01μg/kg總體重到約100mg/kg總體重。直腸給藥方案的日劑量通常為約0.01μg/kg總體重到約200mg/kg總體重。陰道給藥方案的日劑量通常為約0.01μg/kg總體重到約100mg/kg總體重。局部給藥方案的日劑量通常為每天給藥一到四次，給予約0.1μg到約100mg。透皮濃度通常是維持日劑量為約0.01μg/kg總體重到約100mg/kg總體重所要求的濃度?？s寫和首字母縮寫本文中所使用的下列術語具有所指出的含義20βP20β-羥孕酮A4-雄甾烯-3，17-酮Ac乙酰基AcOH乙酸HSD羥甾類脫氫酶DHT去氫睪酮DMFN，N-二甲基甲酰胺E1雌酮E2雌二醇ER雌激素受體EtOAc乙酸乙酯GnRH促性腺激素釋放激素MS質譜NAD(P)[H]煙酰胺-腺嘌呤-二核苷酸(磷酸鹽)[還原的NAD(P)]NMR核磁共振P孕酮PCC吡啶鎓氯鉻酸鹽T睪酮TBAB溴化四丁基銨THF四氫呋喃TOF‘飛行時間’通用制備方法本發(fā)明的化合物可以使用已知的化學反應和方法制備。然而，提供下面的通用制備方法以幫助讀者合成17β-羥甾類脫氫酶抑制劑，具體的細節(jié)在以下舉例說明的工作實施例的實驗部分提供。這些方法的所有可變基團，如果沒有在下面被具體定義，則如一般描述中所述。應當認識到，具有各要求保護的任選的官能團的本發(fā)明化合物不可能通過以下列出的每種方法制備。在每個方法的范圍內，任選的取代基可出現在試劑或中間體上，其可作為保護基團或者另外地作為非參與基團。利用本領域技術人員熟知的方法，可在提供本發(fā)明的化合物的合成反應路線期間引入和/或除去這些基團。流程圖本發(fā)明的化合物可以如反應路線1到4所示制備。反應路線1.合成噻吩并嘧啶酮的通用路線.噻吩并嘧啶酮的合成見反應路線1。式c的噻吩并嘧啶酮的合成可以從市售的2-氨基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯a開始，其與合適的酰胺b在三氯氧磷存在下反應形成式c的化合物(Ref.Kapustina，M.V.，Kharizomenova，I.A.，Shvedov，V.I.，Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Trans.)1991，425)。合適的N-取代的酰胺b可以用多種合成方法制備。用一級胺處理酰鹵是制備酰胺的一種通用方法。通過使用氧化劑如PCC(吡啶鎓氯鉻酸鹽)進行化合物c的氧化，給出式d的4，8-二酮。使用在DMF中的三氯氧磷，羰基化合物d在Vilsmeier反應中被甲?；o出式e的氯代醛(Ref.Koeller，S.，Lellouche，J.-P.，TetrahedronLett.1999，40，7043.和Kapustina，M.V.Nikolaeva，I.S.，Kharizomenova，I.A.，Shvedov，V.I.，Pushkina，T.V.，Fomina，A.N.，Pharm.Chem.J.1992，789)。用烷基和芳基醇或硫醇在堿的存在下處理氯代醛e，形成式f的化合物。醛可以通過多種還原劑(例如LiAlH4和NaBH4)還原成一級醇，即式g的化合物。反應路線2.芳構化按照反應路線2，式j和k的芳香化合物可以通過式h和i的溴衍生物的脫溴化氫作用來制備。通過使用溴和催化劑如苯甲酰過氧化物，式c的羰基化合物的溴化給出數種不同的溴化物，其被分離和鑒定。通常在R2位置的3，4，5-三甲氧基苯基基團被單溴化，并產生α-溴代-和α，α-二溴代羰基衍生物。通過使用微波實現芳構化。在微波介電加熱中，溫度增加在整個樣品中是均勻的(Ref.Lidstroem，P.etal.Tetrahedron2001，57，9225)。另外，可以快速實現明顯高于所使用的溶劑的常規(guī)沸點的溫度增加。微波化學通常適合于各種化學反應，優(yōu)點是例如反應時間減少，產率和純度增加。通過使用微波，在乙酸鈉/乙酸溶液的存在下，將式h或i的溴化物在180℃加熱?？梢缘玫绞絡的酚和式k的乙?；衔?。反應路線3.脫甲基化和乙?；训臄嗔芽梢酝ㄟ^很多種試劑，例如不同的酸性試劑或Lewis酸來實現。按照反應路線3，通過使用三溴化硼，可以容易地使甲氧基甲基衍生物l脫甲基。通過使用通用方法(AcOH，吡啶)將醇m乙?；苫衔飊。反應路線4.有許多方法可用來制備α-羥基羰基化合物和α-二酮。按照反應路線4的反應路線，式c的羰基化合物可以被α-羥基化或α-羰基化。另一個反應路線是例如α-溴代羰基化合物的堿性水解，給出式o的α-羥基酮和式p的α-二酮。通過下面的非限制的實驗部分舉例說明本發(fā)明。實驗部分制備酰胺的通用方法(收率60-99％，取決于酰胺).參考實施例N-芐基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的制備將3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(5.0g，21.7mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中。將反應混合物用冰浴冷卻，并慢慢加入芐基胺(4.74ml，43.4mmol)。通過過濾除去固體材料。濾液傾倒入30ml水中。有機相用水洗滌數次。粗產物用異丙醇重結晶。實施例為了更全面地舉例說明本發(fā)明的性質和實施本發(fā)明的方式，提供了下面的實施例，但這些實施例不應被看作是限制性的?；衔颪o.1.3-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮的制備將市售的2-氨基-4，5，6，7-四氫苯并(b)噻吩-3-羧酸乙酯(6.0g，26.6mmol，100mol-％)和N-芐基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(10.4g，34.6mmol，130mol-％)溶解在干燥的1，2-二氯乙烷中。將反應混合物用冰鹽浴冷卻，并向其中加入POCl3(1.7ml，24.6mmol，130mol-％)。使反應混合物回流24小時。在回流過程中，兩次加入POCl3(340μl)。將反應混合物傾倒在冰水中，并且用乙酸鈉中和，然后將產物萃取到二氯甲烷中。合并的有機相用飽和碳酸氫鈉(3×50ml)洗滌，并用MgSO4干燥。從異丙醇中重結晶后，收率為8.3g(收率68％)。NMR1.89(brs，4H)，2.82(brs，2H)，3.09(brs，2H)，3.59(s，6H)，3.84(s，3H)，5.23(s，2H)，6.48(s，2H)，7.02(m，2H)，7.22-7.31(m，3H).MS(TOF，ES+)m/z463(M+1)化合物No.23-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮將溶解在干燥的二氯甲烷(30ml)中的3-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(化合物No.1)(8.2g，17.7mmol)快速加入到PCC(19.2g，89.0mmol，500mol-％)在二氯甲烷(200ml)中的混合物中。在回流過程中，數次加入PCC，直到反應完成。將反應混合物過濾通過硅藻土，用二氯甲烷洗滌。粗產物通過快速層析純化?；衔颪o.2的收率為4.1g(48％)。NMR2.28(m，2H)，2.72(m，2H)，3.36(m，2H)，3.60(s，6H)，3.88(s，3H)，5.25(s，2H)，6.53(s，2H)，7.04(m，2H)，7.25-7.32(m，3H).MS(TOF，ES+)m/z499(M+Na)化合物No.33-芐基-8-氯-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛將POCl3(3.5ml)慢慢加入到冷的干燥DMF(2.3ml)中。將在1，2-二氯乙烷中的3-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮(化合物No.2)(0.5g，1.1mmol)慢慢加入到所述Vilsmeier試劑中，并在室溫下攪拌3小時，然后將反應混合物回流15分鐘。在室溫下攪拌過夜后，將反應混合物用二氯甲烷稀釋并用NaOAc溶液(12g/100ml)中和。產物用二氯甲烷(3x30ml)萃取。有機相用水洗滌并干燥。粗產物通過快速層析純化。收率為0.45g(82％).NMR2.85(dd，2H)，3.36(dd，2H)，3.60(s，6H)，3.86(s，3H)，5.25(s，2H)，6.52(s，2H)，7.28(m，5H)，10.24(s，1H).MS(TOF，ES+)m/z523/525(M+)化合物No.43-芐基-4-氧代-8-苯氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛將3-芐基-8-氯-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛(化合物No.3)(50mg，96μmol)，苯酚(13.5mg，143.4μmol)，KOH粉末(8.0mg，143.4μmol)和TBAB(1.0mg)在85℃下加熱5小時，并在60℃下加熱4.5小時。將反應混合物過濾通過棉絨并蒸發(fā)。粗產物通過快速層析純化?；衔颪o.5作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)2.88(dd，2H)，3.60(s，6H)，3.86(s，3H)，4.31(dd，2H)，5.23(s，2H)，6.46(s，2H)，7.04-7.34(m，10H)，10.14(s，1H).MS(TOF，ES+)m/z581(M+1).化合物No.53-芐基-4-氧代-8-苯氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛NMR(CDCl3)3.59(s，6H)，3.87(s，3H)，5.56(s，2H)，6.53(s，2H)，6.98-7.34(m，10H)，8.62(d，1H)，8.66(1H)，10.44(s，1H).MS(TOF，ES+)m/z579(M+1).化合物No.63-芐基-8-乙硫基-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛方法與化合物No.4描述的方法相同，使用乙硫醇代替苯酚。NMR1.30(t，3H)，2.76-2.99(m，4H)，3.31(m，2H)，3.60(s，6H)，3.86(s，3H)，5.23(s，2H)，6.51(s，2H)，7.02-7.34(m，5H)，10.52(s，1H).MS(TOF，ES+)m/z549(M+1).化合物No.73-芐基-8-乙氧基-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛方法與化合物No.4描述的方法相同，使用乙醇代替苯酚。NMR1.57(t，3H)，2.76(m，2H)，3.29(m，2H)，3.60(s，6H)，3.86(s，3H)，5.25(s，2H)，6.51(s，2H)，7.02-7.55(m，5H)，10.19(s，1H).MS(TOF，ES+)m/z533(M+1).化合物No.83-芐基-4-氧代-8-苯基硫基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛方法與化合物No.4描述的方法相同，使用苯硫酚代替苯酚?；衔颪o.9作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)2.90(m，2H)，3.32(m，2H)，3.56(s，6H)，4.30(s，3H)，5.21(s，2H)，6.46(s，2H)，7.04-7.26(m，10H)，10.54(s，1H).MS(TOF，ES+)m/z597(M+1).化合物No.93-芐基-4-氧代-8-苯硫基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛NMR(CDCl3)3.60(s，6H)，3.86(s，3H)，5.36(s，2H)，6.53(s，2H)，7.04-7.52(m，10H)，8.20(d，1H)，8.84(d，1H)，10.81(s，1H).MS(TOF，ES+)m/z595(M+1).化合物No.103-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-苯基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺作為酰胺。NMR1.88(m，4H)，2.83(m，2H)，3.03(m，2H)，3.66(s，6H)，3.77(s，3H)，6.54(s，2H)，7.15-7.40(m，5H).MS(TOFES+)m/z449(M+1).化合物No.113-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.10作為起始原料。NMR2.28(m，2H)，2.72(m，2H)，3.36(m，2H)，3.60(s，6H)，3.88(s，3H)，6.53(s，2H)，7.04(m，2H)，7.25-7.32(m，3H).MS(TOF，ES+)m/z463(M+1)化合物No.123-芐基-2-(P-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-芐基-p-甲氧基苯甲酰胺作為酰胺。NMR1.88(m，4H)，2.80(m，2H)，3.06(m，2H)，3.83(s，3H)，5.27(s，2H)，6.84-6.99(m，4H)，7.17-7.30(m，5H).MS(TOFES+)m/z403(M+1).化合物No.133-芐基-2-(p-甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.12作為起始原料。NMR2.25(m，2H)，2.69(m，2H)，3.33(m，2H)，3.85(s，3H)，5.30(s，2H)，6.89-7.00(m，4H)，7.25-7.36(m，5H).MS(TOF，ES+)m/z417(M+1)化合物No.148-氯-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3-苯基-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛方法與化合物No.3描述的方法相同，使用化合物No.13作為起始原料?；衔颪o.15作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)2.82(m，2H)，3.33(m，2H)，3.85(s，3H)，5.30(s，2H)，6.90-7.01(m，4H)，7.19-7.36(m，5H)10.22(s，1H).MS(TOF，ES+)m/z463/465(M+)化合物No.153-芐基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯NMR(CDCl3)1.41(t，3H)，2.88(m，2H)，3.34(m，2H)，3.84(s，3H)，4.15(q，2H)，5.30(s，2H)，6.89-6.98(m，5H)，7.04-7.55(m，5H).MS(TOF，ES+)m/z473(M+1)化合物No.163-芐基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛方法與化合物No.4描述的方法相同，使用化合物No.14作為起始原料，并使用乙硫醇代替苯酚?；衔颪o.17和18作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)1.29(t，3H)，2.75-2.98(m，4H)，3.28(m，2H)，3.85(s，3H)，5.30(s，2H)，6.89-7.02(m，4H)，7.24-7.35(m，5H)，10.51(s，1H).MS(TOF，ES+)m/z489(M+1).化合物No.173-芐基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛NMR(CDCl3)3.87(s，3H)，5.43(s，2H)，6.92-7.06(m，4H)，7.26-7.41(m，5H)，8.03(d，1H)，8.39(s，1H)，8.83(d，1H)，10.13(s，1H).MS(TOF，ES+)m/z426(M+1).化合物No.183-芐基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，3.00(q，2H)，3.87(s，3H)，5.42(s，2H)，6.92-7.05(m，5H)，7.25-7.43(m，4H)，8.11(d，1H)，8.74(d，1H)，10.86(s，1H).MS(TOF，ES+)m/z487(M+1).化合物No.193-芐基-8-乙硫基-7-羥基甲基-2-(p-甲氧基苯基)-3，4-二氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將NaBH4(26.2mg，0.05μmol)溶解在乙酸乙酯(2ml)中。將化合物No.16溶解在乙酸乙酯(3ml)中并加入到所述反應混合物中。用2.5小時完成反應，并加入20mlEtOAc。將反應混合物傾倒在水(10ml)中，并加入飽和NH4Cl溶液(10ml)。分離各相，水相用EtOAc(3×10ml)萃取。有機相用鹽水洗滌并蒸發(fā)。NMR(CDCl3)1.23(t，3H)，2.00(brs，1H)，2.64-2.79(m，4H)，3.25(m，2H)，3.83(s，3H)，4.60(s，2H)，5.28(s，2H)，6.86-7.01(m，4H)，7.15-7.35(m，5H).MS(TOF，ES+)m/z491(M+1).化合物No.203-芐基-7-羥基甲基-2-(p-甲氧基苯基)-8-苯氧基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將在THF(2ml)中的化合物No.14(49.9mg，108μmol)，苯酚(21.1mg，216μmol)，KOH粉末(13.0mg，216μmol)和TBAB(2.3mg)回流2.5小時。蒸發(fā)掉溶劑，并將沉淀物溶解在二氯甲烷中。將反應混合物過濾通過棉絨并蒸發(fā)。粗產物通過快速層析純化。化合物No.21作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)3.84-3.89(m，4H)，4.80(d，2H)，5.41(s，2H)，6.88-7.42(14H)，7.69(d，1H)，8.56(d，1H).MS(TOF，ES+)m/z521(M+1)化合物No.213-芐基-7-甲基-2-(p-甲氧基苯基)-8-苯氧基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮NMR(CDCl3)2.56(s，3H)，3.86(s，3H)，5.41(s，2H)，6.85-7.40(m，15H)，8.5(d，1H).MS(TOF，ES+)m/z505(M+1)化合物No.223-苯基-2-(p-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-苯基-p-甲氧基苯甲酰胺作為酰胺。NMR1.88(m，4H)，2.81(m，2H)，3.05(m，2H)，3.74(s，3H)，6.69(m，2H)，7.12-7.40(m，7H).MS(TOFES+)m/z389(M+1).化合物No.233-苯基-2-(p-甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.22作為起始原料。NMR2.25(m，2H)，2.70(m，2H)，3.30(m，2H)，3.76(s，3H)，6.71(d，2H)，7.14-7.36(m，7H).MS(TOF，ES+)m/z403(M+1)化合物No.242-甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-苯基乙酰胺作為酰胺。NMR1.84(m，4H)，2.20(s，3H)，2.76(m，2H)，2.97(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.45-7.6(m，3H).MS(TOFES+)m/z297(M+1).化合物No.252-甲基-3-苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.24作為起始原料。NMR2.19(m，2H)，2.27(s，3H)，2.68(m，2H)，3.24(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.53-7.56(m，3H).MS(TOFES+)m/z311(M+1).化合物No.262-(乙酸甲酯)-3-芐基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-芐基丙酰胺酸甲酯作為酰胺。NMR1.87(m，4H)，2.79(m，2H)，3.05(m，2H)，3.68(s，3H)，3.80(s，2H)，5.36(s，2H)，7.13-7.32(m，5H).MS(TOFES+)m/z369(M+1)化合物No.273-芐基-2-甲氧基甲基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-芐基-2-甲氧基乙酰胺作為酰胺。NMR(CDCl3)1.86(m，4H)，2.79(m，2H)，3.05(m，2H)，3.41(s，3H)，4.39(s，2H)，5.51(s，2H)，7.15-7.36(m，5H).MS(TOFES+)m/z341(M+1).化合物No.283-芐基-2-羥基甲基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將化合物No.27(1.0g，2.94mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，用冰浴冷卻，并向其中加入BBr3(2.9ml，2.94mmol)。室溫下繼續(xù)攪拌5小時。加入水(1ml)并蒸發(fā)掉溶劑。加入10％NaOH溶液(10ml)并充分攪拌10min。加入HCl將溶液酸化。產物用EtOAc萃取，有機相用鹽水洗滌。粗產物用乙醇重結晶。NMR(CDCl3)1.25(s，1H)，1.88(m，4H)，2.80(m，2H)，3.05(m，2H)，4.55(s，2H)，5.21(s，2H)，7.15-7.40(m，5H).MS(TOFES+)m/z327(M+1).化合物No.29乙酸3-芐基-4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲酯將化合物No.28(200mg，0.61mmol)溶解在乙酸酐(2ml)和吡啶(1ml)的溶液中，并在室溫下攪拌1小時。加入水(5ml)并分離出固體沉淀物。乙?；a物的收率為213mg(95％)。NMR(CDCl3)1.88(m，4H)，1.99(s，3H)，2.80(m，2H)，3.07(m，2H)，5.04(s，2H)，5.36(s，2H)，7.12-7.36(m，5H).MS(TOFES+)m/z391(M+Na).化合物No.30乙酸3-芐基-4，8-二氧代-3，4，5，6，7，8-六氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲酯方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.29作為起始原料。NMR(CDCl3)2.07(s，3H)，2.26(m，2H)，2.70(m，4H)，5.08(s，2H)，5.37(s，2H)，7.15-7.37(m，5H).MS(TOFES+)m/z383(M+1).化合物No.313-芐基-2-甲氧基甲基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.27作為起始原料?；衔颪o.32作為氧化副產物被分離出來。NMR2.25(m，2H)，2.69(m，2H)，3.33(m，2H)，3.45(s，3H)，4.44(s，2H)，5.52(s，2H)，7.17-7.54(m，5H).MS(TOFES+)m/z355(M+1)化合物No.323-芐基-4，8-二氧代-3，4，5，6，7，8-六氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸甲酯NMR(CDCl3)2.27(m，2H)，2.70(m，2H)，3.33(m，2H)，3.35(s，3H)，5.51(s，2H)，7.18-7.33(m，5H).MS(TOFES+)m/z368(M+Na)化合物No.333-芐基-4，9，9-三氧代-4，5，6，7，8，9-六氫-3H-9λ*6*-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲醛將在二噁烷水溶液中的SeO2在50-55℃下加熱，直到所有固體材料溶解。加入化合物No.27，并將反應混合物在微波反應器中于160℃加熱15分鐘。過濾反應混合物，并將濾液蒸發(fā)。粗產物用層析法純化。NMR(CDCl3)1.89(m，4H)，2.8(m，2H)，3.09(m，2H)，5.84(s，2H)，7.26(m，5H)，9.60(s，1H).MS(TOFES+)m/z357(M+1)化合物No.343-芐基-8-氯-2-甲氧基甲基-4-氧代-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛方法與化合物No.3描述的方法相同，使用化合物No.31作為起始原料。NMR(CDCl3)2.82(m，2H)，3.32(m，2H)，3.50(s，3H)，4.43(s，2H)，5.52(s，2H)，7.17-7.78(m，5H)，10.23(s，1H).MS(TOFES+)m/z401(M+1)化合物No.362-甲氧基甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-苯基-2-甲氧基乙酰胺作為酰胺。NMR1.87(m，4H)，2.79(m，2H)，2.99(m，2H)，3.28(s，3H)，4.09(s，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.46-7.60(m，3H).MS(TOFES+)m/z327(M+1)化合物No.372-甲氧基甲基-3-苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.36作為起始原料。NMR(CDCl3)2.33(m，2H)，2.69(m，2H)，3.26(m，2H)，3.32(s，3H)，4.12(s，2H)，7.19-7.29(m，2H)，7.52-7.56(m，3H).MS(TOFES+)m/z341(M+1)化合物No.382-羥基甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.28描述的方法相同，使用化合物No.36作為起始原料。NMR(CDCl3)1.85(m，4H)，2.81(m，2H)，2.98(m，2H)，3.82(brs，1H)，4.13(s，2H)，7.20-7.57(m，5H).MS(TOFES+)m/z313(M+1)化合物No.39乙酸4-氧代-3-苯基-3，4，5，6，7，8-六氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲酯方法與化合物No.29描述的方法相同，使用化合物No.38作為起始原料。NMR(CDCl3)1.80-1.90(m，4H)，2.06(s，3H)，2.80(m，2H)，2.97(m，2H)，4.72(s，2H)，7.15-7.60(m，5H).MS(TOFES+)m/z377(M+Na)化合物No.404-氧代-3-苯基-3，4，5，6，7，8-六氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯方法與化合物No.1描述的方法相同，使用苯胺羰酸乙酯作為酰胺。NMR1.00(t，3H)，1.87(m，4H)，2.83(m，2H)，3.01(m，2H)，4.06(q，2H)，7.26-7.51(m，5H).MS(TOFES+)m/z355(M+1)化合物No.413-芐基-2-(3，4，5-三羥基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將化合物No.1(100mg，0.22mmol)溶解在二氯甲烷中。加入BBr3(1M溶液，220μl，0.22mmol)。在室溫下攪拌反應混合物，并數次加入BBr3(每次100μl)，直到反應結束。用水洗滌反應混合物。水相用乙酸乙酯萃取，并將有機相用鹽水洗滌。通過從CH2Cl2中結晶純化粗產物。NMR(DMSO-d6)1.79(m，4H)，2.76(m，2H)，2.87(m，2H)5.22(s，2H)，6.37(s，2H)，6.93-6.97(m，2H)，7.13-7.31(m，3H).MS(TOF，ES+)m/z421(M+1).化合物No.423-苯基-2-(3，5-二羥基-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.41描述的方法相同，在添加試劑時使用冰浴。化合物No.43作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)1.85-1.88(m，4H)，2.78-2.81(m，2H)，3.03(m，2H)，3.62(s，3H)，5.61(brs，2H)，6.33(d，1H)，6.63(d，1H)，7.12-7.35(m，5H).MS(TOF，ES+)m/z421(M+1).化合物No.433-苯基-2-(3，4，5-三羥基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)1.78(m，4H)，2.77-2.85(m，4H)，3.39(brm，3H)，6.25(s，2H)，7.19-7.34(m，5H).MS(TOF，ES+)m/z407(M+1).化合物No.447-溴-2-甲基-3-苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮將化合物No.25(250mg，0.81mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并加入苯甲酰過氧化物(1-2mg)。使反應混合物回流，并加入溴(85μl，1.61mmol，200mol-％)。繼續(xù)回流，直到反應完成。用水(10ml)洗滌反應混合物。蒸發(fā)有機相，并將沉淀物通過快速層析純化?；衔颪o.45作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)2.28(s，3H)，2.57-2.78(m，2H)，3.08-3.17(m，2H)，4.70(m，1H)，7.20-7.30(5H).MS(TOF，ES+)m/z411/413(M+Na).化合物No.457，7-二溴-2-甲基-3-苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮NMR(CDCl3)2.28(s，3H)，2.50-2.70(m，1H)，3.12-3.36(m，3H)，7.21-7.27(m，5H).MS(TOF，ES+)m/z487/489/591(M+Na).化合物No.463-芐基-7-溴-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮將化合物No.2(2.0g，4.mmol，100mol-％)和苯甲酰過氧化物(99mg，0.4mmol，10mol％)溶解在二氯甲烷(40ml)中。在使反應混合物回流的同時，加入在二氯甲烷(16ml)中的溴(440μl，8.4mmol，200mol-％)。反應在3.5小時內完成。使反應混合物冷卻，然后用水(40ml)洗滌。蒸發(fā)有機相。粗產物通過層析法純化，使用二氯甲烷-EtOAc作為洗脫劑?；衔颪o.47，48和49作為副產物被分離得到。NMR(CDCl3)2.62-2.66(m，2H)，3.23-3.69(m，8H)，3.96(s，3H)，4.74(m，1H)，5.26(s，2H)，6.53(s，2H)，7.03-7.35(m，5H).MS(TOF，ES+)m/z555/557(M+).化合物No.473-芐基-7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮NMR(CDCl3)2.59-2.67(m，2H)，3.29-3.46(m，4H)，3.56-3.73(m，1H)，3.92(s，3H)，3.96(s，3H)，4.46(dd，1H)，4.75(m，1H)，5.91(dd，1H)，6.14(d，1H)，6.89(m，2H)，7.21-7.27(m，3H).MS(TOF，ES+)m/z633/635/637(M+).化合物No.483-芐基-7，7-二溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮NMR(CDCl3)3.21(m，2H)，3.46-3.54(m，5H)，3.92(s，3H)，3.96(s，3H)，4.46(d，1H)，5.90(d，1H)，6.14(s，1H)，6.87(m，2H)，7.17-7.20(m，3H).MS(TOF，ES+)m/z711/713/715/717(M+).化合物No.493-芐基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮在一個微波瓶中，將化合物No.47(0.6g，1.0mmol)，NaOAc(1.66g，20.2mmol)溶解在乙酸(4ml)中。將該反應混合物用微波在180℃加熱1小時。向反應混合物中加入水(20ml)，并用EtOAc(5×30ml)萃取產物。粗產物通過快速層析純化。化合物No.50，51和52作為副產物被分離得到。NMR(CDCl3)3.44(s，3H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，4.53(d，1H)，6.06(d，1H)，6.17(s，1H)，6.31(brs，1H)，6.88-6.92(m，3H)，7.18-7.24(m，3H)，7.41(dd，1H)，8.34(d，1H).MS(TOF，ES+)m/z553/555(M+).化合物No.50乙酸3-芐基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯NMR(CDCl3)2.44(s，3H)，3.45(s，3H)，3.90(s，3H)，3.97(s，3H)，4.84(d，1H)，6.06(d，1H)，6.17(s，1H)，6.87-6.93(m，2H)，7.18-7.32(m，3H)，7.36(d，1H)，7.60(d，1H)，8.61(d，1H).MS(TOF，ES+)m/z595/597(M+).化合物No.513-芐基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮NMR(CDCl3)3.45(s，3H)，3.90(s，3H)，3.96(s，3H)，4.52(d，1H)，6.04(d，1H)，6.12(s，1H)，6.87-6.92(m，2H)，7.20-7.60(m，5H)，7.79(d，1H)，8.50(d，1H).MS(TOF，ES+)m/z537/539(M+).化合物No.523-芐基-7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮NMR(CDCl3)3.46(s，3H)，3.89(s，3H)，3.93(s，3H)，4.55(d，1H)，6.05(m，2H)，6.19(s，1H)，6.92(m，2H)，7.21-7.29(m，3H)，7.65(d，1H)，8.23(d，1H).MS(TOF，ES+)m/z631/633/635(M+1).化合物No.533-芐基-8-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.46作為起始原料。化合物No.54作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)3.60(s，6H)，3.93(s，3H)，5.53(d，2H)，6.58(d，2H)，6.93(d，1H)，7.08(m，2H)，7.22-7.43(m，4H)，8.19(d，1H).MS(TOF，ES+)m/z475(M+1).化合物No.54乙酸3-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯NMR(CDCl3)2.44(s，3H)，3.61(s，6H)，3.93(s，3H)，5.53(d，2H)，6.55(d，2H)，7.05(m，2H)，7.24-7.32(m，4H)，7.57(m，1H)，8.58(d，1H).MS(TOF，ES+)m/z517(M+1).化合物No.553-芐基-7-溴-9-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，9-四氫-3H-9λ*4*-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮將化合物No.46(157mg，0.28mmol)溶解在吡啶(4ml)中。向反應混合物中加入溶解在水(1ml)中的NaOH粉末(23mg，0.56mmol)。繼續(xù)在室溫下攪拌1.5小時，并將反應混合物傾倒在1％HCl(10ml)中，產物用EtOAc(3×10ml)萃取。有機相用5％NaHCO3溶液(3×10ml)，水(3×10ml)和鹽水(3×10ml)洗滌。粗產物通過快速層析純化。NMR(CDCl3)2.18-2.28(m，2H)，2.58(m，2H)，2.95(m，2H)，3.89(s，3H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，4.64(d，2H)，6.20(m，1H)，7.05-7.36(m，7H).MS(TOF，ES+)m/z595/597(M+1).化合物No.563-芐基-2-苯基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-芐基苯甲酰胺作為起始原料。NMR(CDCl3)1.87(m，4H)，2.80(m，2H)，3.09(m，2H)，5.23(s，2H)，6.89-6.96(m，2H)，7.14-7.30(8H).MS(TOF，ES+)m/z373(M+1)化合物No.573-芐基-2-苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.56作為起始原料。NMR(CDCl3)2.23(m，2H)，2.70(m，2H)，3.34(m，2H)，5.27(s，2H)，6.93(m，2H)，7.21-7.38(m，8H).MS(TOF，ES+)m/z439(M+Na)化合物No.583-芐基-7-溴-2-苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.57作為起始原料?；衔颪o.59作為副產物被分離得到。NMR(CDCl3)2.60(m，2H)，3.15-3.74(m，2H)，4.73(t，1H)，5.28(s，2H)，6.94(m，2H)，7.12-7.60(m，8H).MS(TOF，ES+)m/z487/489(M+Na).化合物No.593-芐基-7，7-二溴-2-苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮NMR(CDCl3)3.16(dd，2H)，3.47(dd，2H)，5.30(s，2H)，6.95(m，2H)，7.12-7.60(m，8H).MS(TOF，ES+)m/z565/567/569(M+Na).化合物No.603-芐基-8-羥基-2-苯基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.58作為起始原料。NMR(CDCl3)5.38(s，2H)，6.95(m，3H)，7.24(m，3H)，7.33-7.58(m，6H)，8.18(dd，1H).MS(TOF，ES+)m/z407(M+1).化合物No.613-芐基-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-芐基-噻吩-2-甲酰胺作為起始原料。NMR(CDCl3)1.86-1.91(m，4H)，2.80(m，2H)，3.04(m，2H)，5.47(s，2H)，6.96(dd，1H)，7.08(m，2H)，7.20-7.35(m，4H)，7.45(d，1H).MS(TOF，ES+)m/z379.化合物No.623-芐基-2-噻吩-2-基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.61作為起始原料。NMR(CDCl3)2.24(m，2H)，2.68(m，2H)，3.30(m，2H)，5.52(s，2H)，7.00(dd，1H)，7.10(m，2H)，7.25-7.40(m，4H)，7.54(d，1H).MS(TOF，ES+)m/z415(M+Na).化合物No.633-芐基-2-噻吩-2-基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.62作為起始原料?；衔颪o.64，No.65和No.66作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)2.57-2.63(m，2H)，3.22-3.61(m，2H)，4.72(t，1H)，5.54(s，2H)，6.95-7.17(s，1H)，7.22(m，2H)，7.30(m，4H)，7.60(d，1H).MS(TOF，ES+)m/z493/495(M+Na).化合物No.643-芐基-2-(5-溴噻吩-2-yl)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮NMR(CDCl3)2.23(m，2H)，2.68(m，2H)，3.29(m，2H)，5.52(s，2H)，6.94-7.01(s，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.30-7.44(m，3H).MS(TOF，ES+)m/z472(M+1).化合物No.653-芐基-7-溴-2-(5-溴噻吩-2-基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮NMR(CDCl3)2.56(m，2H)，3.30-3.52(m，2H)，4.71(t，1H)，5.53(s，2H)，6.95-7.03(s，2H)，7.13-7.17(m，2H)，7.32-7.36(m，3H).MS(TOF，ES+)m/z571/573/575(M+Na).化合物No.663-芐基-7，7-二溴-2-(5-溴噻吩-2-基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮NMR(CDCl3)3.16(m，2H)，3.41(m，2H)，5.53(s，2H)，6.96-7.05(m，2H)，7.13-7.17(m，2H)，7.28-7.45(m，3H).MS(TOF，ES+)m/z623/625/627/629化合物No.673-芐基-8-羥基-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.63作為起始原料。NMR(CDCl3)5.62(s，2H)，6.90(dd，1H)，7.01(dd，1H)，7.15(m，2H)，7.24-7.42(m，6H)，7.55(dd，1H)，8.18(dd，1H).MS(TOF，ES+)m/z391(M+1)化合物No.683-芐基-2-(5-溴噻吩-2-基)-8-羥基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.65作為起始原料。NMR(CDCl3+MeOH-d4)5.62(s，2H)，6.90-7.01(m，3H)，7.15-7.42(m，7H)，8.13(dd，1H).MS(TOF，ES-)m/z467/469化合物No.69噻吩-2-羧酸2-(4-氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙基酯方法與化合物No.1描述的方法相同，使用酰胺噻吩-2-羧酸2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基酯作為一種起始原料。酰胺噻吩-2-羧酸2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基酯按照常規(guī)方法制備，使用噻吩甲酰氯和乙醇胺作為起始原料。NMR(CDCl3)1.85-1.96(m，4H)，2.76-2.80(m，2H)，3.01-3.06(m，2H)，4.50-4.71(m，4H)，7.01(m，2H)，7.40-7.55(m，3H)，7.65(d，1H).MS(TOF，ES+)m/z465(M+Na)化合物No.70噻吩-2-羧酸2-(4，8-二氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙基酯方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.69作為起始原料。NMR(CDCl3)2.20-2.32(m，2H)，2.69(dd，2H)，3.27(dd，2H)，4.63-4.80(m，4H)，7.05-7.16(m，2H)，7.54-7.58(m，2H)，7.64-7.71(dq，2H).MS(TOF，ES+)m/z457(M+1)化合物No.71噻吩-2-羧酸2-(7-溴-4，8-二氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙基酯方法與化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.70作為起始原料?；衔颪o.72作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)3.17(dd，2H)，3.39-3.44(m，2H)，4.63-4.86(m，5H)，7.04-7.15(m，2H)，7.54-7.62(m，2H)，7.67-7.72(m，2H).化合物No.72噻吩-2-羧酸2-(7，7-二溴-4，8-二氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙基酯NMR(CDCl3)2.55-2.64(m，2H)，3.22-3.50(m，2H)，4.62-4.85(m，4H)，7.04-7.19(m，2H)，7.54-7.59(m，2H)，7.66-7.70(m，2H).化合物No.73噻吩-2-羧酸2-(8-羥基-4-氧代-2-噻吩-2-基-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙基酯方法與化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.71作為起始原料。NMR(CDCl3+MeOH-d4)4.56-4.88(m，4H)，6.91(dd，1H)，7.10(2xdd，2H)，7.37(dd，1H)，7.54-7.80(m，4H)，8.15(dd，1H).MS(TOF，ES-)m/z477(M+Na).化合物No.743-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用酰胺N-(2-甲氧基乙基)-噻吩-2-甲酰胺作為一種起始原料。酰胺N-(2-甲氧基乙基)-噻吩-2-甲酰胺按照常規(guī)方法制備，使用噻吩甲酰氯和2-甲氧基乙基胺作為起始原料。NMR(CDCl3)1.87(m，4H)，2.79(m，2H)，3.04(m，2H)，3.30(s，3H)，3.77(dd，2H)，4.44(dd，2H)，7.12(m，1H)，7.52(dd，1H)，7.66(dd，1H).MS(TOF，ES+)m/z369(M+Na)化合物No.753-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.74作為起始原料。產物直接用于溴化。化合物No.767-溴-3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.75作為起始原料。NMR(CDCl3)2.57-2.59(m，2H)，3.26-3.61(m，5H)，3.81(dd，2H)，2.52(dd，2H)，4.72(t，1H)，7.11-7.30(m，2H)，7.71(d，1H).MS(TOF，ES+)m/z439/441化合物No.773-芐基-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用酰胺N-丁基噻吩-2-甲酰胺作為起始原料。NMR(CDCl3)0.90(t，3H)，1.20-1.54(m，2H)，1.71-1.89(m，6H)，2.78(m，2H)，3.05(m，2H)，4.16(m，2H)，7.12(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.55(dd，1H).MS(TOF，ES+)m/z345(M+1)化合物No.783-芐基-2-(m-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-芐基-3-甲氧基苯甲酰胺作為起始原料。NMR(CDCl3)1.89(m，4H)，2.81(m，2H)，3.08(m，2H)，3.59(s，3H)，5.23(s，2H)，6.73(m，1H)，6.90-6.99(m，3H)，7.19-7.34(m，5H)MS(TOF，ES+)m/z403(M+1)化合物No.793-芐基-2-(m-甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.78作為起始原料。NMR(CDCl3)2.23(m，2H)，2.69(dd，2H)，3.34(dd，2H)，3.61(s，3H)，5.26(s，2H)，6.78(s，1H)，6.94-6.98(m，3H)，7.03-7.36(m，5H).MS(TOF，ES+)m/z439(M+Na)化合物No.803-芐基-7-溴-2-(m-甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.79作為起始原料。溴化物No.81和82作為副產物被分離出來。MS(TOF，ES+)m/z495/497.Rf(甲苯-乙酸乙酯，9∶1)＝0.38化合物No.813-芐基-7，7-二溴-2-(m-甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮MS(TOF，ES+)m/z573/575/577.Rf(甲苯-乙酸乙酯，9∶1)＝0.52化合物No.823-芐基-7，7-二溴-2-(5-溴-3-甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮MS(TOF，ES+)m/z651/653/655/657.Rf(甲苯-乙酸乙酯，9∶1)＝0.62化合物No.833-芐基-8-羥基-2-(m-甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.80作為起始原料。化合物No.84作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)3.61(s，3H)，5.36(s，2H)，6.79(m，1H)，6.80-7.05(m，4H)，7.24-7.40(m，6H)，8.10(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.32MS(TOF，ES+)m/z415(M+1)化合物No.84乙酸3-芐基-4-氧代-2-(m-甲氧基苯基)-3，4-二氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.61MS(TOF，ES+)m/z457(M+1)化合物No.853-丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-丁基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺作為起始原料。NMR(CDCl3)0.82(t，3H)，1.18-1.39(m，2H)，1.43-1.89(m，2H)，1.88(m，4H)，2.79(m，2H)，3.07(m，2H)，3.89(s，9H)，3.90-3.99(m，2H)，6.69(s，2H).Rf(甲苯-MeOH，9.5∶0.5)＝0.57MS(TOF，ES+)m/z429(M+1)化合物No.863-丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.85作為起始原料。Rf(甲苯-MeOH，9.5∶0.5)＝0.46MS(TOF，ES+)m/z443(M+1)化合物No.877-溴-3-丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.86作為起始原料。溴化物No.88作為副產物被分離出來。MS(TOF，ES+)m/z521/523.Rf(甲苯-乙酸乙酯，9∶1)＝0.29化合物No.883-丁基-7，7-二溴-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮MS(TOF，ES+)m/z597/599/601.Rf(甲苯-乙酸乙酯，9∶1)＝0.67化合物No.893-丁基-8-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.87作為起始原料。NMR(CDCl3)0.84(t，3H)，1.30(m，2H)，1.78(m，2H)，3.91(s，9H)，4.10(m，2H)，6.77(s，2H)，6.90(d，1H)，7.43(dd，1H)，8.28(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.26MS(TOF，ES+)m/z441(M+1)化合物No.907-溴-3-丁基-8-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.88作為起始原料。NMR(CDCl3)0.81(t，3H)，1.28(m，2H)，1.74(m，2H)，3.91(s，9H)，4.10(m，2H)，6.12(s，2H)，7.62(d，1H)，8.15(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.44MS(TOF，ES-)m/z517/519化合物No.913-芐基-8-甲氧基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將化合物No.49(50mg，0.09mmol)，硫酸二甲酯(11mg，0.09mmol)和無水K2CO3(25mg，0.18mmol)溶解在丙酮(1.5ml)中并回流2小時。過濾出固體材料并用冷丙酮洗滌。粗產物通過層析法純化，使用甲苯-EtOAc(99∶1)作為洗脫劑。NMR(CDCl3)3.45(s，3H)，3.92(s，3H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.51(d，1H)，6.07(d，1H)，6.18(s，1H)，6.89-7.00(m，3H)，7.20(m，3H)，7.54(t，1H)，8.35(d，1H).Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.50MS(TOF，ES+)m/z567/569化合物No.923-芐基-7-溴-8-羥基-2-苯基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將化合物No.59(100mg，0.18mmol)和Li2CO3(10mg，0.14mmol)溶解在DMF(2.5ml)中，并在100℃加熱3小時。在室溫攪拌過夜后，加入水(0.3ml)和乙酸(0.4ml)。產物沉淀出來，將其用水-乙醇(v/v1∶1)洗滌。NMR(DMSO-d6)5.26(s，2H)，6.97(m，2H)，7.23(m，3H)，7.50(m，5H)，7.72(m，1H)，7.96(d，1H).Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.50MS(TOF，ES+)m/z485/487(M+Na)化合物No.93乙酸3-芐基-7-溴-4-氧代-2-苯基-3，4-二氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯方法與化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.59作為起始原料。NMR(CDCl3)2.48(s，3H)，5.37(s，2H)，6.96(m，2H)，7.34(m，3H)，7.35-7.60(m，5H)，7.74(d，1H)，8.50(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.74MS(TOF，ES+)m/z527/529(M+Na)化合物No.943-(2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用2-甲氧基-N-芐基-丁酰胺作為起始原料。NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.68-1.89(m，6H)，2.62(dd，2H)，2.77(m，2H)，3.02(m，2H)，3.90(s，3H)，5.34(s，2H)，6.73-6.87(m，3H)，7.22(m，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.74MS(TOF，ES+)m/z391(M+Na)化合物No.953-(2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.94作為起始原料。NMR(CDCl3)0.96(t，3H)，1.68-1.87(m，2H)，2.17-2.29(m，2H)，2.67(m，4H)，3.29(m，2H)，3.91(s，3H)，5.36(s，2H)，6.75-6.94(m，3H)，7.27(m，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.57MS(TOF，ES+)m/z383(M+1)化合物No.967-溴-3-(2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.95作為起始原料。溴化物No.97作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)0.97(t，3H)，1.70-1.85(m，2H)，2.54-2.72(m，4H)，3.23-3.49(m，1H)，3.51-3.90(m，1H)，3.90(s，3H)，4.72(t，1H)，5.30(s，2H)，6.83(dd，2H)，7.39(dd，1H).Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.41MS(TOF，ES+)m/z561/563/565(M+Na)化合物No.977，7-二溴-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮NMR(CDCl3)0.96(t，3H)，1.70-1.85(m，2H)，2.68(m，2H)，3.17(dd，2H)，3.43(dd，2H)，3.90(s，3H)，5.30(s，2H)，6.83(dd，2H)，7.39(dd，1H).Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.59MS(TOF，ES+)m/z639/641/643/645(M+Na)化合物No.983-芐基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-8-羥基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.96作為起始原料?；衔颪o.99作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)1.00(t，3H)，1.77-1.93(dd，2H)，2.68-2.76(dd，2H)，3.90(s，3H)，5.42(s，2H)，6.78-6.90(m，3H)，7.33-7.40(m，3H)，8.14(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.24MS(TOF，ES+)m/z459/461化合物No.99乙酸3-芐基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.59MS(TOF，ES+)m/z523/525化合物No.1003-(5-溴-2-羥基苯甲基)-8-羥基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將化合物No.98(50mg，0.11mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(2ml)中。向冷卻的溶液中加入三溴化硼(100μl，1M的CH2Cl2溶液)。30分鐘后，繼續(xù)在室溫下攪拌4小時。加入NaOH溶液(5ml，10％溶液)，并充分攪拌10分鐘。將該溶液用稀HCl溶液酸化。將產物萃取到EtOAc中，并用鹽水洗滌。粗產物通過層析法純化，使用甲苯∶EtOAc4∶1作為洗脫劑。NMR(CDCl3+MeOH-d4)1.03(t，3H)，1.81(m，2H)，2.84(dd，2H)，5.41(s，2H)，6.75(d，1H)，6.95(m，1H)，7.22(m，2H)，7.38(m，1H)，8.12(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.31MS(TOF，ES+)m/z467/469(M+Na)化合物No.1013-(呋喃-2-基甲基)-2-丙基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-呋喃-2-基甲基-丁酰胺作為起始原料。NMR(CDCl3)1.06(t，3H)，1.78-1.92(m，6H)，2.75(m，2H)，2.90-3.03(m，4H)，5.29(s，2H)，6.31-6.37(m，2H)，7.34(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.71MS(TOF，ES+)m/z351(M+Na)化合物No.1023-(呋喃-2-基甲基)-2-丙基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.101作為起始原料。NMR(CDCl3)1.08(t，3H)，1.85(m，2H)，2.22(m，2H)，2.66(m，2H)，3.00(m，2H)，3.28(m，2H)，5.29(s，2H)，6.33-6.42(m，2H)，7.36(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.53MS(TOF，ES+)m/z365(M+Na)化合物No.1037-溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-2-丙基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.102作為起始原料。溴化物No.104作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)1.08(t，3H)，1.90(m，2H)，2.55(m，2H)，3.00(m，2H)，3.19-3.51(m，1H)，3.54-3.58(m，1H)，4.69(t，1H)，5.25(s，2H)，6.27(d，1H)，7.41(d，1H).Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.44MS(TOF，ES+)m/z521/523/525(M+Na)化合物No.1047，7-二溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-2-丙基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.59MS(TOF，ES+)m/z601/603/605/607(M+Na)化合物No.1053-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羥基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.103作為起始原料。化合物No.106作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3+MeOH-d4)1.08(t，3H)，1.92(m，2H)，3.04(m，2H)，5.36(s，2H)，6.27(d，1H)，6.35(d，1H)，6.87(d，1H)，7.31-7.44(m，1H)，8.10(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.24MS(TOF，ES+)m/z441/443(M+Na)化合物No.106乙酸3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯NMR(CDCl3)1.11(t，3H)，1.91(m，2H)，2.42(s，3H)，3.03(m，2H)，5.35(s，2H)，6.24(d，1H)，6.43(d，1H)，7.22(d，1H)，7.55(dd，1H)，8.45(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.44MS(TOF，ES+)m/z483/485(M+Na)化合物No.1077-溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羥基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.92描述的方法相同，使用化合物No.104作為起始原料。NMR(CDCl3+MeOH-d4)1.10(t，3H)，1.91(m，2H)，3.04(m，2H)，5.32(s，2H)，6.28(d，1H)，6.45(d，1H)，7.57(d，1H)，7.98(dd，1H).Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.53MS(TOF，ES-)m/z497/499化合物No.1083-(2-甲氧基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-(2-甲氧基乙基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺作為起始原料。NMR(CDCl3)1.88(m，4H)，2.88(m，2H)，3.06(m，2H)，3.24(s，3H)，3.52-3.75(m，2H)，3.89(s，9H)，4.23(m，2H)，6.83(s，2H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.53MS(TOF，ES+)m/z431(M+1)化合物No.1093-(2-甲氧基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.108作為起始原料。NMR(CDCl3)2.27(m，2H)，2.70(m，2H)，3.26(s，3H)，3.34(m，2H)，3.72(m，2H)，3.90(s，9H)，4.28(m，2H)，6.87(s，2H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.47MS(TOF，ES+)m/z467(M+Na)化合物No.1107，7-二溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.109作為起始原料。溴化物No.111作為副產物被分離出來。Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.41MS(TOF，ES+)m/z523/525化合物No.1117-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮NMR(CDCl3)2.61(m，2H)，3.19(s，3H)，3.38-3.76(m，5H)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，4.42-4.51(m，1H)，4.73(t，1H)，6.88(s，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.56MS(TOF，ES+)m/z623/625/627(M+Na)化合物No.1122-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.111作為起始原料。NMR(CDCl3)3.21(s，3H)，3.50-3.77(m，1H)，3.81-3.94(m，11H)，4.52-4.63(m，1H)，6.87(d，1H)，6.98(s，1H)，7.36(dd，1H)，8.18(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.29MS(TOF，ES+)m/z543/545(M+Na)化合物No.1133-異丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-異丁基-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺作為起始原料。NMR(CDCl3)0.74(s，3H)，0.77(s，3H)，1.88(m，4H)，2.03(m，1H)，2.79(m，2H)，3.06(m，2H)，3.86-3.98(m，11H)，6.67(s，2H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.44MS(TOF，ES+)m/z429(M+1)化合物No.1143-異丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.113作為起始原料。NMR(CDCl3)0.76(s，3H)，0.79(s，3H)，2.03(m，1H)，2.28(m，2H)，2.70(m，2H)，3.34(m，2H)，3.91(s，9H)，4.00(m，2H)，6.71(s，2H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.38MS(TOF，ES+)m/z443(M+1)化合物No.1157-溴-3-異丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.114作為起始原料?；衔颪o.116作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)0.77(s，3H)，0.80(s，3H)，2.03(m，1H)，2.60(m，2H)，3.29-3.63(m，2H)，3.91(s，9H)，4.03(m，2H)，4，73(t，1H)，6.70(s，2H).Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.12MS(TOF，ES+)m/z543/545(M+Na)化合物No.1167-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-異丁基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.23MS(TOF，ES+)m/z599/601/603化合物No.1178-羥基-3-異丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.116作為起始原料。化合物No.118作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)0.73(d，3H)，0.90(d，3H)，2.15(m，1H)，3.42(m，1H)，3.89(s，3H)，3.96(s，6H)，4.38(m，1H)，6.88(m，2H)，7.45(dd，1H)，8.35(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.23MS(TOF，ES+)m/z519/521化合物No.118乙酸2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-異丁基-4-氧代-3，4-二氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯NMR(CDCl3)0.75(d，3H)，0.90(d，3H)，2.18(m，1H)，2.47(s，3H)，3.42(m，1H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，4.34(m，1H)，6.86(m，1H)，7.19(m，1H)，7.65(dd，1H)，8.40(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.43MS(TOF，ES+)m/z561/563(M+Na)化合物No.1193-(呋喃-2-基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用N-呋喃-2-基甲基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺作為起始原料。NMR(CDCl3)1.87(m，4H)，2.80(m，2H)，3.06(m，2H)，3.81(s，6H)，3.88(s，3H)，5.16(s，2H)，6.20(dd，1H)，6.32(dd，1H)，6.73(s，2H)，7.30(m，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.56MS(TOF，ES+)m/z475(M+Na)化合物No.1203-(呋喃-2-基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.119作為起始原料。NMR(CDCl3)2.25(m，2H)，2.66(m，2H)，3.34(m，2H)，3.83(s，6H)，3.88(s，3H)，5.20(s，2H)，6.24(dd，1H)，6.35(dd，1H)，6.77(s，2H)，7.33(m，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.38MS(TOF，ES+)m/z467(M+1)化合物No.1217-溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.120作為起始原料。Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.59MS(TOF，ES+)m/z623/625/627化合物No.1223-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.121作為起始原料。NMR(CDCl3)3.91(s，6H)，3.92(s，3H)，5.25(s，2H)，6.26(d，1H)，6.42(d，1H)，6.81-6.93(m，3H)，7.40(dd，1H)，8.24(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.17MS(TOF，ES-)m/z541/543化合物No.1233-芐基-7-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮將化合物No.2(500mg，1.05mmol)溶解在CCl4(5ml)中。在氮氣氛下，將新蒸餾的硫酰氯(94μl，116mmol)加入其中。將反應混合物加熱到45-55℃。2小時后加入另外一份硫酰氯(94μl)。粗產物通過層析法純化，使用甲苯-EtOAc(9.8∶0.2)作為洗脫劑。NMR(CDCl3)2.65(m，2H)，3.48(s，3H)，3.56(m，2H)，3.93(s，3H)，3.96(s，3H)，4.49(dd，1H)，4.66(t，1H)，5.89(dd，1H)，6.15(d，1H)，7.22(m，5H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.65MS(TOF，ES+)m/z545/547/549化合物No.1243-芐基-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.92描述的方法相同，使用化合物No.123作為起始原料。NMR(CDCl3)3.47(s，3H)，3.92(s，3H)，4.01(s，3H)，4.56(d，1H)，6.05(d，1H)，6.20(s，1H)，6.92(m，3H)，7.20(m，3H)，7.40(dd，1H)，8.32(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.16MS(TOF，ES+)m/z509/511化合物No.1253-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基丁基)-苯甲酰胺作為起始原料。NMR(CDCl3)0.70(d，3H)，0.74(t，3H)，1.22(m，2H)，1.85(m，5H)，2.79(m，2H)，3.07(m，2H)，3.86(s，9H)，3.98(m，2H)，6.67(s，2H).Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.25MS(TOF，ES+)m/z443(M+1)化合物No.1263-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.125作為起始原料。NMR(CDCl3)0.74(m，6H)，1.12(m，2H)，1.80(m，1H)，2.30(m，2H)，2.70(m，2H)，3.34(m，2H)，3.90(s，9H)，4.01(m，2H)，6.70(s，2H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.51MS(TOF，ES+)m/z457(M+1)化合物No.1277-溴-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.126作為起始原料?；衔颪o.128作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)0.72(m，6H)，0.88-1.31(m，2H)，1.79(m，1H)，2.60(m，2H)，3.34-3.63(m，2H)，3.91(s，9H)，4.06(m，2H)，4.73(t，1H)，6.71(s，2H).Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.15MS(TOF，ES+)m/z535/537化合物No.1287，7-二溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲基丁基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.56MS(TOF，ES+)m/z691/693/695化合物No.1298-羥基-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.92描述的方法相同，使用化合物No.127作為起始原料。NMR(CDCl3)0.76(m，6H)，1.08(m，2H)，1.88(m，1H)，3.92(s，9H)，4.14(m，2H)，6.76(s，2H)，6.91(dd，1H)，7.41(dd，1H)，8.22(dd，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.13MS(TOF，ES+)m/z455(M+1)化合物No.1303-(四氫呋喃-2-基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用3，4，5-三甲氧基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-苯甲酰胺作為起始原料。Rf(甲苯-MeOH，9∶1)＝0.40MS(TOF，ES+)m/z457(M+1)化合物No.1313-(四氫呋喃-2-基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.130作為起始原料。NMR(CDCl3)1.44(m，1H)，1.74(m，2H)，2.02(m，1H)，2.28(m，2H)，2.70(m，2H)，3.33(m，2H)，3.57(m，2H)，3.89(s，9H)，3.99(m，1H)，4.22(m，2H)，6.81(s，2H).Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.44MS(TOF，ES+)m/z471(M+1)化合物No.1327-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.131作為起始原料。NMR(CDCl3)1.58(m，3H)，2.07(m，1H)，2.58(m，2H)，3.26-3.67(m，5H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，4.44(m，2H)，4.73(t，1H)，7.00(s，1H).Rf(甲苯-MeOH，9.5∶0.5)＝0.59MS(TOF，ES+)m/z649/651/653(M+Na)化合物No.1332-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將化合物No.132(50mg，0.08mmol)溶解在甲醇(1.5ml)中。加入NaOH(13mg，0.32mmol)。使用微波加熱反應混合物(120C，2min.)。蒸發(fā)掉溶劑，并將沉淀物溶解在乙酸乙酯中，用1NHCl和水洗滌。采用層析方法純化(洗脫劑CH2Cl2-乙醚9∶1)。NMR(CDCl3)1.45-1.93(m，4H)，2.15(m，1H)，3.34-3.79(m，2H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，4.60(m，2H)，6.77(d，1H)，7.13(s，1H)，7.31(dd，1H)，8.03(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.32MS(TOF，ES+)m/z547/549化合物No.1343-丁基-2-噻吩-2-基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.77作為起始原料。NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.36(m，2H)，1.81(m，2H)，2.26(m，2H)，2.69(m，2H)，3.32(m，2H)，4.24(m，2H)，7.18(dd，1H)，7.58(dd，2H).Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.49MS(TOF，ES+)m/z359(M+1)化合物No.1355-溴-3-異丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮將化合物No.114(200mg，0.45mmol)，NBS(40mg，0.23mmol)和苯甲?；^氧化物(27mg，0.11mmol)溶解在四氯化碳(4ml)中，并回流1.5小時。30分鐘后，再加入一份NBS(40mg)。過濾反應混合物，并用二氯甲烷仔細洗滌固體。濾液用水洗滌并蒸發(fā)。粗產物通過層析方法純化，使用甲苯-EtOAc(4∶1)作為洗脫劑。NMR(CDCl3)0.79(dd，6H)，2.04(m，1H)，2.74(m，3H)，3.15(m，1H)，3.90(s，6H)，3.91(s，3H)，3.95(1H)，4.17(m，1H)，6.20(t，1H)，6.71(s，2H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.53MS(TOF，ES+)m/z521/523化合物No.1363-異丁基-8-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將化合物No.135(50mg)溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物(v/v1∶1，2ml)中，并在40℃溫熱2天。蒸發(fā)掉溶劑。粗產物通過層析方法純化，使用甲苯-EtOAc(9∶1)作為洗脫劑。NMR(CDCl3)0.78(s，3H)，0.81(s，3H)，2.13(m，1H)，3.92(s，9H)，4.03(s，3H)，4.10(m，2H)，6.75(s，2H)，6.95(d，1H)，7.51(dd，1H)，8.29(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.35MS(TOF，ES+)m/z455(M+1)化合物No.1373-芐基-5-溴-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.135描述的方法相同，使用化合物No.2作為起始原料。NMR(CDCl3)2.74(m，3H)，3.21(m，1H)，3.61(s，6H)，3.86(s，3H)，5.29(dd，2H)，6.20(t，1H)，6.53(s，2H)，7.06(m，2H)，7.30(m，3H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.59MS(TOF，ES+)m/z555/557化合物No.1383-芐基-8-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.136描述的方法相同，使用化合物No.137作為起始原料。NMR(CDCl3)3.61(s，6H)，3.86(s，3H)，4.04(s，3H)，5.34(s，2H)，6.56(s，2H)，6.96(d，1H)，7.08(m，2H)，7.30(m，3H)，7.51(dd，1H)，8.33(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.56MS(TOF，ES+)m/z489(M+1)化合物No.1397-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.123描述的方法相同，使用化合物No.131作為起始原料。Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.53化合物No.1402-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.92描述的方法相同，使用化合物No.139作為起始原料。NMR(CDCl3)1.46-1.94(m，3H)，2.16(m，1H)，3.33-3.81(m，2H)，3.95(m，1H)，3.96(s，9H)，4.64(m，2H)，6.73(d，1H)，7.12(s，1H)，7.54(m，1H)，7.86(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.29MS(TOF，ES+)m/z503/505化合物No.1417-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲基丁基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.123描述的方法相同，使用化合物No.126作為起始原料?；衔颪o.142作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)0.65(m，3H)，0.75(m，4H)，0.82-1.30(m，2H)，2.62(m，2H)，3.41-3.55(m，3H)，3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.27(m，1H)，4.65(m，1H)，6.79(s，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.37MS(TOF，ES+)m/z525/527化合物No.1427，7-二氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲基丁基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮NMR(CDCl3)0.68(t，3H)，0.86(m，4H)，1.00-1.30(m，2H)，2.62(dd，2H)，3.34-3.61(m，3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，6H)，4.26(m，1H)，6.78(s，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.53MS(TOF，ES+)m/z559/561/563化合物No.1432-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3-(2-甲基丁基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.133描述的方法相同，使用化合物No.141作為起始原料。NMR(CDCl3)0.61-0.88(m，6H)，1.20(m，3H)，3.54(m，1H)，3.88(s，3H)，3.95(s，6H)，4.41(m，1H)，6.87(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.40(dd，1H)，8.28(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.12MS(TOF，ES+)m/z489/491化合物No.1443-吡啶-3-基甲基-2-(3，4，5-三甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.1描述的方法相同，使用3，4，5-三甲氧基-N-吡啶-3-基甲基苯甲酰胺作為起始原料。NMR(CDCl3)1.90(m，4H)，2.82(m，2H)，3.07(m，2H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，3.91(s，3H)，5.26(s，2H)，6.49(s，2H)，7.44(dd，1H)，7.68(dd，1H)，8.55(m，2H).MS(TOF，ES+)m/z464(M+1)化合物No.1453-芐基-8-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將化合物No.2(200mg，0.42mmol)溶解在EtOAc(10ml)中，并加入到NaBH4(32mg，0.84mmol)在EtOAc(5ml)中的混合物中，在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨和鹽水洗滌。在蒸發(fā)溶劑后，粗產物通過層析方法純化。NMR(CDCl3)1.91(m，1H)，1.97-2.23(m，4H)，3.09(m，2H)，3.58(s，6H)，3.84(s，3H)，4.89(brs，1H)，5.22(d，2H)，6.51(s，2H)，7.01(m，2H)，7.20(m，3H).Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.38MS(TOF，ES+)m/z501(M+Na)化合物No.1463-芐基-7-溴-2-p-甲氧基苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮方法與化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.13作為起始原料?；衔颪o.147作為副產物被分離出來。NMR(CDCl3)2.58(m，2H)，3.25-3.64(m，2H)，3.85(s，3H)，4.72(t，1H)，5.32(s，2H)，7.0(m，4H)，7.30(m，5H).MS(TOF，ES+)m/z495/497化合物No.1473-芐基-7，7-二溴-2-p-甲氧基苯基-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮NMR(CDCl3)3.17(dd，2H)，3.45(dd，2H)，3.85(s，3H)，5.29(s，2H)，6.98(m，4H)，7.30(m，5H).MS(TOF，ES+)m/z595/597/599(M+Na)化合物No.1487-溴-8-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.133描述的方法相同，使用化合物No.76作為起始原料。NMR(CDCl3+MeOH-d4)3.56(s，3H)，3.85(m，2H)，4.58(m，2H)，6.91(d，1H)，7.13(d，1H)，7.39(m，1H)，7.64(m，1H)，8.12(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.47MS(TOF，ES-)m/z435/437化合物No.1497-溴-8-羥基-3-(2-羥基乙基)-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮方法與化合物No.100描述的方法相同，使用化合物No.76作為起始原料。NMR(DMSO-d6)3.80(m，2H)，4.39(m，2H)，5.16(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.40(m，2H)，7.90(m，2H)，10.69(s，1H).Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.31MS(TOF，ES-)m/z421/423化合物No.1503-芐基-8-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛在氮氣氛下，將化合物No.3(200mg，0.38mmol)，硫酰氯(46μl，0.57mmol)在氯仿中(2ml)中回流45分鐘。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，并用水洗滌。在蒸發(fā)溶劑后，粗產物通過層析方法純化，使用甲苯-EtOAc(9.9∶0.1)作為洗脫劑。NMR(CDCl3)3.50(s，3H)，3.95(s，3H)，3.98(s，3H)，4.58(d，1H)，6.03(d，1H)，6.20(s，1H)，6.93(m，2H)，7.20(m，3H)，8.13(d，1H)，8.74(d，1H)，10.61(s，1H).Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.44MS(TOF，ES+)m/z555/557/559化合物No.1518-羥基-3-異丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將化合物No.135(50mg，0.1mmol)和K2CO3(25mg)在乙醇中攪拌2小時。蒸發(fā)掉溶劑。將沉淀物溶解在二氯甲烷中并用水洗滌。NMR(CDCl3)0.77(s，3H)，0.81(s，3H)，2.13(m，1H)，3.91(s，9H)，4.11(d，2H)，6.75(s，2H)，6.90(d，1H)，7.42(d，1H)，8.28(d，1H).Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.31MS(TOF，ES+)m/z441(M+1)落入通式I范圍內的其它通式q的化合物可以通過平行的化學過程用如下面的反應路線5所示的反應(按照通用流程圖1)制備反應路線5合成苯并噻吩并嘧啶酮的通用方法在室溫下，相繼將0.25M一級胺R1-NH2，1M二異丙基乙基胺和0.25M酰氯R2-CO-Cl加入到一個反應器中。向該混合物中加入0.25M2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯，然后加入0.25MPOCl3。所有反應物均使用一當量，為在氯苯中的溶液或懸浮液。在100℃下搖動80小時后，將混合物冷卻到室溫，用5％NaOAc洗滌并用EtOAc提取。收集有機層并濃縮，得到所需要的化合物。而后通過LC-MS分析所得到的式q的材料。LC-MS系統(tǒng)包括2個PerkinElmer200系列微量泵。所述泵通過一個50μl三通混合器相互連通。該混合器與Gilson215自動取樣器通連。LC方法由下面的步驟組成溶液A＝含有0.025％HCOOH和10mmolNH4HCOO的100％水pH＝+/-3溶液B＝含有0.025％HCOOH的100％MeOH自動取樣器具有一個2μl的注射環(huán)。自動取樣器與裝有3μm微粒的VarianPolarisC18A30*4.6mm柱相連通。該柱在PerkinElmer200系列柱加熱爐中處在40℃的熱狀態(tài)。該柱與具有2.7μl流動池的AppliedBiosystemsABI785紫外線計相連通。波長設定為254納米。所述紫外線計與具有下面參數的SciexAPI150EX質譜儀相連(掃描范圍150-900Amu，極性正的，掃描模式輪廓(profile)，分辨率Q1UNIT，步長0.10amu，每次掃描時間0.500sec，NEB10，CUR10，IS5200，TEM325，DF30，FP225，EP10)。光散射檢測器與SciexAPI150相連接。光散射檢測器是SedereSedex55，在50℃和3巴N2壓力下操作。整套系統(tǒng)由在WindowsNT平臺上操作的DelloptiplexGX400計算機控制。下面的表1列出了通式q的化合物152到616，它們是按照反應路線5由一級胺R1-NH2和酰氯R2-CO-Cl開始制備的。另外，顯示了通過LC-MS分析確定的所合成的化合物的分子量和保留時間。表1通式q的化合物No.152至616落入通式I范圍內的其它通式r的化合物可以通過平行的化學過程用如下面的反應路線6所示的反應(按照通用流程圖1)制備反應路線6合成8-羥基苯并噻吩并嘧啶酮的通用路線在室溫下，相繼將0.25M一級胺R1-NH2，1M二異丙基乙基胺和0.25M酰氯R2-CO-Cl加入到一個反應器中。向該混合物中加入0.25M2-氨基-7-羥基-苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯a”，然后加入0.25MPOCl3。所有反應物均使用一當量，為在氯苯中的溶液或懸浮液。在100℃下搖動80小時后，將混合物冷卻到室溫，用5％NaOAc洗滌并用EtOAc提取。收集有機層并濃縮，得到所需要的化合物。而后按照反應路線5描述的方法，通過LC-MS分析所得到的式r的材料。2-氨基-7-羥基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯的制備反應路線72-氨基-7-羥基苯并[b]噻吩-3-羥酸乙酯(式a”的化合物)的合成路線噻吩t由1-N-嗎啉基環(huán)己烯s和等摩爾量的氰基乙酸乙酯和S8在乙醇中制備。在酰基化后得到化合物u[PerrissinMetal.(1980)Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.15413-418]。用K2Cr2O7氧化u，以中等產率給出酮v，但是還可以回收起始原料[KharizomenovaAetal.(1984)Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)201339-1342]。在CHCl3中用Br2進行酮v的α-溴化，給出起始原料、單溴化產物w和二溴化產物的混合物[KharizomenovaAetal.(1984)Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)201339-1342]和KapustinaMVetal.(1990)Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)241269-271]。柱層析后以11％的收率得到化合物w。用LiBr/Li2CO3進行消除反應，以74％的收率給出化合物x[Samantaetal.(1997)J.Chem.Soc.；PerkinTrans.I，3673-3677]。由x和H2SO4在甲醇中制備出化合物a”，收率78％。詳細的實驗方法2-氨基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯t在95℃，將4-環(huán)己-1-烯基嗎啉(s)(1003g，6.0mol)在無水EtOH(1.5lL)中的溶液滴加到硫(192.4g，6.0mol)和氰基乙酸乙酯(678.7g，6.0mmol)在無水EtOH(1.5L)中的混合物中，滴加速度使得可以保持回流。在滴加完成后，將該混合物攪拌2小時，然后在不必冷卻的情況下，將該混合物傾倒在冰-H2O混合物(～10L)中。過濾出產生的沉淀，并用H2O(2L)和EtOH(3L)洗滌。將該化合物在空氣中干燥，給出化合物2(1201g，5.33mol，89％)，為淺黃色固體。2-乙酰基氨基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-羥酸乙酯u將Ac2O(450mL)滴加到化合物t(600g，2.66mol)在乙酸(3L)中的溶液中。反應輕微放熱。在滴加結束后，將該化合物加熱到85℃，維持3小時。將該熱的混合物傾倒在冰(10L)上。過濾出得到的沉淀物，用H2O(2L)洗滌，并在空氣中干燥，給出化合物u(672g，2.51mol，94％)，為棕色固體。2-乙?；被?7-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-3-羥酸乙酯v在機械攪拌下，將化合物u(660g，2.47mol)在AcOH(3.5L)中的溶液加熱到60℃。然后將K2Cr2O7(1000g，5.15mol)在H2O(1L)中的溶液滴加到其中，維持內溫低于80℃。在滴加結束后，在3小時內將混合物冷卻到室溫。將該混合物傾倒在H2O(10L)中，并放置結晶2小時。過濾出產生的沉淀物，并用H2O(2×2L)洗滌。將固體溶解在CH2Cl2(3L)中，并分離出一些水。將該溶液減壓濃縮至體積為1L，并加入庚烷(3L)。除去一部分CH2Cl2(400mL)以誘導沉淀。過濾出產生的固體(350g)，給出產物和起始原料的5∶1混合物。將該固體從CHCl3和庚烷的1∶1混合物(700ml)中重結晶，給出化合物v(230g，0.82mol，33％)，為棕色固體。2-乙酰基氨基-6-溴-7-氧代-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-羥酸乙酯w將化合物v(230g，0.82mol)在CHCl3(2L)中的溶液加熱至回流，并向其中滴加Br2(138g，0.86mol)在CHCl3(2L)中的溶液。在滴加結束后，將混合物攪拌2小時，然后將其冷卻到室溫。將反應混合物用水H2O(5×250mL)洗滌至不含酸。減壓除去溶劑，殘余物與EtOH(1L)一起攪拌。過濾出產生的沉淀物并空氣干燥。該固體由起始原料、產物和二溴代酮組成，在SiO2上進行柱層析，使用CH2Cl2作為洗脫劑，給出化合物w(34g，94mmol，11％)。還分離出二溴代化合物(80.1g，182mmol，22％)和起始化合物v(29g，103mmol，12％)。2-乙?；被?7-羥基-苯并[b]噻吩-3-羥酸乙酯x.將一個火焰干燥過的三口燒瓶用N2吹掃，并加入溴代酮w(32.0g，91.4mmol)，LiBr(15.9g，183mmol，2.0當量)，Li2CO3(13.7g，183mmol，2.0當量)和DMF(1L)。將得到的懸浮液在N2氣氛下回流過夜。將反應混合物濃縮到～100mL，并通過加入1NHCl進行中和，直至沒有氣體產生，然后加入H2O(300mL)。通過用EtOAc(3×400mL)萃取分離粗產物。合并的有機層用H2O(400mL)，鹽水(400mL)洗滌并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑，給出粗產物，該粗產物通過柱層析(CH2Cl2/EtOAc＝3/2)和在MeOH/H2O中重結晶進行純化，給出化合物x，為粉紅色固體(19.0g，68.0mmol，74％)。2-氨基-7-羥基-苯并[b]噻吩-3-羥酸乙酯a”將化合物x(27.8g，100mmol)溶解在MeOH中，加入H2SO4，并將混合物攪拌7天。將混合物濃縮至原來的一半體積。加入水，并用濃氨水將pH調節(jié)到6。過濾出產生的沉淀物，用MeOH/H2O洗滌并干燥，給出a”(18.4g，78mmol，78％)，為灰白色固體。下表2列出了通式r的化合物No.617至682，它們按照反應路線6，由一級胺R1-NH2和酰氯R2-CO-Cl制備。另外，顯示了通過LC-MS分析確定的所合成的化合物的分子量和保留時間。表2通式r的化合物No.617至682<tablesid="table22"num="022"><tablewidth="806">No.R2-CO-Cl(名稱)R1-NH2(名稱)MH+RT617苯乙酰氯胡椒基胺442,102,0116182-甲氧基苯甲酰氯胡椒基胺458,091,8876193-環(huán)戊基丙酰氯胡椒基胺448,152,0966202-乙基己酰氯胡椒基胺450,162,096621甲氧基乙酰氯胡椒基胺396,081,8276223，3-二甲基丙烯酰氯胡椒基胺406,101,940623氫化肉桂酰氯苯乙胺426,142,0796242-萘甲酰氯苯乙胺448,122,190625苯乙酰氯苯乙胺412,122,0376262-甲氧基苯甲酰氯苯乙胺428,121,9536273-環(huán)戊基丙酰氯苯乙胺418,172,1486282-乙基己酰氯苯乙胺420,192,166629甲氧基乙酰氯苯乙胺366,101,8886302，4-二氟苯甲酰氯苯乙胺434,092,0116312-萘甲酰氯N-丁基胺400,122,087632苯乙酰氯N-丁基胺364,121,9766332-甲氧基苯甲酰氯N-丁基胺380,121,9246343-環(huán)戊基丙酰氯N-丁基胺370,172,1486352-乙基己酰氯N-丁基胺372,192,140636甲氧基乙酰氯N-丁基胺318,101,8136372，4-二氟苯甲酰氯N-丁基胺386,091,969</table></tables>生物試驗材料和方法1.17β-羥甾類脫氫酶1型，2型和3型酶的抑制在已建立的MCF-7細胞系上根據17β-HSD酶的活性體外篩選化合物，每個細胞系穩(wěn)定地表達各17β-HSD同功酶中的一種。通過HPLC系統(tǒng)檢測在這些細胞系中在備同功酶作用下的底物相互轉化和化合物的17β-HSD抑制活性。將不同量的試驗化合物在17β-HSD表達細胞的生長介質中與氚標記的底物(對于17β-HSD1型為2nM雌甾酮；對于17β-HSD2型為2nM雌二醇；對于17β-HSD3型為2nM雄烯二酮)一起培養(yǎng)。在嚴格的培養(yǎng)時間后取出介質樣品，用三氯乙酸(TCA)終止反應。通過HPLC-耦合流動閃爍分析來分析樣品。對于每種酶類型，各試驗化合物的HSD抑制活性是通過將沒有任何試驗化合物的對照樣品(稱為“陰性對照”)的轉化率與含有被測試的特定化合物的試驗樣品(稱為“測試樣品”)的(減低的)轉化率相比較而計算的。得到的結果見以下的表3。每個化合物使用兩種濃度?；衔锏木幪柺侵冈趯嶒灢糠种兴傅木幪?。表3本發(fā)明化合物的17β-HSD1型，2型和3型酶的％抑制2.雌激素受體結合測定本發(fā)明化合物與雌激素受體α和雌激素受體β的結合親合性可以按照Koffmann等人描述的體外ER結合測定來確定[KoffmannB等人(1991)J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.38135]?；蛘?，可以按照國際專利申請PCT/US/17799(公開號WO00/07996)進行雌激素受體結合測定。3.雌激素受體轉移活化測定顯示了對雌激素受體的結合親合性的本發(fā)明化合物可以進一步就它們各自的雌激素或抗雌激素可能性(與ERα或ERβ的激動結合或拮抗結合)進行試驗。雌激素受體激動劑活性的測定可以按照一種體外測定系統(tǒng)，使用MMTV-ERE-LUC指示器系統(tǒng)進行，其例如公開在US專利申請10/289079(公開號為US2003/0170292)中為測定雌激素受體激動劑活性，使Hela細胞在24-孔微量滴定板中生長，而后用脂質轉染胺(lipofectamine)與兩個質粒短暫地共轉染。第一個質粒包含編碼人類雌激素受體(ER-α或ER-β)的DNA，而第二個質粒包含一個雌激素驅動的指示器系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含熒光素酶指示基因(LUC)，其轉錄是在包含4個被克隆到小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)啟動子中的卵黃配基雌激素響應元件的上流調控元件控制下(指示器系統(tǒng)的全名為“MMTV-ERE-LUC”)。在5％二氧化碳孵化器中，在37℃下，將細胞暴露于在補充以10％活性炭處理的胎牛血清，2mML-谷氨酰胺，0.1mM非必要的氨基酸和1mM丙酮酸鈉的RPMI1640介質中的本發(fā)明化合物42-48小時。并行地，將細胞暴露于作為陽性對照的雌二醇(1nM)。將暴露于溶解本發(fā)明化合物的溶劑(即乙醇或甲醇)的同樣的孔作為陰性對照。在42-48小時的孵化期后，將細胞用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)漂洗，加入溶解緩沖液(Promega公司)，收集細胞溶解產物以用于用發(fā)光計測定熒光素酶活性。本發(fā)明化合物的雌激素活性以熒光素酶活性與陰性對照細胞中觀察到的活性的增加倍數來表示。或者，雌激素受體轉移活化活性(動情力測定或激動劑測定)和轉移活化活性的抑制作用(抗動情力測定或拮抗劑測定)的測定可以按照國際專利申請PCT/US/17799(公開號為WO00/07996)進行。引用的文獻·Labrieetal.(2000)“Roleof17beta-hydroxysteroiddehydrogenasesinsexsteroidformationinperipheralintracrinetissues”TrendsEndocrinolMetab.，11421-7·LabrieFetal.(1997)“Thekeyroleof17beta-hydroxysteroiddehydrogenasesinsexsteroidbiology.”Steroids，62148-58·Tamayaetal.(1985)“Comparisonofcellularlevelsofsteroidreceptorsinuterineleiomyomaandmyometrium.”ActaObstetGynecolScand.，64307-9·PoirierD.(2003)“Inhibitorsof17beta-hydroxysteroiddehydrogenases”CurrMedChem.10453-77·GeisslerWMetal.(1994)“Malepseudohermaphroditismcausedbymutationsoftesticular17beta-hydroxysteroiddehydrogenase3.”NatGenet.，734-9.·OefeleinMG&amp;CornumR(2000)“Failuretoachievecastratelevelsoftestosteroneduringluteinizinghormonereleasinghormoneagonisttherapythecaseformonitoringserumtestosteroneandatreatmentdecisionalgorithm.”JUrol.；164726-9.·WO01/42181·WO98/32724·WO98/30556·WO99/12540·AnderssonS.(1995)，，Moleculargeneticsofandrogenic17β-hydroxysteroidDehydrogenases.J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，55533-534].·DongYetal.(1998)“17β-hydroxysteroiddehydrogenasesinhumanbonecells”J.BoneMin.Res.，131539-1546·WO02/26706·JP48042271B·US5,597,823·JP62132884·ManhasMS，SharmaSD，AminSG.(1972)“Heterocycliccompounds.4.Synthesisandantiinflammatoryactivityofsomesubstitutedthienopyrimidinones.”JMedChem.15(1)106-7.·GadadAK，KapsiSG，AnegundiRI，PattanSR，MahajanshettiCS，ShishooCJ.(1996)“Synthesisandantihyperlipaemicactivityofsome2-aminomethyl-3-aryl-5，6，7，8-tetrahydrobenzo(b)/5，6-dimethylthieno(2，3-d)-pyrimidin-4-ones.”Arzneimittelforschung.46(10)981-5.·ManjunathKS，MohanS，NaragundLV，ShishooCJ.(1997)“Synthesisandevaluationof2-chloromethyl-3-N-substitutedarylthieno(2，3-d)pyrimidin-4-onesandderivativesforcentralnervoussystemdepressantactivity.”Arzneimittelforschung.47(9)1005-8.·Kapustina，M.V.，Kharizomenova，I.A.，Shvedov，V.I.，(1991)Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Trans.)425.·KoellerS&amp;LelloucheJP(1999)“PreparationofFormateEstersfromO-TBDMS/O-TESProtectedAlcohols.AOne-StepConversionUsingtheVilsmeier-HaackComplexPOCl3/DMF”TetrahedronLetters40(38)7043-7046.·Kapustina，M.V，Nikolaeva，I.S.，Kharizomenova，I.A.，Shvedov，V.I.，Pushkina，T.V.，Fomina，A.N.(1992)Pharm.Chem.J.789.·LidstrmP，TierneyJ，WatheyB，WestmanJ(2001)“Microwaveassistedorganicsynthesis-areview”Tetrahedron57(45)9225-9283.·PerrissinM，DucCL，NarcisseG，Bakri-LogeaisF，HuguetF(1980)“Tétrahydro-4，5，6，7benzo-[b]ettétrahydro-5，6，7，8(4H)-cyclohepta[b]thiophene；Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.15413-418.·KharizomenovaA，KapustinaMV，GrinevAN，SheinkerYN，AlekseevaLM，KuleshovaEF(1984)“Synthesisandstructureofderivativesof7-oxo-4，5，6，7-tetrahydrobenzo[b]-thiopheneand7-hydroxy[b]thiophene”Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)201339-1342.·KapustinaMV，KharizomenovaA，ShvedovVI，FominaAN，NikolaevaIS，GolovanovaEM，BogdanovaGA，AlekseevaLM(1990)“Synthesisandantiviralactivityof7-oxo-and7-hydroxy-4，5，6，7-tetrahydrobenzo[b]-thiophenederivatives”Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)241269-271.·SamantaSS，GhoshSC，DeA(1997)“Studiesinsulfurheterocycles.Part12.1Useof5，6-dihydrobenzo[b]thiophen-7(4H)-oneinthesynthesisofcondensedsulfurheterocycles”J.Chem.Soc.；PerkinTrans.I，3673-3677.·KoffmanB，ModarressKJ，BeckermanT，BashirelahiN.(1991)“Evidenceforinvolvementoftyrosineinestradiolbindingbyratuterusestrogenreceptor.”JSteroidBiochemMolBiol.38(2)135-9.·WO00/07996·US2003/017029權利要求1.式(I)化合物在制造用于治療和/或預防甾類激素依賴性疾病或障礙，優(yōu)選需要抑制17β-羥甾類脫氫酶(17β-HSD)酶的甾類激素依賴性疾病或障礙，最優(yōu)選需要抑制17β-HSD1型，17β-HSD2型或17β-HSD3型酶的甾類激素依賴性疾病或障礙的藥物中的用途其中X是S，SO或SO2R1和R2獨立地選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)烷基，取代的雜環(huán)烷基，芳烷基，取代的芳烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，雜環(huán)烷基-烷基，取代的雜環(huán)烷基-烷基，或者R2自己可獨立地選自?；?，羧基或酰胺基，其中R1和R2不能同時是未取代的烷基，六元環(huán)的烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-是飽和的或含有在碳原子間的一個或兩個雙鍵；R3和R4獨立地選自氫，氧代，鹵素或二鹵，?；?，烷基，取代的烷基，羥基，羧基，酰胺基，氨基，腈，硫代，烷氧基，酰氧基，芳氧基，烷硫基和芳硫基；R5表示氫，和R6是氫或鹵素。2.權利要求1的式(I)化合物的用途，其中R1和R2獨立地選自-C1-C12-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的，并且該烷基可以任選被最多三個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基，C1-C12-烷氧基，硫羥，C1-C12-烷硫基，芳氧基，芳基酰基，-CO-OR，-O-CO-R，雜芳基-酰氧基，和-N(R)2；其中所述芳基是苯基或萘基，并且可以任選被最多三個鹵素取代；其中所述雜芳基是噻吩基，呋喃基或吡啶基；芳基和芳基-C1-C12-烷基，該芳基選自苯基，聯苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，茚基和芴基，其中烷基部分可以任選被一個或兩個羥基取代，和其中芳基部分可以任選被最多五個獨立地選自鹵素，羥基，C1-C12-烷氧基，硝基，腈，C1-C12-烷基，鹵代C1-C12-烷基，-SO2-N(R)2和C1-C12-烷基磺?；娜〈〈?；或者該芳基可以任選被連接到相鄰碳原子上，并結合成飽和環(huán)狀5，6或7元環(huán)系的兩個基團取代，所述環(huán)系任選含有最多三個雜原子如N或O，N原子的數目為0-3，并且O原子的數目是0-2，其中所述環(huán)狀環(huán)系可以任選進一步被氧代基團取代；雜芳基和雜芳基-C1-C12-烷基，該雜芳基選自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氫苯并咪唑基，苯并呋喃，和苯并[b]噻吩，其中所述雜芳基基團可以任選被最多三個獨立地選自鹵素，C1-C12-烷基，鹵代C1-C8-烷基，-CO-OR，芳基或芳氧基的取代基取代，其中所述芳基基團選自苯基或萘基，并且可以任選被最多三個鹵素原子取代；雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-C1-C8-烷基，該雜環(huán)烷基部分選自哌啶基，吡咯烷基，四氫呋喃基，間二氧雜環(huán)戊烯基，嗎啉基，四氫噻吩基，四氫吡啶基，氮雜環(huán)丁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，硫嗎啉基，哌嗪基，氮雜環(huán)庚烷基，二氮雜環(huán)庚烷基，氧雜氮雜環(huán)庚烷基，硫雜氮雜環(huán)庚烷基，二氫-1H-吡咯基，和1，3-二氫苯并咪唑基，其中所述雜環(huán)烷基部分可以任選地被最多兩個獨立地選自氧代，C1-C12-烷基，羥基，C1-C12-烷氧基和芳基-C1-C12-烷基的取代基取代；或者R2自己可以獨立地選自-CO-R，-CO-O-R或-CO-N(R)2；R3和R4獨立地選自氫，氧代，硫代，鹵素或二鹵，-CO-R(優(yōu)選CHO)，-CO-O-R，腈，-CO-N(R)2，-O-CO-R，-O-R，-S-R，-N(R)2，-C1-C12-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的，并且該烷基可以任選地被最多三個獨立地選自羥基，C1-C12-烷氧基，硫羥，和-N(R)2的取代基取代；其中R表示氫，C1-C12-烷基，苯基-C1-C4-烷基或苯基，任選地在苯基部分中被最多三個選自鹵素，羥基和C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基的取代基取代。3.用于治療的式(I)化合物其中X是S，SO或SO2R1和R2獨立地選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)烷基，取代的雜環(huán)烷基，芳烷基，取代的芳烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，雜環(huán)烷基-烷基，取代的雜環(huán)烷基-烷基，或者R2自己可獨立地選自酰基，羧基或酰胺基，其中R1和R2不能同時是未取代的烷基，并且其中如果取代基R3，R5和R6同時表示氫并且R4表示氫或甲基，那么R2必須不是甲基；R3和R4獨立地選自氫，氧代，鹵素或二鹵，?；榛?，取代的烷基，羥基，羧基，酰胺基，氨基，腈，硫代，烷氧基，酰氧基，芳氧基，烷硫基和芳硫基；R5表示氫，R6是氫或鹵素，和六元環(huán)的烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-是飽和的或含有在碳原子間的一個或兩個雙鍵；其中如果所有取代基R3，R4，R5和R6同時是氫，那么包含烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元環(huán)必須是芳香環(huán)。4.權利要求3的用于治療的式(I)化合物，其中R1和R2獨立地選自-C1-C12-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的，并且該烷基可以任選被最多三個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基，C1-C12-烷氧基，硫羥，C1-C12-烷硫基，芳氧基，芳基?；?，-CO-OR，-O-CO-R，雜芳基-酰氧基，和-N(R)2；其中所述芳基是苯基或萘基，并且可以任選被最多三個鹵素取代；其中所述雜芳基是噻吩基，呋喃基或吡啶基；芳基和芳基-C1-C12-烷基，該芳基選自苯基，聯苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，茚基和芴基，其中烷基部分可以任選被一個或兩個羥基取代，和其中芳基部分可以任選被最多五個獨立地選自鹵素，羥基，C1-C12-烷氧基，硝基，腈，C1-C12-烷基，鹵代C1-C12-烷基，-SO2-N(R)2和C1-C12-烷基磺酰基的取代基取代；或者該芳基可以任選被連接到相鄰碳原子上，并結合成飽和環(huán)狀5，6或7元環(huán)系的兩個基團取代，所述環(huán)系任選含有最多三個雜原子如N或O，N原子的數目為0-3，并且O原子的數目是0-2，其中所述環(huán)狀環(huán)系可以任選進一步被氧代基團取代；雜芳基和雜芳基-C1-C12-烷基，該雜芳基選自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氫苯并咪唑基，苯并呋喃，和苯并[b]噻吩，其中所述雜芳基基團可以任選被最多三個獨立地選自鹵素，C1-C12-烷基，鹵代C1-C8-烷基，-CO-OR，芳基或芳氧基的取代基取代，其中所述芳基基團選自苯基或萘基，并且可以任選被最多三個鹵素原子取代；雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-C1-C8-烷基，該雜環(huán)烷基部分選自哌啶基，吡咯烷基，四氫呋喃基，間二氧雜環(huán)戊烯基，嗎啉基，四氫噻吩基，四氫吡啶基，氮雜環(huán)丁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，硫嗎啉基，哌嗪基，氮雜環(huán)庚烷基，二氮雜環(huán)庚烷基，氧雜氮雜環(huán)庚烷基，硫雜氮雜環(huán)庚烷基，二氫-1H-吡咯基，和1，3-二氫苯并咪唑基，其中所述雜環(huán)烷基部分可以任選地被最多兩個獨立地選自氧代，C1-C12-烷基，羥基，C1-C12-烷氧基和芳基-C1-C12-烷基的取代基取代；或者R2自己可以獨立地選自-CO-R，-CO-O-R或-CO-N(R)2；R3和R4獨立地選自氫，氧代，硫代，鹵素或二鹵，-CO-R(優(yōu)選CHO)，-CO-O-R，腈，-CO-N(R)2，-O-CO-R，-O-R，-S-R，-N(R)2，-C1-C12-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的，并且該烷基可以任選地被最多三個獨立地選自羥基，C1-C12-烷氧基，硫羥，和-N(R)2的取代基取代；其中R表示氫，C1-C12-烷基，苯基-C1-C4-烷基或苯基，任選地在苯基部分中被最多三個選自鹵素，羥基和C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基的取代基取代。5.式(I)的新化合物其中X是S，SO或SO2R1和R2獨立地選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)烷基，取代的雜環(huán)烷基，芳烷基，取代的芳烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，雜環(huán)烷基-烷基，取代的雜環(huán)烷基-烷基，或者R2自己可獨立地選自?；?，羧基或酰胺基，其中R1和R2不能同時是未取代的烷基，并且其中如果取代基R3，R5和R6同時表示氫并且R4表示氫或甲基，那么R2必須不是甲基；R3和R4獨立地選自氫，氧代，鹵素或二鹵，?；?，烷基，取代的烷基，羥基，羧基，酰胺基，氨基，腈，硫代，烷氧基，酰氧基，芳氧基，烷硫基和芳硫基；R5表示氫，R6是氫或鹵素，和六元環(huán)的烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-是飽和的或含有在碳原子間的一個或兩個雙鍵；其中如果所有取代基R3，R4，R5和R6同時是氫，那么包含烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元環(huán)必須是芳香環(huán)；條件是所述化合物不是(3-芐基-7-叔丁基-4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙酸甲酯或2，3-二芐基-7-叔丁基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮。6.權利要求3的用于治療的式(I)的化合物，其中R1和R2獨立地選自-C1-C12-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的，并且該烷基可以任選被最多三個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基，C1-C12-烷氧基，硫羥，C1-C12-烷硫基，芳氧基，芳基?；?CO-OR，-O-CO-R，雜芳基-酰氧基，和-N(R)2；其中所述芳基是苯基或萘基，并且可以任選被最多三個鹵素取代；其中所述雜芳基是噻吩基，呋喃基或吡啶基；芳基和芳基-C1-C12-烷基，該芳基選自苯基，聯苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，茚基和芴基，其中烷基部分可以任選被一個或兩個羥基取代，和其中芳基部分可以任選被最多五個獨立地選自鹵素，羥基，C1-C12-烷氧基，硝基，腈，C1-C12-烷基，鹵代C1-C12-烷基，-SO2-N(R)2和C1-C12-烷基磺?；娜〈〈?；或者該芳基可以任選被連接到相鄰碳原子上，并結合成飽和環(huán)狀5，6或7元環(huán)系的兩個基團取代，所述環(huán)系任選含有最多三個雜原子如N或O，N原子的數目為0-3，并且O原子的數目是0-2，其中所述環(huán)狀環(huán)系可以任選進一步被氧代基團取代；雜芳基和雜芳基-C1-C12-烷基，該雜芳基選自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氫苯并咪唑基，苯并呋喃，和苯并[b]噻吩，其中所述雜芳基基團可以任選被最多三個獨立地選自鹵素，C1-C12-烷基，鹵代C1-C8-烷基，-CO-OR，芳基或芳氧基的取代基取代，其中所述芳基基團選自苯基或萘基，并且可以任選被最多三個鹵素原子取代；雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-C1-C8-烷基，該雜環(huán)烷基部分選自哌啶基，吡咯烷基，四氫呋喃基，間二氧雜環(huán)戊烯基，嗎啉基，四氫噻吩基，四氫吡啶基，氮雜環(huán)丁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，硫嗎啉基，哌嗪基，氮雜環(huán)庚烷基，二氮雜環(huán)庚烷基，氧雜氮雜環(huán)庚烷基，硫雜氮雜環(huán)庚烷基，二氫-1H-吡咯基，和1，3-二氫苯并咪唑基，其中所述雜環(huán)烷基部分可以任選地被最多兩個獨立地選自氧代，C1-C12-烷基，羥基，C1-C12-烷氧基和芳基-C1-C12-烷基的取代基取代；或者R2自己可以獨立地選自-CO-R，-CO-O-R或-CO-N(R)2；R3和R4獨立地選自氫，氧代，硫代，鹵素或二鹵，-CO-R(優(yōu)選CHO)，-CO-O-R，腈，-CO-N(R)2，-O-CO-R，-O-R，-S-R，-N(R)2，-C1-C12-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的，并且該烷基可以任選地被最多三個獨立地選自羥基，C1-C12-烷氧基，硫羥，和-N(R)2的取代基取代；其中R表示氫，C1-C12-烷基，苯基-C1-C4-烷基或苯基，任選地在苯基部分中被最多三個選自鹵素，羥基和C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基的取代基取代。7.權利要求5或6所述的式(I)化合物，其中包含烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元環(huán)是芳香環(huán)。8.權利要求5或6所述的式(I)化合物，其中包含烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元環(huán)不是芳香環(huán)，并且其中取代基R3-R6中至少一個不是氫。9.權利要求5-8中任意一項所述的式(I)化合物，其中R2選自下組基團-C1-C8-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的，并且該烷基可以任選地被最多三個獨立地選自羥基，C1-C8-烷氧基，硫羥，C1-C8-烷硫基，芳氧基，-CO-O-C1-C8-烷基和-O-CO-R’的取代基取代；其中所述芳基基團是苯基或萘基，并且可以任選被最多三個鹵素取代；芳基和芳基-C1-C8-烷基，該芳基選自苯基，聯苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，茚基和芴基，其中所述芳基部分可以任選地被最多五個獨立地選自鹵素，羥基，C1-C8-烷氧基，硝基，腈，鹵代C1-C8-烷基，-SO2-N(R’)2的取代基取代，雜芳基和雜芳基-C1-C8-烷基，其選自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氫苯并咪唑基，苯并呋喃和苯并[b]噻吩，其中所述雜芳基可以任選地被最多三個獨立地選自鹵素，C1-C8-烷基，鹵代C1-C8-烷基，芳基或芳氧基的取代基取代，其中芳基選自苯基或萘基，并且可以任選被最多三個鹵素原子取代；-CO-R’，-CO-N(R’)2，和-CO-O-R’；其中R’表示氫或C1-C8-烷基。10.權利要求8所述的式(I)化合物，其中R2是i)式(II)的基團其中R7是氫，鹵素，羥基或C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，R8是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，羥基，腈，鹵素，或鹵代C1-C4-烷基，優(yōu)選三氟甲基，R9是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，羥基，腈，鹵素，或N，N-二-C1-C4-烷基-胺磺?；?，R10是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，羥基，腈，鹵素，或鹵代C1-C4-烷基，優(yōu)選三氟甲基，R11是氫，鹵素，羥基或C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，或ii)-C1-C8-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的；被一個或兩個選自下組的取代基取代的-C1-C4-烷基-CO-O-R”；-O-R”；-O-Ar，其中Ar是任選被鹵素取代的苯基；-O-CO-R”；任選在苯基部分中被最多三個C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基取代的苯基或聯苯基；-CO-O-R”，-CO-R”，優(yōu)選-CHO，-萘基，-雜芳基，其可以選自噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基和吡唑基，其中所述雜芳基基團可以任選地被獨立地選自鹵素，C2-C4-烷基，鹵代C1-C4-烷基，優(yōu)選三氟甲基，苯基和苯氧基的一個或兩個取代基取代，其中苯基可以任選被最多三個鹵素取代；其中R”表示氫或C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基。11.權利要求10所述的式(I)化合物，其中R2選自苯基，甲氧基苯基，三甲氧基苯基，三羥基苯基，3，5-二羥基-4-甲氧基苯基，2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基，2-溴-5-甲氧基苯基，2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基，氰基苯基，氟苯基，二(三氟甲基)苯基，二氟苯基，二氯苯基，4-N，N-二丙基胺磺?；?，甲基，環(huán)丙基，環(huán)戊基乙基，1-乙基戊基，2-甲基丙-1-烯基，丙基，芐基，苯乙基，聯苯基甲基，二甲氧基苯甲基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基，溴代噻吩基，1-苯基-5-三氟甲基-4H-吡唑-4-基，2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基，羥甲基，乙酰氧甲基，甲氧基甲基，甲氧基酰甲基，乙氧基酰甲基，乙氧基酰乙基，1-(3-氯苯氧基)-1-甲基乙基，羰基和甲氧基?；?2.權利要求11所述的式(I)化合物，其中R2是甲氧基苯基，三甲氧基苯基，2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基，2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基，噻吩基，或丙基。13.權利要求5-12中任意一項所述的式(I)化合物，其中R1選自下組基團-C1-C8-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的，并且該烷基可以任選地被最多三個獨立地選自羥基，C1-C8-烷氧基，硫羥，-NH2，C1-C8-烷硫基，芳氧基，芳基?；?CO-O-C1-C8-烷基，C1-C8-烷基酰氧基，雜芳基-酰氧基，和C1-C8-烷基氨基的取代基取代；其中所述芳基是苯基或萘基，并且可以任選被最多三個鹵素取代，其中所述雜芳基是噻吩基，呋喃基或吡啶基，芳基和芳基-C1-C8-烷基，該芳基部分選自苯基，聯苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，茚基和芴基，其中所述烷基部分可以任選被一個或兩個羥基取代，并且其中所述芳基部分可以任選被最多五個獨立地選自鹵素，羥基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-烷基磺?；?SO2-N(C1-C8-烷基)2，C1-C8-烷基，鹵代C1-C8-烷基的取代基取代；或者該芳基可以任選被連接到相鄰碳原子上，并結合成飽和的環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個基團取代，所述環(huán)系任選含有最多三個雜原子如N或O，N原子的數目為0-3，并且O原子的數目是0-2，其中所述環(huán)狀環(huán)系可以任選進一步被氧代基團取代；雜芳基和雜芳基-C1-C8-烷基，該雜芳基部分選自喹啉基，噻唑基，嘧啶基，呋喃基，吡啶基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，吡嗪基，吲哚基，異喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氫苯并咪唑基，苯并呋喃和苯并[b]噻吩，其中所述雜芳基基團可以任選被最多三個獨立地選自鹵素，C1-C8-烷基和-CO-O-C1-C8-烷基的取代基取代；雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-C1-C8-烷基，該雜環(huán)烷基部分選自哌啶基，吡咯烷基，四氫呋喃基，間二氧雜環(huán)戊烯基，嗎啉基，四氫噻吩基，四氫吡啶基，氮雜環(huán)丁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，硫嗎啉基，哌嗪基，氮雜環(huán)庚烷基，二氮雜環(huán)庚烷基，氧雜氮雜環(huán)庚烷基，硫雜氮雜環(huán)庚烷基，二氫-1H-吡咯基，和1，3-二氫苯并咪唑基，其中該雜環(huán)烷基部分可以任選被最多兩個獨立地選自氧代，C1-C8-烷基，羥基，C1-C8-烷氧基和芳基-C1-C8-烷基的取代基取代。14.權利要求13所述的式(I)化合物，其中R1選自下組基團-C1-C8-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的或支化的；被一個或兩個獨立地選自-O-R”，-O-Ar，-O-CO-HetAr，-CO-Ar，-CO-O-R”，和-N(R”)2的取代基取代的-C1-C4-烷基，芳基和芳基-C1-C4-烷基，該芳基部分選自苯基，2，3-二氫化茚基，和芴基，其中所述烷基部分可以任選被羥基基團取代；和其中所述芳基部分可以任選被最多三個獨立地選自鹵素，-O-R”，-SO2-R”，-SO2-N(R”)2的取代基取代，或者該芳基可以任選被連接到相鄰碳原子上，并結合成任選含有最多兩個O原子的飽和的環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個基團取代，其中所述環(huán)狀環(huán)系可以任選進一步被氧代基團取代；雜芳基和雜芳基-C1-C4-烷基，該雜芳基部分選自喹啉基，噻唑基，嘧啶基，呋喃基，吡啶基，吡嗪基，和噻吩基，其中該雜芳基基團可以任選被一個或兩個獨立地選自鹵素，-C1-C4-烷基和-CO-O-R”的取代基取代；雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基，該雜環(huán)烷基部分選自哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，四氫呋喃基，和間二氧雜環(huán)戊烯基，其中雜環(huán)烷基部分可以任選被最多兩個獨立地選自氧代，C1-C4-烷基(優(yōu)選甲基)和-C1-C4-烷基-Ar(優(yōu)選芐基或苯乙基)的取代基取代，其中Ar表示任選被鹵素或甲氧基取代的苯基，HetAr表示噻吩基，呋喃基，吡啶基，和R”表示氫或C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基。15.權利要求14所述的式(I)化合物，其中R1選自環(huán)丙基，丁基，異丁基，3-甲基丁基，環(huán)己基，芐基，苯乙基，2-羥基-2-苯基乙基，甲氧基苯甲基，5-溴-2-甲氧基苯甲基，5-溴-2-羥基苯甲基，3，4-二氯苯甲基，3，4-二羥基苯甲基，4-甲基磺?；郊谆?，4-氨基磺?；揭一?，3-二氫苯并呋喃基，苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基，苯基，芴基，2，3-二氫化茚基，3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃基，喹啉基，甲基噻唑基，2-甲氧基?；拎夯秽谆?，吡啶基甲基，噻吩基乙基，噻吩基甲基，吡啶基乙基，溴代呋喃基甲基，芐基哌啶基，嗎啉基乙基，2-氧代-吡咯烷基丙基，四氫呋喃基甲基，2，2-二甲基-[1，3]二氧雜戊環(huán)-4-基甲基，羥基乙基，甲氧基乙基，2-氧代-2-苯基乙基，甲氧基?；窖趸一?，噻吩-2-羧酸乙酯，和二甲基氨基乙基。16.權利要求15所述的式(I)化合物，其中R1選自異丁基，3-甲基丁基，芐基，四氫呋喃基甲基，呋喃基甲基，5-溴呋喃-2-基甲基，5-溴-2-甲氧基苯甲基，噻吩-2-羧酸乙酯，和甲氧基乙基。17.權利要求5-16中任意一項所述的式(I)化合物，其中R3選自氫，氧代，-O-R’，-O-Ar，-O-CO-R’，鹵素，硫代，-S-R’和-S-Ar，其中R’表示氫或C1-C8-烷基，Ar表示任選被選自鹵素，羥基或甲氧基的一個或多個取代基取代的苯基。18.權利要求17所述的式(I)化合物，其中R3選自氫，羥基，氧代，氯，溴，苯氧基，苯硫基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基和-O-CO-C1-C4-烷基。19.權利要求18所述的式(I)化合物，其中R3選自羥基，氧代，-O-CO-CH3，和-S-乙基。20.權利要求5-19中任意一項所述的式(I)化合物，其中R4選自氫，任選被羥基取代的C1-C8-烷基，-CO-R’，-CO-O-R’，鹵素和二鹵，其中R’表示氫或C1-C8-烷基。21.權利要求20所述的式(I)化合物，其中R4選自氫，羰基，乙氧基?；?，二溴，氯，二氯，羥甲基和甲基。22.權利要求21所述的式(I)化合物，其中R4選自氫，溴和羰基。23.權利要求5-22中任意一項所述的式(I)化合物，其中R6是氫。24.權利要求6所述的式(I)的新化合物，其中X是S，SO或SO2；R1選自-C1-C8-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的或支化的；被一個或兩個獨立地選自-O-R”，-O-Ar，-O-CO-HetAr，-CO-Ar，-CO-O-R”，和-N(R”)2的取代基取代的-C1-C4-烷基，芳基和芳基-C1-C4-烷基，該芳基部分選自苯基，2，3-二氫化茚基，和芴基，其中所述烷基部分可以任選被一個羥基基團取代；和其中所述芳基部分可以任選被最多三個獨立地選自鹵素，-O-R”，-SO2-R”，-SO2-N(R”)2的取代基取代，或者該芳基可以任選被連接到相鄰碳原子上，并結合成任選含有最多兩個O原子的飽和的環(huán)狀5或6元環(huán)系的兩個基團取代，其中所述環(huán)狀環(huán)系可以任選進一步被氧代基團取代；雜芳基和雜芳基-C1-C4-烷基，該雜芳基部分選自喹啉基，噻唑基，嘧啶基，呋喃基，吡啶基，吡嗪基，和噻吩基，其中該雜芳基基團可以任選被一個或兩個獨立地選自鹵素，-C1-C4-烷基和-CO-O-R”的取代基取代；雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基，該雜環(huán)烷基部分選自哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，四氫呋喃基，和間二氧雜環(huán)戊烯基，其中雜環(huán)烷基部分可以任選被最多兩個獨立地選自氧代，C1-C4-烷基(優(yōu)選甲基)和-C1-C4-烷基-Ar(優(yōu)選芐基或苯乙基)的取代基取代，R2選自i)式(II)的基團其中R7是氫，鹵素，羥基或C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，R8是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，羥基，腈，鹵素，或鹵代C1-C4-烷基，優(yōu)選三氟甲基，R9是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，羥基，腈，鹵素，或N，N-二-C1-C4-烷基-胺磺?；?，R10是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，羥基，腈，鹵素，或鹵代C1-C4-烷基，優(yōu)選三氟甲基，R11是氫，鹵素，羥基或C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，和ii)-C1-C8-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的、支化的或部分不飽和的；被一個或兩個選自下組的取代基取代的-C1-C4-烷基-CO-O-R’；-O-R”；-O-Ar，其中Ar是任選被鹵素取代的苯基；-O-CO-R”；和任選在苯基部分中被最多三個C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基取代的苯基或聯苯基；-CO-O-R”，-CO-R”，優(yōu)選-CHO，-萘基，-雜芳基，其可以選自噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基和吡唑基，其中所述雜芳基基團可以任選地被獨立地選自鹵素，C1-C4-烷基，鹵代C1-C4-烷基，優(yōu)選三氟甲基，苯基和苯氧基的一個或兩個取代基取代，其中苯基可以任選被最多三個鹵素取代；R3選自氫，氧代，-O-R”，-O-Ar，-O-CO-R”，鹵素，硫代，-S-R”，和-S-Ar；R4選自氫，任選被羥基取代的C1-C4-烷基，-CO-R”，-CO-O-R”，鹵素和二鹵；其中Ar表示任選被一個或多個選自鹵素、羥基或甲氧基的取代基取代的苯基，HetAr表示噻吩基，呋喃基，吡啶基，和R”表示氫或C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基。25.權利要求24所述的式(I)的新化合物，其中R1選自-C3-C8-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的或支化的，被一個或兩個獨立地選自C1-C4-烷氧基，羥基和-O-CO-HetAr的取代基取代的-C1-C4-烷基，苯基-C1-C4-烷基，其中該芳基部分可以任選被最多三個獨立地選自鹵素，C1-C4-烷氧基和羥基的取代基取代，雜芳基-C1-C4-烷基，該雜芳基部分選自嘧啶基，呋喃基，吡啶基和噻吩基，其中雜芳基基團可以任選地被一個或兩個獨立地選自鹵素，C1-C4-烷氧基和羥基的取代基取代，和雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基，該雜環(huán)烷基部分選自四氫呋喃基，哌啶基，嗎啉基，和吡咯烷基；R2選自i)式(II)的基團其中R7是氫，溴，氯或氟，R8是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，或羥基，R9是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，或羥基，R10是氫，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選甲氧基，或羥基，R11是氫，和ii)-C3-C6-烷基，該烷基可以是直鏈的、環(huán)狀的或支化的；任選被-O-CO-(C1-C4)-烷基或-CO-O-(C1-C4)-烷基基團取代；-雜芳基，其可以選自噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基，和吡唑基；R3選自氫，氧代，羥基，C1-C4-烷氧基，-O-CO-C1-C4-烷基和C1-C4-烷硫基；R4選自氫，鹵素，羰基，-CO-C1-C4-烷基，和R6是氫或溴。26.權利要求25所述的式(I)的新化合物，其中R1選自異丁基，3-甲基丁基，芐基，四氫呋喃基甲基，呋喃基甲基，5-溴呋喃-2-基甲基，5-溴-2-甲氧基苯甲基，噻吩-2-羧酸乙酯，和甲氧基乙基；R2選自甲氧基苯基，三甲氧基苯基，2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基，2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基，噻吩基，和丙基；R3選自羥基，氧代，-O-CO-CH3，和-S-乙基；R4選自氫，溴，和羰基；和R6是氫或溴。27.權利要求25所述的式(I)的新化合物，其中R1是直鏈的、環(huán)狀的或支化的-C3-C8烷基；R2是三甲氧基苯基，2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基或2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基；R3是氫或羥基；R4是氫；R6是氫或溴，并且其中包含烴鏈-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元環(huán)是芳香環(huán)。28.權利要求5-27中任意一項所述的式(I)化合物，其中X表示S。29.權利要求6所述的式(I)的新化合物，選自下組化合物3-芐基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛，3-芐基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛，3-芐基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛，3-芐基-8-羥基-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，噻吩-2-羧酸2-(8-羥基-4-氧代-2-噻吩-2-基-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酯，3-丁基-8-羥基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，3-芐基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-8-羥基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，乙酸3-芐基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯，3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羥基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，乙酸3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯，8-羥基-3-異丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，3-芐基-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，7-溴-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，8-羥基-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，5-溴-3-異丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氫-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羥基-3-(2-甲基丁基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，7-溴-8-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，3-丁基-8-羥基-2-(2-甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，和3-丁基-2-(2，4-二氟苯基)-8-羥基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或它們的生理學可接受的鹽。30.用于治療的前述權利要求5-29中任意一項所述的式(I)化合物。31.前述權利要求5-29中任意一項所述的式(I)化合物在治療或預防甾類激素依賴性疾病或障礙中的用途。32.權利要求31的用途，其中所述甾類激素依賴性疾病或障礙是需要抑制17β-羥甾類脫氫酶，優(yōu)選17β-HSD1型，17β-HSD2型或17β-HSD3型酶的甾類激素依賴性疾病或障礙。33.前述權利要求5-29中任意一項所述的式(I)化合物在制造用于治療和/或預防甾類激素依賴性疾病或障礙，優(yōu)選需要抑制17β-羥甾類脫氫酶的甾類激素依賴性疾病或障礙，最優(yōu)選需要抑制17β-HSD1型，17β-HSD2型或17β-HSD3型酶的甾類激素依賴性疾病或障礙的藥物中的用途。34.權利要求32或33所述的用途，其中所述甾類激素依賴性疾病或障礙選自乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宮癌，子宮內膜癌和子宮內膜增生，子宮內膜異位，子宮肌瘤，子宮平滑肌瘤，子宮腺肌病，痛經，月經過多，子宮出血，前列腺痛，良性前列腺增生，前列腺炎，粉刺，皮脂溢，多毛癥，雄激素性脫發(fā)，早熟青春期，腎上腺增生，多囊卵巢綜合征，排尿功能障礙，骨質疏松癥，多發(fā)性硬化，類風濕性關節(jié)炎，阿爾茨海墨病，結腸癌，組織創(chuàng)傷，皮膚褶皺和白內障。35.一種藥物組合物，其包含作為活性劑的至少一種前述權利要求5-29中任意一項所述的式(I)化合物，和至少一種藥學可接受的載體。全文摘要本發(fā)明涉及新的噻吩嘧啶酮衍生物和它們在治療中的用途，特別是在治療和/或預防甾類激素依賴性疾病或障礙，例如需要抑制17β－羥甾類脫氫酶的甾類激素依賴性疾病或障礙中的用途。文檔編號A61P17/14GK1791412SQ200480013515公開日2006年6月21日申請日期2004年6月9日優(yōu)先權日2003年6月10日發(fā)明者L·希爾韋萊,N·約翰森,P·科斯基米斯,O·T·彭蒂凱寧,T·尼洛寧,T·A·薩爾米寧,M·S·約翰遜,P·萊赫托沃里申請人:索爾瓦藥物有限公司