專利名稱：基于交聯(lián)的親水性聚合物的給藥方式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將至少一種活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物用于生物體表面給藥的薄膜狀給藥劑型，它包含至少一個(gè)含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層，該層基于用至少一種聚丙烯酸衍生物交聯(lián)的親水性聚合物。
用于表面給藥的薄膜狀給藥劑型通常具有一個(gè)多層結(jié)構(gòu)，該多層結(jié)構(gòu)一般由覆蓋層、含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層和粘附層組成。
公開申請(qǐng)DE 199 32 603披露了用鞣酸交聯(lián)親水性聚合物以制備用于活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)給藥的薄膜狀給藥劑型。鞣酸的使用導(dǎo)致該劑型呈微黃色并帶有令人難受的味道。
因此，本發(fā)明目的是提供一種基于交聯(lián)的親水性聚合物的薄膜狀給藥劑型，其中所使用的交聯(lián)劑對(duì)該給藥劑型不產(chǎn)生不利的變化。
通過提供一種將至少一種活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物用于生物體表面給藥的本發(fā)明的薄膜狀給藥劑型得以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，該劑型包括至少一個(gè)基于交聯(lián)的親水性聚合物的含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層，其特征在于用至少一種聚丙烯酸衍生物交聯(lián)該親水性聚合物。
適合與親水性聚合物相交聯(lián)的聚丙烯酸衍生物為任何藥學(xué)上可接受的聚丙烯酸衍生物，例如，任選地交聯(lián)的聚丙烯酸，優(yōu)選用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的聚丙烯酸(根據(jù)USP-NF的卡波姆)和/或用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸，并任選地用鈣中和(根據(jù)USP-NF的聚卡波非)。特別優(yōu)選用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。
適合于本發(fā)明薄膜狀給藥劑型的親水性聚合物尤其為水溶性纖維素醚，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素和/或甲基纖維素，特別優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素。
采用聚丙烯酸衍生物使得該給藥劑型具有與采用鞣酸做交聯(lián)劑的給藥劑型相似的機(jī)械特性。
因此，用聚丙烯酸衍生物交聯(lián)的成膜親水性聚合物充分地確保了對(duì)薄膜狀給藥劑型處理時(shí)的安全性，例如，當(dāng)在使用中去除包裝和說明書時(shí)，不會(huì)由于撕開包裝而損壞劑型；并且可以防止在使用中劑型的快速溶解，例如，在濕粘膜上。
本發(fā)明的薄膜狀給藥劑型用于至少一種活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的生物體表面給藥。
原則上對(duì)存在于含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層中的活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物沒有限制。然而，這些活性成分和營(yíng)養(yǎng)優(yōu)選為香味劑，芳香劑，診斷用劑，植物保護(hù)劑，藥物活性成分，維生素，肥料和/或其他營(yíng)養(yǎng)物。
作為藥物活性成分可以是止痛劑，抗變應(yīng)性藥，抗生素，止吐劑，防腐劑，抗組胺劑，抗高血壓藥，食欲抑制劑，強(qiáng)心劑，化療藥劑，酶產(chǎn)品，激素，免疫調(diào)節(jié)劑，接種劑，局部麻醉劑，精神興奮劑，解痙藥，病毒抑制劑，維生素和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。
合適的活性成分特別是二乙酰嗎啡、阿芬太尼、舒芬太尼、噴他佐辛、丁丙諾啡、平痛新、氟吡汀、曲馬多、羥考酮、安乃近、異丙安替比林、安替比林、煙胺比林、保泰松、羥基保泰松、單苯保泰松、雙氟尼酸、消痛定、美沙酮、哌替啶、美洛昔康、芬布芬、甲滅酸、替諾西康、阿扎丙宗、氰苯雙哌酰胺、曲馬多、金剛烷胺、苯并莨菪醇、丙環(huán)定、嗎氯貝胺、反苯環(huán)丙酰胺、麥普替林、多賽平、奧匹哌醇、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、Fluroxamin、氟苯哌苯醚、三唑酮、維路沙嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、異丙嗪、硫醚嗪、三氟丙嗪、氮丙嗪、氨砜噻噸、氯普噻噸、酰胺哌啶酮、匹莫齊特、苯丙胺乙荼堿、三氟拉嗪、硫醚嗪、舒寧、阿普唑侖、氧異安定、腦復(fù)康、苯丙氨酸氮芥、環(huán)磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、羅莫司汀、白消安、松龍苯芥、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、六甲嘧胺、甲基芐肼、麥角乙脲、美舍吉特、苯唑替吩、羅沙替丁、哌侖西平、丙谷胺、溴氨茴胺、屈米通、二甲茚啶、三乙氧喹、氯雷他定、抗敏安、Mequitazin、右旋撲爾敏、吡咯吡胺、苯咪唑嗪、莫索尼定、多沙唑嗪、呱胺甲尿啶、肼屈嗪、去甲氧利血平、心得舒、氯甲苯心安、噴布咯爾、艾司洛爾、Ciliprolol、三甲苯心安、納多洛爾、喹那普利、福森普利、抑平舒、Democlocyclin、賴甲四環(huán)素、土霉素、磺胺甲氧吡嗪、Aerosoxacin、氨芐青霉素碳酯、哌拉西林、匹氨青霉素、氯唑西林、氟氯青霉素、甲硝唑、氯林可霉素、頭孢氯、頭孢泊肟、頭孢氨芐、頭孢拉定、吡丁醇、異丙喘寧、克喘素、撲哮息敏、膽茶堿、氨茶堿、酮保泰松、維喹地爾、普魯卡因胺、美西律、妥卡胺、異丙阿托品、Tobutamid、格列喹酮、格列波脲、妥拉磺脲、拜糖平以及上述提及的活性成分藥學(xué)上的活性鹽或酯，和二種或二種以上這些活性成分及其鹽或酯的組合。
合適的活性成分例如有醋丁洛爾、乙酰半胱氨酸、阿司匹林、阿昔洛韋、Albrazolam、鈣三醇、尿囊素、痛風(fēng)平、氨溴索、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酸、胺碘酮、阿米替林、阿洛地平、阿莫西林、氨芐西林、維生素C、天門冬氨酸、息斯敏、阿替洛爾、倍氯松、芐絲肼、鹽酸胱胺、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、必利脂、生物素、雙環(huán)哌丙醇、比索洛爾、溴西潘、溴己新、溴隱亭、布地縮松、丁苯羥酸、甲氧吡丁苯、丁螺環(huán)酮、咖啡因、樟腦、卡托普利、卡馬西平、卡比多巴、卡鉑、頭孢氯、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢克肟、頭孢氨噻肟、頭孢他定、頭孢曲松、頭孢氨呋肟、西來敵林、氯霉素、氯己定、氯苯那敏、氯噻酮、膽堿、環(huán)孢霉素、西司他丁、西咪替丁、環(huán)丙沙星、西沙比利、順鉑、6-氧甲基紅霉素、克拉維酸、氯丙咪嗪、氯硝西泮、可樂定、克霉唑、可待因、消膽胺、色苷酸、維生素B12、去乙酰環(huán)丙氯地孕酮、炔雌醇、地塞米松、泛醇、美沙芬、右旋丙氧芬、安定、雙氯酚酸鈉、地高辛、二氫可待因、二氫麥角胺、氫化麥角堿、地爾硫卓、苯海拉明、潘生丁、安乃近、丙吡胺、多潘立酮、多巴胺、多西環(huán)素、依那普利、麻黃堿、腎上腺素、維生素D2、麥角胺、紅霉素、雌二醇、炔雌醇、依托泊苷、法莫丁、費(fèi)樂地平、非諾貝特、酚丙喘寧、芬太尼、黃素單核苷酸、氟康唑、氟桂嗪、氟尿嘧啶、怫西汀、氟比洛芬、呋塞米、加羅帕米、吉非貝齊、慶大霉素、白果、格列本脲、格列吡嗪、Glozapin、甘草異白芷、灰黃霉素、愈創(chuàng)木酚甘油醚、氟哌啶醇、肝素、透明質(zhì)酸、氫氯噻嗪、氫可酮、氫化可的松、氫化嗎啡酮、Ibratropium氫氧化物、布洛芬、亞胺培南、吲哚美辛、碘六醇、碘五醇、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、異維A酸、酮替酚、酮康唑、優(yōu)洛芬、酮咯酸、Labatalon、乳果糖、卵磷脂、左卡尼汀、左旋多巴、左旋谷酰胺、左旋甲炔諾酮、左旋甲狀腺素、利多卡因、脂肪酶、Lipramin、賴諾普利、洛哌丁胺、勞拉西泮、洛伐它丁、甲羥孕酮、薄荷醇、密都錠、甲基多巴、甲基氫化潑尼松、滅吐靈、美多洛爾、咪康唑、咪達(dá)唑侖、美滿霉素、米諾地爾、米索前列醇、嗎啡、復(fù)合維生素和礦物質(zhì)、N-甲基麻黃堿、萘呋胺酯、萘普生、新霉素、尼卡地平、腦通、煙酰胺、煙堿、煙酸、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、尼群地平、尼扎替丁、炔諾酮、諾氟沙星、甲基炔諾酮、去甲替林、利霉素、氧氟沙星、奧美拉唑、樞復(fù)寧、胰酶、泛醇、泛酸、撲熱息痛、盤尼西林G、盤尼西林V、苯巴比妥、Phenoxifyllin、青霉素V、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、苯妥英、炎痛喜康、多粘菌素B、聚乙烯酮碘、帕伐他丁、普拉西泮、派唑嗪、潑尼松龍、潑尼松、普羅帕酮、心得安、羥丙荼堿、假麻黃堿、吡多醇、奎尼丁、雷米普利、呋喃硝胺、利血平、視黃醇、核黃素、利福霉素、蘆丁、糖精、沙丁胺醇、降鈣素、水楊酸、辛伐他丁、索馬托品、索他洛爾、螺內(nèi)酯、硫糖鋁、舒巴克坦、磺胺甲唑、磺胺吡啶、舒必利、他莫昔芬、呋氟啶、替普瑞酮、特拉唑嗪、特布他林、特非那定、四環(huán)素、茶堿、維生素B1、噻氯匹定、噻嗎洛爾、氨甲環(huán)酸、維甲酸、曲安縮松、氨苯蝶啶、甲氧芐啶、托克蘆丁、尿嘧啶、丙戊酸、甲鈷胺、維拉帕米、維生素E、齊多夫定。
更合適的活性成分是乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亞鐵、氨己酸、氯化鉀、鹽酸美加明、鹽酸普魯卡因胺、硫酸苯丙胺、鹽酸芐甲苯丙胺、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸脫氧麻黃堿、鹽酸苯甲嗎啉、氯化烏拉膽堿、氯化醋甲膽堿、鹽酸普魯卡因、硫酸阿托品、Methascopolamin-bromid、碘化異丙酰胺、氯化三乙己苯胺、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌甲酯、鹽酸氧烯洛爾、Metroprolol-tartrat、鹽酸西米替丁、地芬尼多、鹽酸氯苯芐嗪、馬來酸甲哌氯丙嗪、酚芐明、馬來酸硫乙哌丙嗪、茴印二酮、Diphenadion、赤鮮醇四硝酸酯、Dizoxin、異氟磷、乙酰唑胺、甲醋唑胺、芐氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、阿司匹林鋁、甲氨蝶呤、醋磺胺異唑、孕酮、雌激素類甾醇、妊娠前類固醇、皮質(zhì)甾類、17-β-雌二醇、炔雌醇-3-甲基酯、醋酸氫化皮質(zhì)酮、甲諾酮、17-α-醋酸羥孕酮、19-去甲孕酮、炔諾酮、孕酮、乙烯異諾酮、異炔諾酮和其它成分。
活性成分的其它實(shí)例有非諾洛芬、舒林酸、吲哚布洛芬、緩釋硝酸甘油、噻嗎洛爾、心得舒、丙咪嗪、氯丙嗪、左旋多巴、鹽酸α-甲基多巴的新戊氧基氧基乙酯(Pivaloxyloxyethylester)、葡萄糖酸鈣、乳酸亞鐵、長(zhǎng)春胺、酚芐明、阻斷藥等等?；钚猿煞直弧癙harmaceutical Sciences”von Remington，第14版，1979，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania；“The Drug，The Nurse，ThePatient，Including Current Drug Handbook”，1974-1976，vonFalconer等人，Saunder Co.，Philadelphia，Pennsylvania，和“Medical Chemistry”，第3版，卷1和2，von Burger，Wiley-Interscience，New York公開。
借助于本發(fā)明的劑型，可以給溫血?jiǎng)游锢绶雌c動(dòng)物服用的代表性藥物特別為驅(qū)腸蟲藥，例如甲苯咪唑、左旋咪唑、阿苯噠唑、噻苯咪唑酯、芬苯噠唑、帕苯達(dá)唑、磺唑氨酯、氧基芐苯咪唑、噻苯咪唑、Tichlorfon、吡喹酮、甲噻咪啶和抗蟲靈等等?？辜纳锼幬餅槔缭赨S-PS4199569和4389397(Merck)中指出的阿凡曼菌素和依維菌素以及在“Science”，221卷，823-828頁(yè)，1983，中指出這些依維菌素抗寄生物藥劑適于幫助控制經(jīng)常出現(xiàn)在哺乳動(dòng)物中的軟體蟲例如蠕蟲(蛔蟲)、肺線蟲等等。并且依維菌素適于治療例如蛆、虱子、蜱螨(Milbenrude)等等的昆蟲傳染病；抗微生物藥劑例如氯四環(huán)素、氧四環(huán)素、四環(huán)素、慶大霉素、鏈霉素、二氫鏈霉素、桿菌肽、紅霉素、氨匹西林、盤尼西林、頭孢菌素類等等；含硫磺藥物(磺胺藥)例如磺胺二甲嘧啶、磺胺噻唑等等；生長(zhǎng)刺激物例如巴西金葉樹甙鈉和依法西泮；除蚤劑(去蚤劑)例如Dexamethazon和Flumethazon；在瘤胃中的影響消化的藥物和離子載體例如拉沙里菌素、威里霉素、鹽霉素和皮蠅磷；礦物例如氧化銅、硫酸鈷、碘酸鉀、氧化鋅、硫酸錳、硫酸鋅、硒、亞硒酸鈉、有益的礦物鹽等等；抗腫脹藥物例如有機(jī)聚硅氧烷；激素性生長(zhǎng)添加劑例如己烯雌酚；維生素例如500000∶100000IU/f的維生素A和D；500000IU/f的維生素E等等；抗腸炎藥例如痢特靈；生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)添加劑例如賴氨酸鹽酸鹽、甲硫丁氨酸、碳酸鎂等等；β激動(dòng)劑、Elenbuterol等等；化學(xué)標(biāo)記物例如氧化鉻、鐿和鉺的鹽。
局部起作用的活性成分還包括殺真菌劑例如兩性霉素B；抗生素例如盤尼西林、頭孢菌素類、紅霉素、四環(huán)素、氨基糖甙；抗病毒化合物例如阿昔洛韋、碘苷，呼吸促進(jìn)劑例如葉綠素、組織生長(zhǎng)抑制化合物；防齲的化合物例如金屬氟化物，特別是一氟磷酸鈉、氟化錫、氟化胺；止痛劑例如水楊酸甲酯；局部麻醉劑例如苯佐卡因；口服殺菌劑例如氯己定及其鹽、己雷瑣辛、地喹氯銨、十六烷基吡啶氯化物、抗炎藥；激素例如雌三醇；抗牙斑化合物例如氯己定及其鹽，癸雙辛胺啶，或百里酚、薄荷醇、水楊酸甲酯、桉葉素的混合物；緩沖劑化合物例如磷酸鉀、碳酸鈣、重碳酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀；牙齒的脫敏劑例如硝酸鉀。
另外合適的活性成分是消毒劑例如氯化合物、特別是次氯酸鈣、殺昆蟲藥、殺蟲劑、除草劑、殺真菌劑、生長(zhǎng)促進(jìn)劑或者肥料例如含氮化合物、特別是尿素、甲醛脲化合物、硝酸鈣、硫酸鈣、氯化鈣、硝酸銨、硫酸銨、磷酸二氫銨、磷酸氫銨、磷酸銨化合物；食品中的微量元素例如鐵、鋅、鎂、銅、硼、鉬或它們的混合物。
適合本發(fā)明劑型的活性成分還有類固醇激素例如起孕酮作用的類固醇激素如13-乙基-17β-羥基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4-烯-20基-3-酮、13-乙基-17β-羥基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4，15-二烯-20炔-3-酮(＝甲地妊娠素)、13-乙基-17β-羥基-11-亞甲基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4-烯-20炔或13-乙基-11-亞甲基-17β-羥基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4-烯-3-酮(3-酮-炔雌醇)。起雌激素作用的類固醇激素3-羥基-1，3，5-(10)-雌三烯-17-酮(＝雌酮)、1，3，5(10)-雌三烯-3，17β-二醇或1，9-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20炔-3，17β-二醇、17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20炔-3-酮、14α，17α-橋亞乙基-1，3，5-(10)-雌三烯-3，17β-二醇(＝環(huán)二醇)和14α，17α-橋亞乙基-1，3，5-(10)-雌三烯-3，16α，17β-三醇(＝環(huán)三醇)和這些孕酮與雌激素的組合。
起雄激素作用的類固醇激素如17β-羥基-4-雄烯-3-酮(＝睪酮)及其酯或17β-羥基-1α-甲基-5α-雄烯-3-酮(＝1-甲氫睪酮)。
起抗雄激素作用的類固醇激素例如17α-乙酸基-6-氯-1β，2β-二氫-3H-環(huán)丙烷[1，2]-孕甾-1，4，6-三烯-3，20-二酮。
腎上腺皮質(zhì)激素例如11β，17α，21-三羥基-4-孕烯-3，20-二酮、11β，17α，21-三羥基-1，4-孕二烯-3，20-二酮、11β，17α，21-三羥基-6α-甲基-1，4-孕三烯-3，20-二酮和6α-氟-11β，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮(＝二氟米松)和它們的酯。
合適的活性成分還有麥角靈的衍生物例如麥角乙脲、[3-(9，10-二脫氫-6-甲基-8α-麥角靈基)-1，1-二乙基脲]、溴化麥角乙脲[＝3-(2-溴-9，10-脫氫-6-甲基-8α-麥角靈基-1，1-二乙基脲)、特麥角脲[＝3-(6-甲基-8α-麥角靈基)-1，1-二乙基脲]和丙麥角脲[＝3-(6-丙基-8α-麥角靈基)-1，1-二乙基脲]。
抗高血壓藥例如7α-乙酰硫基-17α-羥基-3-氧-4-孕烯-21-羧酸-γ-內(nèi)酯和7α-乙酰硫基-15β，16β-亞甲基-3-氧-17α-孕甾-1，4-二烯-21，17-碳酰內(nèi)酯(＝美螺利酮)。
抗凝血?jiǎng)├?-[六氫-5-羥基-4-(3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-2(1H)-并環(huán)戊二烯內(nèi))]-戊酸(＝伊洛前列)或(Z)-7-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羥基-2-[(E)-(3R)-3-羥基-4，4-二甲基-1-辛烯]-環(huán)戊基]-5-庚烯酸(＝諾氯前列素)。
作用于精神的藥物例如4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧-苯基-2-吡咯烷(＝環(huán)戊苯吡酮)和7-氯-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯(并)二氮雜-2-酮。
本發(fā)明的給藥劑型的含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層優(yōu)選為在層形成時(shí)用聚丙烯酸衍生物通過原位交聯(lián)而產(chǎn)生。親水性聚合物與聚丙烯酸衍生物合適的重量比為5∶1至5∶4，更合適的重量比為5∶2至5∶3。
本發(fā)明薄膜狀給藥劑型可能有多層。如果該薄膜狀給藥劑型是多層的，則可以具有一個(gè)以上的含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層、一個(gè)覆蓋層以及視需要一個(gè)粘附層。
本發(fā)明薄膜狀給藥劑型中的含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層是基于與聚丙烯酸衍生物交聯(lián)的親水性聚合物形成的。含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層可以含有分子或微粒形式的活性成分。
活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物從含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層或多個(gè)其它含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層中的釋放不僅由不同的活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的濃度控制，也由親水性聚合物的交聯(lián)度控制。在含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層內(nèi)，例如，可以通過活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的濃度梯度來控制其釋放。另一種可能性，在本發(fā)明薄膜狀給藥劑型中通過提供具有不同濃度活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的多個(gè)含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層來控制活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的釋放。此外，也可以在含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層之間存在視需要由交聯(lián)的親水性聚合物構(gòu)成的不含活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層。這樣可以由此使基于親水性聚合物的第一活性成分層的活性成分快速并且以獲得直接效果的足夠量釋放出來，而使之能夠從其它含有活性成分層中長(zhǎng)期持續(xù)釋放活性成分以獲得持續(xù)效果。
含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層具有厚度優(yōu)選為30-500μm。
本發(fā)明的薄膜狀給藥劑型優(yōu)選具有覆蓋層。該覆蓋層優(yōu)選由非水溶性聚合物構(gòu)成并且可以對(duì)于活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物是不透過的。由此確保了活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的單向釋放。通過單向釋放，使得活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物只在應(yīng)用中釋放。
該覆蓋層由至少一種非水溶性纖維素醚組成，優(yōu)選烷基纖維素，特別優(yōu)選乙基纖維素或者非水溶性纖維素酯，優(yōu)選乙酸纖維素，和/或非水溶性聚(甲基)丙烯酸酯，優(yōu)選聚(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯，聚(C1-4)二烷基氨基(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯和/或它們的共聚物，非常特別優(yōu)選丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯的共聚物和/或丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲銨甲基丙烯酸甲酯氯化物的共聚物。覆蓋層除了含有纖維素醚、纖維素酯和/或聚(甲基)丙烯酸酯之外，視情況還可以含有增塑劑。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，該覆蓋層由乙基纖維素或由丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲銨甲基丙烯酸甲酯氯化物的共聚物(三種單體的摩爾比為1∶2∶0.1)構(gòu)成，這兩種情況下都含有一定百分比的增塑劑，優(yōu)選為檸檬酸三乙酯，其重量百分比為整個(gè)聚合物量的20％至40％。非常特別優(yōu)選的覆蓋層由丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯的共聚物組成，兩種單體的摩爾比為2∶1(這種情況下增塑劑不是絕對(duì)必需的)。
覆蓋層厚度優(yōu)選為10-100μm。
為了確保本發(fā)明的給藥劑型在經(jīng)粘膜給藥或經(jīng)皮給藥時(shí)較好地粘附，可以在本發(fā)明的劑型中提供一個(gè)附加層作為粘附層，該粘附層只由聚丙烯酸衍生物構(gòu)成，例如一種任選地交聯(lián)的聚丙烯酸，優(yōu)選用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇(根據(jù)USP-NF的卡波姆)交聯(lián)的聚丙烯酸和/或用二乙烯乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸，任選地用鈣中和(根據(jù)USP-NF的聚卡波非)。在此特別優(yōu)選用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。
粘附層厚度優(yōu)選為10-100μm。
然而，采用聚丙烯酸衍生物交聯(lián)劑通常足以使活性成分層獲得足夠的粘附性。
本發(fā)明薄膜狀給藥劑型可以在使用前用保護(hù)層覆蓋。
如此制備本發(fā)明的薄膜狀給藥劑型，即形成一個(gè)或多個(gè)含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層，其優(yōu)選由親水性聚合物和活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的水溶液通過同時(shí)或相繼地在作為交聯(lián)劑的聚丙烯酸衍生物(優(yōu)選為水溶液)的作用下涂覆并通過干燥除去水分。
覆蓋層可以通過向干燥的含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層上施加水分散液而產(chǎn)生，比如一種非水溶性的聚合物的乳狀液或似乳狀分散液或者在合適的有機(jī)溶劑中的這種聚合物的溶液，該聚合物溶液的水分或有機(jī)溶劑隨后通過干燥或真空處理除去。
如果在本發(fā)明的薄膜狀給藥劑型中有粘附層，其優(yōu)選為由任選地交聯(lián)的聚丙烯酸的水溶液或分散液構(gòu)成。
本發(fā)明的薄膜狀給藥劑型優(yōu)選以下述方式產(chǎn)生，在光滑表面上依次疊加各層，每次將成膜聚合物與每層中任選存在的交聯(lián)劑任選存在的活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物分別通過噴淋和干燥而形成子層。在這種情況下，干燥過程優(yōu)選與噴淋過程同時(shí)進(jìn)行。子層厚度優(yōu)選為0.1-10μm。
親水性聚合物的水溶液的噴淋和交聯(lián)劑水溶液的噴淋優(yōu)選為同時(shí)進(jìn)行，這時(shí)該親水性聚合物與交聯(lián)劑在噴淋之后混合然后原位地聚合物交聯(lián)。
如果活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物在某層出現(xiàn)，其上載優(yōu)選通過在親水性聚合物的水溶液與交聯(lián)劑溶液混合之前，將活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物已溶解在親水性聚合物的水溶液中。
這一過程很大的可變性容許這些層以任一順序形成。這樣就可以先形成粘附層(如果存在的話)或者先形成覆蓋層作為隨后各層的基礎(chǔ)。
該制備過程優(yōu)選采用DE 101 46 251中所描述的裝置來實(shí)施。相關(guān)公開作為本公開的一部分。
該裝置包含至少一個(gè)噴淋裝置，一個(gè)干燥器和至少一個(gè)在噴淋裝置下繞其旋轉(zhuǎn)的平板。該裝置優(yōu)選有多個(gè)噴淋錐體相互重疊的噴嘴。確定耐裂強(qiáng)度的方法采用Winopal公司(德國(guó))生產(chǎn)的TA.XT2i型紋理分析儀確定耐裂強(qiáng)度。長(zhǎng)9.5厘米和寬1厘米的含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層薄膜被夾鉗口夾住兩端并被輕微拉伸使無(wú)張力長(zhǎng)度為7厘米。夾鉗口表面接觸薄膜處具有涂層以避免在夾鉗處過早撕裂。如果盡管夾鉗有涂層但仍然在此處撕裂，則相關(guān)數(shù)據(jù)不予考慮。上夾鉗以恒定速率0.5毫米/秒向上拉伸薄膜。在此期間，每一時(shí)刻施加在薄膜上的拉力和其導(dǎo)致的拉伸被紋理分析儀記錄。拉力、拉伸和時(shí)間通過軟件輔助被顯示和分析。
試驗(yàn)薄膜的耐裂強(qiáng)度為在該薄膜斷裂的時(shí)刻施加在其上的拉力。
實(shí)施例實(shí)施例1a)為制備含有活性成分的層，制備出含10克羥丙基甲基纖維素、1克活性成分潑尼松龍和489克水的溶液，以及2克酸性形式的聚卡波非和498克水的溶液。采用DE 101 46 251中所描述的裝置，將這兩種溶液分別通過各自噴嘴同時(shí)噴淋至玻璃片上并在80℃下干燥，然后每次當(dāng)子層形成后多次重復(fù)噴淋步驟直到含有活性成分的層的厚度達(dá)到200μm。
b)為制備覆蓋層，用10％濃度的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯的共聚物(單體摩爾比為2∶1)的水乳液，其由333.33克30％濃度的乳液兌666.67克水稀釋而成。采用在DE 101 46 251中所描述的裝置將該分散液通過多次噴淋過程，其中每次噴淋過程中產(chǎn)生子層，直到覆蓋層的厚度達(dá)到50μm。
通過這種方式產(chǎn)生的劑型易于處理并易于應(yīng)用在人體皮膚和人體粘膜(例如口腔(頰)粘膜)上。
實(shí)施例2采用與實(shí)施例1所述的相同的方式制備該劑型，不同之處是在施加含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層之前先施加粘附層，方法是噴淋含6克與二乙烯乙二醇(聚卡波非)交聯(lián)的聚丙烯酸的494克的水溶液直到粘附層的厚度達(dá)到50μm。
通過這種方式制備的劑型易于處理并易于應(yīng)用在人體皮膚和人體(例如口腔(頰)粘膜)上。
實(shí)施例3采用與實(shí)施例1所述的相同的方式制備該劑型，不同之處是采用4克而不是2克的聚卡波非和相應(yīng)的水量為496克。
通過這種方式制備的劑型易于處理并易于應(yīng)用在人體皮膚和人體粘膜(例如口腔(頰)粘膜)上。
實(shí)施例4采用與實(shí)施例1所述的相同的方式制備該劑型，不同之處是采用6克而不是2克的聚卡波非和相應(yīng)的水量為494克。
通過這種方式制備的劑型易于處理并易于應(yīng)用在人體皮膚和人體粘膜(例如口腔(頰)粘膜)上。
根據(jù)上面所述的方法可以確定實(shí)施例1至4中的含有活性成分的層的耐裂強(qiáng)度均超過40牛頓。
實(shí)施例5采用與實(shí)施例1所述的相同的方式制備該劑型，不同之處是采用8克而不是2克的聚卡波非和相應(yīng)的水量為492克。
通過這種方式制備的劑型易于處理并易于應(yīng)用在人體皮膚和人體粘膜(例如口腔(頰)粘膜)上。
實(shí)施例6為制備無(wú)活性成分層以用于研究其顏色和味道，制備出含10克羥丙基甲基纖維素與490克水的溶液，以及含2.5克酸性形式的聚卡波非的498克水溶液。利用在DE 101 46 251中所描述的裝置，將這兩種溶液分別通過各自的噴嘴同時(shí)噴淋至玻璃片上并在80℃下干燥，然后每次當(dāng)子層形成后多次重復(fù)噴淋步驟直到無(wú)活性成分層厚度達(dá)到200μm。
通過這種方式制備的無(wú)活性成分層既不呈黃色也沒有令人難受的味道。
對(duì)比實(shí)施例1為制備無(wú)活性成分層以用于研究其顏色和味道，制備出含10克羥丙基甲基纖維素與490克水的溶液，以及含2.5克鞣酸的498克水溶液。利用在DE 101 46 251中所描述的裝置，將這兩種溶液分別通過各自的噴嘴同時(shí)噴淋至玻璃片上并在80℃下干燥，然后每次當(dāng)子層形成后多次重復(fù)噴淋步驟直到無(wú)活性成分層厚度達(dá)到200μm。
通過這種方式產(chǎn)生的無(wú)活性成分層呈黃色并帶有令人難受的味道。
權(quán)利要求
1.將至少一種活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物用于生物體表面給藥的薄膜狀給藥劑型，其包含至少一個(gè)基于交聯(lián)的親水性聚合物的含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層，其特征在于，用至少一種聚丙烯酸衍生物交聯(lián)親水性聚合物。
2.權(quán)利要求1中所述的給藥劑型，其特征在于，作為聚丙烯酸衍生物使用的是任選地交聯(lián)的聚丙烯酸，優(yōu)選為用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的聚丙烯酸和/或用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸，任選地用鈣中和。
3.權(quán)利要求1或2中所述的給藥劑型，其特征在于，作為親水性聚合物使用的是羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和/或甲基纖維素，優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的給藥劑型，其特征在于，具有原位交聯(lián)的親水性聚合物。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的給藥劑型，其特征在于，親水性聚合物與一種或多種聚丙烯酸衍生物的重量比為5∶1至5∶4，優(yōu)選為5∶2至5∶3。
6.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的給藥劑型，其特征在于，其為多層結(jié)構(gòu)。
7.權(quán)利要求6所述的給藥劑型，其特征在于，其具有至少一層含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層、覆蓋層和任選地粘附層。
8.權(quán)利要求6或7所述的給藥劑型，其特征在于，至少一層含有活性成分的層具有活性成分濃度梯度。
9.權(quán)利要求6至8中任意一項(xiàng)所述的給藥劑型，其特征在于，覆蓋層對(duì)于活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物是不透過的。
10.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的給藥劑型，其特征在于，在應(yīng)用前是用保護(hù)層覆蓋的。
全文摘要
本發(fā)明涉及將至少一種活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物用于生物體表面給藥的薄膜狀給藥劑型，它包含至少一個(gè)含有活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)物的層，該層基于用至少一種聚丙烯酸衍生物交聯(lián)的親水性聚合物。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1902266SQ200480030714
公開日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月12日
發(fā)明者J·巴托洛梅烏斯, M·C·巴斯克斯朗泰斯 申請(qǐng)人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司