專(zhuān)利名稱(chēng)：：左乙拉西坦延長(zhǎng)釋放制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用每天一次給藥方案的左乙拉西坦延長(zhǎng)釋放藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：采用高粘度級(jí)親水性和疏水性聚合物制備延長(zhǎng)釋放或控制釋放藥物組合物是本領(lǐng)域公知的。為了延長(zhǎng)釋放，包含藥物的片劑還包含高粘度級(jí)親水性聚合物。如果需要，釆用疏水性聚合物和致孔劑包被片劑。一旦固體劑型與周?chē)橘|(zhì)相接觸，就形成孔并且藥物通過(guò)這些孔擴(kuò)散。介質(zhì)進(jìn)入片劑核心并導(dǎo)致聚合物水化，這也控制藥物的釋放。通過(guò)產(chǎn)生活性成分的恒定血漿水平和降低施用頻率，從而改進(jìn)患者對(duì)給藥方案的M性，由此控制釋放速率對(duì)治療有益。本發(fā)明提供適于每天一次施用給人類(lèi)對(duì)象的左乙拉西坦延長(zhǎng)釋放片的藥物組合物。左乙拉西坦的化學(xué)名稱(chēng)是(-)-(S)--乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式為C8H14N202以及分子量為170.21。左乙拉西坦是白色至米色結(jié)晶粉末，水溶解度為104gm/ml。其在氯仿(65.3g/100mL)和甲醇(53.6g/100mL)中易溶，在乙醇中可溶(16.5g/100mL),在乙腈中銜容(5.7g/100mL)并且在正己烷中幾乎不溶解。左乙拉西坦被描述于美國(guó)專(zhuān)利4,837,223、4，943，639和6,107,492中。左乙拉西坦適應(yīng)于成年癲癇患者部分性發(fā)作治療中的輔助治療。左乙性和興奮性神經(jīng)傳遞有關(guān)的已知機(jī)制的任何相互作用。左乙拉西坦被快速吸收，口服生物利用度為100%。食物不影響左乙拉西坦的吸收程度但是使Q^降低20。/。并使T咖x延遲1.5小時(shí)。左乙拉西坦的藥物動(dòng)力學(xué)在500至5000mg劑量范圍內(nèi)呈線(xiàn)性，在多次每天兩次給藥后2天達(dá)到穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)。小于10。/。的藥物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合。左乙拉西坦的血漿消除半衰期為7士1小時(shí)，分布容積是0.6L/Kg。總身體清除率是0.9ml/分鐘/kg,腎清除率是0.6ml/分鐘/kg。其消除與肌酐清除率相關(guān)。沒(méi)有年齡、性別、種族或生物節(jié)律的影響。目前，左乙拉西坦作為常規(guī)的立即釋放片被施用給成人?，F(xiàn)有的給藥方案包括每天兩次施用。左乙拉西坦可作為立即釋放獲得并在多個(gè)國(guó)家包括美國(guó)以商品名KEPPRA(UCBPharma.)被》b準(zhǔn)銷(xiāo)售。KEPPRA作為立即釋放片劑可獲得250、500和750mg強(qiáng)度。在生物制藥分類(lèi)系統(tǒng)(theBiopharmaceuticsClassificationSystem)中,由于它是高度可溶的(1.04g/ml)、高滲透性的(FWO%)并且在3種不同pH介質(zhì)中15分鐘釋放的片劑量>85%，因此它屬于I類(lèi)。臨床上，它不屬于窄治療窗類(lèi)型，因?yàn)槠渚哂邢鄬?duì)低的毒性并具有相對(duì)高的治療指數(shù)。立即釋放左乙拉西坦片的每天兩次給藥方案被良好耐受并很少發(fā)生神經(jīng)精神不良反應(yīng)，如嗜睡、疲勞、協(xié)調(diào)困難和行為失常。不良作用與藥物血漿水平成比例，因此為了提高治療效果、降低不良事件發(fā)生率并提高患者依從性，本發(fā)明研究了延長(zhǎng)釋放每天一次的給藥方案。WO/01/51033提供了可口月Mfe用的固體藥物化合物，允許控制釋放由包含活性物質(zhì)的均勻混合物組成的可以是左乙拉西坦的至少一種活性物質(zhì)；相對(duì)于所述化合物總重量的5至95%的至少一種基質(zhì)賦形劑，所述基質(zhì)賦形劑選自惰性基質(zhì)、親水性^S^質(zhì)、或脂質(zhì)基質(zhì)、惰性和脂質(zhì)基質(zhì)的混合物、親水性和惰性基質(zhì)的混合物；相對(duì)于所述化合物總重量的2至50%的至少一種腸溶性聚合物；以及在生理pH條件下可溶于水相的、相對(duì)于所述化合物總重量的0.5至50。/。的至少一種減^化劑。WO/03/101428提供了制備具有阻滯釋放活性成分的藥物化合物的方法，其可以是左乙拉西坦。將活性物質(zhì)與提供阻滯釋放之聚合物的混合物通過(guò)兩個(gè)滾筒(rollers)來(lái)壓制，所述滾筒溫度超過(guò)40。C并且對(duì)其施用的壓制力(compactionforce)大于15至40kN/cm滾筒寬度。將壓制后的混合物粉末化成期望的顆粒尺寸，如果需要可重復(fù)該過(guò)程。發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供左乙拉西坦的延長(zhǎng)釋放藥物組合物，其經(jīng)攝取在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)導(dǎo)致具有平臺(tái)效應(yīng)的血漿7JC平。本發(fā)明的另一個(gè)目的是制備以預(yù)定方式釋放左乙拉西坦的藥物組合物o本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供用于每天一次給藥方案的左乙拉西坦延長(zhǎng)釋放藥物組合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及制備左乙拉西坦延長(zhǎng)釋放藥物組合物的方法，所述組合物包含左乙拉西坦、任選地粘合劑、親水性速率控制聚合物和常規(guī)藥學(xué)可接受賦形劑，將混合物壓制成片劑并進(jìn)一步采用含疏水性速率控制聚合物的功能性包衣包被所形成的片劑。所述功能性包衣任選地包含可以是親水性聚合物或水溶性物質(zhì)的致通道劑(channelingagent)。所述組合物可進(jìn)一步用聚合物基非功能性包衣來(lái)包被。選擇成分使得左乙拉西坦以預(yù)定方式進(jìn)行延長(zhǎng)釋放。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及延長(zhǎng)釋放制劑，其包含約30。/。w/w至約85。/。w/w的左乙拉西坦、約l%w/w至約50%w/w的親水性聚合物和任選地約l%w/w至約10%w/w的粘合劑。所有這些重量是相對(duì)于核心片劑(coretablets)的重量。所述片劑進(jìn)一步用疏水性聚合物進(jìn)行功能性包被，其構(gòu)成核心片劑重量的約2%w/w至約15%w/w。所述包衣任選地包含包衣層總重量的約10%w/w至約60%w/w的致通道劑。進(jìn)一步所述包衣片被給予包含組合物總重量約l%w/w至3%w/w的非功能性包衣。更優(yōu)選地本發(fā)明涉^Jl長(zhǎng)釋放制劑，其包含約50%w/w至約75%w/w的左乙拉西坦、約0.5%w/w至約5%w/w的聚乙烯吡咯烷酮、和約20%w/w至約45%w/w的羥丙基甲基纖維素。片劑上的功能性包衣構(gòu)成組合物總重量的約2%w/w至約5%w/w。所述包衣包含約50%w/w至約80%w/w的乙基纖維素作為功能性聚合物以及約15%w/w至約35%w/w的羥丙基曱基纖維素作為致通道劑。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)壓制基質(zhì)片劑隨后功能性包衣來(lái)制備延長(zhǎng)釋放制劑，所述方法包括以下步驟i.混合左乙拉西坦或其經(jīng)干法或濕法制粒制備的顆粒與速率控制聚合物材料。ii.潤(rùn)滑所混合的混合物并壓制成適當(dāng)形狀的片劑。iii.用水不溶性和水溶性聚合物的7jc^:體來(lái)包被所述片劑。iv.用非功能性包衣聚合物的水^:體來(lái)包被所述片劑。圖1是顯示用USPI、在100rpm和37。C，所述藥物的4種不同組合物中左乙拉西坦在基質(zhì)中的藥物釋放特征的圖。圖2是顯示健"類(lèi)志愿者在隨食物給藥(Feddosing)下的左乙拉西坦的對(duì)比血漿水平特征的圖。具體實(shí)施例方式在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述延長(zhǎng)釋放片包含活性成分和水溶性速率控制聚合物以及任選地常規(guī)賦形劑包括粘合劑。這些片劑用水不溶性聚合物的組合來(lái)包被。所述包衣任選地包括水溶性聚合物或物質(zhì)作為致通道劑。所述功能性包衣片進(jìn)一步用水溶性聚合物作為非功能性包衣來(lái)包被o才艮據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，如果其晶型支持直接壓制，則原樣4吏用活性成分，其中包括或不包括粘合劑。然而，如果顆粒不支持直接壓制則需要制粒而不是作為"干法制粒"或"濕法制粒"來(lái)實(shí)施。干法制粒方法包括將藥物與粘合劑混合或者直接與速率控制親水性聚合物混合或與它們都混合，隨后在壓片機(jī)上或用滾筒壓制機(jī)形成片坯(slugformation)。濕法制粒方法包括水制?；蚍撬屏！Ｋ鰸穹ㄖ屏７椒ò▽⒒钚猿煞峙c"稀釋劑"或"稀釋劑"和速率控制親水性聚合物的混合物相混合，并將混合物與粘合劑物料一起制粒以形成濕料隨后干燥和分粒。所述粘合劑可任選地與干燥混合物相混合并且用水性溶劑或非水溶劑進(jìn)行制粒。用于非水制粒的溶劑選自乙醇、異丙醇和二氯甲烷。根據(jù)本發(fā)明，所述藥物組合物包含左乙拉西坦作為活性成分。左乙拉西坦的存在量可以是延長(zhǎng)釋放組合物重量的約40%至約80%,更優(yōu)選約50%至約75%。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，用水法制粒將左乙拉西坦與粘合劑溶液一起制粒。所用粘合劑對(duì)賦予可壓縮性、流動(dòng)性能和強(qiáng)度、硬度非常重要。粘合劑可選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(低粘度級(jí))、甲基纖維素、淀粉、預(yù)糊化淀粉、改性玉米淀粉、聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯酰胺、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、明膠、聚環(huán)氧乙烷、聚丙二醇、黃蓍膠、藻酸、其組合以及本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的其它材料。所述粘合劑的存在量可以是延長(zhǎng)釋放組合物重量的約0.01%至約10%,優(yōu)選約0.5%至約5%。才艮據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，活性顆粒與作為基_質(zhì)系統(tǒng)一部分的高粘度級(jí)親水性速率控制聚合物相混合。所述高粘度級(jí)在2%w/w溶液中提供大于15cps的粘度?；|(zhì)系統(tǒng)中的親水性速率控制聚合物包括羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、藻酸鈉、卡波姆(carbomer(CarbopolTM))纖維素鈉、黃原膠、瓜耳膠、槐豆膠、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇和羥丙基甲基纖維素(高粘度級(jí))?；|(zhì)形成聚合物包含包衣延長(zhǎng)釋放組合物重量的約1%至約50%，優(yōu)選約20%至約40%。除了上述成分外，本文描述的延長(zhǎng)釋放片劑還含有潤(rùn)滑劑、抗粘附劑和助流劑?？拐掣絼┌ɡ绲幌抻?，硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸鉤、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、氳化植物油、礦物油、硬脂酸和本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的其它材料。助流劑包括玉米淀粉、滑石、硅酸鉀、硅酸鎂、膠體二氧化硅、硅7JC^和本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的其它材料。潤(rùn)滑劑包括例如但不限于，硬脂酸釣、硬脂酸鎂、^J旨基延胡索酸鈉(sodiumstearylfumerate)、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、礦物油、硬脂酸和硬月旨酸鋅以;M^領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的其它材料。所述助流劑、潤(rùn)滑劑和抗粘附劑各自的存在范圍是包衣片的約0.01%至約5%w/w。優(yōu)選助流劑、抗粘附劑和潤(rùn)滑劑單獨(dú)或聯(lián)合的存在范圍是包衣片重量的約0.5%至約4%。所形成的延長(zhǎng)釋放片用疏水性速率控制聚合物包衣包被，所述速率控制聚合物包衣由疏水性聚合物、疏水性或親水性增塑劑和/親水性致孔聚合物(致通道劑)組成。所述疏水性成膜聚合物選自纖維素醚比如乙基纖維素、醋酸纖維素酯、聚醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯中性聚合物、聚乙烯醇-馬來(lái)酸酐共聚物等。甚至可商業(yè)獲得的成膜劑分散體即EudragitL-30D、EudragitNE30D、AquacoatECD-30、SureleaseE-7、EudragitRS30D、EudragitRL30D等可用于提供速率控制包衣的目的。據(jù)說(shuō)速率控制包衣中的親水性致孔聚合物選自共聚維酮(copolyvidone)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(低粘度級(jí))。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，水不溶性聚合物的存在量K長(zhǎng)釋放組合物之功能性包衣層重量的40%至約卯％,優(yōu)選約50%至約80%。水溶性致孔聚合物的存在量是包衣層重量的約10%至約60%,優(yōu)選約15%至約35%。此外，包衣^t體也可包含增塑劑以改進(jìn)壓制片包衣上所用聚合物的性能和特征。本發(fā)明可用的增塑劑可包括例如但不限于，低分子量聚合物、寡聚物、共聚物、油、有機(jī)小分子、具有脂肪族羥基的低分子量多元醇、酯型增塑劑、二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、單嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、杼檬酸酯型增塑劑、三醋精、丙二醇和甘油。這樣的增塑劑也可包括乙二醇、1，2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯代乙二醇(styreneglycol)、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇和其它聚(乙二醇)化合物、單丙二醇單異丙基醚、丙二醇單乙基醚、乙二醇單乙基醚、二乙二醇單乙基醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰杼檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙基酯。增塑劑的組合也可用于本發(fā)明制劑中。本發(fā)明實(shí)施方案中的組合物優(yōu)選包含包衣片重量的1.0%至約10.0%的疏水性聚合物，任選地高達(dá)包衣片之親水性致孔聚合物重量的5%，并且任選地高達(dá)每包衣片重量之增塑劑的2%。根據(jù)本發(fā)明，所述非功能性包衣選自準(zhǔn)備用于形成分散體如OPADRY的組。OPADRY包含親水性(低粘度級(jí))成膜聚合物、合適的著色劑和遮光劑。遮光劑包括二氧化鈥和本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的其它材料。著色劑包括，例如但不限于，F(xiàn)D&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖、和氧化鐵、紅色、其它F.D.&C.染料和天然著色劑比如葡萄皮提取物、甜菜紅粉末、P-胡蘿卜素、胭脂樹(shù)橙、胭脂紅、姜黃、辣椒紅和本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的其它材料。應(yīng)當(dāng)理解，藥物制劑領(lǐng)域中所用的化合物通常用于多種功能或目的。因此，如果本文提及的化合物僅僅提及一次或用于定義本文中一個(gè)以上的術(shù)語(yǔ)，其目的或功能不應(yīng)該被理解為僅僅局限于所提及的目的或功能。下面的實(shí)施例不應(yīng)該被認(rèn)為是窮舉性的，而僅僅舉例說(shuō)明本發(fā)明所涵蓋許多實(shí)施方案中的幾個(gè)。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>q.s.表示足量通過(guò)40目s.s.篩將左乙拉西坦500mg過(guò)篩并用聚乙烯吡咯烷酮水溶液進(jìn)行制粒，在50。C干燥顆粒物。將所得的干燥顆粒通過(guò)20目s.s.篩篩分，將這些顆粒與羥丙基曱基纖維素混合，用硬脂酸鎂和膠體二氧化硅進(jìn)行潤(rùn)滑，將所得的潤(rùn)滑顆粒壓制成片劑。所述壓制片劑用乙基纖維素水^a體和Opadry的混合物包被至4吏壓制片劑重量增加9.60%w/w。功能性包衣之后，在55'C熟化所述片劑1小時(shí)。實(shí)施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>q.s.表示足量通過(guò)40目s.s.篩將左乙拉西坦500mg過(guò)篩并用聚乙烯吡咯烷酮水溶液進(jìn)行制粒，在50。C干燥顆粒物質(zhì)。將所得的干燥顆粒通過(guò)20目s.s.篩篩分，將這些顆粒與羥丙基曱基纖維素混合，用硬脂酸鎂、滑石和膠體二氧化硅進(jìn)行潤(rùn)滑，將所得的潤(rùn)滑顆粒壓制成片劑。所述壓制片劑用Opadry包被至4吏壓制片劑重量增加2%w/w。實(shí)施例5-6表4<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>通過(guò)40目s.s.篩將左乙拉西坦500mg過(guò)篩并用聚乙烯吡咯烷酮水溶液進(jìn)行制粒，在50。C干燥顆粒物質(zhì)。將所得的干燥顆粒通過(guò)20目s.s.篩篩分，將這些顆粒與羥丙基曱基纖維素混合，用硬脂酸鎂、滑石和膠體二氧化硅進(jìn)行潤(rùn)滑，將所得的潤(rùn)滑顆粒壓制成片劑。實(shí)施例5和6的片劑，如表4中所述，用乙基纖維素和羥丙基曱基纖維素(LV;低粘度)以75:25比例(固體含量)的水^體的混合物包被。所述片劑被包被至目標(biāo)重量增加分別為實(shí)施例5和實(shí)施例6所壓制片劑的2.5%w/w和5.0%w/w。包衣之后，在65。C熟化所述片劑1小時(shí)。所述包衣片進(jìn)一步用Opadry包被至功能性包衣片重量增加2%w/w。實(shí)施例7采用卯0mlpH6.8磷酸緩沖液作為溶出介質(zhì)在37。C和40目轉(zhuǎn)籃(USP1型)中在100rpm測(cè)試實(shí)施例1至實(shí)施例6延長(zhǎng)^^放片的左乙拉西坦的溶出。溶出特征被記錄在表5中。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例8表6<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>q.s.表示足量通過(guò)40目s.s.篩將左乙拉西坦750mg過(guò)篩并用聚乙烯吡咯烷酮水溶液進(jìn)行制粒，在50'C干燥顆粒物質(zhì)。將所得的干燥顆粒通過(guò)20目s.s.篩篩分，將這些顆粒與羥丙基甲基纖維素混合，然后用硬脂酸鎂、膠體二氧化硅和滑石進(jìn)行潤(rùn)滑，將所得的潤(rùn)滑顆粒壓制成片劑。如表6中所述的片劑，用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素LV以75:25比例(固體含量)的水^a體的混合物包被。所述片劑被包被至重量增加2.0%w/w的目標(biāo)。包衣之后，在65'C熟化所述片劑1小時(shí)。所述包衣片進(jìn)一步用Opadry包被至功能性包衣片重量增加2%w/w。實(shí)施例9表7<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>山崳酸甘油酯、膠體二氧化硅和滑石潤(rùn)滑該混合物，將所得的潤(rùn)滑混合物壓制成片劑。實(shí)施例10表8<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>Q.S.表示足量通過(guò)30目s.s.篩將左乙拉西坦750mg和KollidonSR(聚醋酸乙烯酯:聚乙烯吡咯烷酮，8:2)過(guò)篩并混合在一起。用山崳酸甘油酯、膠體二氧化硅和滑石潤(rùn)滑混合物，將所得的潤(rùn)滑混合物壓制成片劑。如表8中所述的片劑，用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(LV)以75:25比例(固體含量)的水^t體的混合物包被。所述片劑被包被至未包衣片劑重量增加l"0%w/w的目標(biāo)。包衣之后，在65'C熟化所述片劑1小時(shí)。所述功能性包衣片進(jìn)一步用Opadry包被至功能性包衣片重量增加1.87%w/w。實(shí)施例11組合物序號(hào)成分重量mg實(shí)施例ll1左乙拉西坦750.002羥丙基甲基纖維素(HV)3503硬脂酸鎂12.004膠體二氧化硅6.005滑石6.006乙基纖維素水分散體(固體含量)15.007Op3dry208羥丙基曱基纖維素(LV)5總計(jì)1164Q.S.表示足量通過(guò)40目s.s.篩將左乙拉西坦750mg和羥丙基甲基纖維素(HV)過(guò)篩并混合在一起。采用滾筒壓縮機(jī)(CMsonator)壓縮所得混合物來(lái)形成片坯。將所得片坯在搖擺式制粒機(jī)中采用20目s.s.篩篩分。用硬脂酸鎂、膠體二氧化硅和滑石潤(rùn)滑所得的顆粒，將所得的潤(rùn)滑混合物壓制成片劑。如表9中所述的片劑，用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(LV)以75:25比例(固體含量)的7JC^t體的混合物包被。所述片劑被包被至未包衣片劑重量增加1.78%w/w的目標(biāo)。包衣之后，在65。C熟化所述片劑1小時(shí)。所述功能性包衣片進(jìn)一步用Opadry包被至功能性包衣片重量增加1.75%w/w。實(shí)施例12表10組合物序號(hào)成分重量mg實(shí)施例121左乙拉西坦750.002羥丙基曱基纖維素(HV)2713輕丙基纖維素45.004硬脂酸鎂12.005膠體二氧化硅6.006滑石6.007乙基纖維素水分散體(固體含量)15.0080p3dry209羥丙基甲基纖維素(LV)5總計(jì)1164q.s.表示足量通過(guò)40目s.s.篩將左乙拉西坦750mg和羥丙基甲基纖維素(HV)過(guò)篩并混合在一起。采用非水制粒法以羥丙基纖維素作為粘合劑將所得混合物制粒。在45。C干燥顆粒物。將所得的干燥顆粒通過(guò)20目s.s.篩篩分，并用硬脂酸鎂、滑石和膠體二氧化硅進(jìn)行潤(rùn)滑，將所得的潤(rùn)滑混合物壓制成片劑。如表10中所述的片劑，用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素LV以75:25比例(固體含量)的水^t體的混合物包被。所述片劑被包被至未包衣片劑重量增加1.78%w/w的目標(biāo)。包衣之后，在65'C熟化所述片劑1小時(shí)。所述包衣片進(jìn)一步用Opadry包被至功能性包衣片重量增加1.75%w/w。實(shí)施例13表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>q.s.表示足量通過(guò)40目s.s.篩將左乙拉西坦750mg過(guò)篩，然后用羥丙基纖維素的非水溶液進(jìn)行制粒，在45。C干燥顆粒物。將所得的干燥顆粒通過(guò)20目s.s.篩篩分，將這些顆粒與羥乙基纖維素混合，并用硬脂酸鎂、膠體二氧化硅和滑石i^行潤(rùn)滑，將所得的潤(rùn)滑混合物壓制成片劑。如表11中所述的片劑，用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(LV)以75:25比例(固體含量)的水^t體的混合物包被。所述片劑被包被至重量增加1.78%w/w的目標(biāo)。在65。C熟化所述包衣片1小時(shí)。所述功能性包衣片進(jìn)一步用Opadry包被至功能性包衣片重量增加1.75%w/w。實(shí)施例14采用卯0mlpH6.8磷酸緩沖液作為溶出介質(zhì)在37'C和40目轉(zhuǎn)籃(USP1型)中在100rpm測(cè)試實(shí)施例8至實(shí)施例13延長(zhǎng)釋放片的左乙拉西坦溶出。溶出特征記錄在表12中。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例15在健^類(lèi)志愿者中進(jìn)行體內(nèi)研究，通過(guò)與用立即釋放左乙拉西坦片劑進(jìn)行參比治療相比，來(lái)評(píng)價(jià)配制成實(shí)施例8延長(zhǎng)釋放片的左乙拉西坦的生物利用度。方法研究遵循在健康、成年、男性、人類(lèi)對(duì)象中以及在進(jìn)食條件下，開(kāi)放、兩治療、兩周期、對(duì)比口服生物利用度研究。在單中心進(jìn)行的研究期間，對(duì)象接受所述兩治療的每一種。所^J"象給予1500mg口月良劑量的左乙拉西坦。在IR制劑情況下，其被作為1^口^@片提供，從早晨開(kāi)始以12小時(shí)間隔給予每次750mg的兩個(gè)等分劑量。在實(shí)施例8的延長(zhǎng)釋放制劑情況下，在早晨一次給予兩片750mg片劑。利用HPLC法確定血漿中左乙拉西坦?jié)舛?。由于所有樣品濃度在定量限度?nèi)，因此在分析之前不稀釋樣品。利用非區(qū)隔法(noncompartmentalmethod)估計(jì)左乙拉西坦的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。研究期間估計(jì)參數(shù)Tmax、Cmax、AUC?！?、AUC。，并記錄在表13中。結(jié)果圖2顯示36小時(shí)評(píng)估期間的平均血漿左乙拉西坦?jié)舛?。?3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>權(quán)利要求1.左乙拉西坦延長(zhǎng)釋放片劑，其具有包含左乙拉西坦和水分散性速率控制聚合物的核心，并且所述片劑核心任選地用包含水不分散性聚合物和/或水分散性聚合物的組合進(jìn)行功能性包被。2.左乙拉西坦延長(zhǎng)釋放片劑，其具有包含約30%w/w至約85%w/w的左乙拉西坦和約l%w/w至約55%w/w的7jC^t性速率控制聚合物的核心，并且所述片劑核心具有核心的約l%w/w至15%w/w的功能性包衣，其中所述功能性包衣包含水不分散性聚合物和/或水M性聚合物的組合。3.左乙拉西坦延長(zhǎng)釋放制劑，其在24小時(shí)期間換:供延長(zhǎng)的治療有效的血漿水平，并且通過(guò)消除患者血漿中藥物濃度的谷和峰而減少了神經(jīng)精神不良反應(yīng)的發(fā)生率，其包括向有此需要的患者口力Mfe用在約8至約16小時(shí)中提供左乙拉西坦峰值血漿水平的延長(zhǎng)釋放片。4.根據(jù)權(quán)利要求1的延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述片劑包含約50%至約80。/。重量的左乙拉西坦、約20%至約40%重量的羥丙基甲基纖維素、和任選地約1%至約5%重量的聚維酮。5.根據(jù)權(quán)利要求l的延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述片劑核心包含約50%至約80%重量的左乙拉西坦、約20%至約40。/。重量的羥丙基甲基纖維素、和任選地約1%至約5%重量的聚維酮，并且所述核心用包含乙基纖維素和羥丙基曱基纖維素的功能性包衣包被。6.根據(jù)權(quán)利要求5的延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述核心用總制劑重量約1%至約12%的膜包衣包被，所述膜包衣包含膜包衣重量約70%至約80%的乙基纖維素和膜包衣重量約20%至約30%的羥丙基甲基纖維素。7.根據(jù)權(quán)利要求5的延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述核心用總制劑重量約1%至約12%的膜包衣包被，所述膜包衣包含膜包衣重量約70%至約80%的乙基纖維素和膜包衣重量約20%至約30%的乳糖。8.左乙拉西坦延長(zhǎng)釋放制劑，其在USP裝置1(轉(zhuǎn)籃)中100rpm下、在純化水中37。C具有以下溶出特征時(shí)間(小時(shí))左乙拉西坦的平均釋放％2<35435-7512>759.根據(jù)權(quán)利要求1的延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述片劑包含約61%至73%重量的左乙拉西坦、約25%至約35%重量的羥丙基曱基纖維素、和任選地約1.1%至約1.5%重量的聚維酮。10.根據(jù)權(quán)利要求l的延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述片劑核心包含約61%至73%重量的左乙拉西坦、約25%至約35%重量的羥丙基甲基纖維素、和任選地約1.1%至約1.5%重量的聚維酮，并且所述核心用包含乙基纖維素和羥丙基曱基纖維素的功能性包衣包被。11.根據(jù)權(quán)利要求10的延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述核心用總制劑重量約1.5%至約4.8%的膜包衣包被，所述膜包衣包含膜包衣重量約75%的乙基纖維素和膜包衣重量約25%的羥丙基甲基纖維素。12.根據(jù)權(quán)利要求l的延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述功能性膜包衣構(gòu)成總重量的1至6%重量。13.根據(jù)權(quán)利要求l的延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述膜包衣組合物包含乙基纖維素和羥丙基曱基纖維素，其中所述乙基纖維素具有44.0-51.0%含量的乙氡基，所述羥丙基甲基纖維素在2。/。水溶液中粘度為2-6cps并具有28.0-30.0%的甲IL^含量和7.0-12.0%的羥丙#^含量。14.根據(jù)權(quán)利要求l的延長(zhǎng)釋放制劑，其中通過(guò)濕法制粒、干法制?；蛑苯訅浩ㄖ苽渌龊诵?，并且任選地所述片劑核心在包衣鍋中或在流化床系統(tǒng)中包被。15.根據(jù)權(quán)利要求1的延長(zhǎng)釋放制劑，其在USP裝置1(轉(zhuǎn)籃)中100rpm下、在純化水中37。C具有以下溶出特征時(shí)間(小時(shí))左乙拉西坦的平均釋放％210-35435-7512>8016.根據(jù)權(quán)利要求l的延長(zhǎng)釋放制劑，其進(jìn)一步用親水性聚合物包被以改進(jìn)其外觀(guān)，所述聚合物處于即用混合物形式例如Opadry中。全文摘要每天一次給藥方案的左乙拉西坦延長(zhǎng)釋放藥物組合物及其制備方法。所述左乙拉西坦延長(zhǎng)釋放片劑具有包含左乙拉西坦和水分散性速率控制聚合物的核心，并且所述片劑核心任選地被包含水不分散和/或水分散性聚合物的組合功能性包衣。其在24小時(shí)時(shí)段中提供延長(zhǎng)的治療有效的血漿水平并且通過(guò)消除患者血漿中藥物濃度的峰和谷而減少神經(jīng)精神不良反應(yīng)的發(fā)生率，其包括向需要的患者口服施用延長(zhǎng)釋放片在約8至約16小時(shí)中提供左乙拉西坦的峰值血漿水平。通過(guò)濕法制粒、干法制?；蛑苯訅浩苽渌龊诵?，并且任選地所述片劑核心在包衣鍋中或在流化床系統(tǒng)中包衣。文檔編號(hào)A61K9/30GK101111245SQ200580047316公開(kāi)日2008年1月23日申請(qǐng)日期2005年8月12日優(yōu)先權(quán)日2005年1月27日發(fā)明者拉杰什·希爾薩加爾,約格什·拉占達(dá)尼,馬揚(yáng)克·喬希申請(qǐng)人:阿雷姆貝克有限公司