專利名稱：用于經(jīng)膜治療和預(yù)防中耳炎的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療中耳炎(中耳感染)的非侵入性方法。更具體地，本發(fā)明涉及將用于治療中耳炎的藥物給予到中耳的方法，這通過給予所述藥物穿過鼓膜(tympanic membrane)(鼓膜(eardrum))實施。
背景技術(shù)：
每年有數(shù)百萬兒童受到中耳炎，即，中耳感染的侵襲。雖然成人也易受到中耳感染，但兒童特別地處于風(fēng)險中，因為他們的耳道相對短，更容易受到炎癥的接近。隨后流體可以在鼓膜(鼓膜)后駐留，這可以引起嚴重的疼痛，以及為微生物提供在其中繁殖的有利環(huán)境。
鼓膜是阻止藥物引入中耳的難以逾越的屏障，因此，開處方用于治療中耳感染的抗生素幾乎總是被經(jīng)口服用。然而，許多細菌和病毒可以引起中耳感染，并且常常不可能區(qū)分哪種細菌或病毒是特定感染(particular infection)的原因或者其對口服抗生素的治療是否敏感。進一步地，口服給予的抗生素對中耳的影響可以被藥物的全身分布減弱，這也使得患者處于與全身輸送有關(guān)的副作用的風(fēng)險中(例如，女性(雌性)患者中的酵母感染)。
遭受反復(fù)感染的兒童可能需要手術(shù)以便減輕鼓膜上的流體壓力。在更加嚴重的情況下，可以在鼓膜內(nèi)設(shè)置引流管。所述管本身不預(yù)防感染的再發(fā)生(相反，它們可以作為其它病原體進入中耳的管道)，但是它們可以減輕壓力并降低流體在鼓膜后駐留的程度。所述管也為抗生素直接進入中耳提供了潛在的管道；例如，通過施用幾滴抗生素并使得它們流入引流管。然而，此方法是侵入性的并且是疼痛的，這表明了對將抗生素引入中耳的其它途徑的強烈需求。
發(fā)明概述 令人驚奇地，發(fā)現(xiàn)藥物可以通過經(jīng)膜輸送被直接引入中耳。根據(jù)本發(fā)明，藥物被提供為施用于鼓膜(eardrum(鼓膜))的經(jīng)膜載體組合物的活性成分，例如能夠輸送藥劑穿過鼓膜的基于脂質(zhì)的乳劑、脂囊泡、脂質(zhì)體(liposomes)、脂質(zhì)體(liosomes)、膠束(micelles)、轉(zhuǎn)移體(transferomes)和聚合物載體。
優(yōu)選的藥物是用于治療或預(yù)防中耳炎(中耳感染)及其后遺癥的那些藥物。本發(fā)明特別適合輸送藥物如抗生素或抗病毒藥(取決于存在的感染源)、抗真菌藥和抗炎藥或其它止痛藥。為了預(yù)防慢性復(fù)發(fā)的中耳感染，本發(fā)明方法也可以在活動性感染(active infection)之間應(yīng)用，以便向中耳輸送預(yù)防性藥劑。
上述本發(fā)明概述不是限制性的，從下面對優(yōu)選實施方式的祥述以及權(quán)利要求書來看，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢將是明顯的。
發(fā)明祥述A.經(jīng)膜治療中耳炎的方法 本發(fā)明提供了治療和預(yù)防中耳炎的方法，其通過給予經(jīng)膜載體組合物中的用于預(yù)防或治療中耳感染及其后遺癥的藥物而實施。本發(fā)明源自驚人的發(fā)現(xiàn)在合適的載體中，藥物可以輸送穿過鼓膜而不必刺破該膜(例如，通過插入管或注射)。
“經(jīng)膜給予(transmembrane administration)是指，將能夠穿過鼓膜的本發(fā)明經(jīng)膜載體組合物施用在鼓膜的外耳側(cè)，以便輸送藥物到中耳。因此，本發(fā)明提供了通過向被感染個體的鼓膜經(jīng)膜給予藥物來預(yù)防和/或治療中耳感染及其后遺癥的方法。
經(jīng)膜給予如下實現(xiàn)例如，通過用于向鼓膜施用藥物組合物的任何醫(yī)學(xué)上可接受的方式，向鼓膜施用本發(fā)明的經(jīng)膜載體組合物；例如，通過插入無針注射器或滴管進入耳道，向鼓膜施用載體組合物。按照需要反復(fù)給予，以便達到所給予抗生素化合物的治療上有效的劑量水平；例如，由0.3％w/w抗生素組成的5-10滴經(jīng)膜載體組合物可以每日輸送兩次，來治療被侵襲兒童的中耳炎。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉并且能夠容易地選擇適于被遵循以便治療特定感染的給藥方案。所選擇的給藥方案將取決于用于輸送和應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明提供的特定載體和藥物的已確立的臨床方案。在一個實施方式中，藥物以基于脂質(zhì)的載體中的至少約0.3％w/w的濃度被提供。
所述組合物優(yōu)選地被給予，經(jīng)膜載體組合物本身作為載體；但是在許多實施方式中，經(jīng)膜載體可以在載體膠或其它合適載體中給予。
B.用于本發(fā)明的基于脂質(zhì)的載體 雖然本發(fā)明不受到有關(guān)這種輸送行為機制的任何理論的限制，目前認為，適于經(jīng)膜輸送藥物的載體是能夠與鼓膜中的富含脂質(zhì)的通道相互作用(例如，范德華相互作用)并且也可能進入所述通道的載體。因此，目前優(yōu)選的經(jīng)膜載體是基于脂質(zhì)的那些載體，如脂質(zhì)乳劑(包括微乳劑和水包油乳劑)，以及脂囊泡，如脂質(zhì)體(liposomes)、脂質(zhì)體(liosomes)、膠束和轉(zhuǎn)移體(超柔性脂囊泡)。當(dāng)前優(yōu)選基于磷脂的制劑，特別是本發(fā)明中有用的非囊泡制劑。
同樣，不應(yīng)用其作用機制的任何理論來限制本發(fā)明，也觀察到，經(jīng)膜輸送在感染的急性階段最有效，其中由于中耳的壓力增加，鼓膜向外凸出(即，進入外耳)，這是急性中耳感染的癥狀特征。凸出表明，流體已經(jīng)在鼓膜后駐留。本發(fā)明基于脂質(zhì)的載體在鼓膜相反側(cè)上的引入可以產(chǎn)生滲透壓差，其有助于藥物的經(jīng)膜運輸，或是從基于脂質(zhì)的載體運輸，或是與基于脂質(zhì)的載體共同運輸。
最優(yōu)選地，脂囊泡經(jīng)膜組合物是柔性的，這在于它們不包括立體穩(wěn)定成分，如膽固醇(雖然立體上穩(wěn)定的囊泡可以用于共同給予藥物進入外耳，如下文其它處進一步論述)。進一步地，根據(jù)本發(fā)明輸送的藥物優(yōu)選地在脂相(lipid phase)中攜帶(例如，在脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層中)而不是在水相中攜帶(例如，在脂質(zhì)體的核心中)。因此，脂溶性藥物(通常以比在水相中分散的水溶性藥物更高的濃度，在囊泡的脂質(zhì)雙層中提供)是優(yōu)選的，雖然其對于本發(fā)明應(yīng)用不是必需的。
制備液體乳劑和囊泡的方法是本領(lǐng)域公知的，因此在此僅簡要概括本發(fā)明中應(yīng)用的經(jīng)膜載體組合物的目前最優(yōu)選的實施方式，不帶有立體穩(wěn)定劑并且?guī)缀醪患尤牖虿患尤胝扯仍鰪妱┒苽涞闹|(zhì)體。
“脂質(zhì)體(liposome)”是指球形囊泡，被規(guī)則的脂質(zhì)雙層限定并且包繞水相。脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層通常由天然或合成磷脂構(gòu)成，但是也可以由非磷脂構(gòu)成。脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層是規(guī)則的雙層，意味著脂質(zhì)分子的“頭”和“尾”結(jié)構(gòu)被彼此鄰接地排列。
本發(fā)明中應(yīng)用的脂質(zhì)體可以是單層的(具有一個脂質(zhì)雙層)或更優(yōu)選地是多層的?！岸鄬印钡闹|(zhì)體具有多個層或膜。這種類型的脂質(zhì)體具有攜帶脂質(zhì)雙層之間的水性流體的多層脂質(zhì)雙層。多層脂質(zhì)體具有至少兩層脂質(zhì)。
優(yōu)選的脂質(zhì)體是本文所述的脂質(zhì)體，和共同待審并共同擁有的美國專利申請序列號10/366,584中的脂質(zhì)體，所述專利申請于2003年2月12日提交，其公開內(nèi)容以整體并入本文作為參考。然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會知道，可以應(yīng)用其它脂質(zhì)體制劑，包括磷脂酰化合物，如磷脂酰甘油、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘脂類、腦苷脂和神經(jīng)節(jié)苷脂。特別有用的是二?；字８视?，其中脂質(zhì)部分含有14-18個碳原子，特別是16-18個碳原子，并且是飽和的。例證性磷脂包括卵磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二硬脂酰磷脂酰膽堿。這些脂質(zhì)在本發(fā)明的非囊泡經(jīng)膜載體組合物中也有用。
本發(fā)明中應(yīng)用的脂質(zhì)體和脂囊泡的大小可以不同——如果存在不同——但是這種囊泡在每批制備物中優(yōu)選大小一致。脂質(zhì)體可以達到20μm、25μm或者甚至30μm。但是在優(yōu)選的實施方式中，約95％的脂質(zhì)體的直徑是從約0.5μm至約10μm。在一個實施方式中，根據(jù)本文所述的方法制備的優(yōu)選組合物中，至少80％的脂質(zhì)體是約0.5μm至約5μm。鑒于此，術(shù)語“約”包括所述值的或上或下5％的范圍。脂質(zhì)體的實際直徑是下文的冷卻曲線和長度和攪拌或旋渦水合的強度的函數(shù)，當(dāng)這些過程用在脂質(zhì)體制造中時。在其它實施方式中，脂質(zhì)體可以是多層狀的脂質(zhì)體，其中單個較大脂質(zhì)體封入一個或多個較小的脂質(zhì)體。
根據(jù)本領(lǐng)域公知方式制造的傳統(tǒng)脂質(zhì)體可以用在本發(fā)明中，但是本發(fā)明的優(yōu)選脂質(zhì)體不包括現(xiàn)有技術(shù)脂質(zhì)體中發(fā)現(xiàn)的脂溶性防腐劑(參見，例如，美國專利號4,761,288和4,897,269，均授予Mezei，均以整體并入本文作為參考)。相反，如共同待審的美國專利申請?zhí)?0/366584(以整體并入本文)所描述的，本發(fā)明的脂質(zhì)體應(yīng)用水溶性防腐劑，其可以作為抗微生物劑發(fā)揮作用，優(yōu)選地是苯索銨鹽(benzethonium salt)，如苯索氯銨(benzethonium chloride)。
鑒于此，“防腐劑(preservative)”是指被加入經(jīng)膜載體組合物的成分，其防止微生物在制劑中大量生長和繁殖。進一步地，“水溶性(water soluble)”是指，成分在水中有超過100μg/ml(或0.01％)的水溶解度。在其它實施方式中，成分可以在水中有超過1mg/ml(0.1％)的溶解度。
然而，其它水溶性防腐劑在本發(fā)明中也有用，如苯甲酸和benzylkonium salts如benzylkonium chloride。出人意料地發(fā)現(xiàn)，為了得到穩(wěn)定的脂質(zhì)體，對防腐劑的選擇是重要的，因為脂溶性防腐劑由于微生物生長可以弱化脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)并且使之去穩(wěn)定，產(chǎn)生具有低粘度的不穩(wěn)定組合物。其它水溶性防腐劑可以被應(yīng)用；并被有利地選擇，以便在組合物的pH下是有活性的。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，應(yīng)用的脂質(zhì)體也包含維生素E作為脂溶性抗氧化劑?？寡趸瘎┢鹩坞x自由基清除劑的作用，協(xié)助脂質(zhì)體達到最大的穩(wěn)定性。甲基纖維素或其它粘度增強劑包含在欲施用于皮膚的經(jīng)膜載體組合物中，目的是獲得足夠的粘度和避免流體組合物。在一個最優(yōu)選實施方式中，本組合物包括作為抗氧化劑的維生素E，并且包括2％w/w以下或1.5％以下或1.0％以下或0.5％以下或0.25％以下的粘度增強劑。
更優(yōu)選地，所述組合物不包含任何甲基纖維素或任何其它粘度增強劑，使得活性藥物化合物的經(jīng)膜滲透達到最佳。在一個實施方式中，至少50％的維生素E存在于脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層中。在其它實施方式中，至少70％或80％或90％或95％的維生素E存在于脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層中。
“粘度增強劑(viscosity enhancing agents)”意味著加入組合物以便增加粘度的試劑。在25℃，粘度增強劑會增加組合物的粘度至少10,000厘泊。粘度增強劑包括但不限于甲基纖維素、褐藻酸、明膠、阿拉伯樹膠(阿拉伯膠(gum Arabic))卡波姆和十六醇十八醇混合物。不認為磷脂是此定義內(nèi)的粘度增強劑。與不存在粘度增強劑相比，粘度增強劑會增強粘度至少10,000厘泊，在其它實施方式中，與組合物中不存在粘度增強劑相比，粘度增強劑會增強粘度20,000或30,000厘泊(達到高如40,000或50,000厘泊)。
因此，在多種實施方式中，本發(fā)明的優(yōu)選經(jīng)膜載體組合物含有2％w/w以下或1％以下，或0.5％以下或甚至0％的粘度增強劑。例如，在多種實施方式中，組合物含有這些量以下的有機或無機鹽，如鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、氫溴酸鹽、或氫碘酸鹽。組合物也優(yōu)選含有2％w/w以下或1％以下或甚至0％的溴化鉀、氯化鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、硫酸鉀、碘化鉀、硝酸鉀、溴化鋰、氯化鋰、碘化鋰、硝酸鋰、硫酸鋰、溴化銨、氯化銨、碳酸銨、碳酸氫銨、磷酸二氫銨、磷酸氫二銨、碘化銨、硝酸銨、硫酸銨、溴化鈉、碳酸鈉、氯化鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、硝酸鈉、磷酸鈉和硫酸鈉。
在經(jīng)膜載體組合物中優(yōu)選以2％w/w以下或1％以下或甚至0％存在的其它鹽包括鏈烷醇胺氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、醋酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、葡萄糖酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、丙酸鹽、抗壞血酸鹽、扁桃酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、三乙醇銨氯化物、三乙醇銨磷酸二氫鹽、三乙醇銨硫酸鹽、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸銨、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銨、水楊酸鈉、水楊酸鉀、水楊酸銨、草酸鈉、草酸鉀、草酸銨、鄰苯二甲酸鈉、鄰苯二甲酸鉀、鄰苯二甲酸銨、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鉀、葡萄糖酸銨、1-萘磺酸銨、2-萘磺酸鉀、2-萘磺酸銨、2-萘磺酸鈉、酒石酸鉀、馬來酸鈉、馬來酸鉀、丙二酸鈉、琥珀酸鈉、延胡索酸鈉、丙酸鈉、三乙醇銨丙酸鹽、抗壞血酸鈉、三乙醇銨抗壞血酸鹽、抗壞血酸鉀、扁桃酸鈉、蘋果酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、和三乙醇銨檸檬酸鹽。
在多種實施方式中，用于本發(fā)明的經(jīng)膜載體組合物具有至少10,000厘泊或至少20,000厘泊或至少30,000厘泊或至少40,000厘泊或至少50,000厘泊或至少60,000厘泊或至少70,000厘泊的粘度，均在58℃下，不存在任何甲基纖維素或其它粘度增強劑。由于配制物中不存在甲基纖維素和其它粘度增強劑，經(jīng)膜滲透性被大大增加。在一個實施方式中，油醇可以被加入以增強藥物的經(jīng)膜滲透性，所述油醇在組合物中，但存在于脂質(zhì)體的外部。
不希望受到任何特定理論的限制，認為，為這些特定脂質(zhì)體提供穩(wěn)定性的是水溶性防腐劑和脂溶性抗氧化劑的組合。這使得脂質(zhì)體穩(wěn)定并且也具有高度粘性。盡管經(jīng)膜載體組合物含有非常少的粘度增強劑或不含有粘度增強劑，高度粘性也是可能的。認為粘度增強劑損害活性化合物的跨皮膚運動。在給予該活性化合物中，本組合物提供了最大程度的皮膚滲透性的優(yōu)越性質(zhì)，同時保持足夠的粘度。
如果脂質(zhì)體是基于磷脂的囊泡，優(yōu)選的脂質(zhì)將是phospholipon 9OH，其從大豆卵磷脂中得到并純化，化學(xué)名是1，2-二?；?5N-甘油-3-磷脂酰膽堿。其為最少90％磷脂酰膽堿并且被充分氫化。但普通技術(shù)人員會知道，其它脂質(zhì)也可以用在本發(fā)明中。例如，磷脂酰膽堿可以是低純度的，或者可以含有其它脂質(zhì)或載體物質(zhì)如，例如，丙二醇/乙醇、中等鏈甘油三酯、油/乙醇、磷脂酸、膽固醇和磷脂酰肌醇。磷脂可以是任何天然或合成磷脂，例如，磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂、卵磷脂或大豆磷脂或它們的組合。磷脂可以是加鹽或脫鹽的、氫化或部分氫化的、天然的、合成的或半合成的。商業(yè)上可得到的磷脂的例子包括但不限于卵磷脂P 123(Pfanstiehl，Waukegen，IL)、Lipoid E80(Lipoid，Ludwigshafen，Germany)；和氫化大豆磷脂Phospholipon 80H、80G、90H和100H(Nattermann，Munich，Germany)和99％純的大豆磷脂酰膽堿(Avanti Polar Lipids，Alabaster，AL)。
任選地，脫水的醇和丙二醇可以用作脂相的共溶劑，維生素E乙酸鹽可以作為抗氧化劑被包含。在多種實施方式中，其它脂質(zhì)或脂質(zhì)類似物質(zhì)用在本發(fā)明中，如神經(jīng)酰胺、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、心磷脂、三亞油精和類似化合物。非磷脂也可以用在本發(fā)明中。例如，有用的非磷脂物質(zhì)包括形成脂囊泡的聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醚、二乙醇胺、長鏈酰胺、長鏈酰基氨基酸酰胺、長鏈酰胺、聚氧乙烯山梨聚糖油酸鹽、聚氧乙烯單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、及其混合物、類似物和衍生物。囊泡也可以包括類固醇，和電荷產(chǎn)生劑。優(yōu)選的類固醇包括膽固醇、氫化可的松及其混合物、類似物和衍生物。優(yōu)選的負電荷產(chǎn)生物質(zhì)是油酸、聯(lián)十六烷基磷酸鹽、棕櫚酸、十六烷基硫酸鹽、視黃酸、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸和它們的混合物。為了在需要時給囊泡提供凈正電荷，可以應(yīng)用長鏈胺例如硬脂胺或油胺，長鏈吡啶化合物例如十六烷基氯化吡啶，季銨化合物或這些物質(zhì)的混合物，只要液體囊泡可以攜帶足夠量的水相即可。
其它脂質(zhì)體制劑，包括非磷脂脂質(zhì)體，可以用在本發(fā)明中。對于一般參照，1998年8月2日出版的授予Mezei的美國專利號4,761,288中公開的多相脂質(zhì)體藥物輸送系統(tǒng)(其公開內(nèi)容并入本文，使容易參考)，是本發(fā)明中能夠應(yīng)用的脂質(zhì)體組合物的示范性代表。為了用作經(jīng)膜載體，將脂質(zhì)體(或本發(fā)明中應(yīng)用的其它脂囊泡)修飾為立體穩(wěn)定囊泡，或提供用于靶向，或提供給囊泡(或應(yīng)用的其它基于脂質(zhì)的載體)緩慢釋放性質(zhì)，可以干擾組合物的經(jīng)膜活性，從而不被優(yōu)選。
本發(fā)明中優(yōu)選應(yīng)用的經(jīng)膜載體組合物是“穩(wěn)定的”，意味著它們可以被存儲至少6個月，1年，或2年，而不改變組合物的化學(xué)性質(zhì)或物理性質(zhì)。
對可以并入本發(fā)明中應(yīng)用的基于脂質(zhì)的載體的化合物數(shù)目沒有理論上的限制。然而，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知，在具有相對高的脂質(zhì)水含量的脂質(zhì)體組合物中，包封效率通常較高，在脂相中攜帶的脂溶性藥物通常以比水相中攜帶的水溶性藥物高的濃度提供。
例如，兩種或更多種成分可以包封在同一囊泡中，或者如果各種活性化合物是不相容的，則化合物可以被分別包封，并且經(jīng)膜載體組合物組合在一起以便提供具有兩種或更多種適應(yīng)癥的組合物，或者用多種活性化合物治療單個適應(yīng)癥的組合物。
通過給予經(jīng)膜載體組合物同時治療中耳和耳道(例如，治療前者的感染和減輕后者的腫脹)也是可能的，所述組合物包括第一組用于治療中耳的一種或多種活性化合物，其包封在囊泡中，和第二組用于治療耳道的一種或多種活性化合物，其以未包封形式分散在周圍的水相中。包封的第一組化合物會跨過鼓膜進入中耳；未包封的第二組化合物不會如此。
共同給予也可以如下實施，例如，以緩慢釋放形式給予第二組化合物，如在制造以便抵抗降解的脂質(zhì)體中。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉完成此目標(biāo)的制造方法，所述方法包括而不是限制于向脂相中加入膽固醇(參見，例如，美國專利號6,352,716，并入本文作為參考，作為為此目的向脂相中加入膽固醇的方法的示例)和在脂質(zhì)體制造中應(yīng)用粘度增強劑(如甲基纖維素)。
這種相對不溶的脂囊泡較不適于輸送藥物穿過鼓膜，但是替代地，可以被期望在輸送之處保持緩慢釋放含有第二組(或又一組)化合物的藥物進入耳道(例如，治療其中的炎癥，或提供止痛劑)。這種囊泡也可以具有有助于治療或控制外耳感染速率的抗感染性質(zhì)或其它性質(zhì)；例如，如果有效的抗感染劑十六烷基三甲基溴化銨被用作囊泡中的正電荷產(chǎn)生物質(zhì)，就會提供第二種優(yōu)勢。在此實施方式中，隨著每一囊泡損壞(deteriorate)，其作為延遲釋放的殺菌劑載體而發(fā)揮作用。
C.用于治療和預(yù)防中耳炎的有用藥物 “藥物(medicament)”意味著用于治療和/或預(yù)防中耳感染及其后遺癥以及相關(guān)的疼痛和炎癥的任何生物活性化合物。鑒于此，特別優(yōu)選的藥物是用于治療或預(yù)防哺乳動物，特別是人中耳感染的抗生素。根據(jù)感染的嚴重程度及其原因，這種抗生素包括而不是限制于，阿莫西林(和其它青霉素類)、環(huán)丙沙星(和其它喹諾酮類抗生素，如氧氟沙星)、克拉維酸(和其它β-內(nèi)酰胺酶抑制劑)、頭孢克洛(和其它頭孢菌素類，如頭孢克肟)、阿奇霉素(和其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如克拉霉素)、和磺胺二甲基異唑(以及其它磺胺類藥物，如磺胺甲基異唑)。在本發(fā)明中有用的抗生素中，當(dāng)前優(yōu)選環(huán)丙沙星。
磺胺二甲基異唑和阿莫西林是也被接受用于預(yù)防復(fù)發(fā)性中耳感染的主要的抗生素。廣譜抗生素如阿莫西林和環(huán)丙沙星特別優(yōu)選用于治療中耳感染，特別是在懷疑患有抗生素抗性感染的人中。
用于共同給予或獨立于抗生素治療應(yīng)用的有用的抗炎化合物包括口服給予中有時效率較差或相當(dāng)耐受的那些化合物；例如，非類固醇抗炎化合物如萘普生、酮洛芬、塞來考昔(celecoxib)和吲哚美辛。在臨床需要時，抗病毒化合物如阿昔洛韋，可以代替抗生素化合物，或作為它們的輔助物而被給予，如許多抗真菌組分。也可以通過向鼓膜施用本發(fā)明的經(jīng)膜載體組合物，給予用于治療和預(yù)防中耳感染及其后遺癥的其它藥物。
在一些實施方式中，本發(fā)明的經(jīng)膜載體組合物含有一種以上的藥物。例如，CLAMOXYL和AUGMENTIN都是口服給予的聯(lián)合制劑組合物，通常被開處方用于治療中耳炎。每一組合物含有兩種活性抗生素成分，阿莫西林和克拉維酸。提供這種多藥劑的經(jīng)膜載體組合物是特別優(yōu)選用于適當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥。
實施例1示范性制劑A 此部分提供了制備含環(huán)丙沙星的本發(fā)明經(jīng)膜載體組合物的原材料的示例。所述經(jīng)膜載體組合物包括脂質(zhì)體，并且含有具有列出的w/w百分比的下列成分。
PHOSPHOLIPON90H 5.00或更低醇，脫水，USP(美國藥典) 5.00或更低丙二醇，USP 5.00維生素E乙酸鹽1.00苯索氯銨 0.02環(huán)丙沙星 0.30或按需要提供治療劑量純水 76.98或更多實施例2制造制劑A的示范性方法 本部分提供了如何制造含環(huán)丙沙星的本發(fā)明經(jīng)膜載體組合物的示例。
水相。本方法優(yōu)選地用兩個帶套的不銹鋼旋渦水合艙(chamber)實施。在兩個艙中的較大一個中，緩慢混合純水和苯索氯銨，以避免泡沫或表面氣泡的形成。施加熱，達到水相的目標(biāo)溫度50℃±2℃。覆蓋所述艙以防止水蒸發(fā)，并配備底部艙門(port)和閥門，以便調(diào)節(jié)物質(zhì)流出該容器。
脂相。第二個不銹鋼帶套混合容器緊靠第一容器而應(yīng)用。在此第二艙中，首先緩慢混合脫水的醇和丙二醇，以避免泡沫或表面氣泡的形成。啟動上面的混合器，施加熱，達到58±2℃，目標(biāo)是58℃。當(dāng)溶液達到目標(biāo)溫度時，加入環(huán)丙沙星并充分溶解。隨后加入PHOSPHOLIPON90H和維生素E乙酸鹽，并與脂相混合，直至溶解/熔解。在整個過程中，在艙上使用覆蓋物，以防止醇蒸發(fā)。
脂相的水合。打開艙的底部艙門上的閥門，調(diào)節(jié)來自兩個容器的液流。水相和油相流動并且在管路調(diào)節(jié)三通管(in-line regulatingtee)處會合，分散泵將兩相吸(pull)在一起?；旌衔锿ㄟ^60網(wǎng)孔(每平方英寸的孔限數(shù))分散篩循環(huán)，以便優(yōu)化脂相的水合。隨后將混合物引到艙頂，整個過程通過泵循環(huán)，返回艙，用時10分鐘。
冷卻相。循環(huán)之后，使艙套冷卻，同時持續(xù)緩慢混合，直至產(chǎn)物溫度為28℃，結(jié)束過程。物質(zhì)的混合優(yōu)選地足夠快，以便徹底混合而不引起表面泡沫或氣泡的形成。冷卻過程優(yōu)選緩慢，每小時冷卻約6℃是最優(yōu)選的。
實施例3應(yīng)用示范性制劑治療中耳炎 為了治療感染個體的中耳感染及其后遺癥，通過經(jīng)膜給予鼓膜，將根據(jù)本發(fā)明的含藥物脂質(zhì)體給予患者。藥物是在中耳感染的預(yù)防和/或治療中有用的藥物，是抗生素、抗病毒藥或止痛藥，如非類固醇抗炎藥。
經(jīng)膜給予是通過例如，用無針注射器或適于醫(yī)學(xué)插入耳道的其它器械將本發(fā)明的經(jīng)膜載體組合物施用于鼓膜而實現(xiàn)的。如需要，反復(fù)給予，以獲得所給予抗生素化合物的治療有效劑量水平。疼痛可以通過以相同的一般方式給予含止痛和/或抗炎劑的本發(fā)明經(jīng)膜載體組合物而被治療。
基于用于通過原位鼓膜引流管將抗生素引入中耳的目前方案，實施例1中所描述的示范性制劑的合適的給藥方案為對于12歲以下的兒童是5滴/日兩次，12歲或更年長的兒童是10滴/日兩次。
針對中耳感染復(fù)發(fā)的預(yù)防性治療可以以相同的方式提供，其中利用含預(yù)防有效的抗生素或其它藥物的本發(fā)明經(jīng)膜載體組合物。
本發(fā)明已經(jīng)被充分描述，其實施通過下文的實施例示例。這些實施例對實施本發(fā)明的方法和可以從而得到的結(jié)果是代表性的，不是窮盡的。
實施例4中耳炎的動物(南美洲栗鼠)模型 南美洲栗鼠(Chinchilla lange)是理想地適于作為研究治療人類中耳炎的效應(yīng)的動物種類。毛絲鼠科(Chinchillas)是小的，具有與人非常相似的聽覺能力，具有與人耳蝸相似的帶有膜結(jié)構(gòu)的耳蝸，在長期試驗中不表現(xiàn)出老年性耳聾，并且缺乏對天然發(fā)生的中耳感染的易感性，而這些對豚鼠和兔子來說是普遍的。參見，例如，Hajek DM，Yuan Z，Quartey MK，Giebink GS.，Otitis MediaThe Chinchilla Model，inZak O，Sande M，editors，Handbook of Animal Models of Infection，SanDiego，CAAcademic Press(1999)，389-403頁，其內(nèi)容并入本文作為參考，以便說明其性質(zhì)和此動物模型在本領(lǐng)域中的認可度。
為了建立和評價動物模型，對每一南美洲栗鼠接種流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)，直接接種到每個耳的中耳，以100cfu的濃度、以0.2mL體積經(jīng)鼓泡(transbullar)注射。在開始研究之前，給予每一南美洲栗鼠耳鏡檢查。本發(fā)明組合物或?qū)φ湛诜⒛髁謩┝科鹗加诩毦臃N后約48小時。給予所有動物丁丙諾啡(Buprenorphine)，0.05mg/kg，日兩次皮下給予，用于在研究期間止痛。
在給藥終了(細菌接種后8天)，處死每一動物，用鹽水洗滌其耳道并檢測。具體地，收集來自每一南美洲栗鼠的中耳的樣品。對每個試驗程序，一個耳部樣品被培養(yǎng)過夜。樣品鋪板后大約24小時，對其進行計數(shù)，記錄集落形成單位(cfu)。
實施例5南美洲栗鼠模型的中耳炎治療(脂質(zhì)體脂質(zhì)) 通過管飼，向3只南美洲栗鼠經(jīng)口給予陽性對照物(阿莫西林)，每日兩次，持續(xù)6日，相隔約8小時。向2組南美洲栗鼠給予2、4或6滴氧氟沙星0.3％脂質(zhì)體制劑或環(huán)丙沙星0.3％脂質(zhì)體制劑，每組3只南美洲栗鼠，作為這些動物的最大可行劑量。
每組的結(jié)果(3只非懷孕雌性動物/組)如下未治療動物活動性感染在6天后仍存在。
對照動物阿莫西林，20mg/kg BID，持續(xù)6日。在6天后，所有動物不存在活動性感染。
根據(jù)本發(fā)明方法治療的動物環(huán)丙沙星，4滴BID，持續(xù)6日。在6天后，所有動物不存在活動性感染。
氧氟沙星，2滴BID，持續(xù)6日。在6天后，2只動物仍然存在活動性感染；第3只動物不存在活動性感染。
氧氟沙星，4滴BID，持續(xù)6日。在6天后，1只動物仍然存在活動性感染；另2只動物不存在活動性感染。
實施例6南美栗鼠模型中的中耳炎治療(非脂質(zhì)體脂質(zhì)) 應(yīng)用脂質(zhì)體脂質(zhì)和非脂質(zhì)體脂質(zhì)中的環(huán)丙沙星制劑，遵照實施例5描述的方案，得到下列結(jié)果
這些結(jié)果表明了本發(fā)明在治療相關(guān)動物模型的中耳感染中的效應(yīng)，被治療動物有劑量依賴性。
本文示例性描述的發(fā)明可以在本文末具體公開的任何要素或多個要素、限制或多個限制不存在的情況下實施。所應(yīng)用的術(shù)語和表述被用作描述性術(shù)語而不是限制性術(shù)語，并且不意圖于在使用這些術(shù)語和表述時排除顯示和描述的特征或其部分的任何等同物，而是認識到在要求保護的發(fā)明范圍內(nèi)各種修改是可能的。因此，應(yīng)該理解，盡管本發(fā)明通過優(yōu)選的實施方案和任選的特征被具體地公開，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本文公開的概念進行修改和變化，而這些修改和變化被認為包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，如所附權(quán)利要求所限定的。
本文提及和引用的文章、專利和專利申請、以及其它所有文獻和電子可得信息的內(nèi)容，以整體并入本文作為參考，并入的程度如同指明每一個別出版物特定地和單獨地以整體并入本文作為參考。申請人保留將來自任何這些文章、專利、專利申請或其它文獻的任何和所有材料和信息以物理方式并入本申請的權(quán)利。
本文示例性描述的發(fā)明可以在本文未具體公開的任何要素或多個要素、限制或多個限制不存在的情況下實施。因此，例如，術(shù)語“包括”、“包含”、“含有”等將被廣義而不受限制地閱讀。此外，所應(yīng)用的術(shù)語和表述被用作描述性術(shù)語而不是限制性術(shù)語，并且不意圖于在使用這些術(shù)語和表述時排除顯示和描述的特征或其部分的任何等同物，而是認識到在要求保護的發(fā)明范圍內(nèi)各種修改是可能的。因此，應(yīng)該理解，盡管本發(fā)明通過優(yōu)選的實施方案和任選的特征被具體地公開，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本文公開的概念進行修改和變化，而這些修改和變化被認為包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在本文中，本發(fā)明已以寬范的和一般性的方式被描述。落入該概括性公開內(nèi)容中的每一較窄的種類和亞類也形成本發(fā)明的一部分。這包括發(fā)明的這樣的概括性描述，其帶有附加條件或從該類中除去任何主題的負限定，不論刪除的該物質(zhì)是否在本文中被具體地敘述。其它實施方式在下面的權(quán)利要求書中列出。
此外，當(dāng)本發(fā)明的特征或方面針對馬庫什組而描述時，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會知道，本發(fā)明因而也針對該馬庫什組的任何單獨成員或亞組成員而描述。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防中耳感染及其后遺癥的方法，通過向其經(jīng)膜給予藥物實施，所述方法包括向鼓膜外表面施用經(jīng)膜載體組合物，所述經(jīng)膜載體組合物包括用于治療或預(yù)防中耳感染及其后遺癥的藥物。
2.治療或預(yù)防中耳感染及其后遺癥的方法，通過向其經(jīng)膜給予藥物實施，所述方法包括向鼓膜外表面施用非立體穩(wěn)定的經(jīng)膜載體組合物，所述經(jīng)膜載體組合物包括用于治療或預(yù)防中耳感染及其后遺癥的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述經(jīng)膜載體是脂囊泡。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述非立體穩(wěn)定的經(jīng)膜載體選自由脂質(zhì)體(liposomes)、膠束(micelles)、脂質(zhì)體(liosomes)、類脂質(zhì)體(niosomes)和轉(zhuǎn)移體(transferomes)組成的脂囊泡組。
5.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述非立體穩(wěn)定的經(jīng)膜載體是脂質(zhì)體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述經(jīng)膜載體組合物是脂質(zhì)體，包括水溶性防腐劑，和脂溶性抗氧化劑；其中至少75％的所述脂質(zhì)體的直徑是約0.5μm至約10μm；并且其中所述組合物的粘度是至少20,000厘泊并且含有2％w/w以下的粘度增強劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物是抗生素。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述藥物是抗生素。
9.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中所述抗生素選自喹諾酮類抗生素、青霉素類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、頭孢菌素類抗生素、磺胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中所述抗生素包括環(huán)丙沙星，并且被給予以治療或預(yù)防中耳感染。
11.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述抗生素包括氧氟沙星，并且被給予以治療或預(yù)防中耳感染。
12.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中所述抗生素包括磺胺二甲基異唑，并且被給予以治療或預(yù)防中耳感染。
13.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中所述抗生素包括阿莫西林，并且被給予以治療或預(yù)防中耳感染。
14.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中所述抗生素以組合物的0.3％w/w的濃度被提供。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物是抗病毒藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述藥物是抗病毒藥。
17.根據(jù)權(quán)利要求16或17的方法，其中所述抗病毒藥是阿昔洛韋。
18.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，還包括給予藥物以治療外耳的疼痛、感染或炎癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中治療所述外耳的疼痛、感染或炎癥的所述藥物被提供在立體穩(wěn)定的脂囊泡中。
20.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述立體穩(wěn)定的脂囊泡是脂質(zhì)體。
21.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述脂質(zhì)體用膽固醇穩(wěn)定。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述藥物選自塞來考昔、萘普生、吲哚美辛、酮洛芬、葡萄糖胺、甲磺酰基甲烷、孕烯醇酮、S-腺苷甲硫氨酸、及其中任何兩種或多種的組合。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述藥物選自塞來考昔、萘普生、吲哚美辛、酮洛芬、葡萄糖胺、甲磺?；淄?、孕烯醇酮、S-腺苷甲硫氨酸、及其中任何兩種或多種的組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述經(jīng)膜載體組合物在中耳感染的急性期被施用于鼓膜。
全文摘要
用于治療和預(yù)防中耳感染的方法，通過將含藥物的經(jīng)膜載體組合物如脂質(zhì)體和其它脂囊泡經(jīng)膜給予到鼓膜而實施。也可以共同給予用于治療外耳疼痛、炎癥或感染的藥物。如果脂質(zhì)體或其它脂囊泡被用于經(jīng)膜給予，它們通常不是立體上穩(wěn)定的。根據(jù)本發(fā)明方法輸送的藥物包括，在中耳感染及其后遺癥的治療和/或預(yù)防中有用的抗生素、抗病毒藥、抗真菌藥和抗炎藥。
文檔編號A61K31/00GK101031282SQ200580029360
公開日2007年9月5日 申請日期2005年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月3日
發(fā)明者W·R·坎貝爾 申請人:皮埃蒙特醫(yī)藥品有限公司