專(zhuān)利名稱(chēng)：系統(tǒng)性治療關(guān)節(jié)炎的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及影響生物和治療身體的組合物的治療用途，更特別地，本發(fā)明涉及系統(tǒng)性治療關(guān)節(jié)炎的組合物和方法。
背景技術(shù)：
幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(″JIA″)，也稱(chēng)為幼年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(″JRA″)+或幼年慢性關(guān)節(jié)炎(″JCA″)是兒童中最常見(jiàn)的風(fēng)濕性疾病并且是短期和長(zhǎng)期殘廢的重要原因。術(shù)語(yǔ)″JIA″包括不同組的疾病，其每個(gè)可能具有各種原因并引起各種宿主反應(yīng)。然而，所有這些的特征是形成特發(fā)性外周關(guān)節(jié)炎，其被認(rèn)為是屬于免疫-炎性致病原因，可能通過(guò)與外部抗原接觸引發(fā)。JIA根據(jù)疾病表象的三種主要類(lèi)型分類(lèi)(1)寡關(guān)節(jié)性關(guān)節(jié)炎(oligoarthritis)；(2)多關(guān)節(jié)炎(polyarthritis)；和(3)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性發(fā)病(在下文中稱(chēng)為″SOJIA″)。在疾病的第一個(gè)六個(gè)月期間，這些組中的每一組由臨床征象和癥狀的構(gòu)象定義。
在已知的JIA疾病當(dāng)中，已經(jīng)考慮了基于原發(fā)性起病方式的所有三個(gè)主要組(1)具有″自身免疫病因?qū)W″；和(2)遵照復(fù)雜的、非孟德?tīng)柺降倪z傳特性。潛在的自身免疫證據(jù)主要提取自患者血清中的自身抗體和/或免疫絡(luò)合物的存在?；脊殃P(guān)節(jié)性關(guān)節(jié)炎的兒童出現(xiàn)高比例的抗核抗體，并且在較少程度出現(xiàn)多關(guān)節(jié)炎，以及這些抗體可能會(huì)出現(xiàn)更高風(fēng)險(xiǎn)的葡萄膜炎。還已經(jīng)描述了對(duì)抗細(xì)胞質(zhì)和胞外組分如膠原蛋白的其它自身抗體。類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)在約3％的患JIA的兒童中檢測(cè)到，這些自身抗體的存在定義為多關(guān)節(jié)發(fā)病患者的亞群，其疾病難以與成年發(fā)病的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎區(qū)分開(kāi)(Cassidy，JT和Ross，E.2001Textbook of Pediatric Rheumatology，4th ed，Books on DemandPublishers，Visby，Sweden；p.218-321)。
各種T細(xì)胞變異主要描述在患寡關(guān)節(jié)性關(guān)節(jié)炎的兒童的血液和滑液中，但是還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子產(chǎn)生的一致模式。在寡關(guān)節(jié)性關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)炎患者中，在血液中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可溶性IL-2R和IL-1β增加。在血清和/或滑液(SF)中，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)JIA、TNF-α和可溶性TNFαR(p55/75)所有這三種形式都增加了。在SOJIA患者中，現(xiàn)已描述了IL-6的異常表達(dá)，尤其是在發(fā)熱性刺突(febrile spikes)之前的血液中，并且IL-6水平與所述疾病的全身活性有關(guān)，伴隨著關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，以及伴隨著急性期反應(yīng)物的增加(Yokata，S.2003.″Interleukin 6 as atherapeutic target in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis，″CurrOpin Rheumatol 15581-586)。IL-6脫調(diào)節(jié)還被建議用于在SOJIA患者中介導(dǎo)線性生長(zhǎng)延遲、血小板增多和貧血(de Benedetti F等，1991.Arthritis Rheum 341158-1163；Mangge H等.1999.J InterferonCytokine Res 191005-1010；Ozen S等.1997.Clin Rheumatol 16173-178；de Benedetti F等，1999.J Rheumatol 26425-431；Muller K等，1998.BrJ Rheumatol 37562-569；Shahin A等，2002.Rheumatol Int 2284-88；de Benedetti F等，1992.Clin Exp Rheumatol 10493-498；和Muzaffer M等，2002.J Rheumatol 291071-1078)。
HLA分離數(shù)據(jù)表明，在寡關(guān)節(jié)和多關(guān)節(jié)發(fā)病JIA的情況下，所述疾病復(fù)雜發(fā)病機(jī)理的遺傳基礎(chǔ)。然而，SOJIA研究卻得到不一致的結(jié)果。最后，病毒和細(xì)菌都已被描述與兒童的慢性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。風(fēng)疹和細(xì)小病毒B19可以造成生物體的繼發(fā)性至持久性的慢性關(guān)節(jié)炎，或通過(guò)引起免疫反應(yīng)，其也描述在接種疫苗后關(guān)節(jié)炎的情況中。
在所有JIA的情況中，SOJIA代表約10％。SOJIA的進(jìn)程和預(yù)測(cè)是復(fù)雜的，50％的患者具有單相過(guò)程，伴隨癥狀的消除，而其余50％的患者發(fā)展成慢性的、反復(fù)發(fā)作和忽輕忽重的過(guò)程和非常嚴(yán)重形式的多關(guān)節(jié)性慢性關(guān)節(jié)炎。此外，SOJIA患者還表現(xiàn)出形成噬血細(xì)胞綜合征(一種潛在地致命性并發(fā)癥)的風(fēng)險(xiǎn)增加(Cassidy，JT and Ross，E.2001.Textbook of Pediatric Rheumatology，4th ed，Books on DemandPublishers，Visby，Sweden；p.218-321)。
通常在形成關(guān)節(jié)炎之前數(shù)周至數(shù)年，SOJIA兒童表現(xiàn)出嚴(yán)重的系統(tǒng)性癥狀(發(fā)燒和皮疹)。高熱，其為這種疾病的標(biāo)志，通常遵循每日模式，每天出現(xiàn)1-2個(gè)高峰。不發(fā)燒時(shí)患者看上去正常，但是在高峰時(shí)變得很糟糕。在許多患者中，發(fā)燒伴隨有橙紅色皮疹，其在發(fā)燒時(shí)變得更為明顯。此外，SOJIA兒童可能具有肝脾大、淋巴結(jié)病、心包炎以及漿膜炎的其它表現(xiàn)。這些系統(tǒng)性表現(xiàn)可以持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，并最終趨向于平息，之后發(fā)展成慢性關(guān)節(jié)炎。約50％的患者將存在寡關(guān)節(jié)受累并最終恢復(fù)。另外一半將逐步發(fā)展成多關(guān)節(jié)模式，在六個(gè)月到疾病進(jìn)程期間，其預(yù)測(cè)與關(guān)節(jié)的數(shù)目有關(guān)。在做出診斷后，高達(dá)48％的SOJIA兒童將患有活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎(Cassidy，JT and Ross，E.2001.Textbook of Pediatric Rheumatology，4th ed，Books on DemandPublishers，Visby，Sweden；p.218-321；and Lomater C，et al.，2000.JRheumatol 27491-496)。
還沒(méi)有可使用的特異性試驗(yàn)以確定SOJIA的診斷，也還沒(méi)有已知的預(yù)測(cè)指示劑以確定它的臨床進(jìn)程。發(fā)燒、貧血、白細(xì)胞增多和紅細(xì)胞沉降率升高(ESR)是該疾病的主要初始特征，在可以確診前有時(shí)持續(xù)數(shù)月。由于這些癥狀是非特異性的并且可以模擬感染、惡性腫瘤以及其它疾病，患者經(jīng)歷一系列非常昂貴的診斷試驗(yàn)和延長(zhǎng)的住院治療。
SOJIA患者的最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一是形成噬血細(xì)胞綜合征，亦稱(chēng)為巨噬細(xì)胞活化綜合癥(MAS)(Cassidy，JT and Ross，E.2001.Textbookof Pediatric Rheumatology，4th ed，Books on Demand Publishers，Visby，Sweden；p.218-321)。噬血細(xì)胞綜合征，其同樣可以在感染性和腫瘤性疾病中出現(xiàn)，與嚴(yán)重的發(fā)病和/或死亡有關(guān)。它的病因?qū)W，尤其是在SOJIA中，還是未知的。由于在基因如穿孔素(涉及粒酶被細(xì)胞毒性T細(xì)胞/天然殺傷細(xì)胞釋放至靶細(xì)胞)或Rab27(涉及粒酶小水泡脫粒的控制)中的突變，由于缺陷性病毒殺死的原因而出現(xiàn)MAS的家族情況。
發(fā)明概述因此，SOJIA保持為病因不明的慢性炎性疾病，對(duì)其不能確定特異療法。雖然進(jìn)行了深入的研究，但是目前SOJIA患者的多藥物治療類(lèi)似于寡關(guān)節(jié)性關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)炎，其取決于疾病的階段(系統(tǒng)性階段對(duì)關(guān)節(jié)炎階段)以及受累程度。雖然少數(shù)患者用非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療獲得了良好的結(jié)果，但是大部分兒童需要使用口服和/或腸胃外甾體以及甲氨蝶呤以控制癥狀。在頑抗的情況下，已經(jīng)使用了靜脈內(nèi)免疫球蛋白(IVIG)。最近，抗-TNF治療(例如，依那西普(etanercept)和英夫利昔單抗(infliximab))正被加入到這些給藥方案中。然而，還存在與這些藥物有關(guān)的一些限制和風(fēng)險(xiǎn)。例如，現(xiàn)已報(bào)道，這些患者用免疫抑制藥物如甲氨蝶呤和甾體長(zhǎng)期治療與患者消除病毒感染的能力損傷有關(guān)。靜脈內(nèi)免疫球蛋白治療伴隨有與血液衍生產(chǎn)品的輸血有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，比起任何其它類(lèi)型的JIA，SOJIA患者同樣不應(yīng)答并且需要更高劑量的抗-TNF藥劑以控制癥狀。因此，對(duì)于SOJIA疾病來(lái)說(shuō)，存在確定有效的藥物治療的持續(xù)需要。
據(jù)報(bào)道，阻滯IL-1作為有效藥劑已被用于治療與自身免疫疾病有關(guān)的炎癥性關(guān)節(jié)炎患者。在患類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的成人身上和患各種形式的幼兒關(guān)節(jié)炎的兒童身上已經(jīng)進(jìn)行了臨床研究。阿那白滯素(Kineret，由Amgen制造)，重組人IL-1受體拮抗劑能夠阻滯IL-1與其受體相互作用，由此阻滯IL-1的細(xì)胞應(yīng)答。使用阿那白滯素的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在患嚴(yán)重類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者身上進(jìn)行。以150mg每日的劑量給藥，基于the American College的風(fēng)濕病學(xué)指數(shù)，為43％的應(yīng)答速度，而安慰劑組為27％的應(yīng)答速度。然而，在該疾病的系統(tǒng)性階段期間，使用IL-1拮抗劑的臨床研究在系統(tǒng)性發(fā)病關(guān)節(jié)炎的兒童或成人上還從來(lái)沒(méi)有進(jìn)行過(guò)，所述系統(tǒng)性發(fā)病關(guān)節(jié)炎由有或沒(méi)有關(guān)節(jié)炎的發(fā)燒和/或皮疹的存在所定義。此外，現(xiàn)已報(bào)道，IL-1在SOJIA疾病中并不起相關(guān)的作用(de Benedetti F，et al.，1995.″Circulating levels ofinterleukin 1 beta and of interleukin 1 receptor antagonist in systemicjuvenile chronicarthritis，″Clin Exp Rheumatol 13779-84)。
自身炎癥疾病是與先天免疫系統(tǒng)改變有關(guān)的疾病。先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞(例如，嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞)的特點(diǎn)是缺乏生成體細(xì)胞的受體，抗原特異性細(xì)胞的克隆擴(kuò)充并且它們不能給予″免疫記憶″。雖然自身炎癥疾病臨床上可以模擬自身免疫疾病，但是自身炎癥疾病的患者從未形成自身抗體，其是許多自身免疫疾病的標(biāo)志。另一方面，大部分自身炎癥疾病引起發(fā)燒，并且發(fā)燒通常以間斷的或周期性的方式，以及皮膚和關(guān)節(jié)常常是炎癥的目標(biāo)。在過(guò)去的5年中，已經(jīng)描述了引起至少9種家族性自身炎癥疾病的基因。這些包括家族性地中海熱(FMF)，與腫瘤壞死因子有關(guān)的周期性發(fā)熱綜合癥(TRAPS)，高IgD，周期性中性白細(xì)胞減少，家族性冷激性蕁麻疹(FCU)，穆-韋二氏綜合征(Muckle-Wells Syndrome)，慢性炎癥性神經(jīng)和關(guān)節(jié)綜合癥(CINCA)，家族性肉芽腫疾病(Blau’s綜合癥)和克羅恩氏病(參見(jiàn)Hull KM，等，2003.Curr Opin Rheumatol 1561-69)。雖然大多數(shù)自身炎癥疾病是單基因突變的結(jié)果，但是下面存在一些復(fù)雜的遺傳特性，如潰瘍性結(jié)腸炎和某些形式的克羅恩氏病，并且還有一些如貝切特病(Behcet’s)最初可能不是遺傳的。
盡管與報(bào)道的相反，本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，SOJIA是一種自身炎癥性疾病，減少或阻滯白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的生物利用度可以有效的用于SOJIA患者的治療。一方面，本發(fā)明是一種治療系統(tǒng)性發(fā)病幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的患者的方法，通過(guò)給予該患者一種組合物，該組合物含有有效量的至少一種能夠減少或阻滯白細(xì)胞介素-1β生物利用度的藥劑。
更特別地，本發(fā)明包括用于治療經(jīng)歷自身炎癥的關(guān)節(jié)的組合物和方法，例如，具有系統(tǒng)性發(fā)病幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，通過(guò)給予該關(guān)節(jié)一種組合物，該組合物包括治療有效量的一種或多種減少白細(xì)胞介素-1β生物利用度的活性劑。該活性劑可以改變白細(xì)胞介素-1β基因的轉(zhuǎn)錄或白細(xì)胞介素-1β基因的翻譯?；蛘撸摶钚詣┛梢允且环N單鏈RNA分子、雙鏈RNA分子、反義RNA分子、小抑制性RNA(siRNA)分子或抑制性RNA分子(RNAi)，其被設(shè)計(jì)成減少白細(xì)胞介素-1β的表達(dá)。另一種活性劑可以阻滯IL-1β受體，例如白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑蛋白或肽，其阻滯IL-1β和IL-1β受體之間的相互作用。
還有另一種活性劑改變IL-1β或抗體釋放至IL-1β，以減少或抵消IL-1β，或甚至IL-1β受體。在一種具體實(shí)例中，所述的活性劑可以是天然存在的IL-1受體拮抗劑，以每日約1、10、15、25、50、100、125、150、175、200以及甚至250mg的劑量給予。對(duì)兒童患者來(lái)說(shuō)，劑量通?？梢詼p半。所述的活性劑還可以是單鏈RNA分子、雙鏈RNA分子、反義RNA分子、小抑制性RNA(siRNA)分子或抑制性RNA分子(RNAi)，其被設(shè)計(jì)成靶標(biāo)和減少白細(xì)胞介素-1β受體的表達(dá)。影響或抑制IL-1β釋放的活性劑的實(shí)例包括陰離子遷移抑制劑，例如，脂氧素和α-生育酚。其它實(shí)例包括抑制蛋白水解酶的鴉片樣物質(zhì)，所述的蛋白水解酶將非活性的IL-1β前體轉(zhuǎn)化為其成熟的活性形式。其它實(shí)例包括抵消IL-1β生物學(xué)功能的抗體。
本發(fā)明的還有另一實(shí)例是一種治療系統(tǒng)性發(fā)病幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的患者的方法，通過(guò)給予該患者一種組合物，該組合物含有有效量的至少一種能夠減少或阻滯白細(xì)胞介素-1β的生物利用度的藥劑。該組合物可以包括有效量的至少一種能夠減少或阻滯白細(xì)胞介素-1β受體的生物利用度的藥劑。例如，一種用于治療SOJIA的組合物包括治療有效量的一種或多種適合于關(guān)節(jié)給藥的活性劑，所述的活性劑減少受SOJIA影響的關(guān)節(jié)的炎癥。該組合物幫助減少一種或多種以下癥狀SOJIA患者的發(fā)燒、皮疹、關(guān)節(jié)炎和白血細(xì)胞數(shù)。該組合物可以包括一種或多種活性劑，其是白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)劑；IL-1β基因翻譯的調(diào)節(jié)劑；靶向IL-1β表達(dá)的siRNAs；IL-1β受體阻滯劑；白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑蛋白；白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑肽；改變IL-1β釋放的活性劑；抵消IL-1β的抗體；阻滯IL-1β受體的抗體；重組體，天然存在的IL-1受體拮抗劑；陰離子遷移抑制劑，抑制IL-1β釋放的脂氧素和α-生育酚；抑制蛋白水解酶的鴉片樣物質(zhì)，該蛋白水解酶將非活性的IL-1β前體轉(zhuǎn)化為它的成熟的活性形式；抵消IL-1β的生物學(xué)功能的抗體，及其混合物或組合。該藥物制劑可以適合于治療關(guān)節(jié)自身炎癥，并且可以制成各種形式的劑型，包括，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、口服、鼻內(nèi)、直腸、腹膜、皮下、皮內(nèi)(例如，貼片)等。
本發(fā)明還包括一種對(duì)自身炎癥疾病(例如SOJIA)的治療性應(yīng)答的監(jiān)測(cè)方法，例如，在用在此公開(kāi)和教導(dǎo)的方法和組合物治療后，通過(guò)監(jiān)測(cè)發(fā)燒、皮疹、關(guān)節(jié)炎、白血細(xì)胞數(shù)和/或白血球的沉降速率對(duì)SOJIA進(jìn)行監(jiān)測(cè)。本發(fā)明在上下文中都將可以發(fā)現(xiàn)實(shí)用性，例如，通過(guò)給予患有自身炎癥的動(dòng)物治療劑，對(duì)患有自身炎癥的動(dòng)物進(jìn)行治療，其中所示的治療劑包括在藥學(xué)上可接受的載體中的白細(xì)胞介素1β功能拮抗劑，其中所述的拮抗劑抑制自身炎癥。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明為了更徹底地了解本發(fā)明的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)在隨附圖一起對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，其中

圖1是基因陣列數(shù)據(jù)圖，其描述當(dāng)從四個(gè)健康的志愿者中用自體血清(AS)或從三個(gè)SOJIA患者血清進(jìn)行PBMCs培養(yǎng)時(shí)，基因上調(diào)(紅色)，下調(diào)(藍(lán)色)或沒(méi)有變化(黃色)；圖2A是比較白細(xì)胞介素1-β(IL-b)蛋白分泌在用SOJIA血清培養(yǎng)的健康PBMCs中的誘導(dǎo)的圖；圖2B是比較有和沒(méi)有系統(tǒng)性癥狀的情況下IL-1b蛋白分泌在SOJIA患者中的誘導(dǎo)的圖；和圖3A-F是表示在9名SOJIA患者中的溫度值(圖3A)；活動(dòng)性關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)(圖3B)；WBC(圖3C)；血紅蛋白(圖3D)；血小板計(jì)數(shù)(圖3E)和ESR(圖3F)的圖。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明雖然在下面將詳細(xì)討論本發(fā)明的各種制備和使用實(shí)施方案，但是應(yīng)該理解，本發(fā)明提供許多合適的發(fā)明構(gòu)思，其可以包括在各種具體上下文中。在此所述的具體實(shí)施方案僅僅是說(shuō)明性的，不對(duì)本發(fā)明的制備和用途的范圍構(gòu)成限制。
為了便于對(duì)本發(fā)明的理解，在下面定義了許多術(shù)語(yǔ)。在此定義的術(shù)語(yǔ)具有如本發(fā)明相關(guān)的領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員通常所理解的含義。術(shù)語(yǔ)如″a″、″an″和″the″不僅僅是指單數(shù)，而且還包括一般類(lèi)型，其具體實(shí)例可以被用來(lái)說(shuō)明。如在權(quán)利要求中所使用的，措詞″包含″、″a″或″an″可以指一個(gè)或多個(gè)。在此所使用的″另一種″可以指至少第二種或更多種。在此的術(shù)語(yǔ)用來(lái)描述本發(fā)明的特定實(shí)施方案，但是它們的使用不限制本發(fā)明，在權(quán)利要求中所列的除外。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)″治療有效的″用來(lái)定義化合物的數(shù)量，其是改善與自身炎癥疾病例如SOJIA有關(guān)的某些癥狀所需的數(shù)量。例如，在自身炎癥的治療中，本發(fā)明包括一種或多種活性劑，其改善關(guān)節(jié)的健康或活動(dòng)至任何程度或阻止關(guān)節(jié)病的任何癥狀，是治療有效的。化合物的治療有效量不要求治愈疾病，但是將對(duì)疾病提供治療。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)″減少白細(xì)胞介素-1β生物利用度的一種或多種活性劑的治療有效量″是IL-1β表達(dá)、翻譯、加工、釋放或活動(dòng)的抑制劑的數(shù)量；IL-1β受體表達(dá)、翻譯、加工、釋放或活動(dòng)的抑制劑；和/或第二信使表達(dá)、翻譯、加工、釋放或活動(dòng)的抑制劑，其是IL-1β受體的下游，當(dāng)給予動(dòng)物全身或局部關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)周?chē)?，其減少自身炎癥的范圍和程度。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)″白細(xì)胞介素-1β受體″用來(lái)描述白細(xì)胞介素-1β的同源受體?？梢蕴禺愋越Y(jié)合的試劑的非限制性例子，不管引起受體激活與否，包括白細(xì)胞介素-1β、抗-白細(xì)胞介素-1β受體抗體或其片段、肽、蛋白、糖蛋白、脂蛋白、表位、脂質(zhì)、凝集素、碳水化合物、多分子結(jié)構(gòu)和一種或多種分子的特定結(jié)構(gòu)。″受體″是天然存在的分子或分子的復(fù)合物，其通常存在于目標(biāo)器官、組織或細(xì)胞類(lèi)型(例如，關(guān)節(jié))的細(xì)胞的表面上。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)″修飾″是指包括基因或基因產(chǎn)物功能的上調(diào)或下調(diào)，例如，影響基因或基因產(chǎn)物的轉(zhuǎn)錄、翻譯、加工、釋放或修飾。所述的活性劑可以修飾白細(xì)胞介素-1β基因的轉(zhuǎn)錄。修飾的實(shí)例包括，例如，轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后沉默，轉(zhuǎn)變?yōu)樾畔⒎€(wěn)定性等。翻譯后修飾的實(shí)例包括基因產(chǎn)物或蛋白的成熟，翻譯后修飾(例如，糖基化，二-硫化物鍵合，十四烷基化，蛋白酶裂解，與其它蛋白的結(jié)合，遍在蛋白化等)。蛋白的加工、轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放同樣也可能被修飾，例如，通過(guò)在釋放前放在貯藏細(xì)胞器中，通過(guò)與其它影響釋放的蛋白的結(jié)合等。
本發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，SOJIA是一種自身炎癥性疾病，而不是一種自身免疫性疾病。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是治療SOJIA，針對(duì)先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞(及細(xì)胞產(chǎn)物)而不是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，IL-1β在″自身炎癥性″疾病中是炎癥的一種基本介質(zhì)。此外，IL-1β調(diào)節(jié)在治療自身炎癥性疾病包括，但不局限于SOJIA中可能是有效的。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，所述的制劑將包括治療有效量的一種或多種IL-1抑制劑，例如I型或II型IL-1受體(例如，II型IL-1受體的IL-1結(jié)合片段，例如參見(jiàn)，美國(guó)專(zhuān)利5,350,683，相關(guān)部分在此引入作為參考)；I型IL-1受體的IL-1結(jié)合和IL-1抑制片段；IL-1受體拮抗劑，IL-1β轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑，IL-1抗體，包括IL-1α和IL-1β以及其它IL-1族成員，以及被稱(chēng)為IL-1截留和拮抗I型IL-1受體抗體的療法。其它在本發(fā)明中使用的特異性IL-1抑制劑包括IL-1 RA及其變體或片段(例如參見(jiàn)，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,922,573，相關(guān)部分在此引入作為參考)。還有另一種活性劑是IL-1β轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑，例如，肽基和小分子ICE抑制劑，包括在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 93/16710和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0 547 699中所述的那些；相關(guān)部分在此引入作為參考)。非肽基化合物(例如參見(jiàn)，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,121,266，相關(guān)部分在此引入作為參考)和ICE(例如參見(jiàn)，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,204,261，相關(guān)部分在此引入作為參考)。其它IL-1拮抗劑包括嵌合蛋白(其包括抗體分子和IL-1拮抗劑分子的部分)，嵌合體及其多聚體，以及IL-1拮抗劑例如衍生于能夠與Il-1信號(hào)受體、IL-1 RI和/或IL-1 RI競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的IL-1的肽。
特別地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，給予一種試劑以顯著降低或有效阻滯白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的生物利用度是對(duì)SOJIA患者的一種治療選擇。如在此所使用的，顯著降低IL-1β的生物利用度被定義為充分降低IL-1β的生物利用度以實(shí)現(xiàn)SOKIA患者的癥狀和/或疾病進(jìn)程的減輕。在本發(fā)明中，至少一種能夠顯著降低或有效阻滯IL-1β的生物利用度的試劑被給予診斷出SOJIA的患者，以實(shí)現(xiàn)癥狀和疾病進(jìn)程的減輕?？梢钥紤]，不止一種能夠降低或阻滯IL-1β的生物利用度的試劑被同時(shí)或依次給予SOJIA患者。還可以考慮，不止一種能夠降低或阻滯IL-1β的生物利用度的試劑與其它藥物治療一起被同時(shí)或依次給予SOJIA患者。
使用本發(fā)明制備有用的劑型的技術(shù)和組合物描述在下面的一篇或多篇參考文獻(xiàn)中美國(guó)藥典(USP#24NF19)(Hardcover Text w/3Supplements)(美國(guó)藥典2002)。RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，(第21版，以前為，Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Co，2005)；Advances in Pharmaceutical Sciences(DavidGanderton，Trevor Jones，Eds.，1992)等，相關(guān)部分在此引入作為參考。
通常，本發(fā)明的治療制劑在水、合適的油、鹽水、含水葡萄糖(例如，葡萄糖、乳糖和相關(guān)糖溶液)和二醇(例如，丙二醇或聚乙二醇)或其它合適的載體用靜脈內(nèi)或胃腸外方式給予需要預(yù)防或治療干涉的患者。
腸胃外給藥溶液通常包括活性組分的水溶性鹽、合適的穩(wěn)定劑以及(如果必要的話)緩沖鹽。檸檬酸及其鹽和/或乙二胺四乙酸鈉也可以包括在內(nèi)以增加穩(wěn)定性?？寡趸瘎?，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉和/或抗壞血酸，或單獨(dú)或組合，是合適的穩(wěn)定劑。此外，該溶液可以包括藥學(xué)上可接受的防腐劑，例如，苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯和/或氯丁醇。合適的藥學(xué)載體描述在Remington’s中(上文)。
在一種實(shí)施方案中，SOJIA的治療包括給予至少一種藥劑以顯著降低或有效阻滯白細(xì)胞介素-1β(1L-1β)基因的轉(zhuǎn)錄。適合于阻滯白細(xì)胞介素-1β(1L-1β)基因轉(zhuǎn)錄的試劑的實(shí)例包括但不限于反義RNA化合物(Mehta RC，等.2000.″Intercellular adhesion molecule-1 suppressionin skin by topical delivery of anti-sense oligonucleotides，″J InvestDermatol 115)805-812；Frankel AE，et al.2001.″Novel therapeutics forchemotherapy-resist acute myeloid leukaemia，″BioDrugs 1555-57；Lorenz HM和Kalden JR.2001.″New therapy developments inrheumatoid arthritis，″Z Rheumatol 60326-32.；Ideo G和BellobuonoA.2000.″New therapies for treatment of chronic hepatitis C，″CurrPharm Des 8959-966；Sandborn WJ和Targan SR.2002.″Biologictherapy of inflammatory bowel disease，″Gastroenterology 1221592-1608)。
在另一種實(shí)施方案中，SOJIA治療包括給予一定數(shù)量的至少一種藥劑以顯著降低或有效阻滯IL-1β受體，包括白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑蛋白或肽。本發(fā)明適合阻滯IL-1β受體的示范性試劑包括但不限于分離的天然存在的IL-1受體拮抗劑。一種這樣的試劑是商業(yè)上可得到的阿那白滯素(Kineret，由Amgen制造)，天然存在的IL-1受體拮抗劑的重組體形式。
在還有另一種實(shí)施方案中，SOJIA治療包括給予有效量的至少一種試劑以顯著降低或有效阻滯IL-1β的釋放。示范性的試劑包括陰離子傳送抑制劑、脂氧素和α-生育酚。在還有另一種實(shí)施方案中，SOJIA治療包括給予有效量的至少一種試劑以顯著降低或有效阻滯IL-1β轉(zhuǎn)化酶、蛋白水解酶(其將非活性的IL-1β前體轉(zhuǎn)化為其成熟的、活性形式)的活性。示范性的試劑包括嗎啡和其它阿片樣物質(zhì)。
此外，還可以考慮，本發(fā)明包括給予IL-1β的抗體。所述的IL-1β的抗體可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法制備。例如，單克隆抗體可能通過(guò)小鼠用重組體IL-1β或一種或若干合成肽(包括被認(rèn)為是高抗原的表位)進(jìn)行免疫接種而產(chǎn)生?；蛘?，多克隆抗體還可以通過(guò)兔子使用上述抗原進(jìn)行免疫接種而提高。研究產(chǎn)生的抗體以確定它們與IL-1蛋白相互作用的能力以及它們阻滯IL-1介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)的能力。一旦使用雜交瘤技術(shù)產(chǎn)生，那么該單克隆抗體通過(guò)小鼠和人骨架和恒定區(qū)的交換進(jìn)行人化。根據(jù)本發(fā)明，如Kaplanski G等所述，阻滯IL-1β生物效應(yīng)的抗體阻滯IL-8從成纖維細(xì)胞中IL-1-誘導(dǎo)釋放，1994.″Interleukin-1 induces interleukin-8 secretion from endothelialcells by a juxtacrine mechanism，″Blood 844242-4248。然后，有效量的IL-1β抗體通過(guò)靜脈內(nèi)或皮下給予SOJIA患者，以顯著減少或有效抵消IL-1β的生物學(xué)功能。
根據(jù)本發(fā)明，SOJIA患者的治療應(yīng)答通過(guò)評(píng)價(jià)患者的臨床改善進(jìn)行監(jiān)測(cè)，即，發(fā)燒、皮疹和關(guān)節(jié)炎的消失和/或改善，以及白血細(xì)胞數(shù)和沉降速率的正?；?br> 基于發(fā)現(xiàn)，即用健康的血單核細(xì)胞(PBMCs)對(duì)SOJIA患者的血清進(jìn)行體外培養(yǎng)將引起IL-1β(IL-1β)轉(zhuǎn)錄的顯著誘導(dǎo)(實(shí)施例1)，患持久性活性疾病一年以上的兩個(gè)患者(雖然進(jìn)行了更常規(guī)的攻擊性治療)用市場(chǎng)上可買(mǎi)到的抗-IL-1藥物(阿那白滯素，Amgen Inc.，ThousandOaks，CA)治療，已知用于抵消IL-1的生物學(xué)活性。如實(shí)施例2和3中所示，在開(kāi)始治療后，兩名患者變?yōu)闊o(wú)癥狀并超過(guò)3個(gè)月都保持沒(méi)有癥狀。
實(shí)施例1健康的PBMCs用SOJIA血清培養(yǎng)，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素1β的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。在用自體血清或來(lái)自兩名未治療和兩名治療SOJIA患者的血清體外培養(yǎng)6小時(shí)前后，分析健康供體PBMCs的基因表達(dá)譜。用所述的血清培養(yǎng)后，對(duì)PBMCs處理以提取RNA，接著將RNA雜交到Affymetrix U133A和B微陣列芯片。以這種方式，篩選基因的寬陣列，其轉(zhuǎn)錄將隨SOJIA血清被上調(diào)或下調(diào)。
患者種群。多次收集填充有ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)34的23名SOJIA患者(15名女性，8名男性，平均年齡7.1歲)的PBMCs和血清。將患者分為活性的如果他們具有系統(tǒng)性癥狀(發(fā)燒和/或皮疹)和/或活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎(腫脹和/或觸痛和限制關(guān)節(jié))。對(duì)照種群由12名兒童(平均14歲)和7名成人(平均35歲)組成。將健康對(duì)照組的血清用自體和異體PBMCs進(jìn)行多次培養(yǎng)?；颊吆蛢和瘜?duì)照組招募于達(dá)拉斯的Texas Scottish RiteHospital for Children。研究經(jīng)UT Southwestern Medical Center，TexasScottish Rite Hospital和Baylor Health Care System(IRB#_0199017，0701-513)的Institutional Review Boards批準(zhǔn)并征得父母或法定監(jiān)護(hù)人的同意。
PBMC和RNA提取。PBMCs由20ml血Ficoll-Histopaque梯度離心獲得。PBMCs在補(bǔ)充有20％自體或SOJIA患者的血清的RPMI1640中培養(yǎng)(106/ml)6小時(shí)。使用RNAeasy試劑盒(Qiagen，Valencia，CA)提取RNA，使用Agilent 2100 Bioanalyzer(Agilent，Palo Alto，CA)進(jìn)行評(píng)價(jià)。上清液在-80℃冷凍。PBMCs用RPMI1640和含PMA(50ng/ml)-離子霉素(1μg/mL)的10％胎牛血清培養(yǎng)24小時(shí)。收獲細(xì)胞，并如上所述提取RNA。上清液在-80℃冷凍。
微陣列和實(shí)時(shí)PCR。微陣列分析的樣品如18所述那樣進(jìn)行處理，并在45℃下與含有22,283探針組的HG U133A Affymetrix GeneChip陣列(Affymetrix Inc.，Santa Clara，CA)雜交16小時(shí)?；蛐酒嚵邢礈欤旧?，并根據(jù)基因表達(dá)分析技術(shù)手冊(cè)(Affymetrix)中所述的方案進(jìn)行掃描。掃描后的基因芯片進(jìn)行目測(cè)檢查，檢查異?；虿灰?guī)則。
圖1描述細(xì)胞因子-細(xì)胞因子表達(dá)的基因陣列。健康PBMCs用自體血清(AS)或用4名SOJIA患者的血清體外培養(yǎng)6小時(shí)。發(fā)現(xiàn)SOJIA血清誘導(dǎo)上調(diào)IL-1家族成員的轉(zhuǎn)錄。星號(hào)表示在SOJIA患者PBMCs中基因轉(zhuǎn)錄在體內(nèi)被顯著上調(diào)。
數(shù)據(jù)分析。使用MAS 5.0中的global scaling將強(qiáng)度值劃分為500，將數(shù)據(jù)從MS Excel中輸出，并輸入GeneSpring軟件(Silicon Genetics，Redwood City，CA)進(jìn)行基因表達(dá)分析。當(dāng)global scaling已經(jīng)施加于MAS 5.0中時(shí)，沒(méi)有進(jìn)行″每芯片″歸一化。在雜交強(qiáng)度中，芯片與芯片變化的Global scaling調(diào)整。隨后的樣品與兒童健康對(duì)照組歸一化和/或取所有樣品的中間值。在GeneSpring中使用參數(shù)(Welch近似t檢驗(yàn))和非參數(shù)(Mann-Whitney u檢驗(yàn))法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。進(jìn)行無(wú)人監(jiān)督的分級(jí)群聚，以顯現(xiàn)轉(zhuǎn)錄物，其具有50或更高的控制信號(hào)(超過(guò)背景強(qiáng)度)并且根據(jù)MAS 5.0在15％的所有樣品中被確定為″存在″。在GeneSpring中使用參數(shù)(Welch近似t檢驗(yàn))和非參數(shù)(Mann-Whitney u檢驗(yàn))法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。進(jìn)行無(wú)人監(jiān)督的分級(jí)群聚，以顯現(xiàn)轉(zhuǎn)錄本/樣品關(guān)系，使用標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)性、皮爾森相關(guān)性或歐幾里德距離。
根據(jù)廠家的指導(dǎo)和ABI Prism 7700序列檢測(cè)系統(tǒng)(AppliedBiosystems)，使用Applied Biosystems TaqMan Assays在Demand探針和引物組上，進(jìn)行兩步RT-PCR。內(nèi)源性GAPDH基因和/或18S RNA用于修正結(jié)果，用于比較閾值周期(CT)方法和廠家所述的相對(duì)量化。
多重分析(Luminex)。使用FluorikineMAP細(xì)胞因子分析試劑盒(R& D Systems，Minneapolis，MN)根據(jù)廠商的方案分析培養(yǎng)上清液中的6種細(xì)胞因子和趨化因子。
圖2A是比較白細(xì)胞介素1-β(IL-b)蛋白分泌在用SOJIA血清培養(yǎng)的健康PBMCs中的誘導(dǎo)的圖。分析健康PBMCs用12名SOJIA患者的血清和3名健康對(duì)照組的血清培養(yǎng)6小時(shí)后的上清液，以確定由Luminex產(chǎn)生的IL-1b。
圖2B是比較有和沒(méi)有系統(tǒng)性癥狀的情況下IL-1b蛋白分泌在SOJIA患者中的誘導(dǎo)的圖。相對(duì)于那些僅患活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎(SOJIA2，n＝7)的患者，IL-1b蛋白分泌優(yōu)先被患系統(tǒng)性癥狀(SOJIA1，n＝5)的SOJIA患者的血清所誘導(dǎo)。所有結(jié)果使用非參量檢驗(yàn)法(Mann-Whitney)進(jìn)行分析。
圖3A-F是表示在9名SOJIA患者中的溫度值(圖3A)；活動(dòng)性關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)(圖3B)；WBC(圖3C)；血紅蛋白(圖3D)；血小板計(jì)數(shù)(圖3E)和ESR(圖3F)的圖。X值表示啟動(dòng)阿那白滯素治療(0)之前的月數(shù)(-2)和隨后2-12個(gè)月(平均6.6個(gè)月)。箭頭表示治療開(kāi)始的時(shí)間。P值在時(shí)間為0和隨后的2月時(shí)開(kāi)始計(jì)算(成對(duì)，雙尾t檢驗(yàn))。
實(shí)施例2SOJIA患者的白細(xì)胞介素1β治療。在15歲時(shí)被診斷為SOJIA的17歲西班牙女性根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行治療。她每日出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)燒(＞2月)，泛發(fā)性瘙癢性皮疹和關(guān)節(jié)疼痛。在檢查時(shí)，她有腫脹并且橈腕關(guān)節(jié)和腕掌關(guān)節(jié)雙向受限。她的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果表明，高的白血細(xì)胞數(shù)(WBC)，低的血紅蛋白(Hgb)，高的血小板(Plts)和升高的紅細(xì)胞沉降率(ESR)。廣泛性傳染病檢查得到負(fù)的結(jié)果?；颊呓邮湛诜虸V高劑量甲基脫氫皮質(zhì)甾醇并最終定位于甲氨蝶呤。她的癥狀得到改善，在類(lèi)固醇治療緩慢減少期間，患者數(shù)月無(wú)癥狀。數(shù)月后，癥狀復(fù)發(fā)。甾體再起始失敗。試圖以5mg/kg每月的劑量用抗-TNF IV治療(英夫利昔單抗)約6月，沒(méi)有任何顯著的效果。在該患者出現(xiàn)癥狀1年多后，以阿那白滯素的形式給予IL-1拮抗劑，皮下每日注射100mg(1cc)。第一次皮下注射后第1天，患者沒(méi)有癥狀，發(fā)燒、皮疹和關(guān)節(jié)腫脹消失。兩次隨訪證實(shí)，在開(kāi)始治療后的2個(gè)月和3個(gè)月，她仍保持無(wú)癥狀。實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)也反映了這種應(yīng)答，因?yàn)閃BC、Hgb、Plt數(shù)目和ESR都在正常值之內(nèi)。
實(shí)施例3SOJIA患者的白細(xì)胞介素1β治療。9歲西班牙男孩在7歲時(shí)被診斷為SOJIA，他每日持續(xù)出現(xiàn)峰形熱、皮疹、心包炎以及關(guān)節(jié)和肌肉疼痛。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)表明，高WBC、低Hgb、高血小板和升高ESR。骨髓分析和廣泛性感染性檢查沒(méi)有得到具體診斷?；颊哂酶邉┝縄V甲潑尼松龍治療，癥狀得到改善。在接下來(lái)的兩年內(nèi)，患者表現(xiàn)出潮間帶(flare)和減輕。最后的潮間帶不響應(yīng)高劑量的甾體，患者在橈腕關(guān)節(jié)兩側(cè)都形成腫脹。以50mg(0.5cc)每日皮下注射的方式開(kāi)始用IL-1拮抗劑阿那白滯素治療。第一次皮下注射后的當(dāng)天，患者變?yōu)闊o(wú)癥狀的，發(fā)燒、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹消失，并且他保持無(wú)癥狀3個(gè)月以上。
很清楚，在此所述的具體實(shí)施方案作為實(shí)例表示，而不是對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。在沒(méi)有脫離本發(fā)明范圍的情況下，本發(fā)明的主要特點(diǎn)可以在各種實(shí)施方案中使用。只是使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)，在此所述的具體方法的許多等同物，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，或能夠確定。這些等同物被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)并被權(quán)利要求所覆蓋。
在說(shuō)明書(shū)中提及的所有出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)是本發(fā)明所屬領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員的技能水平的指示。在本說(shuō)明書(shū)中提到的所有出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)?jiān)诖艘胱鳛閰⒖?，就好象這些出版物或?qū)＠暾?qǐng)每個(gè)單獨(dú)的地和具體地引入作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容，在此公開(kāi)的和要求的所有組合物和/或方法無(wú)需過(guò)度實(shí)驗(yàn)就可以被制備或?qū)嵭?。雖然本發(fā)明的組合物和方法已經(jīng)在優(yōu)選實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道，在不脫離本發(fā)明的概念、精神和范圍的情況下，在此所述的組合物和/或方法以及方法步驟的順序方面可以改變。更具體地說(shuō)，在化學(xué)和生理學(xué)上相關(guān)的某些試劑可以代替在此所述的試劑，而獲得相同的或類(lèi)似的結(jié)果。所有這些類(lèi)似的取代和改變對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，并被認(rèn)為在如附加權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神、范圍和概念之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.治療患系統(tǒng)性發(fā)病幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)的方法，包括給予該關(guān)節(jié)一種組合物，其包含治療有效量的減少白細(xì)胞介素-1β生物利用度的一種或多種活性劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性劑修飾白細(xì)胞介素-1β基因的轉(zhuǎn)錄。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性劑修飾白細(xì)胞介素-1β基因的翻譯。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性劑包含單鏈RNA分子、雙鏈RNA分子、反義RNA分子、小抑制性RNA(siRNA)分子或抑制性RNA分子(RNAi)，其被設(shè)計(jì)成減少白細(xì)胞介素-1β的表達(dá)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性劑阻滯IL-1β受體。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性劑包含白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑蛋白，其阻滯IL-1β和IL-1β受體間的相互作用。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性劑包含白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑肽，其阻滯IL-1β和IL-1β受體間的相互作用。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性劑修飾IL-1β的釋放。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性劑包含IL-1β的抗體，以減少或抵消IL-1β。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性劑包含抗體，其阻滯IL-1β受體。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性劑包含天然存在的IL-1受體拮抗劑的重組體形式，其以約1-250mg每日的劑量給藥。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性劑包含單鏈RNA分子、雙鏈RNA分子、反義RNA分子、小抑制性RNA(siRNA)分子或抑制性RNA分子(RNAi)，其被設(shè)計(jì)成減少白細(xì)胞介素-1β受體的表達(dá)。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性劑包含抑制IL-1β釋放的陰離子運(yùn)送抑制劑、脂氧素和α-生育酚。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性劑包含鴉片樣物質(zhì)，其抑制將非活性的IL-1β前體轉(zhuǎn)化為其成熟的活性形式的蛋白水解酶。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性劑包含抗體，其抵消IL-1β的生物學(xué)功能。
16.系統(tǒng)性發(fā)病幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的患者的治療方法，包括給予該患者一種組合物，其包含有效量的至少一種能夠減少或阻滯白細(xì)胞介素-1β的生物利用度的試劑。
17.患有系統(tǒng)性發(fā)病幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的患者的治療方法，包括給予該患者一種組合物，其包含有效量的至少一種能夠減少或阻滯白細(xì)胞介素-1β受體的生物利用度的試劑。
18.治療SOJIA的組合物，包含治療有效量的一種或多種適合于關(guān)節(jié)給藥以降低受SOJIA影響的關(guān)節(jié)的炎癥的活性劑。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述的組合物降低SOJIA患者的發(fā)燒、皮疹、關(guān)節(jié)炎和白血細(xì)胞數(shù)。
20.權(quán)利要求18的組合物，其中所述的一種或多種活性劑選自白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)基因轉(zhuǎn)錄的一種或多種調(diào)節(jié)劑；IL-1β基因翻譯的一種或多種調(diào)節(jié)劑；靶向IL-1β表達(dá)的一種或多種siRNAs；一種或多種IL-1β受體阻滯劑；一種或多種白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑蛋白；一種或多種白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑肽；改變IL-1β釋放的一種或多種活性劑；抵消IL-1β的一種或多種抗體；阻滯IL-1β受體的一種或多種抗體；一種或多種重組體，天然存在的IL-1受體拮抗劑；抑制IL-1β釋放的一種或多種陰離子運(yùn)送抑制劑、脂氧素和α-生育酚；抑制將非活性的IL-1β前體轉(zhuǎn)化為其成熟的、活性形式的蛋白水解酶的一種或多種鴉片樣物質(zhì)；抵消IL-1β的生物學(xué)功能的一種或多種抗體，其混合物和其組合。
21.包含一種或多種活性劑的藥物制劑，所述的活性劑選自白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)基因轉(zhuǎn)錄的一種或多種調(diào)節(jié)劑；IL-1β基因翻譯的一種或多種調(diào)節(jié)劑；靶向IL-1β表達(dá)的一種或多種siRNAs；一種或多種IL-1β受體阻滯劑；一種或多種白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑蛋白；一種或多種白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑肽；改變IL-1β釋放的一種或多種活性劑；抵消IL-1β的一種或多種抗體；阻滯IL-1β受體的一種或多種抗體；一種或多種重組體，天然存在的IL-1受體拮抗劑；抑制IL-1β釋放的一種或多種陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、脂氧素和α-生育酚；抑制將非活性的IL-1β前體轉(zhuǎn)化為其成熟的、活性形式的蛋白水解酶的一種或多種鴉片樣物質(zhì)；抵消IL-1β的生物學(xué)功能的一種或多種抗體，其混合物和組合，該藥物制劑適合于治療關(guān)節(jié)自身炎癥。
22.一種SOJIA治療應(yīng)答的監(jiān)測(cè)方法，包括在使用權(quán)利要求1的方法治療后，監(jiān)測(cè)發(fā)燒、皮疹、關(guān)節(jié)炎、白血細(xì)胞數(shù)和白血球沉降速率的步驟。
23.一種SOJIA治療應(yīng)答的監(jiān)測(cè)方法，包括在使用權(quán)利要求18的組合物治療后，監(jiān)測(cè)發(fā)燒、皮疹、關(guān)節(jié)炎、白血細(xì)胞數(shù)和白血球沉降速率的步驟。
24.患有自身炎癥的患者的治療方法，包括給予患有自身炎癥的動(dòng)物治療劑，其中該試劑包含在藥學(xué)上可接受的載體中的白細(xì)胞介素-1β功能的拮抗劑，其中所述的拮抗劑抑制自身炎癥。
全文摘要
本發(fā)明包括在患有自身炎癥的患者中治療關(guān)節(jié)炎的組合物和方法，例如，系統(tǒng)性發(fā)病幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，通過(guò)在炎癥部位給予治療有效量的至少一種降低或阻滯白細(xì)胞介素－1β的生物利用度的試劑。
文檔編號(hào)A61K48/00GK1946734SQ200580012832
公開(kāi)日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月26日
發(fā)明者J·班徹里奧, V·帕斯庫(kù)爾 申請(qǐng)人:貝勒研究院