專利名稱：一種治療失眠的黑白制劑組方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種黑白制劑組方，具體涉及一種治療失眠、調(diào)整睡眠節(jié)律、減少時(shí)差反應(yīng)的黑白制劑組方。
背景技術(shù)：
失眠的最基本定義是睡眠障礙，而且是指經(jīng)常不能獲得正常的睡眠。研究人員認(rèn)為，失眠是睡眠不足，或睡得不深、不熟，一般呈現(xiàn)為起始失眠、間斷失眠及終點(diǎn)失眠三個(gè)特點(diǎn)。偶爾失眠關(guān)系不大，而只有連續(xù)長期無法成眠者才算患有失眠癥。失眠的發(fā)病率很高，據(jù)國外資料調(diào)查顯示，美國人群中失眠發(fā)生率為32％～35％，日本為20％。中國失眠發(fā)病者也為數(shù)不少，特別是中老年人出現(xiàn)失眠的人數(shù)較多。而國外統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明，老年人失眠者高達(dá)70％。人類生命的1/3在睡眠中度過，優(yōu)質(zhì)的睡眠是使其余2/3時(shí)光活力充沛、健康快樂的保證。嚴(yán)肅地說，失眠就等于虛度光陰.由此可見，失眠在人的生活中是頗為重要的一個(gè)問題。
對失眠病人來說，尋找有效的安眠藥物是理所當(dāng)然的。在許多情況下，失眠的原因不易找到，按睡眠障礙國際分類將這一障礙稱之為原發(fā)性失眠，表現(xiàn)為心理生理性失眠或主觀感覺性失眠等。治療這一類失眠的方法通常包括以下兩種1)使用鎮(zhèn)靜催眠藥物、及保健品治療；2)非藥物治療，主要有行為療法、放松療法、認(rèn)知療法和光療法等。但藥物治療仍是目前治療失眠主要方法。
理想的鎮(zhèn)靜催眠藥物應(yīng)該具備下列條件1)迅速誘導(dǎo)入睡；2)對睡眠結(jié)構(gòu)沒有影響；3)第二天無藥物殘留作用；4)不影響記憶功能，包括沒有遺忘癥狀；5)對呼吸沒有抑制作用；6)長期使用無藥物依賴性或藥物戒斷癥狀；7)與酒精和其他藥物無相互作用。但是，迄今為止，還沒有一種完全符合上述條件的安眠藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于提供一種療效優(yōu)異，基本無副作用，制備簡便，不影響白天正常工作生活的治療失眠的黑白制劑組方。
本發(fā)明技術(shù)方案的原理黑白制劑的設(shè)計(jì)創(chuàng)意，在理論上既有繼承性也重視開拓性。取長補(bǔ)短，參照經(jīng)實(shí)驗(yàn)室和臨床研究完成的肯定成果，充分地有針對性地考慮以下幾方面進(jìn)行組方設(shè)計(jì)機(jī)體內(nèi)源性催眠物質(zhì)褪黑素能誘導(dǎo)生理性睡眠，沒有苯二氮卓類藥物的毒副作用，近年來使用褪黑素治療失眠的人越來越多，但褪黑素催眠作用較弱。5-羥色氨酸為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的緊鄰前體物質(zhì)。5-羥色氨酸可以在去甲腎上腺素能多巴胺能及5-羥色胺能神經(jīng)元內(nèi)非特異性脫羧轉(zhuǎn)化為5-羥色胺。同時(shí)，5-羥色氨酸可以促進(jìn)體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)源性褪黑素，同外源性褪黑素共同作用，達(dá)到改善睡眠的目的。維生素B6具有催化的輔酶作用，能促進(jìn)中樞神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羥色胺的生物合成，進(jìn)一步加強(qiáng)了治療失眠的效果。鹽酸苯海拉明和枸櫞酸苯海拉明具有與常用的催眠制劑同等的催眠作用，但不用于抑郁癥患者的失眠治療。苯海拉明在血液中消失迅速，不產(chǎn)生耐受性。咖啡因可以提神，用于解除黑制劑帶來的宿醉效應(yīng)，使用者能以清醒的頭腦保證白天正常工作、生活。阿司匹林可以防止血小板聚集，降低了由于失眠造成心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。晚上服黑制劑睡得好，白天服白制劑，精神好。黑白制劑互相補(bǔ)充，從而達(dá)到“睡眠質(zhì)量全改善”。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下黑與白制劑組方的組成(1)黑制劑處方組成5-羥色氨酸50-300mg，褪黑素1-10mg，苯海拉明或其酸加成鹽3-75mg，VB60-10mg。
(2)白制劑處方組成阿司匹林25-200mg，咖啡因30-150mg。
其最佳配方是(1)黑制劑處方組成5-羥色氨酸100mg，褪黑素3mg，苯海拉明或其酸加成鹽25mg。
(2)白制劑處方組成阿司匹林50mg，咖啡因50mg苯海拉明的酸加成鹽可舉出鹽酸苯海拉明、枸櫞酸苯海拉明、水楊酸苯海拉明、單寧酸苯海拉明、十二烷基硫酸苯海拉明和硫酸苯海拉明，其中特別優(yōu)選的酸加成鹽為鹽酸苯海拉明和枸櫞酸苯海拉明。
黑制劑與白制劑可以生產(chǎn)為膠囊、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、細(xì)粒劑、糖錠。其中造粒方法可以采用一般的造粒方法，例如利用含有水或有機(jī)溶劑的溶液或分散液進(jìn)行的噴霧造粒法、攪拌造粒法、流動造粒法、轉(zhuǎn)動造粒法、轉(zhuǎn)動流動造粒法等濕式造粒法，以及利用粉粒狀粘合劑的壓制造粒法等干式造粒法。顆粒劑、細(xì)粒劑以至散劑，可以通過上述的顆粒制造方法，調(diào)整顆粒的粒徑，根據(jù)需要，可通過篩子篩出，得到相應(yīng)制劑。另外，片劑是通過粉末劑、細(xì)粒劑、顆粒劑或丸劑與制劑添加劑一起混合，壓縮成型而制成的相應(yīng)制劑。而且，膠囊是把粉末劑、細(xì)粒劑、顆粒劑和小型的片劑等利用膠囊填充機(jī)充填在膠囊中制成的。
本發(fā)明中黑制劑由5-羥色氨酸、褪黑素、苯海拉明或其酸加成鹽、(VB6)組成，5-羥色氨酸為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的緊鄰前體物質(zhì)，可以促進(jìn)體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)源性褪黑素，同外源性褪黑素共同作用，達(dá)到改善睡眠的目的，作用柔和，副作用小。褪黑素是人腦中松果體合成和分泌的一種激素，褪黑素不僅能改善睡眠效果，而且還能調(diào)節(jié)、穩(wěn)定和重建生理節(jié)律，緩解時(shí)差反應(yīng)綜合癥。褪黑素作為一種內(nèi)源性物質(zhì)對機(jī)體并非異物，半衰期短，無蓄積，毒性極小。但其催眠作用弱，目前還作為保健食品使用。苯海拉明或其酸加成鹽治療失眠療效顯著。維生素B6具有催化的輔酶作用，能促進(jìn)中樞神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羥色胺的生物合成，比單用褪黑素能更有效的改善睡眠；白制劑由阿司匹林、咖啡因制成，咖啡因醒腦、消除疲勞、療效快、效果好，而阿司匹林能防止血小板凝聚、防止心腦血管疾病的發(fā)生，從而降低了患者由于失眠造成心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。二者相互補(bǔ)充，達(dá)到增加療效、減少副作用的目的。
五、本發(fā)明成份簡單、易制造，原料已在臨床使用多年，證明無副作用。
六、本發(fā)明提供的制劑具有如下優(yōu)點(diǎn)黑制劑療效顯著，可達(dá)到于目前各種常用治療失眠藥物的療效，且安全可靠，副作用?。恢苽浜褪褂煤啽?。入睡快、不影響正常睡眠結(jié)構(gòu)。白制劑減少宿醉效應(yīng)、調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)，使患者以清醒頭腦保持白天正常工作、生活，同時(shí)防止心腦血管疾病的發(fā)生、減少時(shí)差反應(yīng)。
七、患者晚上九點(diǎn)前服用黑制劑1個(gè)包裝量，如果效果不好，晚十二點(diǎn)前可加服1個(gè)包裝量，十二點(diǎn)后不建議服用黑制劑。白天早飯后一小時(shí)服用白制劑1個(gè)包裝量，必要時(shí)午休后再加服1個(gè)包裝量，但下午四點(diǎn)后不建議服用白制劑。
具體實(shí)施例方式黑制劑的制備實(shí)施方案一1、將3mg褪黑素用稀乙醇溶解后與500mg低聚木糖混合制粒；2、將100mg5-羥色氨酸用稀乙醇溶解后與500mg低聚木糖混合制粒；3、將25mg苯海拉明用稀乙醇溶解后與500mg低聚木糖混合制粒；4、將得到的褪黑素顆粒、5-羥色氨酸顆粒、苯海拉明顆粒同硬脂酸鎂混勻，干燥后混入潤滑劑，灌裝膠囊即得。
實(shí)施方案二1.將5-羥色氨酸200mg、褪黑素6mg、和維生素B66mg用稀乙醇溶解后制粒，干燥。
2. 混合75mg鹽酸苯海拉明、100mg結(jié)晶纖維素、700mg乳糖、20mg交叉羧甲基纖維素鈉、50mg輕質(zhì)二氧化硅，添加240mg10％羥丙基纖維素的乙醇溶液，進(jìn)行攪拌、制粒和干燥。
3.將1、2所得顆?；靹?。壓片。
實(shí)施方案三稱取50g 5-羥色氨酸、2g褪黑素、6g和維生素B6、10g鹽酸苯海拉明(以上組份用于制備顆粒劑1000袋)，加入1420g的蔗糖、100g淀粉和100g糊精，用75％乙醇作潤濕劑，用16目篩制粒，干燥溫度為60℃，時(shí)間為2小時(shí)，干燥后用搖擺式顆粒機(jī)14目篩整粒，裝袋分裝得顆粒劑。
白制劑的制備實(shí)施方案一1、將50mg咖啡因與微晶纖維素用等量遞增法混勻，再與預(yù)膠化淀粉混合均勻，加入5％PVPK30溶液制成軟材，過篩制粒干燥或直接用一步制粒機(jī)制粒。
2、將50mg阿司匹林、乙基纖維素微晶纖維素，淀粉分別過80目篩后混合均勻。以1.5％乙基纖維素乙醇溶液為粘合劑，將上述混合物制成軟材，再將其過16目篩制成濕顆粒。將上述濕顆粒于50℃通風(fēng)干燥，經(jīng)16目篩整粒，80目篩篩細(xì)粉得到阿司匹林緩釋顆粒3、將得到的咖啡因顆粒、阿司匹林緩釋顆粒、硬脂酸鎂混勻，同時(shí)填充于腸溶膠囊殼中。
實(shí)施方案二將蔗糖1000克，麥芽糖500克，水500克，混合逐漸攪拌加熱至120℃，然后繼續(xù)攪拌至主要水份蒸發(fā)完畢，取出此煎熬物1000克放到第二個(gè)容器中，加入溶解在125毫升水中的5克咖啡因，5克阿司匹林，將其逐漸攪拌加熱至150℃后，再繼續(xù)攪拌，將水蒸發(fā)完畢。將此煎熬物澆入3.3毫升糖塊模子中，冷卻至室溫即可得到4克重的糖錠，每粒糖塊含30毫克的咖啡因和30毫克的阿司匹林。
實(shí)施方案三將咖啡因與微晶纖維素用等量遞增法混勻，再與預(yù)膠化淀粉混合均勻，加入5％PVPK30溶液制成軟材，過篩制粒干燥或直接用一步制粒機(jī)制粒。將阿司匹林、乙基纖維素微晶纖維素，淀粉分別過篩后混合均勻。以1.5％乙基纖維素乙醇溶液制成軟材，再將其過16目篩制成濕顆粒。干燥。再將咖啡因顆粒、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂加入顆粒中混勻，壓片，片芯用歐巴代包衣液包衣。得薄膜衣片。
實(shí)施方案四(1)將100mg阿司匹林，30mg咖啡因，52mg乙基纖維素，72mg微晶纖維素，35mg淀粉分別過80目篩后混合均勻。
(2)以1.5％乙基纖維素乙醇溶液為粘合劑，將上述混合物制成軟材，再將其過16目篩制成濕顆粒。
(3)將上述濕顆粒于50℃通風(fēng)干燥，經(jīng)16目篩整粒，80目篩篩細(xì)粉后加入已過80目篩的羧甲基淀粉鈉13.5mg，硬脂酸鎂2.8mg，混合均勻，壓片。
權(quán)利要求
1.一種治療失眠的黑白制劑組方，包括黑制劑和白制劑，其特征在于所述黑制劑的處方為5-羥色氨酸50-300mg，褪黑素1-10mg，苯海拉明或其酸加成鹽3-75mg，，VB60-10mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黑白制劑組方，其特征在于所述白制劑的處方為阿司匹林25-200mg，咖啡因30-150mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黑白制劑組方，其特征在于所述黑制劑的最佳處方為5-羥色氨酸100mg，褪黑素3mg，苯海拉明或其酸加成鹽25mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黑白制劑組方，其特征在于所述白制劑的最佳處方為阿司匹林50mg，咖啡因50mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黑白制劑組方，其特征在于所述的苯海拉明的酸加成鹽可選自鹽酸苯海拉明、枸櫞酸苯海拉明、水楊酸苯海拉明、單寧酸苯海拉明、十二烷基硫酸苯海拉明和硫酸苯海拉明；其中特別優(yōu)選鹽酸苯海拉明和枸櫞酸苯海拉明。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黑白制劑組方，其特征在于所述的黑制劑和白制劑可以加工成各種醫(yī)學(xué)上可接受的各種固體、半固體劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黑白制劑組方，其特征在于所述的固體劑型可以為膠囊、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、細(xì)粒劑、糖錠。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黑白制劑組方的應(yīng)用，其特征在于為黑白制劑的聯(lián)合使用晚上服用治療失眠的黑制劑、白天服用減少宿醉效應(yīng)的白制劑。
9.按照上述任一權(quán)利要求1至6所述的固體制劑，其在治療失眠、調(diào)整睡眠節(jié)律、減少時(shí)差反應(yīng)方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療失眠的黑白制劑組方，及該組方在治療失眠、調(diào)整睡眠節(jié)律、減少時(shí)差反應(yīng)方面的用途。其黑白制劑為兩個(gè)單獨(dú)的組份，黑制劑晚服，白制劑晝服。黑制劑的處方包括5－羥色氨酸，褪黑素，苯海拉明或其酸加成鹽；白制劑的處方為阿司匹林、咖啡因。分別將兩個(gè)單獨(dú)組份各2－4種原料藥進(jìn)行單獨(dú)的工藝處理。黑制劑可達(dá)到目前各種治療失眠藥物的療效，白制劑可以消除宿醉效應(yīng)，使用者能以清醒頭腦保證白天正常工作。黑白制劑聯(lián)合使用，方便、安全，可達(dá)到治療失眠，調(diào)整睡眠節(jié)律、減少時(shí)差反應(yīng)的目的，是現(xiàn)代制藥企業(yè)的理想產(chǎn)品。
文檔編號A61P25/20GK1729970SQ20051009340
公開日2006年2月8日 申請日期2005年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月29日
發(fā)明者陳彥方, 汪光亮 申請人:陳彥方