專利名稱：活血制劑及新的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療血瘀經閉，行經腹痛的制劑組方及其制備工藝。
背景技術：
痛經是月經病中的常見癥狀之一，隨月經周期反復發(fā)作，全球有80％的女人每月被痛經困擾，而且其中超過50％屬于找不出原因，也無法徹底根治的原發(fā)性痛經，嚴重困擾患者的正常生活。
目前，治療痛經的中西藥很多，但是西藥具有一定的毒副作用，不宜長期服用。中醫(yī)中藥在治療痛經方面具有一定的優(yōu)勢，利用活血化瘀，祛瘀止痛的方法治療痛經具有一定的療效。
本方當歸補血調經，活血止痛，潤腸通便；紅花活血通經，祛瘀止痛；大黃逐瘀通經，涼血解毒；眾藥合用，共奏活血通經功效。改變制備工藝后的制劑較之先前工藝更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、膠囊劑、片劑、丸劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治血瘀經閉，行經腹痛。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成當歸50～400份 紅花12～100份大黃200～1800份豬牙皂75～600份 牽牛子130～1100份優(yōu)選當歸100份 紅花25份 大黃450份豬牙皂150份 牽牛子275份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒，顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規(guī)模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經過本發(fā)明的新工藝進行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(1)取當歸采用超臨界萃取法，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶5，超聲50min；(2)取紅花，以水為提取溶媒，100℃回流2次，每次20min，每次加水量為藥材量的13倍，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)取剩余藥材，用75％乙醇先浸泡45分鐘，再加熱回流提取兩次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。
方法b(1)取當歸藥材，參照2000年版《中國藥典》一部附錄XD的方法用常壓水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間6h；(2)其余藥材的提取同上。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型；方法c(1)取紅花，粉碎成細粉，過篩，混勻；(2)其余藥材的提取同上。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經過進一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物、如聚乙二醇400(PEG400)，聚乙二醇2000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分如甘油、明膠、或者硬質酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠，水，增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可藥用的有機溶劑之間的重量配比為每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)膠囊劑的制備步驟如下將上述所得提取物，與藥粉制粒，加入潤滑劑填充，即得膠囊劑。
(5)咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片等制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學、毒理學研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據(jù)。
一、對縮宮素所致小鼠痛經反應的影響雌性小鼠，25～30g50只，隨機分為生理鹽水對照組，工藝①浸膏組、工藝②浸膏組、工藝③浸膏組和益母草沖劑組，劑量見表1，給藥方式灌胃，連續(xù)給藥4次，分別于給藥的第2，3d，每組小鼠均給予己烯雌酚0.5mg/kg，皮下注射，禁食10h。末次給藥90min，給予縮宮素1u/kg，腹腔注射，觀察由于子宮過度收縮，小鼠“痛經”樣反應出現(xiàn)的潛伏期，t檢驗進行組間統(tǒng)計比較，結果見表1表1對縮宮素致小鼠痛經樣反應的影響(x±s)

注與生理鹽水組比較二、對大鼠在體子宮平滑肌的影響200～220g雌性大鼠50只，隨機分為生理鹽水對照組，工藝①浸膏組、工藝②浸膏組、工藝③浸膏組和益母草沖劑組，劑量見表1，給藥方式為灌胃，給藥3次。實驗前24h，大鼠均給予己烯雌酚4mg/kg，禁食8h。末次給藥90min，大鼠由40mg/kg巴比妥鈉麻醉，沿腹中線做5cm矢狀切口。輕輕分離子宮，由T型支架，固定右側子宮角和卵巢端，縫分線與XY型張力換能器連接，XW快型快速自動平衡記錄儀，穩(wěn)定10min。記錄大鼠子宮平滑肌的收縮活動，記錄5min，紙速5cm/min，然后由股靜脈注射縮宮素0.02u/kg，并記錄5min，比較各組大鼠注射縮宮素前后的子宮平滑肌收縮程度及注射后基線上指高度，t檢驗進行組間比較。結果見表2表2對大鼠在體子宮平滑肌的影響(x±s)


由表2知，工藝①～③浸膏組對子宮平滑肌收縮均有一定抑制作用。對縮宮素所致大鼠在體子宮的過度收縮有明顯的抑制作用，緩解子宮平滑肌的過度收縮。
三、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質臟器病理檢查和病理組織學等多項觀測指標進行檢測，試驗結果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療冠血瘀經閉，行經腹痛的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其活血調經等臨床療效，加之無明顯的毒性，長期應用安全，因此，值得臨床進一步推廣應用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方當歸56g 紅花14g 大黃250g豬牙皂83g牽牛子153g PEG400 100g制成 1000丸制備方法(1)取當歸采用超臨界萃取法，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；用β-CD包合；(2)取紅花，以水為提取溶媒，100℃回流2次，每次20min，每次加水量為藥材量的13倍，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)取剩余藥材，用75％乙醇先浸泡45分鐘，再加熱回流提取兩次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。
將上述所得提取物，加入處方量的PEG400放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方當歸267g 紅花67g 大黃1200g豬牙皂400g牽牛子733g PEG400 480g制成 1000粒制備方法(1)取當歸采用超臨界萃取法，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；(2)取紅花，以水為提取溶媒，100℃回流2次，每次20min，每次加水量為藥材量的13倍，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)取剩余藥材，用75％乙醇先浸泡45分鐘，再加熱回流提取兩次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。
將上述所得提取物，干燥，粉碎，加入適量的PEG400混合并粉碎，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用?？刂七m宜的條件，滴入冷卻劑(液體石蠟)中，即得。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方當歸400g 紅花100g 大黃1800g豬牙皂600g牽牛子1100g制成 1000g制備方法(1)取當歸藥材，參照2000年版《中國藥典》一部附錄XD的方法用常壓水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間6h；(2)取紅花，以水為提取溶媒，100℃回流2次，每次20min，每次加水量為藥材量的13倍，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)取剩余藥材，用75％乙醇先浸泡45分鐘，再加熱回流提取兩次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。
將上述所得提取物，干燥，粉碎，加入阿斯巴坦5.0g、糊精300.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發(fā)明膠囊劑的制備方法處方當歸267g 紅花67g大黃1200g豬牙皂400g牽牛子733g制成 1000丸制備方法(1)取當歸藥材，參照2000年版《中國藥典》一部附錄XD的方法用常壓水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間6h；(2)取紅花，粉碎成細粉，過篩，混勻；(3)取剩余藥材，用75％乙醇先浸泡45分鐘，再加熱回流提取兩次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。
將上述所得提取物，干燥，粉碎，用80％乙醇制粒，干燥，加入硬脂酸鎂5.0g，混勻，填充，即得膠囊劑1000粒。
實施例5本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方當歸250g 紅花62g大黃1125g豬牙皂375g牽牛子687g制成 1000片制備方法(1)取當歸藥材，參照2000年版《中國藥典》一部附錄XD的方法用常壓水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間6h；(2)取紅花，粉碎成細粉，過篩，混勻；備用；(3)取剩余藥材，用75％乙醇先浸泡45分鐘，再加熱回流提取兩次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。
將上述所得提取物，干燥，粉碎，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇100.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權利要求
1.一種中藥組合物，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成當歸50～400份 紅花12～100份 大黃200～1800份豬牙皂75～600份牽牛子130～1100份
2.權利要求1～2的復方制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成當歸100份 紅花25份 大黃450份豬牙皂150份牽牛子275份
3.權利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
4.權利要求3的中藥制劑，經過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取當歸采用超臨界萃取法，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶5，超聲50min；(2)取紅花，以水為提取溶媒，100℃回流2次，每次20min，每次加水量為藥材量的13倍，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)取剩余藥材，用75％乙醇先浸泡45分鐘，再加熱回流提取兩次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(工藝②)(1)取當歸藥材，參照2000年版《中國藥典》一部附錄XD的方法用常壓水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間6h；(2)其余藥材的提取同上。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型；方法c(工藝③)(1)取紅花，粉碎成細粉，過篩，混勻；(2)其余藥材的提取同上。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
6.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。
7.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當?shù)幕|組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節(jié)內容物重量，壓制，干燥即可。
8.權利要求5的中藥制劑，其特征在于顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。膠囊劑的制備步驟如下將上述所得提取物，與藥粉制粒，加入潤滑劑填充，即得膠囊劑。咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權利要求1-9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經過以下步驟制備方法a(1)取當歸采用超臨界萃取法，萃取釜壓力為25MPa，解析釜I的壓力為8MPa，解析釜II的壓力為6MPa；CO2流量為18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶5，超聲50min；(2)取紅花，以水為提取溶媒，100℃回流2次，每次20min，每次加水量為藥材量的13倍，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)取剩余藥材，用75％乙醇先浸泡45分鐘，再加熱回流提取兩次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑；方法b(1)取當歸藥材，參照2000年版《中國藥典》一部附錄XD的方法用常壓水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間6h；(2)其余藥材的提取同上。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型；方法c(1)取紅花，粉碎成細粉，過篩，混勻；(2)其余藥材的提取同上。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當?shù)幕|組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節(jié)內容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療血淤經閉，行經腹痛的制劑組方及其制備工藝。其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成當歸50～400份、紅花12～100份、大黃200～1800份、豬牙皂75～600份、牽牛子130～1100份；優(yōu)選當歸100份、紅花25份、大黃450份、豬牙皂150份、牽牛子275份。該制劑的原料為國家標準活血丸處方上的藥材；本發(fā)明通過制備工藝①、②和③將藥材制成包括滴丸和軟膠囊制劑在內的各種劑型。
文檔編號A61K9/20GK1742821SQ20051010533
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月23日 優(yōu)先權日2005年9月23日
發(fā)明者劉露, 嚴軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司