專利名稱：抗動(dòng)脈粥樣血栓形成劑與抗血小板凝集劑的新組合產(chǎn)品的制作方法
本新發(fā)明涉及一種抗動(dòng)脈粥樣血栓形成劑與抗血小板凝集劑的新組合產(chǎn)品，還涉及含有它們的藥物組合物。
更具體地講，本發(fā)明涉及一種特異性TP受體拮抗劑和氯吡格雷的組合產(chǎn)品。
血栓烷A2(TXA2)是一種不穩(wěn)定的花生四烯酸的代謝物，與許多心血管病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。血栓烷A2是一種強(qiáng)的血小板活化劑，且還是一種具有細(xì)胞增生和前粘連(pro-adhesive)性質(zhì)的強(qiáng)血管收縮劑。
TXA2和其它花生四烯酸代謝物，例如內(nèi)過氧化物(PGG2-PGH2)、HETEs和異前列腺烷，都通過稱之為TP受體(血栓烷-前列腺素-內(nèi)過氧化物)的共同受體顯示作用。
近來人們進(jìn)行了大量的研究工作，目的在于防止在心血管和神經(jīng)血管系統(tǒng)中與過量產(chǎn)生血栓烷A2相關(guān)的現(xiàn)象。在這樣一些拮抗劑中，發(fā)現(xiàn)在專利EP 648 741說明書中描述的那些拮抗劑是TP受體的強(qiáng)而有選擇性的拮抗劑，通過口服途徑給藥，它們具有活性并作用時(shí)間長。
更特別地講，申請人已發(fā)現(xiàn)呈外消旋形式或光學(xué)純異構(gòu)體形式的下式(I)化合物(A)及其在藥學(xué)上可接受鹽是強(qiáng)的抗動(dòng)脈粥樣血栓形成劑 化合物(A)是一種特異性TP受體拮抗劑，更特別地講，是一種血栓烷A2和前列腺素-內(nèi)過氧化物(PGG2-PGH2)受體的特異性拮抗劑，因此使該化合物具有強(qiáng)的動(dòng)脈粥樣化血栓形成作用。
一般而言，在動(dòng)脈粥樣化斑塊破裂后，由于循環(huán)血小板與暴露于血流的血管內(nèi)皮基層的膠原蛋白的相互作用導(dǎo)致血栓形成。這種現(xiàn)象稱為動(dòng)脈粥樣化血栓形成。
膠原蛋白存在于血管壁的基層，并且是人和動(dòng)物體內(nèi)動(dòng)脈粥樣化病變血栓形成的決定因子。
血小板通過膠原蛋白受體粘附在膠原蛋白纖維上，并且還與血小板粘附、活化和凝集有關(guān)。
血小板活化伴隨著釋放兩種主要的激動(dòng)劑，即ADP和血栓烷A2，它們與相鄰血小板上的各自受體(P2Y、TP)結(jié)合，使粘附作用和血小板凝集增強(qiáng)。
ADP作為一種循環(huán)介質(zhì)也存在于血液中，而血栓烷A2是一種強(qiáng)的次要介質(zhì)，它是在活化的血小板中通過環(huán)加氧酶1由花生四烯酸生成的。
血栓烷A2不僅促進(jìn)血栓形成，而且還誘發(fā)血管壁機(jī)能不良(血管收縮)，促進(jìn)血管壁增生和炎性浸潤。
在目前可采用的抗血小板治療中，阿司匹林能抑制由血栓烷A2產(chǎn)生血小板，同時(shí)氯吡格雷抑制由ADP誘發(fā)的血小板凝集。
ADP和血栓烷A2在動(dòng)脈血栓形成中起到重要的補(bǔ)充作用。
化合物A通過阻斷由血栓烷A2和其它TP受體配位體誘發(fā)的血小板凝集而起作用，無論其怎樣的來源、血小板和血小板外也都如此。
它還通過抑制由血栓烷A2誘發(fā)的血管收縮和通過對抗血管壁的內(nèi)皮機(jī)能不良和增生以及炎性而起作用。
申請人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，在人體中，化合物A與氯吡格雷的組合產(chǎn)品具有令人驚奇的抗血栓形成協(xié)同作用。
事實(shí)上，由于化合物A與氯吡格雷以完全不同的凝集途徑作用于血小板，因此，為了獲得一種新的治療方法，將這兩種化合物結(jié)合起來是特別有利的。
申請人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，化合物A與氯吡格雷的組合產(chǎn)品就活性而言具有顯著的協(xié)同作用，這一點(diǎn)并不能從任何已有的文獻(xiàn)中得到啟示。這種組合產(chǎn)品對于抗血栓形成作用的改善可通過離體對由膠原蛋白誘發(fā)的血小板凝集的抑制進(jìn)行評價(jià)。
該試驗(yàn)表明，在氯吡格雷存在下，化合物A的抗血栓形成活性得到加強(qiáng)，并且以極其顯著和完全不可預(yù)知的方式增加。此外，該組合產(chǎn)品具有良好的可接受性。
在本發(fā)明的組合產(chǎn)品中，化合物A與氯吡格雷可以呈藥學(xué)上可接受的鹽的形式。
在化合物A的加成鹽中，可以提到與藥學(xué)上可接受堿的加成鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、叔丁胺鹽和二乙胺鹽等，但并不限于此。
優(yōu)選的鹽是鈉鹽。
在氯吡格雷的加成鹽中，優(yōu)選硫酸氫鹽。
在本發(fā)明的組合產(chǎn)品中，化合物A優(yōu)選地具有絕對構(gòu)型(R)。
本發(fā)明還涉及含有化合物A與氯吡格雷或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽的組合產(chǎn)品的藥物組合物，需要時(shí)，該藥物組合物還可以含有一種或多種適當(dāng)?shù)亩栊詿o毒賦形劑。
在本發(fā)明的藥物組合物中，更具體地可以提到適合于口服、腸胃道外或鼻用藥的那些藥物組合物，它們是片劑或錠劑、舌下片劑、明膠膠囊、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏、皮膚用凝膠等。
采用的劑量可以根據(jù)病況的性質(zhì)與嚴(yán)重程度、用藥方式和患者的年齡和體重進(jìn)行改變。
在本發(fā)明的組合物中，活性組分的量是1-300mg化合物A，10-600mg氯吡格雷。
因此，本發(fā)明的組合物可以用于治療涉及TP受體活化的心血管疾病，也用于治療所述疾病的后果。所述病狀包括、但不限于急性冠狀動(dòng)脈綜合征、穩(wěn)定型或非穩(wěn)定型心絞痛、內(nèi)皮機(jī)能不良、與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的血管疾病、高血壓、糖尿病和心力衰竭，還用于預(yù)防和治療血管、心血管或神經(jīng)血管系統(tǒng)疾病，特別是與動(dòng)脈粥樣硬化、心房纖顫相關(guān)的血栓栓塞疾病以及與心臟病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、血管病理學(xué)和放射學(xué)中的侵入性外科手術(shù)(血管成形術(shù)、安裝支架、分流術(shù)、導(dǎo)管等)相關(guān)的血栓栓塞疾病。
對膠原蛋白誘發(fā)的血小板凝集的抑制作用使18位志愿者每天口服10mg化合物A與75mg氯吡格雷，連續(xù)三天，這些志愿者已用75mg氯吡格雷治療7天。將化合物A和氯吡格雷組合產(chǎn)品治療效果與分別服用化合物A與氯吡格雷的效果進(jìn)行比較。
在試驗(yàn)過程中，使用血小板凝集測量儀測量血小板在富含檸檬酸血小板的血漿(PRPc)上的凝集，計(jì)算出離體膠原蛋白(5μg/ml)誘發(fā)血小板凝集的抑制百分?jǐn)?shù)。
得到的結(jié)果如下-服用化合物A本身達(dá)到35％抑制，-服用氯吡格雷本身達(dá)到11％抑制，-服用化合物A與氯吡格雷的組合產(chǎn)品達(dá)到62％抑制。
這些結(jié)果非常清楚地表明，服用這兩種化合物的組合產(chǎn)品對膠原蛋白誘發(fā)血小板凝集具有協(xié)同作用。由這種組合產(chǎn)品產(chǎn)生的抗聚集作用高于分別服用兩種產(chǎn)品的效果之和。在已有文獻(xiàn)中從未提及該種作用。
上述結(jié)果表明，這種組合產(chǎn)品可以有效治療需要提高與血管作用相關(guān)的抗血栓形成作用的急性或慢性病況(神經(jīng)血管或心血管疾病的急性治療或二次預(yù)防)。
權(quán)利要求
1.任選呈光學(xué)異構(gòu)體形式的下式(I)化合物(A)或其一種藥學(xué)上可接受鹽與氯吡格雷或其一種藥學(xué)上可接受鹽的組合產(chǎn)品
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合產(chǎn)品，其特征在于化合物(A)呈(R)構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合產(chǎn)品，其特征在于化合物(A)呈鈉鹽形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2和3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合產(chǎn)品，其特征在于氯吡格雷呈硫酸氫鹽形式。
5.藥物組合物，該藥物組合物含有任選呈光學(xué)異構(gòu)體形式的化合物(A)或其一種藥學(xué)上可接受鹽與氯吡格雷或其一種藥學(xué)上可接受鹽的組合產(chǎn)品作為活性組分，并且還含有一種或多種藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑或載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于化合物(A)呈(R)構(gòu)型光學(xué)異構(gòu)體形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物，其特征在于化合物(A)呈鈉鹽形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求5、6和7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于氯吡格雷呈硫酸氫鹽形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于活性組分的量分別是1-300mg化合物A，10-600mg氯吡格雷。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物，該藥物組合物用于治療涉及TP受體活化的心血管疾病，也用于治療所述疾病的后果。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，該藥物組合物用于治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征、穩(wěn)定型或非穩(wěn)定型心絞痛、內(nèi)皮機(jī)能不良、與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的血管疾病、高血壓、糖尿病和心力衰竭，還用于預(yù)防和治療血管、心血管或神經(jīng)血管系統(tǒng)疾病，特別是與動(dòng)脈粥樣硬化、心房纖顫相關(guān)的血栓栓塞疾病以及與心臟病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、血管病理學(xué)和放射學(xué)中的侵入性外科手術(shù)相關(guān)的血栓栓塞疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗動(dòng)脈粥樣血栓形成劑與抗血小板凝集劑的新組合產(chǎn)品。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1859902SQ200480028356
公開日2006年11月8日 申請日期2004年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月3日
發(fā)明者L·克洛阿雷克-布蘭查德, S·科達(dá), L·勒龍 申請人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室