專利名稱：治療冠心病心絞痛的藥物組合物的制劑處方及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種中藥新藥，更具體的講，本發(fā)明涉及一種治療冠心病心絞痛(胸痹)之氣虛血瘀證的藥物組合物的制劑處方以及制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明是由安徽省名中醫(yī)多年來治療冠心病心絞痛的經(jīng)驗(yàn)方，并經(jīng)過數(shù)位碩士研究生多年臨床及實(shí)驗(yàn)室的觀察。具有良好的臨床療效，并未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及毒副作用，又經(jīng)過現(xiàn)代生產(chǎn)工藝的優(yōu)選，藥學(xué)的研究而得到。
當(dāng)代學(xué)者通過流行病學(xué)觀察認(rèn)為，冠心病心絞痛的發(fā)病多在正氣內(nèi)虛的基礎(chǔ)上因勞逸不當(dāng)，恣食膏梁厚味或七情內(nèi)傷等因素而致病。秦伯未曾指出，心臟以血為本，以陽(yáng)為用，心痛是因心陽(yáng)不足，不耐外界寒涼而發(fā)病，認(rèn)為本病的病理機(jī)制在于陽(yáng)虛因寒所致。周文泉對(duì)心絞痛誘因的分析中發(fā)現(xiàn)以勞累誘發(fā)者多見，勞則氣耗，氣虛則運(yùn)血無力而瘀，提示氣虛血瘀在本病發(fā)病中的重要地位。翁維良總結(jié)全國(guó)12家醫(yī)院冠心病心絞痛，對(duì)抽樣檢測(cè)的318例的辨證分型，提示本病的病機(jī)特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)(占總數(shù)的89.9％)，本虛以氣虛為明顯(占虛證的63.2％)，氣虛中又以心氣虛為最多(占?xì)馓摰?4.4％)，陰虛、陽(yáng)虛次之，標(biāo)實(shí)以血瘀氣滯為首(共占標(biāo)實(shí)證的84.8％)，痰濁僅占15.2％。以上可以說明，氣虛血瘀是冠心病心絞痛最主要的病因病理。故1980年國(guó)內(nèi)制定的“冠心病中醫(yī)辨證試行標(biāo)準(zhǔn)”認(rèn)為冠心病的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，氣虛血瘀，氣虛為本，血瘀為標(biāo)。氣虛推動(dòng)血液運(yùn)行乏力，致血液在脈中運(yùn)行遲緩。現(xiàn)代血液流變學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，冠心病心絞痛患者血液流變學(xué)主要異常表現(xiàn)在低切血粘度增高為主，即微血管的阻力增加，而現(xiàn)代所謂的微血管即相似于中醫(yī)學(xué)的絡(luò)脈，而表現(xiàn)于久病入絡(luò)，絡(luò)脈阻滯，導(dǎo)致絡(luò)脈瘀阻，不通則痛的理論。
冠心病心絞痛的治療，中國(guó)工程院院士陳可翼教授依據(jù)心痛辨證的寒熱虛實(shí)提出三通兩補(bǔ)法，即芳香溫通法、宣痹通陽(yáng)法、活血化瘀法及補(bǔ)腎和補(bǔ)氣血法。廣州中醫(yī)藥大學(xué)鄧鐵濤教授主張以通為補(bǔ)，攻補(bǔ)兼施。他認(rèn)為正氣虛于內(nèi)，痰瘀阻于中的正虛邪實(shí)病機(jī)，形成氣虛、陰虛、痰濁、血瘀，構(gòu)成了冠心病病機(jī)的四個(gè)主要環(huán)節(jié)。痰瘀閉阻應(yīng)著重于“通”，如芳香開竅法、宣痹通陽(yáng)法、活血化瘀法等皆是。正氣內(nèi)虛應(yīng)著重于“補(bǔ)”如補(bǔ)氣法、溫陽(yáng)法、滋陰法等皆是。黃春林教授則力主辨證與辨病相結(jié)合，主要從去除病因，增加冠脈血流量，改善血液流變性，降低心肌耗氧量四個(gè)方面論治。董建華教授則用虛、瘀、痰三字概括冠心病心絞痛的病機(jī)，認(rèn)為主要以益氣活血、宣痹豁痰為基本治則。
以上老專家的經(jīng)典結(jié)論，結(jié)合臨床體會(huì)，丹麝怡心膠囊選用丹參、紅參、水蛭、麝香等天然藥物并以現(xiàn)代科學(xué)方法提取制成膠囊劑型。具有活血化瘀、宣痹止痛以治標(biāo)，益心氣、通脈絡(luò)以調(diào)本之功效。治療冠心病心絞痛(氣虛血瘀證)。而達(dá)到絡(luò)脈疏通，血行流暢，氣機(jī)調(diào)順，元?dú)馔?，血液在脈管內(nèi)運(yùn)行有度，通則不痛之理。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種對(duì)冠心病心絞痛(胸痹)之氣虛血瘀證有較好療效的中藥，具有活血化瘀、益氣通絡(luò)、宣痹止痛的功效；療效明確、毒副作用小、用藥安全等特點(diǎn)。
本發(fā)明的藥學(xué)工藝設(shè)計(jì)是在對(duì)處方中各藥味主要活性成分的理化性質(zhì)充分了解，并結(jié)合原臨床用藥特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，以最大限度保留有效成分，保證臨床療效為原則，確定了直接入藥，不同濃度醇提、水提和水提醇沉等多種提取工藝。
治療冠心病心絞痛的藥物組合物，其特征在于它是包含下述重量百分比的原料制成的丹參55.37～55.57％、紅參27.67～27.87％、水蛭16.55～16.75％和麝香0.01～0.21％，以上各原料的重量百分比之和為100％。
治療冠心病心絞痛的藥物組合物，其特征在于以上各原料是用來制備治療冠心病心絞痛(胸痹)之氣虛血瘀證的藥品。
治療冠心病心絞痛的藥物組合物，其特征在于它的劑型是膠囊劑、滴丸劑、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、栓劑、貼膏劑。
治療冠心病心絞痛的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟丹參先采用90～100％乙醇回流提取，再以40～60％乙醇回流提取，最后水煎煮提?。患t參用40～60％乙醇回流提取1～5次，2～6倍量，每次1～2小時(shí)；水蛭先用水煎煮提取1～3次，8～12倍量，每次1～2小時(shí)，再以水提浸膏相對(duì)密度為0.90～1.30(50～90℃)，醇沉濃度40～60％，室溫下靜置24小時(shí)；麝香采用直接打粉入藥；濃縮工藝，丹參采用單獨(dú)回收乙醇減壓濃縮，其余合并回收乙醇常壓濃縮；加入藥劑學(xué)中常見的輔料，制成相應(yīng)的劑型。
本發(fā)明具有活血化瘀、益氣通絡(luò)、宣痹止痛的功效，治療冠心病心絞痛(胸痹)之氣虛血瘀證。中醫(yī)藥發(fā)揮整體辯證優(yōu)勢(shì)，加上多年臨床及實(shí)驗(yàn)室的觀察對(duì)本病治療積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，具有良好的臨床療效，并未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及毒副作用，又經(jīng)過現(xiàn)代生產(chǎn)工藝的優(yōu)選、藥學(xué)的研究。
本發(fā)明的藥物已進(jìn)行主要藥效學(xué)、毒理學(xué)試驗(yàn)，顯示無明顯毒副作用，正常服用劑量安全。
本發(fā)明的主要藥效學(xué)試驗(yàn)顯示試驗(yàn)結(jié)果表明丹麝怡心膠囊能延長(zhǎng)異丙腎上腺素縮短小鼠耐缺氧存活時(shí)間；改善垂體后葉素引起大鼠急性心肌缺血心電圖的病理表現(xiàn)。對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠急性心肌梗死模型有保護(hù)作用，改善結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支鼠的心電圖缺血表現(xiàn)，使升高的CK和LDH下降及降低的ND升高，心肌梗死區(qū)重量減小，以及病理組織學(xué)變化減輕。對(duì)大劑量腎上腺素所致大鼠急性心肌缺血的血流動(dòng)力學(xué)和心功能病理變化有改善作用，與模型組比較可使MAP、lvsp升高，HR減慢，lvedp、±dp/dt max及LRI降低；并能使CGRP升高和ET下降。能增加犬冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈血流量，增加每分鐘百克心肌血流量，增加心搏出量，降低總外周阻力和冠狀動(dòng)脈阻力，降低心肌耗氧指數(shù)及增加心肌氧利用率等作用。能改善血瘀證大鼠血液流變學(xué)及血小板的功能，與模型組比較，給藥后全血粘度、血漿粘度、全血還原粘度、紅細(xì)胞剛性、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原均下降，尤其是高、中劑量組；對(duì)紅細(xì)胞聚集性無明顯作用(P＞0.05)；另外，使模型組升高的GMP-140和TXB2降低及使降低的6-k-PGF1α升高。
本發(fā)明的毒理學(xué)試驗(yàn)顯示1、急性毒性試驗(yàn)結(jié)果急性毒性試驗(yàn)用昆明種小鼠和Wistar大鼠，分別灌胃給予丹麝怡心膠囊清膏液(2.5g生藥/ml)0.4ml/10g體重和2.0ml/100g體重，24小時(shí)內(nèi)給藥2次。動(dòng)物一般狀態(tài)良好，未見明顯異常，7天內(nèi)無一動(dòng)物死亡。該藥小鼠的最大耐受量大于200g生藥/kg，按成人60kg，臨床日用生藥量18.02克，相當(dāng)于為臨床日用量的600倍。大鼠的最大耐受量大于100g生藥/kg，相當(dāng)于人臨床日用量的300倍。
2、大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)用Wistar大鼠，灌胃給藥，設(shè)丹麝怡心膠囊高、中、低劑量組，分別含生藥30g·kg-1·d-1，15g·kg-1·d-1和7.5g·kg-1·d-1，相當(dāng)于臨床用量的100倍、50倍和25.5倍。灌胃容量1.2ml/100g體重，對(duì)照組灌服等量常水，每日1次，連用16周，再停藥2周(恢復(fù)期)。觀察和檢測(cè)指標(biāo)包括大鼠的生長(zhǎng)和體重、攝食量、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、尸檢和鏡檢。結(jié)果表明，與正常組比較，丹麝怡心膠囊給藥組大鼠一般情況未見明顯異常，動(dòng)物活動(dòng)自如，皮毛光澤，體重自然增加，攝食量無差異性；心電圖檢查心率和心律均未見異常；血液檢查給藥期低劑量組♂鼠白細(xì)胞總數(shù)低于正常組，肝功能內(nèi)給藥期中劑量組♀鼠T-BIL及恢復(fù)期高劑量組♂鼠ALP低于正常組，但均屬正常范圍的波動(dòng)，無特殊意義；其余檢測(cè)指標(biāo)包括腎功能、血糖血脂、臟器系數(shù)均無明顯差異性。病理學(xué)檢查未見藥物對(duì)實(shí)質(zhì)臟器(心、肝、腎)的毒性損害，對(duì)其他器官也未引起病理性損害；個(gè)別動(dòng)物出現(xiàn)輕度間質(zhì)性肺炎，給藥組與對(duì)照組無差異性(P＞0.05)，考慮為飼養(yǎng)過程中呼吸道繼發(fā)感染引起。說明所有劑量組，包括高劑量組均為長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的安全劑量。
具體實(shí)施例方式
例1丹麝怡心膠囊制備方法(1)各原料的重量比例為丹參55.37～55.57％ 紅參27.67～27.87％水蛭16.55～16.75％ 麝香0.01～0.21％(2)制備方法丹參采用先95％乙醇回流提取，再50％乙醇回流提取，最后水煎煮提取三種提取工藝，水溶性和脂溶性有效成份基本全提出；紅參采用醇提法，用正交優(yōu)選法，以人參總苷Rg1為考察指標(biāo)，確定50％乙醇，回流提取3次，4倍量，每次1.5小時(shí)為最佳條件；水蛭用水提醇沉法，先以水煎煮提取2次，10倍量，每次1.5小時(shí)為最佳條件，醇沉工藝以水提浸膏相對(duì)密度為1.10(70℃)，醇沉濃度50％，室溫下靜置時(shí)間24小時(shí)為最佳條件，麝香因系貴細(xì)藥，處方量又小，采用直接打粉入藥。濃縮工藝，丹參采用單獨(dú)回收乙醇，減壓濃縮；其余合并回收乙醇，常壓濃縮；低溫真空干燥，選用微粉硅膠；糊精(1∶1)作輔料，裝入0.5g膠囊。口服一次4粒，一天三次。
例2丹麝怡心滴丸制備方法(1)各原料的重量比例為丹參55.37～55.57％ 紅參27.67～27.87％水蛭16.55～16.75％ 麝香0.01～0.21％(2)制備方法丹參采用先95％乙醇回流提取，再50％乙醇回流提取，最后水煎煮提取三種提取工藝，水溶性和脂溶性有效成份基本全提出；紅參采用醇提法，用正交優(yōu)選法，以人參總苷Rg1為考察指標(biāo)，確定50％乙醇，回流提取3次，4倍量，每次1.5小時(shí)為最佳條件；水蛭用水提醇沉法，先以水煎煮提取2次，10倍量，每次1.5小時(shí)為最佳條件，醇沉工藝以水提浸膏相對(duì)密度為1.10(70℃)，醇沉濃度50％，室溫下靜置時(shí)間24小時(shí)為最佳條件，麝香因系貴細(xì)藥，處方量又小，采用直接打粉入藥。濃縮工藝，丹參采用單獨(dú)回收乙醇，減壓濃縮；其余合并回收乙醇，常壓濃縮；按滴丸的制劑成型工藝，制成滴丸劑。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病心絞痛的藥物組合物，其特征在于它是包含下述重量百分比的原料制成的丹參55.37～55.57％、紅參27.67～27.87％、水蛭16.55～16.75％和麝香0.01～0.21％，以上各原料的重量百分比之和為100％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療冠心病心絞痛的藥物組合物，其特征在于以上各原料是用來制備治療冠心病心絞痛(胸痹)之氣虛血瘀證的藥品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的治療冠心病心絞痛的藥物組合物，其特征在于它的劑型是膠囊劑、滴丸劑、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、栓劑、貼膏劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所述的治療冠心病心絞痛的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟丹參先采用90～100％乙醇回流提取，再以40～60％乙醇回流提取，最后水煎煮提取；紅參用40～60％乙醇回流提取1～5次，2～6倍量，每次1～2小時(shí)；水蛭先用水煎煮提取1～3次，8～12倍量，每次1～2小時(shí)，再以水提浸膏相對(duì)密度為0.90～1.30(50～90℃)，醇沉濃度40～60％，室溫下靜置24小時(shí)；麝香采用直接打粉入藥；濃縮工藝，丹參采用單獨(dú)回收乙醇減壓濃縮，其余合并回收乙醇常壓濃縮；加入藥劑學(xué)中常見的輔料，制成相應(yīng)的劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療冠心病心絞痛的藥物組合物的制劑處方及制備方法，以丹參、紅參、水蛭、麝香等中藥材制成。本發(fā)明以上述的原料配以藥劑學(xué)中常見的輔料，制成相應(yīng)的劑型；治療冠心病心絞痛(胸痹)之氣虛血淤證；具有活血化淤、益氣通絡(luò)、宣痹止痛的功效。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1723999SQ20051003884
公開日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2005年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月8日
發(fā)明者周宜軒 申請(qǐng)人:周宜軒