專利名稱：注射用甲磺酸左氧氟沙星的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甲磺酸左氧氟沙星的一種新劑型。
背景技術(shù)：
甲磺酸左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋體，其抗菌活性約為氧氟沙星的2倍。它的主要作用機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA旋體酶活性，阻止細(xì)菌DNA的復(fù)制，本品具有廣普抗菌作用，抗菌作用強(qiáng)。目前市場制劑的劑型為片劑和注射液，規(guī)格主要是100mg/片(以C18H20FN3O4計)；注射液100ml∶0.1g(以C18H20FN3O4計)、100ml∶0.2g(以C18H20FN3O4計)。
為進(jìn)一步提高制劑的穩(wěn)定性，并考慮臨床應(yīng)用需要及運(yùn)輸貯藏的方便，本公司參照《國家藥品監(jiān)督管理局》WS-735(X-593)-98(3)收載的甲磺酸左氧氟沙星注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及其市售產(chǎn)品的說明書，將原有的注射液劑型改為注射用凍干粉針劑，在給藥途徑和方法、劑量等方面與原劑型(甲磺酸左氧氟沙星注射液)一致。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的注射用甲磺酸左氧氟沙星，除含有有效成分甲磺酸左氧氟沙星外，還含有賦形劑，賦形劑在凍干溶液中的濃度為6-12％。
凍干制劑要達(dá)到好的外觀、溶解性和成形性，凍干時必須使用合適的賦形支架劑，結(jié)合主藥的物理化學(xué)性質(zhì)，我們選用了當(dāng)今應(yīng)用較多的支架劑甘露醇，經(jīng)試驗(yàn)甘露醇對甲磺酸左氧氟沙星，起到了良好的支架作用。
甲磺酸左氧氟沙星為類白色至微黃色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。本品在水中易溶，在甲醇、乙醇中微溶，在丙酮或氯仿中極微溶，在二氯甲烷中幾乎不溶，在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶。確定本品溶劑為注射用水。
根據(jù)臨床用藥量，優(yōu)選每瓶注射用甲磺酸左氧氟沙星中甲磺酸左氧氟沙星的量為0.1g或0.2g。
制備本發(fā)明提供的注射用甲磺酸左氧氟沙星的工藝如下按量稱取甲磺酸左氧氟沙星與賦形劑，加入注射用水?dāng)嚢枋蛊渫耆芙夂螅幼⑸溆盟寥浚{(diào)PH值在4.0～6.0之間，滅菌。測定含量，計算分裝刻度，調(diào)整分裝機(jī)至規(guī)定刻度，分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)中冷凍干燥。冷凍干燥程序如下(1)將冷凍干燥機(jī)干燥箱溫度預(yù)冷至零下35～40℃，分裝后制品立即送入凍干機(jī)干燥箱中進(jìn)行冷凍干燥，時間約26小時；(2)預(yù)凍保溫3h，使制品溫度降至零下35～40℃；(3)升華干燥擱板保持溫度在-5℃，凝結(jié)器溫度為-55℃，真空度保持在3Pa以下，制品在此條件下溫度約為-18℃，此過程大約13小時；(4)升溫干燥擱板溫度逐漸升至38℃左右，凝結(jié)器溫度為-55℃，真空度在3Pa以下，制品在此條件下溫度逐漸升高，當(dāng)制品溫度接近擱板溫度，并保持恒定時，此過程結(jié)束，約為10小時。
本發(fā)明提供的注射用甲磺酸左氧氟沙星經(jīng)光照后供試品的顏色略有加深，有關(guān)物質(zhì)有所增加，表明強(qiáng)光照射對本品質(zhì)量有一定的影響，而高濕(92.5％)、高溫(60℃)條件下試驗(yàn)，其外觀、酸度、溶液的澄清度、溶液的顏色、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重、澄明度、含量測定各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化，表明本品在高濕、高溫穩(wěn)定性較好。由此可知本品的處方工藝條件是穩(wěn)定可行的，只是需避光保存。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例中注射用甲磺酸左氧氟沙星凍干曲線圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11、配制方法稱取處方量甲磺酸左氧氟沙星，并按表1、2中的量加入賦形劑甘露醇，加入80％量的注射用水?dāng)嚢枋蛊渫耆芙夂螅幼⑸溆盟寥?，?.1mol/L氫氧化鈉調(diào)PH值在4.0～6.0之間，加0.05％活性炭攪拌10分鐘過濾，經(jīng)0.45μm，0.22μm除菌過濾，濾進(jìn)無菌室。取濾液測定含量，計算分裝刻度，調(diào)整分裝機(jī)至規(guī)定刻度，分裝于西林瓶中，每瓶2.0ml(規(guī)格為0.1g)或每瓶3.0ml(規(guī)格為0.2g)，置冷凍干燥機(jī)中，密塞壓蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝。
2、冷凍干燥將冷凍干燥機(jī)干燥箱溫度預(yù)冷至零下35～40℃，分裝后制品立即送入凍干機(jī)干燥箱中進(jìn)行冷凍干燥，時間約26小時。冷凍干燥過程及技術(shù)控制指標(biāo)如下預(yù)凍保溫3h，使制品溫度降至零下35～40℃。
升華干燥擱板保持溫度在-5℃，凝結(jié)器溫度為-55℃，真空度保持在3Pa以下，制品在此條件下溫度約為-18℃，此過程大約13小時。
升溫干燥擱板溫度逐漸升至38℃左右，凝結(jié)器溫度為-55℃，真空度在3Pa以下，制品在此條件下溫度逐漸升高，當(dāng)制品溫度接近擱板溫度，并保持恒定時，此過程結(jié)束，約為10小時。
密塞軋蓋在冷凍干燥中密塞后，取出冷凍干燥后制品，移入軋蓋間進(jìn)行軋蓋。
檢驗(yàn)按所附質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。
包裝按擬定包裝進(jìn)行。
3、考察賦形劑濃度對成品質(zhì)量的影響結(jié)果見表1、2。
表1支架劑不同用量的考察結(jié)果(規(guī)格0.1g)

表2支架劑不同用量的考察結(jié)果(規(guī)格0.2g)

因此，適合的賦形劑在凍干溶液中的濃度為6-12％。
實(shí)施例2注射用甲磺酸左氧氟沙星穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料。
考察項(xiàng)目外觀性狀、酸度、溶液的澄清度、溶液的顏色、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、澄明度、甲磺酸左氧氟沙星的含量。
溶液的澄清度、溶液的顏色按中國藥典2000年版二部附錄IVA；干燥失重按中國藥典2000年版二部附錄VIIIL；有關(guān)物質(zhì)按照中國藥典2000年版二部附錄VD所規(guī)定高效液相色譜法的方法測定。
一、加速試驗(yàn)1.試驗(yàn)方法取模擬上市包裝樣品六批(批號030801、030803、030805、030807、030809、030811)，置于濕度(RH75％±5％)和溫度(40℃±2℃)的條件下，放置六個月，分別于1個月、2個月、3個月及6個月時取樣，觀察外觀性狀有無變化，檢查酸度、溶液的澄清度、溶液的顏色、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、澄明度及測定含量等項(xiàng)目，與0月的結(jié)果進(jìn)行比較。
2.試驗(yàn)結(jié)果1個月、2個月、3個月及6個月取樣測定結(jié)果見表3-表8。
試驗(yàn)結(jié)果表明注射用甲磺酸左氧氟沙星在溫度(40℃±2℃)，相對濕度(RH75％±5％)條件下放置六個月穩(wěn)定。
二、長期試驗(yàn)考察1.試驗(yàn)方法取模擬上市包裝供試品六批(批號030801、030803、030805、030807、030809、030811)，置于濕度(RH60％±10％)和溫度(25℃±2℃)的條件下，放置12個月，分別于3個月、6個月、9個月及12個月時取樣，觀察外觀性狀有無變化，檢查酸度、溶液的澄清度、溶液的顏色、干燥火重、有關(guān)物質(zhì)、澄明度及測定含量等項(xiàng)目，并與0月的結(jié)果進(jìn)行比較。
2.試驗(yàn)結(jié)果3個月、6個月、9個月及12個月的試驗(yàn)結(jié)果見表9-表14。
試驗(yàn)結(jié)果表明注射用甲磺酸左氧氟沙星在濕度(RH60％±10％)和溫度(25℃±2℃)的條件下放置12個月，經(jīng)按申報資料第11號質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案檢查，觀察外觀性狀有無變化，檢查酸度、溶液的澄清度、溶液的顏色、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、澄明度及測定含量等項(xiàng)目，試驗(yàn)結(jié)果表明本品較穩(wěn)定。
表3注射用甲磺酸左氧氟沙星加速試驗(yàn)結(jié)果(批號030801)

表4注射用甲磺酸左氧氟沙星加速試驗(yàn)結(jié)果(批號030803)

表5注射用甲磺酸左氧氟沙星加速試驗(yàn)結(jié)果(批號030805)

表6注射用甲磺酸左氧氟沙星加速試驗(yàn)結(jié)果(批號030807)

表7注射用甲磺酸左氧氟沙星加速試驗(yàn)結(jié)果(批號030809)

表8注射用甲磺酸左氧氟沙星加速試驗(yàn)結(jié)果(批號030811)

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在溫度(40℃)，相對濕度(RH75％)條件下放置六個月與0月比較，本品無明顯變化，本品質(zhì)量較穩(wěn)定。
表9注射用甲磺酸左氧氟沙星長期試驗(yàn)結(jié)果(批號030801)

表10注射用甲磺酸左氧氟沙星長期試驗(yàn)結(jié)果(批號030803)

表11注射用甲磺酸左氧氟沙星長期試驗(yàn)結(jié)果(批號030805)

表12注射用甲磺酸左氧氟沙星長期試驗(yàn)結(jié)果(批號030807)

表13注射用甲磺酸左氧氟沙星長期試驗(yàn)結(jié)果(批號030809)

表14注射用甲磺酸左氧氟沙星長期試驗(yàn)結(jié)果(批號030811)

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本品長期試驗(yàn)放置12個月，與0月結(jié)果比較，基本無變化，本品穩(wěn)定。
三、結(jié)論1.加速試驗(yàn)結(jié)果表明，注射用甲磺酸左氧氟沙星在(40℃±2℃)，相對濕度(RH75％±5％)條件下放置6個月，考察外觀性狀、酸度、溶液的澄清度、溶液的顏色、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、澄明度及含量等項(xiàng)目，與0月結(jié)果比較無明顯變化，結(jié)果穩(wěn)定。
2.長期試驗(yàn)考察結(jié)果表明，注射用甲磺酸左氧氟沙星在濕度(RH60％±10％)和溫度(25℃±2℃)條件下考查12個月，考察外觀性狀、酸度、溶液的澄清度與顏色、水分、有關(guān)物質(zhì)、澄明度及含量等項(xiàng)目，與0月結(jié)果比較無明顯變化，結(jié)果穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.注射用甲磺酸左氧氟沙星，除含有有效成分甲磺酸左氧氟沙星外，還含有賦形劑，賦形劑在凍干溶液中的濃度為6-12％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用甲磺酸左氧氟沙星，其特征在于賦形劑是甘露醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用甲磺酸左氧氟沙星，其特征在于每瓶注射用甲磺酸左氧氟沙星中甲磺酸左氧氟沙星的量為0.1g或0.2g。
4.權(quán)利要求1至3之一所述的注射用甲磺酸左氧氟沙星的制備方法，其特征在于包括如下步驟按量稱取甲磺酸左氧氟沙星與賦形劑，加入注射用水?dāng)嚢枋蛊渫耆芙夂?，加注射用水至全量，調(diào)PH值在4.0～6.0之間，滅菌，測定含量，計算分裝刻度，調(diào)整分裝機(jī)至規(guī)定刻度，分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)中冷凍干燥，其中冷凍干燥程序如下(1)將冷凍干燥機(jī)干燥箱溫度預(yù)冷至零下35～40℃，分裝后制品送入凍干機(jī)干燥箱中進(jìn)行冷凍干燥，時間約26小時；(2)預(yù)凍保溫3小時，使制品溫度降至零下35～40℃；(3)升華干燥擱板保持溫度在-5℃，凝結(jié)器溫度為-55℃，真空度保持在3Pa以下，制品在此條件下溫度約為-18℃，此過程大約13小時；(4)升溫干燥擱板溫度逐漸升至38℃左右，凝結(jié)器溫度為-55℃，真空度在3Pa以下，制品在此條件下溫度逐漸升高，當(dāng)制品溫度接近擱板溫度，并保持恒定時，此過程結(jié)束，約為10小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及甲磺酸左氧氟沙星的一種新劑型。本發(fā)明提供的注射用甲磺酸左氧氟沙星，除含有有效成分甲磺酸左氧氟沙星外，還含有賦形劑，賦形劑在凍干溶液中的濃度為6－12％。本發(fā)明提供的注射用甲磺酸左氧氟沙星在高濕、高溫穩(wěn)定性較好，由此可知本品的處方工藝條件是穩(wěn)定可行的。
文檔編號A61K9/19GK1977847SQ200510019938
公開日2007年6月13日 申請日期2005年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月2日
發(fā)明者黃毅, 曾藝, 彭國強(qiáng) 申請人:武漢同源藥業(yè)有限公司