專利名稱：甲磺酸左氧氟沙星輸液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氟喹諾酮類抗菌藥物的注射劑，具體涉及一種甲磺酸左氧氟沙星輸液及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前市場上使用的甲磺酸左氧氟沙星針劑為小水針及凍干粉針劑，使用時要與注射液混合后使用，而制成輸液則快捷方便。甲磺酸左氧氟沙星在水中易溶，但配成輸液在含有大量溶劑的低濃度狀態(tài)下，其穩(wěn)定性的保證是一個技術(shù)難點，本制備方法考慮在保證穩(wěn)定的PH情況下，加入藥理允許的濃度范圍安全和穩(wěn)定劑，保證了本制劑的穩(wěn)定性和質(zhì)量，可在臨床上安全使用，并在規(guī)定條件下可長期貯存。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能夠供臨床上安全使用且質(zhì)量穩(wěn)定可長期貯存的甲磺酸左氧氟沙星輸液及其制備方法。
上述的目的通過以下的技術(shù)方案實現(xiàn)一種甲磺酸左氧氟沙星輸液，其組成包括甲磺酸左氧氟沙星、藥理允許的PH調(diào)節(jié)物質(zhì)、穩(wěn)定劑，本品中甲磺酸左氧氟沙星的濃度為0.5mg/ml～10mg/ml，所述的PH調(diào)節(jié)物質(zhì)的重量份數(shù)為PH值調(diào)節(jié)為3.0～8.0時的加入量，本品中穩(wěn)定劑的濃度為0.0004mg/ml～0.5g/ml。
上述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，所述的PH調(diào)節(jié)物質(zhì)是無機酸或酸性氨基酸或一種無機酸和一種酸性氨基酸的混合物。
上述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，所述的PH調(diào)節(jié)物質(zhì)無機酸為鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、馬來酸、酸性緩沖鹽。
上述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，所述的酸性氨基酸為L-賴氨酸、L-亮氨酸、L-谷胱甘肽。
上述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，其特征是所述的穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉、依地酸鈣鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C、D-異抗壞酸、L-半胱氨鹽酸鹽或氮氣。
上述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，本發(fā)明中含有等滲物質(zhì)葡萄糖或氯化鈉，其中葡萄糖的濃度為5％，氯化鈉的濃度為0.9％。
上述的甲磺酸左氧氟沙星輸液的制備工藝為取PH調(diào)節(jié)物質(zhì)其重量分?jǐn)?shù)為0.5-20，溶解于250-2500ml注射用水中，并加入等滲物質(zhì)其重量分?jǐn)?shù)為葡萄糖其重量分?jǐn)?shù)為5或氯化鈉其重量分?jǐn)?shù)為0.9溶解混勻，再將重量分?jǐn)?shù)為0.25-5甲磺酸左氧氟沙星溶于上述溶液中并用適量稀鹽酸溶液其重量分?jǐn)?shù)為使PH調(diào)至3.0-8.0，再加0.1％～5％針劑活性碳60℃攪拌20分鐘過濾，補注射用水至全量500-5000ml，并過0.22mm膜，制成10支，灌裝于輸液瓶中，充氮氣115℃滅菌30分鐘即得成品。
這個技術(shù)方案有以下有益效果1.本發(fā)明為臨床上可以直接使用的制劑，使用方便，避免了小水針及粉針使用前配制的操作程序并防止配制過程的二次污染，經(jīng)本工藝制備的輸液，其穩(wěn)定性及安全性完全符合要求，可供臨床大量使用。
2.本發(fā)明甲磺酸左氧氟沙星輸液在臨床上的使用方法為直接使用，不用像小水針及針粉使用時要用注射液稀釋，方便快捷，加入PH調(diào)節(jié)物質(zhì)及穩(wěn)定劑保證了注射劑的穩(wěn)定性，可長期貯存，安全使用，質(zhì)量可得到保證，加入的PH調(diào)節(jié)物質(zhì)及穩(wěn)定劑為靜脈滴注藥品允許使用的濃度，安全可靠，適用于敏感菌引起的中、重度感染。
3.本品為輸液產(chǎn)品，本身為等滲溶液，直接輸入人體與人體血液，體液等滲，不會引起溶血等副作用，安全可靠。
4.本品加入的抗氧劑為臨床允許使用的供注射用輔料，安全無副作用，保證了制劑的穩(wěn)定性，防止藥品性質(zhì)變化產(chǎn)生的毒副作用，可供臨床更安全使用。
5.本品灌裝時充入氮氣，避免了與氧的接觸，有效地阻止了氧化反應(yīng)，也同時避免了藥物氧化而產(chǎn)生的毒副作用，使其安全性得到了保障。
6.本發(fā)明與現(xiàn)有的甲磺酸左氧氟沙星注射液的市售水針相比較其穩(wěn)定性良好，具體的比較內(nèi)容見下表；甲磺酸左氧氟沙星輸液與甲磺酸左氧氟沙星注射液質(zhì)量穩(wěn)定性對照表

從上表數(shù)據(jù)可以看出甲磺酸左氧氟沙星輸液在高溫光照條件下穩(wěn)定性好，含量及有關(guān)物質(zhì)沒有變化，而市售小水針經(jīng)高溫和光照后含量略有下降，有關(guān)物質(zhì)有所增加，表明本品質(zhì)量穩(wěn)定性優(yōu)于市售水針。因本品有關(guān)物質(zhì)含量穩(wěn)定劑同時降低了毒副作用。
7.本發(fā)明甲磺酸左氧氟沙星輸液的安全性試驗按本發(fā)明為國家新藥注冊分類屬新藥5類，按國家藥檢局5類新藥的安全性試驗方法進(jìn)行試驗結(jié)果證實本品兔血管刺激性試驗表明本品無刺激性；溶血凝集試驗表明本品無凝血或溶血性，豚鼠過敏性試驗表明本品無過敏性，以上試驗證明本品臨床使用安全可靠，將本品于涼暗處放置2年，進(jìn)行各項指標(biāo)的檢測，結(jié)果均未見明顯改變，本品在此工藝條件下穩(wěn)定性良好，本品供動物肌內(nèi)注射1ml經(jīng)1、5、24、72小時及5～7天，觀察刺激性和溶血性如表1、表2.
表1本品每天一次(2ml)24小時后觀察刺激作用.

說明一、無刺激表2本品溶血性37℃，100％溶血時間比較表

結(jié)論本品臨床使用安全可靠，毒副作用比同等成分的水針更低。
8.本發(fā)明的制備工藝中可以加入活性炭60℃除熱原。因活性炭對甲磺酸左氧氟沙星具有吸附作用，如果溫度高，活性炭用量大，將會對本品的含量造成影響。我們采取預(yù)先活化活性炭處理，60℃保溫20分鐘的處理方法，與以往的活性炭熱原法相比；溫度降低，時間縮短，活性炭用量減少，使甲磺酸左氧氟沙星的含量損失控制在1％以內(nèi)，即保證了藥品的無熱原，又保證了產(chǎn)品質(zhì)量。
本發(fā)明的
具體實施例方式實施例1甲磺酸左氧氟沙星輸液，其制備工藝為取亞硫酸氫鈉5g溶解于500ml注射用水中，并加入氯化鈉9g溶解混勻，再將甲磺酸左氧氟沙星1g溶于上述溶液中并加適量稀鹽酸溶液調(diào)PH4.0.再加0.1％針劑活性碳60℃攪拌20分鐘，過濾，補注射用水至全量1000ml，并過0.22μm膜，制成10支，灌裝于輸液瓶中，充氮氣115℃滅菌30分鐘即得成品。
實施例2實施例1所述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，取維生素C 8g，乙二胺四乙酸二鈉100mg溶解于250ml注射用水中，并加入氯化鈉4.5g溶解混勻，再將甲磺酸左氧氟沙星250mg溶于上述溶液中，并用適量稀鹽酸溶液調(diào)PH3.0，再加1％針劑活性碳60℃攪拌20分鐘，過濾補注射用水至全量500ml，并過0.22mm膜，制成10支。灌裝于輸液瓶中，充氮氣115℃滅菌30分鐘即得成品。
實施例3實施例1所述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，取依地酸鈣鈉500mg溶解于1250ml注射用水中，并加入氯化鈉22.5g，溶解混勻，再將甲磺酸左氧氟沙星500mg溶于上述溶液中，并用L-半胱氨酸鹽酸鹽溶液及鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至5.0，再加2％針劑活性碳60℃攪拌20分鐘，過濾補注射用水至全量2500ml，并過0.22mm膜，制成10支，灌裝于輸液瓶中，充氮氣115℃滅菌30分鐘即得成品。
實施例4實施例1所述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，取L-賴氨酸5g溶解于2500ml注射用水中，并加入氯化鈉45g溶解混勻，再將甲磺酸左氧氟沙星2g溶于上述溶液中并用適量稀鹽酸溶液調(diào)PH至6.0，再加3％針劑活性碳60℃攪拌20分鐘過濾，補注射用水至全量5000ml，并過0.22mm膜，制成10支，灌裝于輸液瓶中，充氮氣115℃滅菌30分鐘即得成品。
實施例5實施例1所述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，取D-異抗壞酸10g，L-谷胱甘肽6g溶解于500ml注射用水，并加入葡萄糖50g溶解混勻，再將甲磺酸左氧氟沙星3g溶于上述溶液中，并用適量枸櫞酸溶液調(diào)PH至7.0，再加4％針劑活性碳60℃攪拌20分鐘，過濾，補注射用水至全量1000ml，并過0.22mm膜，制成10支，灌裝于輸液瓶中，充氮氣115℃滅菌30分鐘即得成品。
實施例6實施例1所述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，取L-亮氨酸5g溶解于2500ml注射用水中，并加入葡萄糖250g溶解混勻，再將甲磺酸左氧氟沙星4g溶于上述溶液中，并用適量磷酸鹽緩沖液調(diào)PH至8.0，再加5％針劑活性碳60℃攪拌20分鐘，過濾，補注射用水至全量5000ml，并過0.22mm膜，制成10支，灌裝于輸液瓶中，充氮氣115℃滅菌30分鐘即得成品。
實施例7實施例1所述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，取依地酸鈣鈉500mg溶解于1250ml注射用水，并加入葡萄糖125g溶解混勻，再將甲磺酸左氧氟沙星5g溶于上述溶液中，并用適量酒石酸調(diào)PH至5.0，再加0.1％針劑活性碳60℃攪拌20分鐘，過濾，補注射用水至全量2500ml，并過0.22mm膜，制成10支，灌裝于輸液瓶中，充氮氣115℃滅菌30分鐘即得成品。
實施例8實施例1所述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，取亞硫酸氫鈉20g，依地酸鈣鈉500mg溶解于250ml注射用水中，并加入葡萄糖25g溶解混勻，再將甲磺酸左氧氟沙星2g溶于上述溶液中，并用適量馬來酸溶液調(diào)PH至6.0再加0.5％針劑活性碳60℃攪拌20分鐘，過濾，補注射用水至全量500ml，并過0.22mm膜，制成10支，灌裝于輸液瓶中，充氮氣115℃滅菌30分鐘即得成品。
權(quán)利要求
1.一種甲磺酸左氧氟沙星輸液，其組成包括甲磺酸左氧氟沙星、藥理允許的PH調(diào)節(jié)物質(zhì)、穩(wěn)定劑，其特征是本品中甲磺酸左氧氟沙星的濃度為0.5mg/ml～10mg/ml，所述的PH調(diào)節(jié)物質(zhì)為其重量分?jǐn)?shù)PH值調(diào)節(jié)為3.0～8.0時的加入量，本品中穩(wěn)定劑的濃度為0.0004mg/ml～0.5g/ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，其特征是所述的PH調(diào)節(jié)物質(zhì)是無機酸或酸性氨基酸或一種無機酸和一種酸性氨基酸的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，其特征是所述的PH調(diào)節(jié)物質(zhì)無機酸為鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、馬來酸、酸性緩沖鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，其特征是所述的酸性氨基酸為L-賴氨酸、L-亮氨酸、L-谷胱甘肽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，其特征是所述的穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉、依地酸鈣鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C、D-異抗壞酸、L-半胱氨鹽酸鹽或氮氣。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的甲磺酸左氧氟沙星輸液，其特征是本發(fā)明中含有等滲物質(zhì)葡萄糖或氯化鈉，其中葡萄糖的濃度為5％，氯化鈉的濃度為0.9％。
7.一種權(quán)利要求1-6所述的甲磺酸左氧氟沙星輸液的制備方法，其特征是取PH調(diào)節(jié)物質(zhì)其重量分?jǐn)?shù)為0.5-20，溶解于250-2500ml注射用水中，并加入等滲物質(zhì)，所述的等滲物質(zhì)重量份數(shù)葡萄糖為5或氯化鈉為0.9溶解混勻，再將重量分?jǐn)?shù)為0.25-5甲磺酸左氧氟沙星溶于上述溶液中并用適量稀鹽酸溶液其重量分?jǐn)?shù)為使PH調(diào)至3.0-8.0，再加0.1％～5％針劑活性碳60℃攪拌20分鐘過濾，補注射用水至全量500-5000ml，并過0.22μm膜，制成10支，灌裝于輸液瓶中，充氮氣115℃滅菌30分鐘即得成品。
全文摘要
甲磺酸左氧氟沙星輸液及其制備方法，目前市場上使用的甲磺酸左氧氟沙星針劑為小水針及凍干粉針劑，使用時要與注射液混合后使用，并且甲磺酸左氧氟沙星在水中易溶，但配成輸液在含有大量溶劑的低濃度狀態(tài)下，其穩(wěn)定性的保證是一個技術(shù)難點；本發(fā)明可以解決以上的問題，甲磺酸左氧氟沙星輸液，其組成包括甲磺酸左氧氟沙星、藥理允許的pH調(diào)節(jié)物質(zhì)、穩(wěn)定劑，本品中甲磺酸左氧氟沙星的濃度為0.5mg/ml～10mg/ml，所述的pH調(diào)節(jié)物質(zhì)的重量份數(shù)為pH值調(diào)節(jié)到3.0～8.0時的加入量，本品中穩(wěn)定劑的濃度為0.0004mg/ml～0.5g/ml。本發(fā)明為可在臨床上安全使用的氟喹諾酮類抗菌藥物。
文檔編號A61P31/04GK101032487SQ20061000977
公開日2007年9月12日 申請日期2006年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月7日
發(fā)明者苑立超 申請人:苑立超