專利名稱：小兒瀉速停泡騰片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種小兒瀉速停泡騰片及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
小兒腹瀉是一組多病原多因素引起的疾病，發(fā)病率高，對(duì)兒童健康危害極大，是造成小兒營養(yǎng)不良、生長發(fā)育障礙及死亡的重要原因之一。在許多發(fā)展中國家腹瀉是小兒死亡的第一位原因。在我國，由于兒童營狀況及醫(yī)療條件的改善，已使小兒腹瀉死亡率明顯下降，但其發(fā)病率仍然較高，尤其在條件較差的地區(qū)。因此，小兒腹瀉仍是我國重點(diǎn)防治的疾病之一?，F(xiàn)有的小兒瀉速停顆粒劑對(duì)多種腹瀉均有良好的治療效果，但隨著中藥研究水平的提高，不斷地開發(fā)出新的劑型。泡騰片是中藥劑型現(xiàn)代化可選擇的劑型之一，具有攜帶和貯存方便、利于小兒服用等優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種小兒瀉速停泡騰片及其制備方法，本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，將小兒瀉速停顆粒劑改為泡騰片，不僅療效確切，而且其攜帶、貯存方便，特別適用于兒童患者。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的按照重量計(jì)算，它是用地錦草720g、兒茶108g、烏梅120g、炒山楂180g、茯苓360g、白芍180g、甘草720g和乳糖150g、碳酸氫鈉278g、枸櫞酸222g、阿司帕坦50g、聚乙二醇600050g、硬脂酸鎂2g制成的。
小兒瀉速停泡騰片的制備方法為將乳糖、碳酸氫鈉、枸櫞酸、阿司帕坦、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂分別粉碎，過80目篩，干燥備用；烏梅、炒山楂、白芍加8倍量水煎煮1小時(shí)，濾過，藥渣加入地錦草，再加水煎煮兩次，第一次加8倍量水煮沸1小時(shí)，第二次加8倍量水煮沸半小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至90～95℃相對(duì)密度為1.10～1.15，放冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，取上清液回收乙醇至無醇味；另取兒茶加6倍量水煎煮兩次，每次煎煮半小時(shí)，合并煎液，濾過；再取茯苓、甘草加水煎煮兩次，第一次加8倍量水煮沸1小時(shí)，第二次加6倍量水煮沸半小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至90～95℃相對(duì)密度為1.10～1.15，冷藏24-48小時(shí)，濾過，濾液與上述水煎液合并，濃縮至90～95℃相對(duì)密度為1.40～1.45的稠膏，干燥，粉碎，過80目篩，得干浸膏粉；向干浸膏粉中加入乳糖，混合均勻，再將碳酸氫鈉、枸櫞酸、阿司帕坦加入其中，混合均勻，得到混合物；取適量無水乙醇溶液，加入混合物中潤濕，制軟材，軟材過16目篩，制粒，得濕顆粒；濕顆粒50℃鼓風(fēng)干燥5小時(shí)，得干顆粒，干顆粒20目篩整粒；稱取聚乙二醇6000、硬脂酸鎂，加入顆粒中，混勻，壓片，即得。
中醫(yī)認(rèn)為小兒腹瀉以濕熱、脾虛、傷食等原因多見，臨床治療也以調(diào)理脾胃、清除濕熱為關(guān)鍵。本發(fā)明組方中地錦草清熱利濕解毒；山楂(炒焦)健脾滲濕、和中消食；白芍、烏梅酸斂生津、養(yǎng)陰止瀉；甘草健脾和中，調(diào)理諸藥。諸藥合用起到清熱利濕、健脾和中、消積止瀉、解痙止痛的功效。本發(fā)明制劑對(duì)不同病原所致腹瀉以及中醫(yī)濕熱型、脾虛型腹瀉具有起效快、療程短、痊愈率高的特點(diǎn)，是治療小兒腹瀉的理想藥物。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明泡騰片具有藥物溶解度高、起效快、味道好、口感佳、療效確切、攜帶和貯存方便等優(yōu)點(diǎn)，特別適合兒童患者服用。
實(shí)驗(yàn)例制備工藝研究(一)藥材提取工藝研究1.提取工藝研究依據(jù)本品的提取工藝參照了小兒瀉速停顆粒的制法，原制法為“以上七味，烏梅、北山楂(炒焦)、白芍加水煎煮1小時(shí)，濾過，藥渣加入地錦草，再加水煎煮二次，第一次1小時(shí)，第二次半小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.15(90～95℃)，放冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，取上清液回收乙醇至無醇味；另取兒茶加水煎煮二次，每次半小時(shí)，合并煎液，濾過；再取茯苓、甘草加水煎煮二次，第一次1小時(shí)，第二次半小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.15(90～95℃)，冷藏24-48小時(shí)，濾過，濾液與上述水煎液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.40～1.45(90～95℃)的稠膏，取稠膏1份、加蔗糖2.5份、糊精2份、甜葉菊苷0.02份及乙醇適量制成顆粒，干燥，整粒即得?！痹品ㄖ?，提取工藝缺少藥材煎煮提取的加水量。因此我們對(duì)這部分的提取工藝進(jìn)行了細(xì)化的研究。
2.烏梅、山楂(炒焦)、白芍、地錦草四味藥煎煮加水量的工藝研究原煎煮工藝已有烏梅、山楂(炒焦)、白芍、地錦草四味藥的煎煮次數(shù)和每次的煎煮時(shí)間，但缺少煎煮水量的工藝參數(shù)。為了更好的控制制劑質(zhì)量，我們通過出膏率的情況并結(jié)合對(duì)得到干粉中芍藥苷的含量結(jié)果，考察了烏梅、山楂(炒焦)、白芍、地錦草四味藥煎煮的加水量。
試驗(yàn)方法稱取1/10處方量的烏梅、山楂(炒焦)、白芍、地錦草四味藥三份，前三味藥混合，分別加6、8、10倍量水煎煮1小時(shí)，濾過，藥渣加入地錦草，再加水煎煮二次，第一次分別加6、8、10倍量水煮沸1小時(shí)，第二次分別加6、8、10倍量水煮沸半小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.15(90～95℃)，放冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，取上清液回收乙醇至無醇味，濃縮，蒸干，得到干浸膏，稱重，并計(jì)算干浸膏的出膏率。然后分別取干浸膏，研磨成細(xì)粉，分別精密稱取0.06g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇25ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放至室溫，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作供試品溶液。按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中含量測定項(xiàng)下的方法測定供試品中芍藥苷的含量。試驗(yàn)結(jié)果見下表。
表1 烏梅等四味藥煎煮加水量考察結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明，6倍量水的干浸膏收率比8倍、10倍量水分別小1.8％、2.0％，芍藥苷含量分別低1.65mg/g、1.82mg/g；而8倍量水的干浸膏收率比10倍量水僅少0.6％，芍藥苷含量低0.17mg/g。綜合考慮能耗、出膏率等因素，選擇8倍量水煎煮較適宜。
稱取處方量的烏梅、山楂(炒焦)、白芍、地錦草四味藥，按以上工藝加水提取，干燥，得干浸膏。結(jié)果見下表。
表2 重復(fù)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論按以上確定的工藝生產(chǎn)，重現(xiàn)性良好。
3.兒茶加水量的工藝研究原煎煮工藝已有兒茶的煎煮次數(shù)和每次的煎煮時(shí)間，但缺少煎煮加水量的工藝參數(shù)。我們主要以干浸膏的收率為篩選指標(biāo)，考察水煎工藝煎煮用水量。試驗(yàn)過程按處方比例稱取1/10處方量的藥材三份，分別加4、6、8倍量水煎煮二次，每次半小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液蒸干，得到干浸膏，稱重，并計(jì)算干浸膏的出膏率。試驗(yàn)結(jié)果見下表。
表3 提取工藝考察試驗(yàn)結(jié)果


4倍量水的浸膏收率比6倍、8倍量水分別小4.3％、5.1％；而6倍量水比8倍量水在這兩個(gè)指標(biāo)上分別少0.8％。以上數(shù)據(jù)表明，6倍和8倍加水量進(jìn)行提取效果明顯優(yōu)于4倍量水；而6倍和8倍加水量提取時(shí)，效果差別不大，綜合考慮實(shí)際生產(chǎn)中的提取效果、能耗等因素，選擇6倍加水量提取較合理。
按處方比例稱取處方量的藥材，按以上工藝提取，干燥，得干浸膏。結(jié)果見下表。
表4 重復(fù)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論按以上確定的工藝生產(chǎn)，重現(xiàn)性良好。
4.茯苓、甘草加水量的工藝研究原煎煮工藝已有茯苓、甘草加水煎煮的次數(shù)和每次的時(shí)間，但缺少煎煮加水量的工藝參數(shù)。我們主要以干浸膏的收率并結(jié)合乙醇浸出物的量為篩選指標(biāo)，考察水煎工藝煎煮用水量。試驗(yàn)過程按1/10處方比例稱取處方量的藥材三份，分別加4、6、8倍量水煎煮二次，第一次1小時(shí)，第二次半小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液蒸干，得到干浸膏，稱重，并計(jì)算干浸膏的出膏率；然后分別取浸膏粉研磨成細(xì)粉，精密稱取約3g，加乙醇100ml，浸泡1小時(shí)，再回流提取1小時(shí)，濾過，濾液蒸干，得到乙醇浸出物。按照《中國藥典》2000年版一部附錄XA浸出物測定法，測定浸膏和乙醇浸出物重量。測定結(jié)果見下表。
表5 提取工藝考察試驗(yàn)結(jié)果

數(shù)據(jù)表明，第三組與第二組所得干浸膏收率和乙醇浸出物的收率無明顯差別，而第一組所得浸膏收率和乙醇浸出物的收率均比后兩組明顯減低。綜合考慮能耗、時(shí)間和出膏率等因素，選擇第二組的加水量6倍量即可。
按處方比例稱取處方量的藥材，按以上工藝提取，干燥，得干浸膏。結(jié)果見下表。
表6 重復(fù)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論按以上確定的工藝生產(chǎn)，重現(xiàn)性良好。
5.醇沉按照原工藝，加乙醇使含醇量為60％，攪勻，靜置48小時(shí)。
6.濃縮按照原工藝，水提后的濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10~1.15(90~95℃)；三部分溶液合并后濃縮至相對(duì)密度為1.40~1.45(90~95℃)。濃縮條件先采用常壓濃縮，再采用真空濃縮，條件為真空度0.06Kpa，溫度70-80℃。
7.干燥采用減壓干燥，條件為真空度-0.1Kpa，溫度60~70℃。
8.操作注意因?yàn)楸酒匪玫劐\草，兒茶含鞣質(zhì)類化合物量較大，因此加工時(shí)應(yīng)使用不銹鋼網(wǎng)或銅網(wǎng)。
(二)制劑成型處方和工藝的研究1.制劑成型處方的選擇本發(fā)明開發(fā)劑型為泡騰片，我們對(duì)加入輔料的種類、用量以及成型工藝作了相應(yīng)的研究。以制粒和壓片過程的難易程度、泡騰效果為主要考察指標(biāo)進(jìn)行篩選。試驗(yàn)過程按1/2處方量稱取藥材，按確定的提取工藝制得藥材提取的干膏粉投料，分別設(shè)計(jì)處方，以制粒和壓片過程的難易程度、泡騰效果為主要考察指標(biāo)對(duì)各處方進(jìn)行篩選。試驗(yàn)處方見下表。
表7 試驗(yàn)篩選處方組成


在制劑成型處方中，乳糖為稀釋劑，碳酸氫鈉和枸櫞酸為泡騰劑，阿司帕坦為矯味劑，聚乙二醇6000和硬脂酸鎂為潤滑劑，無水乙醇為潤濕劑。將上述主、輔料過80目篩，充分干燥，備用，取藥材提取物、填充劑、泡騰劑、矯味劑混勻，加入無水乙醇攪拌制軟材，軟材過16目篩制粒，50℃干燥，干顆粒20目篩整粒，加入潤滑劑混勻，壓片(溫度20℃以下，相對(duì)濕度30％以下)。試驗(yàn)結(jié)果見下表。
表8 處方篩選試驗(yàn)結(jié)果(一)

表9 處方篩選試驗(yàn)結(jié)果(二)

試驗(yàn)結(jié)果分析(1)本品主要成分為中藥提取物，具有一定的吸濕性，本品開發(fā)劑型為泡騰片，本劑型對(duì)壓片前水分要求較高，處方中提取物的比例不宜過大。我們根據(jù)提取物干膏粉的收率和原劑型中的制成量計(jì)算，將原顆粒服用的2g劑量制成泡騰片1片，片重為1g片，從而降低提取物干膏粉在處方中的比例，降低顆粒的吸濕性，改善泡騰效果。
(2)處方1、處方2和處方3泡騰劑用量為處方總量的40％，其中酸、堿比例在各處方中有不同調(diào)整，以此考察酸、堿比例對(duì)泡騰效果的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明，采用酸、堿比例為0.8∶1時(shí)，片劑的泡騰效果最佳。
(3)處方1采用硬脂酸鎂作為潤滑劑，在壓片時(shí)起到較好的潤滑效果，但硬脂酸鎂在水中無法溶解，飄浮于液面，影響溶液的外觀；處方2采用聚乙二醇6000作為潤滑劑，潤滑效果差于硬脂酸鎂，略有粘沖現(xiàn)象發(fā)生；處方3同時(shí)使用聚乙二醇6000和硬脂酸鎂作為潤滑劑，使硬脂酸鎂在處方中的比例有較大的降低，在獲得較好潤滑效果的同時(shí)，可明顯改善處方1形成的溶液外觀。
(4)處方1～處方3的崩解時(shí)限未能達(dá)到泡騰片劑的要求，因此在處方4中將泡騰劑的比例相應(yīng)提高，試驗(yàn)結(jié)果表明，隨著泡騰劑用量的增加，處方的崩解時(shí)限也相應(yīng)降低，處方4采用的泡騰劑用量制得的樣品，崩解時(shí)限測定符合藥典中的要求，因此確定處方4為本品的最終處方。
2.制劑成型工藝的選擇本品劑型對(duì)水分要求較高，因?yàn)轭w粒中的水分會(huì)使泡騰劑之間發(fā)生作用而失效，影響泡騰效果。另外，在壓片過程中，環(huán)境的相對(duì)濕度過高也會(huì)影響成型過程，因此在本品的制備過程中應(yīng)嚴(yán)格控制水分，并且對(duì)環(huán)境的溫度和濕度也應(yīng)嚴(yán)格控制，常規(guī)泡騰片的生產(chǎn)過程環(huán)境溫度應(yīng)控制在20℃以下，環(huán)境濕度應(yīng)控制在30％以下。
在成型工藝方面，我們采用酸堿混合后，以無水乙醇制粒的方法制備樣品。此法操作較為簡便，產(chǎn)品泡騰效果均一，且設(shè)備占用較少，勞動(dòng)生產(chǎn)率較高，此法較為適宜。
(三)放大產(chǎn)品工藝技術(shù)參數(shù)及結(jié)果以確定的生產(chǎn)工藝和成型處方進(jìn)行10倍處方量的三批中試產(chǎn)品研究，相關(guān)技術(shù)參數(shù)及結(jié)果見下表。
表10 三批中試生產(chǎn)技術(shù)參數(shù)及結(jié)果


由試驗(yàn)結(jié)果可知，按照確定的工藝條件進(jìn)行制備的三批中試樣品，各項(xiàng)指標(biāo)基本一致，有較好的重現(xiàn)性，因此工藝可行。
具體實(shí)施例方式
具體實(shí)施例方式地錦草720g、兒茶108g、烏梅120g、炒山楂180g、茯苓360g、白芍180g、甘草720g、乳糖150g、碳酸氫鈉278g、枸櫞酸222g、阿司帕坦50g、聚乙二醇600050g、硬脂酸鎂2g將乳糖、碳酸氫鈉、枸櫞酸、阿司帕坦、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂分別粉碎，過80目篩，干燥備用；烏梅、炒山楂、白芍加8倍量水煎煮1小時(shí)，濾過，藥渣加入地錦草，再加水煎煮兩次，第一次加8倍量水煮沸1小時(shí)，第二次加8倍量水煮沸半小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至90～95℃相對(duì)密度為1.10～1.15，放冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，取上清液回收乙醇至無醇味；另取兒茶加6倍量水煎煮兩次，每次煎煮半小時(shí)，合并煎液，濾過；再取茯苓、甘草加水煎煮兩次，第一次加8倍量水煮沸1小時(shí)，第二次加6倍量水煮沸半小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至90～95℃相對(duì)密度為1.10～1.15，冷藏24-48小時(shí)，濾過，濾液與上述水煎液合并，濃縮至90～95℃相對(duì)密度為1.40～1.45的稠膏，干燥，粉碎，過80目篩，得干浸膏粉；向干浸膏粉中加入乳糖，混合均勻，再將碳酸氫鈉、枸櫞酸、阿司帕坦加入其中，混合均勻，得到混合物；取適量無水乙醇溶液，加入混合物中潤濕，制軟材，軟材過16目篩，制粒，得濕顆粒；濕顆粒50℃鼓風(fēng)干燥5小時(shí)，得干顆粒，干顆粒20目篩整粒；稱取聚乙二醇6000、硬脂酸鎂，加入顆粒中，混勻，壓片，制成1000片，即得。
權(quán)利要求
1.一種小兒瀉速停泡騰片，其特征在于按照重量計(jì)算，它是用地錦草720g、兒茶108g、烏梅120g、炒山楂180g、茯苓360g、白芍180g、甘草720g和乳糖150g、碳酸氫鈉278g、枸櫞酸222g、阿司帕坦50g、聚乙二醇600050g、硬脂酸鎂2g制成的。
2.如權(quán)利要求1所述小兒瀉速停泡騰片的制備方法，其特征在于將乳糖、碳酸氫鈉、枸櫞酸、阿司帕坦、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂分別粉碎，過80目篩，干燥備用；烏梅、炒山楂、白芍加8倍量水煎煮1小時(shí)，濾過，藥渣加入地錦草，再加水煎煮兩次，第一次加8倍量水煮沸1小時(shí)，第二次加8倍量水煮沸半小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至90～95℃相對(duì)密度為1.10～1.15，放冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，取上清液回收乙醇至無醇味；另取兒茶加6倍量水煎煮兩次，每次煎煮半小時(shí)，合并煎液，濾過；再取茯苓、甘草加水煎煮兩次，第一次加8倍量水煮沸1小時(shí)，第二次加6倍量水煮沸半小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至90～95℃相對(duì)密度為1.10～1.15，冷藏24-48小時(shí)，濾過，濾液與上述水煎液合并，濃縮至90～95℃相對(duì)密度為1.40～1.45的稠膏，干燥，粉碎，過80目篩，得干浸膏粉；向干浸膏粉中加入乳糖，混合均勻，再將碳酸氫鈉、枸櫞酸、阿司帕坦加入其中，混合均勻，得到混合物；取適量無水乙醇溶液，加入混合物中潤濕，制軟材，軟材過16目篩，制粒，得濕顆粒；濕顆粒50℃鼓風(fēng)干燥5小時(shí)，得干顆粒，干顆粒20目篩整粒；稱取聚乙二醇6000、硬脂酸鎂，加入顆粒中，混勻，壓片，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種小兒瀉速停泡騰片及其制備方法，它是用地錦草720g、兒茶108g、烏梅120g、炒山楂180g、茯苓360g、白芍180g、甘草720g和乳糖150g、碳酸氫鈉278g、枸櫞酸222g、阿司帕坦50g、聚乙二醇6000 50g、硬脂酸鎂2g制成的；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明泡騰片具有藥物溶解度高、起效快、味道好、口感佳、療效確切、攜帶和貯存方便等優(yōu)點(diǎn)，特別適合兒童患者服用。
文檔編號(hào)A61K33/00GK1813971SQ20051020072
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日
發(fā)明者曹曉軍, 杜偉, 劉秀梅, 郝健, 喻哲淵, 穆汶利 申請(qǐng)人:貴州宏奇藥業(yè)有限公司