專利名稱：卡絡磺鈉注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及卡絡磺鈉注射液及其制備方法。
背景技術：
1992年，日本田邊制藥株式會社改造與修飾了腎上腺色素(Adrenochrome)的化學結構，并在構效關系的研究中發(fā)現(xiàn)了水溶性提高約50倍的磺酸衍生物，它的化學名稱為1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氫吲哚-5-縮氨脲-2-磺酸鈉，即卡絡磺鈉?，F(xiàn)已被日本厚生省收載入日本藥局方第十二版，其注射液的商品名為Adona(譯稱阿洛那)，代號AC-17。國內(nèi)產(chǎn)品最早已由中國藥科大學研制成功，定名為“新安絡血”，得到了廣泛的臨床應用?？ńj磺鈉可口服給藥、肌肉注射或靜脈緩慢注射，或稀釋后靜脈內(nèi)滴注，劑型包括片劑和注射粉劑。
臨床證明，卡絡磺鈉具有能夠強化毛細血管并顯示止血的功效，是止血藥安絡血的替代產(chǎn)品，它能降低毛細血管的通透性并增強其抵抗力，適用于因毛細血管通透性增高所導致的毛細血管出血疾病，同時，卡絡磺鈉較安絡血有好的水溶性，得到了廣泛的應用。臨床上，可用于泌尿系統(tǒng)、上消化道、呼吸道和婦產(chǎn)科疾病出血，亦可用于外傷和手術出血?？ńj磺鈉具有水溶性大、給藥途徑多(口服、肌肉或靜脈注射、靜脈滴注、內(nèi)窺鏡下噴藥等)、止血作用快、不良反應少、適用范圍廣等優(yōu)點，對肺出血(咯血、血痰)、消化道出血(嘔血、黑便)、腎出血、血尿、分娩及產(chǎn)后出血、月經(jīng)過多、鼻出血、齒根出血等均有明顯療效；對各種創(chuàng)傷出血及胸、胃、泌尿道和婦產(chǎn)科、五官科疾病的術后出血與滲血等均有防治作用，特別在配合臟器移植(例如腎移植)術后的廣泛性滲血，具有顯著的止血效果。此外，在療效觀察過程中還曾發(fā)現(xiàn)部分患者使用安絡血、對羧基節(jié)胺、止血敏、維生素K或6-氨基己酸等止血藥無效時，改用新安絡血后都呈明顯效果。
卡絡磺鈉符合止血類藥品的研究發(fā)展方向，為新一代血管止血劑，具有以下優(yōu)點①無水楊酸基因，不產(chǎn)生“溶血”問題；②水溶性強；②毒性低MNLD＞2000mg/kg，MNLD為最大非致死量；④無擬腎上腺作用不會造成血壓、心率波動；⑥不影響凝血機制；⑥起效快，肌注5分鐘起效，靜注1分鐘起效；⑦作用持久，維持6～7小時；⑧適用范圍廣。由此可見，卡絡磺鈉具有確切的療效和廣闊的市場前景，特別是在我國各種出血疾病發(fā)病率比較高的地區(qū)每年預計市場需求量將達到1,680萬支凍干粉針。因此，如何更好的利用卡絡磺鈉的藥用價值，一直是醫(yī)學界研究的方向。
除目前國內(nèi)通常使用的片劑、粉針產(chǎn)品外，中國CN1557302A以及CN1562001A也分別公開了卡絡磺鈉輸液、卡絡磺鈉滴丸及相關的制備方法。其中，片劑和滴丸屬口服用藥，輸液屬于靜脈滴注用藥，而粉針則需與生理鹽水或葡萄糖溶液配伍才能使用，因此，目前尚未有可以直接注射用的卡絡磺鈉注射液產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種卡絡磺鈉注射液及其制備方法。
本發(fā)明采用的技術方案如下一種卡絡磺鈉注射液，其特征在于包括下列組分及其重量百分比卡絡磺鈉0.9％～1.1％ 抗氧劑0.01％～0.5％PH調(diào)節(jié)劑0.01％～0.5％ 注射用水98.2％～99.0％。
其中，各組分重量百分比優(yōu)選配方為卡絡磺鈉1％抗氧劑0.3％PH調(diào)節(jié)劑0.2％ 注射用水98.5％本發(fā)明的卡絡磺鈉注射液，所用的抗氧劑為EDTA(乙二胺四乙酸)、枸櫞酸、半胱氨酸、焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉的一種或幾種；所用的PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉或枸櫞酸的一種或幾種。
一種卡絡磺鈉注射液的制備方法，包括以下步驟a、取處方量的卡絡磺鈉，在溫度4～60℃下加處方量的注射用水及抗氧劑，攪拌溶解；b、濾液攪拌均勻，測定并用PH調(diào)節(jié)劑(如氫氧化鈉、碳酸氫鈉或枸櫞酸的一種或幾種)調(diào)節(jié)pH在5.0～6.0之間；
c、采用活性碳吸附或硅藻土吸附或超濾薄膜過濾去處熱源或交聯(lián)葡萄糖凝膠過濾去除熱源和細菌及其他微粒；d、分別以0.45、0.22um微孔濾膜過濾，濾液充氮10分鐘～20分鐘；e、灌裝于2ml中性安瓿中，充氮熔封；f、預熱滅菌鍋，放入樣品，100℃～110℃滅菌10分鐘～20分鐘，滅菌完畢后迅速冷卻樣品；g、燈檢，檢驗合格后包裝得成品。
在以上卡絡磺鈉注射液的制備方法中，以上各步驟中的優(yōu)選值為a步驟中保溫溫度為40℃；b步驟中pH值為6.0；c步驟中去除熱源的優(yōu)選方式為活性碳吸附或超濾薄膜過濾；d步驟中濾液充氮時間為20分鐘；f步驟中滅菌溫度100℃，時間20分鐘。
下面通過檢測對照進一步說明本發(fā)明的技術方案及有益效果。
一、處方篩選1、處方用量的篩選參照國內(nèi)同類產(chǎn)品注射用卡絡磺鈉的規(guī)格(20mg/支)及用法用量，將本品規(guī)格定為2ml∶20mg。
2、處方中輔料樣品溶液中加入抗氧劑為EDTA(即乙二胺四乙酸)、枸櫞酸、半胱氨酸、焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉的一種或幾種；PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉或枸櫞酸的一種或幾種。
3、溶液pH值的篩選取卡絡磺鈉原料配制成每1ml含卡絡磺鈉10mg的溶液，測得溶液的pH值為6.63左右，分別用酸和堿(如氫氧化鈉、碳酸氫鈉或枸櫞酸的一種或幾種)調(diào)節(jié)pH值至3、4、5、6、7、8左右，將上述5種pH值的溶液封裝于安瓿中，100℃，滅菌20分鐘后，觀察外觀現(xiàn)象，并與滅菌前比較，測定含量變化，試驗結果見表1，附圖2-1～圖2-7。由表中結果可知，溶液pH值在5.0～7.0范圍內(nèi)相對穩(wěn)定。
表1 不同pH值對卡絡磺鈉穩(wěn)定性影響試驗結果(100℃，滅菌20min)

4、樣品的因素影響試驗考察條件分別為強光(4500lx±500lx)、高溫(60℃)、低溫(4℃)考察方法取批號為031031的樣品，分別置于上述條件下，于0、5、10天取樣檢查。
批樣品影響因素試驗結果表明樣品的性狀、pH、有關物質(zhì)及含量等主要指標未見明顯變化，結果見表2，附圖3-1～3-12。
表2 因素影響試驗結果

二、工藝篩選根據(jù)本品的理化性質(zhì)及注射劑工藝制備通法篩選處方，由于卡絡磺鈉在熱水中溶解性較好，故處方中不需要加入助溶劑即可保證本品的良好的溶解性；在工藝研究中，分別考察不同配制溫度、活性炭用量和充氮工藝、滅菌工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。
1、配制溫度的研究卡絡磺鈉在熱水中易溶，在冷水中略溶，對溫度變化是相對比較敏感的，用水溫度過高會造成樣品的顏色加深，水溫過低樣品溶解速度比較慢，經(jīng)比較研究，我們采用40℃全量的注射用水來配制樣品，配制時間控制在20分鐘以內(nèi)，結果表明，原料藥溶解速度快，所得樣品的顏色為橙黃色。
2、熱源的去除方法可采用活性碳吸附或硅藻土吸附或超濾薄膜過濾去處熱源或交聯(lián)葡萄糖凝膠過濾去除熱源。
其中，活性炭用量的篩選為達到去除熱原的目的，在配制過程中我們采用了脫炭工藝，并考察了不同濃度的活性炭(0.01％、0.02％、0.05％)對樣品的程度，加炭的保溫溫度為40℃，保溫條件下攪拌吸附20分鐘，過濾脫炭使藥液澄明，考察活性炭對藥物含量的影響，結果見表3。
試驗結果發(fā)現(xiàn)0.05％活性炭可使藥物含量有明顯的下降，為達到除去熱源及細菌又盡量減少原藥損失的目的，處方中采用0.02％的活性炭，試驗證明可滿足本制劑的質(zhì)量要求。
表3 活性炭對藥物含量的影響

3、充氮工藝的影響由于本品外觀色澤在高溫條件下會加深，因此，考慮在樣品灌裝前后進行充氮保護，并經(jīng)過高溫滅菌后，考察充氮的作用。結果表明，100℃，15分鐘高溫滅菌后，充氮和不充氮的樣品的顏色沒有顯著的差異，但經(jīng)過115℃，15分鐘的高溫滅菌后，充氮樣品的顏色明顯淺于未充氮保護的樣品，說明在制備過程中，加充氮氣，可以對樣品起到一定程度的保護作用。
4、滅菌工藝的選擇小試的實驗研究結果表明，本品外觀色澤對高溫敏感，主要反應在注射液的顏色變化上，因此考慮選擇考察不同的滅菌溫度(100℃，110℃)和滅菌時間(10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘)對樣品的質(zhì)量影響，并與滅菌前的樣品進行比較，考察的主要指標包括滅菌前后藥品的外觀色澤、pH值、含量、有關物質(zhì)等結果見表4，圖4-1～圖4-8。
表4 不同滅菌工藝對藥物的影響

結果表明，不同的滅菌溫度對樣品的含量和有關物質(zhì)影響不大，但如果滅菌的時間長和滅菌溫度升高時，樣品的顏色會加深，因此采用預熱滅菌鍋，放入樣品，迅速升溫到100℃，保持20分鐘后，迅速冷卻樣品，所得樣品的外觀色澤、有關物質(zhì)和含量均符合規(guī)定。
三、中試放大試驗結果按本發(fā)明工藝制備三批樣品，結果見表7。
表7 三批中試樣品的檢測數(shù)據(jù)


與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明填補了可以直接注射于人體的卡絡磺鈉注射液空白，為臨床醫(yī)務人員操作帶來了方便，并減少了二次污染以及保證了注射液的質(zhì)量。


下面將結合附圖及具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，其中圖1為本發(fā)明的卡絡磺鈉注射液制備工藝流程圖。
具體實施例方式
實施例如圖1所示，本發(fā)明的卡絡磺鈉注射液主要制備步驟如下a、取處方量的卡絡磺鈉，加處方量的注射用水(40℃)及抗氧劑，攪拌溶解；b、濾液攪拌均勻，測定并用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH在6.0左右；c、加0.02％(W/V)的活性碳，保溫20分鐘，過濾脫碳；d、分別以0.45、0.22um微孔濾膜過濾，濾液充氮20分鐘；e、灌裝于2ml中性安瓿中，充氮熔封；f、預熱滅菌鍋，放入樣品，100℃溫度下滅菌20分鐘，滅菌完畢后迅速冷卻樣品；g、燈檢，檢驗合格后包裝得成品。
在以上實施例的c步驟中，采用活性碳吸附是為了過濾去除熱源和細菌及其他微粒，也可以采用硅藻土吸附或超濾薄膜過濾去處熱源或交聯(lián)葡萄糖凝膠過濾去除熱源。
在b步驟中所用的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉或枸櫞酸的一種或幾種。
由技術常識可知，本發(fā)明可以通過其它的不脫離其精神實質(zhì)或必要特征的實施方案來實現(xiàn)。因此，上述公開的實施方案，就各方面而言，都只是舉例說明，并不是僅有的。所有在本發(fā)明范圍內(nèi)或在等同于本發(fā)明的范圍內(nèi)的改變均被本發(fā)明包含。
權利要求
1.一種卡絡磺鈉注射液，其特征在于，包括下列組分及其重量百分比卡絡磺鈉0.9％～1.1％ 抗氧劑 0.01％～0.5％PH調(diào)節(jié)劑0.01％～0.5％注射用水 98.2％～99.0％。
2.根據(jù)權利要求l所述的卡絡磺鈉注射液，其特征在于，其各組分重量百分比優(yōu)選配方為卡絡磺鈉1％ 抗氧劑 0.3％PH調(diào)節(jié)劑0.2％注射用水 98.5％。
3.根據(jù)權利要求l或2任一所述的卡絡磺鈉注射液，其特征在于，所述的抗氧劑為乙二胺四乙酸、枸櫞酸、半胱氨酸、焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉的一種或幾種。
4.根據(jù)權利要求1或2任一所述的卡絡磺鈉注射液，其特征在于，所述的PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉或枸櫞酸的一種或幾種。
5.權利要求l所述的卡絡磺鈉注射液的制備方法，包括以下步驟a、取處方量的卡絡磺鈉，在溫度4～60℃下加處方量的注射用水及抗氧化劑，攪拌溶解；b、濾液攪拌均勻，測定并用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH在5.0～6.0之間；c、采用吸附或過濾方法去除熱源；d、分別以0.45、0.22um微孔濾膜過濾，濾液充氮10分鐘～20分鐘；e、灌裝于2ml中性安瓿中，充氮熔封；f、預熱滅菌鍋，放入樣品，100℃～110℃滅菌10分鐘～20分鐘，滅菌完畢后迅速冷卻樣品；g、燈檢，檢驗合格后包裝得成品。
6.根據(jù)權利要求5所述的卡絡磺鈉注射液的制備方法，其特征在于，所述步驟b中采用的PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉或枸櫞酸的一種或幾種。
7.根據(jù)權利要求5所述的卡絡磺鈉注射液的制備方法，其特征在于，所述步驟c中采用的吸附方法為活性碳吸附或硅藻土吸附；或采用的過濾方法為超濾薄膜過濾或交聯(lián)葡萄糖凝膠過濾。
8.根據(jù)權利要求5所述的卡絡磺鈉注射液的制備方法，其特征在于，所述各步驟中的優(yōu)選值為a步驟中保溫溫度優(yōu)選40℃；b步驟中pH優(yōu)選值為6.0；c步驟中去除熱源的優(yōu)選方式為活性碳吸附及超濾薄膜過濾；d步驟中濾液充氮時間優(yōu)選為20分鐘；f步驟中滅菌溫度優(yōu)選為100℃，滅菌時間優(yōu)選為20分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種卡絡磺鈉注射液，其包括下列組分及其重量百分比卡絡磺鈉0.9％～1.1％，抗氧劑0.01％～0.5％，pH調(diào)節(jié)劑0.01％～0.5％，注射用水98.2％～99.0％，本發(fā)明還公開了卡絡磺鈉注射液的制備方法。本發(fā)明提供的可直接注射于人體的卡絡磺鈉注射液及其制備方法，為臨床醫(yī)務人員操作帶來了方便，并減少了二次污染以及保證了注射液的質(zhì)量。
文檔編號A61K9/08GK1759832SQ20051003725
公開日2006年4月19日 申請日期2005年9月9日 優(yōu)先權日2005年9月9日
發(fā)明者王海燕, 杜永華 申請人:王海燕, 杜永華