酒石酸艾芬地爾合成新方法

文檔序號：1006651閱讀：777來源：國知局

專利名稱：酒石酸艾芬地爾合成新方法
技術領域：
本發(fā)明涉及酒石酸艾芬地爾新的制備方法。
背景技術：
酒石酸艾芬地爾(Ife叩rodil Tartrate)，又稱酒石酸芐哌酚胺，最早是由法國Sanofi-Synthelabo公司開發(fā)的腦循環(huán)代謝促進劑，它是一種新型的選擇性匪DA受體拮抗劑，其作用具有高度的選擇性，避免了非選擇性醒DA受體拮抗劑藥物的不良反應，因此具有高度的安全性。長期的藥理、毒理和臨床試驗證明其治療效果好、毒性小，是一種具有良好市場前景的藥物。
酒石酸艾芬地爾的分子結構式如下
酒石酸艾芬地爾主要是以4一羥基苯丙酮(I )為起始原料，然后經過溴化制備出中間體1-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-1-酮(II),其與4一芐基吡啶縮合制備出中間體l-(4-羥基苯基)-2-(4-芐基吡啶基)丙烷
-卜酮氫溴酸鹽(ni)，在金屬離子催化下氫化還原中間體(III)制備出艾芬地爾(IV)，再與酒石酸成鹽等步制得酒石酸艾芬地爾。其中，關鍵步驟是溴代、縮合和氫化還原，因此，通過不同方法實現(xiàn)這三個步驟
產生了許多相關專利。<formula>formula see original document page 6</formula>
比利時專利BE878876方法是首先用芐基保護(I )中的羥基，然
后再進行溴代制備溴代中間體，工藝包含芐基保護與脫保護，比較繁瑣。日本專利JP5604266、JP58216156、JP59005147、JP57081463、JP61036262
所采用的合成工藝不需再對(I )中的羥基進行保護，直接進行溴代制
備溴代中間體，使工藝得到簡化。但這些專利也存在其不足之處①在
制備溴代中間體時，有的采用了 1.4二氧六環(huán)或與之相關混合溶劑，有的采用苯為溶劑，均是藥品生產中禁止或嚴格限制的溶劑；②在進行縮合反應時，采用了哌啶衍生物與溴代物縮合，由于哌啶原料成本較高，由此導致生產成本的增加；③氫化反應時，有些專利采用了鈀-碳等貴重金屬催化劑，也使生產成本增加。
日本Toyo Pharma K. K.公司專門就溴代中間體的制備申請了專利 JP60188344,它采用了固體溴化試劑溴化銅，雖然溴化銅避免了溴素的一些缺點，但由于銅離子在溶劑中有一定溶解性，而銅離子能與后期縮合反應中的另一起始原料4-芐基吡啶或哌啶發(fā)生絡合而影響反應進行。
JP56040664、 JP57081462、 US4377691采用4 —節(jié)基吡啶進行縮合，
后期氫化反應同時將吡啶環(huán)和羰基還原，簡化了反應步驟，降低了原料成本。但是，其不足之處是①其氫化反應采用的是高壓催化氫化，仍然需用鈀-碳、二氧化鉑等貴重金屬催化劑，并且需用較高的氫化壓力； ②專利中大量選用了 1. 4-二氧六環(huán)等不良溶劑，仍然對產品藥用產生影響。綜上所述，盡管酒石酸艾芬地爾的相關專利比較多，但已有專利還存在著許多缺點，需要進一步研究新的制備方法。
關鍵溴代中間體的制備有較多方法，上述多數(shù)專利采用溴素為溴化試劑，純溴素具有強烈刺激性，其不僅對設備有較強的腐蝕作用，而且毒性大，易產生二溴代副反應，產率不高，產品不純，后處理較困難，并且只有以1.4-二氧六環(huán)為反應溶劑時，反應才能達到較好效果，但 1. 4-二氧六環(huán)溶劑殘留問題難以得到解決。雖然采用溴合二氧六環(huán)或吡
啶氫溴酸溴素復合物進行一溴代反應選擇性稍好，但仍然無法解決溶劑殘留及腐蝕和毒性問題。采用溴化銅作為溴化試劑能夠較好的進行溴代反應，但如果銅離子不能有效去除，將嚴重影響后期反應，無法實現(xiàn)艾芬地爾的制備。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種制備艾芬地爾及其酒石酸鹽的新方法。
本發(fā)明確定的技術方案包括 (1)以式(I )為主要起始原料，選用溴化銅為溴代試劑，不必對主原料羥基進行保護，在有機溶劑的回流下進行溴代反應，反應完成后，去除反應混合液中銅離子，得到含溴代物(II)溶液；或將含溴代物
(n)溶液濃縮，得到固體溴代物(II)。反應式為
溴代反應中溴化銅的用量不易過多，否則會造成大量過剩銅離子，
進而千擾縮合反應的正常進行，溴化銅與(I )的摩爾比控制在大于1:1 為好，較好為1.5:1 2.5:1，更好為1. 8:1 2. 2:1。
溴代反應完成后，可采用下述方法去除反應混合液中的銅離子
① 有機溶劑選自低級酯、低級醚、或者低級醇與低級鹵代烴的混合物，溴代反應完成后，過濾除去反應產生的溴化亞銅，將反應液直接轉入--個層析硅膠柱中，硅膠柱填料量隨反應液的體積大小相應調整。用加壓方法快速過濾掉銅離子及極性較大的雜質，墨綠色反應液經過快速過濾，得到含溴代物(II)淺棕色溶液，減壓濃縮可得固體溴代物(II)。該方法操作簡便快捷，適合于工業(yè)化生產。
其中低級酯選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯；低級醚選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃；低級醇選
自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、l一丁醇、2 — 丁醇；低級鹵代烴選自二
氯甲烷、氯仿、二氯乙垸、三氯乙烷、二氯丙烷。其中選用低級酯和低
級鹵代烴混合溶劑時，二者體積比小于1.5。其中低級酯和低級鹵代烴混合溶劑優(yōu)選乙酸乙酯和氯仿的混合溶劑。
其中溶劑與(I )的體積質量比5:1 40:1，以10: 1 15:1為最好。
② 有機溶劑選自與水不相混溶、能夠溶解4一羥基苯丙酮的低級酯、低級醚或者低級鹵代烴中一種或者任兩種，溴代反應完成后，熱過濾去除固體溴化亞銅，向反應混和液中加入水、稀堿液，振蕩，靜置、水相
呈藍綠色，分液，有機相千燥、脫色，得到含溴代物(II)溶液，減壓濃
縮可得固體溴代物(II)。
其中低級酯選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯；低級醚選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃；低級鹵代烴選自二氯甲垸、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯丙烷。
其中稀堿液選自不大于2N的氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸氫鉀、磷酸二氫鉀、氨水等，其中優(yōu)選氨水。
其中溶劑與(I )的體積質量比5:1 40:1，以10:1 15:1為最好。
③ 有機溶劑選自低級醇，溴代反應完成后，向墨綠色反應混合液中加入二甲胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺四乙酸及其鈉鹽或者與銅離子的絡合離子積常數(shù)大于吡啶銅離子積常數(shù)的配合物，攪拌，生成沉淀，濾除沉淀，得到含溴代物(II)的淺色濾液，減壓濃縮可得固體溴代物(II)。濾液也可不經濃縮，直接用于后面縮合反應。
其中低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、2 —丁醇。其中溶劑與(I)的體積質量比3:1 20:1，以5:1 10: l為最好。
④ 將制備的(II)粗品溶于乙醚，用逆溶劑如石油醚反滴，低速攪拌，析出白色固體，過濾可以制備出(II)純品。
溴代反應的合適溫度因選用溶劑的不同而變化，以控制反應達到回流溫度為好。反應時間為1 8小時，一般反應2 5小時可以完成，采用中間微量取樣的方法，用TLC或HPLC監(jiān)測反應進程。
(2)用上述去除銅離子后制備的(II)與4-芐基吡啶反應，在低級醇溶劑回流下制備(III)，反應式為
<formula>formula see original document page 9</formula> 在縮合反應中，以低級醇為溶劑可以較好地促進縮合反應的進行，低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、l一丁醇、2 — 丁醇，其中優(yōu)選
甲醇、乙醇。將低級醇加入到盛有(n)的容器中，至溴化物與甲醇質量體積比達1:5 1:30，優(yōu)選1:10 1:15。再加入與(II)摩爾比大于1:1 的4-芐基吡啶，控制回流反應3 8小時。中間微量取樣，用TLC或HPLC 監(jiān)測至反應完成，形成1-(4-羥基苯基)-2- (4-芐基吡啶基)丙烷-l-酮溶液。減壓濃縮可得(III),反應液也可不必進一步處理，可以直接進行后續(xù)氫化還原反應。
(3)向裝有(III)的反應瓶內加入低級醇，加入氯化鈷、氯化鎳、氯化鈦等金屬催化劑，在低溫條件下，攪拌加入硼氫化納，將得到的反應混合物調酸、濃縮、堿化、濾去不溶物、分液、再減壓濃縮、用異丙
醇重結晶，可得到白色艾芬地爾固體，反應式為
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氫化反應采用化學還原方法，具有設備簡單，試劑價格低廉，反應條件溫和等特點。用硼氫化鈉在金屬催化劑作用下同時完成羰基和吡啶
環(huán)的氫化還原。低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1_丁醇、2 — 丁醇，其中優(yōu)選甲醇、乙醇。溶劑與縮合中間體的體積質量比10 80 倍，優(yōu)選30 40倍。硼氫化鈉與縮合中間體的摩爾比為5:1 20:1，優(yōu) 選8:1 12:1倍。金屬催化劑可以為氯化鈷、氯化鎳、氯化鈦等。TLC 或HPLC監(jiān)測反應進程。反應完成后加稀鹽酸破壞過量硼氫化鈉，減壓蒸去部分溶劑，再加氨水調堿，乙酸乙酯萃取，濾除沉淀，濾液干燥、減壓濃縮得(IV)粗品。粗品經異丙醇重結晶可得純品。
(4)所得(W)在低級醇溶劑中與酒石酸反應可制備出酒石酸艾
芬地爾。在反應瓶中加入低級醇、酒石酸，攪拌使其溶解，再加入上述制備的(W)，攪拌直到(IV)固體全部溶解，冷卻反應液析晶、過濾、干燥得到白色晶體酒石酸艾芬地爾，反應式為
<formula>formula see original document page 11</formula>低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1_丁醇、2 — 丁醇，其中優(yōu)選甲醇、乙醇。
樣品TLC檢測條件F254TLC薄板，展開劑為石油醚乙酸乙酯=1:2。
高效液相色譜法色譜條件用十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以
0. 05mol/L磷酸二氫鉀(氫氧化鈉調節(jié)pH值6.0)-甲醇(45: 55)為流動相，檢測波長為225nm ，理論板數(shù)計算不低于1500。樣品峰與相鄰雜質峰的分離度符合要求。
本發(fā)明工藝作為可以進行工業(yè)化生產的技術具有以下突出的優(yōu)點
1. 在制備溴代中間體過程中，溶劑對溴代反應的影響很大，以往專利大量使用二氧六環(huán)，本工藝避免使用藥品生產中嚴格限制的二氧六環(huán) 溶劑，從而從根本上排除了藥品二氧六環(huán)溶劑殘留問題，并且令人驚喜的是采用其它溶劑仍然達到了二氧六環(huán)的效果。
2. 在溴化劑的選擇上，本工藝避免使用具有強腐蝕性及毒性的溴素，既減少了生產中產生酸氣對環(huán)境的污染，也降低了二溴代副反應雜質。采用了溫和的溴化劑溴化銅，較好的實現(xiàn)一溴代選擇性反應的進行。
3. 以溴化銅為溴代試劑單溴代反應選擇性很好，然而銅離子與吡
啶衍生物的絡合嚴重干擾了后續(xù)艾芬地爾的制備，本工藝成功突破了溴化銅溴代反應中銅離子對后期縮合反應的影響，采用本發(fā)明的快速柱過濾法、分相法、絡合屏蔽法處理銅離子后制備艾芬地爾取得了意想不到的好效果，且操作簡單、適合工業(yè)化生產。
4. 本工藝采用非高壓化學還原方法，能夠在金屬催化條件下實現(xiàn)縮合產品羰基、吡啶環(huán)的同時還原。選用常壓設備，操作簡單，工業(yè)化生
5. 本工藝能夠使用一種溶劑完成溴代、縮合和氫化還原反應，有利
于工業(yè)化生產。
具體實施例方式
以下通過具體實施例對本制備方法進行更為詳細的說明，但不應構成對本發(fā)明的限制。實施例1 24是制備艾芬地爾，實施例25、 26是制備酒石酸艾芬地爾。
實施例1: 向反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮3.0g(0.02mo1)，溴化銅8.8g (0.039mol)，乙酸乙酯15ml，氯仿15ml，攪拌，回流反應 3h后，過濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收；洗液和濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉入層析硅膠柱中，用加壓法快速過濾，得到含溴代物1_(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮淺棕色溶液，濃縮濾液，得淺棕色固體，所得固體加入乙醚，攪拌溶解。向反應液中滴加石油醚，逐漸析出白色沉淀。繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾。用適量石油醚洗，收集固體，干燥，得白色粉末固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮4.6g。mp:94 。C 96。C， HPLC: 99.2%。 NMR(DC13， Sppm): CH31.92 (3H，d); CH 5.27(1H，dd); C6H4 6.92~8.02 (4H)。
將所得固體加入30ml甲醇，攪拌溶解，再加入3.5ml (0.022mol)
4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。HPLC:
94%。反應液不必進行額外處理，可直接用于后續(xù)氫化實驗。
將所得反應液再加入甲醇50ml，氯化鎳6水合物15g(0.063mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5 10°C，緩慢分批加入硼氫化鈉 7.5g(0.198mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用3N HC1調反應液為酸性，濃縮，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)4.3g。收率55,8%， mp:108。C 109。C， HPLC: 99.5%。 NMR(DMSO-d6， S ppm): 0.92; 1.31(2H，s，哌啶環(huán))；1.60(3H,d，哌啶環(huán))；2.53(1H, s，哌啶環(huán))；3.23(1H, s，哌啶環(huán))；2.66(1H,s，哌啶環(huán))；3.07(1H,s,哌啶環(huán))； 6.70 7.27 (9H, C6H4， C6H5); 2.49(2H,D， CH2); 2.92.
實施例2: 向反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮7.5g (0.05mol)，溴化銅24.8g (O.llmol)，乙酸乙酯50ml，氯仿50 ml，攪拌，升溫至回流，反應4h后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收；洗液和濾液合并，加入去離子水100ml，攪拌，靜置，分液，收集有機相，用無水硫酸鈉和活性炭干燥脫色，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮淺黃色溶液，濃縮，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮11.5g。 HPLC: 98.9%。
將所得固體加入115ml甲醇，攪拌溶解，再加入9.6ml (0.06mol) 4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，7.5h后，停止反應，降至室溫。HPLC: 88.6%。反應液不必進行額外處理，可直接用于后續(xù)氫化實驗。
將所得反應液再加入甲醇200ml，氯化鎳6水合物37.5g(0.375mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5 10°C，緩慢分批加入硼氫化鈉200610012919.8
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15g(0.40mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用3N HC1調反應液為酸性，濃縮，冷凍下，加入400ml稀氨水和400ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)10.0g。收率52.0%， HPLC: 99.2%。
實施例3: 向反應瓶中分別加入4-羥基苯丙酮10.5g (0.07mol)，溴化銅28.1g(0.126mo1)，乙酸乙酯60ml，氯仿60ml，攪拌，升溫至回流，反應5h后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收；洗液和濾液合并，加入2N氫氧化鈉溶液110ml，攪拌，靜置，分液，收集有機相，用無水硫酸鈉干燥，得到淺黃色溶液，濃縮，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮15.2g， HPLC: 98.9%。以下操作同實施例1，制得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)14.1 g。收率52.4M， HPIX: 99.3%。
實施例4: 在反應瓶中分別加入4-羥基苯丙酮4.5g (0.03mol)，溴化銅14.7g(0.066mo1)，乙酸乙酯33ml，氯仿22ml，攪拌，升溫至回流，反應4h后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收；洗液和濾液合并，加入2N稀氨水60ml，攪拌，靜置，分液，收集有機相，加無水硫酸鈉干燥，過濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-1-酮淺黃色溶液，濃縮，得棕色固體1-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-1-酮6.8g。 HPLC: 99.0%。以下操作同實施例1。制得艾芬地爾白色固體 (含一分子異丙醇)6.15 g。收率53.2%， HPLC: 99.1%。
實施例5: 在反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮30.0g (0.2mol)，溴化銅90g(0.40mo1)，乙酸乙酯240ml，氯仿160 ml，攪拌，升溫至回流，反應5h后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，
回收；洗液和濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉入層析硅膠柱中，用加壓法快速過濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮淺棕色溶液，濃縮濾液，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮42g， HPLC: 98.7%。以下操作同實施例1。制得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)37.3g，收率50.8%， HPLC: 99.5%。
實施例6: 向反應瓶中分別加入4—羥基苯丙酮4.5g (0.03mol)，溴化銅13.4g (0.06mol)，甲酸乙酯20ml，氯仿30ml，攪拌，回流反應 4h后，過濾，所得固體溴化亞銅用適量甲酸乙酯洗滌，回收；洗液和濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉入層析硅膠柱中，用加壓法快速過濾，得到含溴代物1_(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮淺棕色溶液，濃縮濾液，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮6.7g， HPLC: 99.0%。
將所得固體加入50ml異丙醇，攪拌溶解，再加入5.6ml (0.035mol) 4一芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，8h后，停止反應，降至室溫。HPLC: 80.6%。反應液不必進行額外處理，可直接用于后續(xù)氫化實驗。
將所得反應液再加入異丙醇50ml，氯化鈷18g (0.076mol)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5~10°C ，緩慢分批加入硼氫化鈉8.88g(0.24 mol)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用2N HC1調反應液為酸性，濃縮，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)4.8g。收率: 41.5%, HPLC: 97.8%。
實施例7: 在反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮3.0g (0.02mol)，溴化銅9.8g (0.044mol)，甲酸甲酯17ml，二氯甲烷13 ml，攪拌，升溫至回流，反應4h后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量甲酸甲酯洗
滌，回收；洗液和濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉入層析硅膠柱中，用加壓法快速過濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-1-酮淺黃色溶液，濃縮，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮4.0g。 HPLC: 98.9%。
將所得固體加入30ml正丁醇，攪拌溶解，再加入4.0ml (0.025mol) 4—芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，8h后，停止反應，降至室溫。HPLC: 78.2%。反應液不必進行額外處理，可直接用于后續(xù)氫化實驗。
將所得反應液再加入正丁醇50ml，氯化鎳6水合物14g(0.06mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5~10°C，緩慢分批加入硼氫化鈉 8.9g(0.24mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用2N HC1調反應液為酸性，濃縮，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)3.0g。收率39.0%， HPLC: 98.5%。
實施例8: 在反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮6.0g (0.04mol)，溴化銅19.6g(0.088mo1)，乙酸丁酯40ml，氯仿50ml，攪拌，升溫至回流，反應4h后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸丁酯洗滌，回收；洗液和濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉入層析硅膠柱中，用加壓法快速過濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮淺黃色溶液，濃縮，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮9.0g， HPLC: 98.9%。
將所得固體加入50ml甲醇，攪拌溶解，再加入7.3ml(0.046mo1) 4一芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。HPLC: 88.6%。反應液不必進行額外處理，可直接用于后續(xù)氫化實驗。
將所得反應液再加入甲醇50ml，滴加四氯化鈦(13.9ml， 0.13mol)，
攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5 10°C，緩慢分批加入硼氫化鈉
14.8g(0.4 mol)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用2N HC1調反應液為酸性，濃縮，冷凍下，加入100ml稀氨水和100ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)7.3g。收率47.2%， HPLC: 98.3%。
實施例9: 向反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮4.5g (0.03md)，溴化銅12.0g(0.054mo1)，四氫呋喃30ml，氯仿40ml，攪拌，回流反應 3h后，過濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收；洗液和濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉入層析硅膠柱中，用加壓法快速過濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮淺棕色溶液，濃縮濾液，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮6.1g。 HPLC: 99.0%。
將所得固體加入50ml乙醇，攪拌溶解，再加入5ml (O.(Blmol) 4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。HPLC: 82.7%。
將所得反應液再加入乙醇50ml，滴加四氯化鈦(9.6ml， 0.09mol)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5~10°C，緩慢分批加入硼氫化鈉 7.5g(0.2mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用2N HC1調反應液為酸性，濃縮，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)4.3g。收率37.2%， HPLC: 98.5%。
實施例10: 在反應瓶中分別加入4—羥基苯丙酮3.0g (0.02mol)，溴化銅9.4g(0.042mo1)，氯仿27ml，甲醇3ml，攪拌，升溫至回流，反
應5h后，冷卻過濾，將濾液轉入層析硅膠柱中，用加壓法快速過濾，
得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮淺黃色溶液，濃縮，得棕色固體1_(4—羥苯基)-2—溴丙烷-"酮4.0g， HPLC: 98.7%。
將所得固體加入45ml甲醇，攪拌溶解，再加入3.2ml (0.02mol) 4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。HPLC: 88.2%。
將所得反應液再加入甲醇50ml，氯化鎳6水合物15g(0.063mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5~10°C，緩慢分批加入硼氫化鈉 9.25g(0.25 mol)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用2N HC1調反應液為酸性，濃縮，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)3.2g。收率41.6%， HPLC: 98.1%。
實施例11: 在反應瓶中分別加入4—羥基苯丙酮4.5g (O.03mol)，溴化銅14.7g(0.066mo1)，乙酸乙酯45ml，攪拌，升溫至回流，反應3h 后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收；洗液和濾液合并，加入稀氨水50ml，攪拌，靜置，分液，收集有機相，用無水硫酸鈉干燥，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-1-酮淺黃色溶液，濃縮，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮4.6g。 HPLC: 99.2%。
將所得固體加入30ml甲醇，攪拌溶解，再加入5.6ml (0.035mol) 4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。HPLC: 85.9%。
將所得反應液再加入甲醇50ml，氯化鎳6水合物15g(0.063mo1)，
攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5 10°C，緩慢分批加入硼氫化鈉
13.3g(0.36mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用2N HC1調反應液為酸性，濃縮，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)6.1g。收率53.1%， HPLC: 99.2%。
實施例12: 向反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮3.0g (0.02mol)，溴化銅11.0g(0.05mo1)，乙酸乙酯15ml， 1， 2 — 二氯乙垸15ml，攪拌，回流反應5h后，過濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收；洗液和濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉入層析硅膠柱中，用加壓法快速過濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮淺棕色溶液，濃縮濾液，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮4.2g， HPLC: 99.2%。
將所得固體加入50ml乙醇，攪拌溶解，再加入3.2ml (0.02mol) 4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。HPLC: 84.1%。
將所得反應液再加入乙醇30ml，氯化鎳6水合物15g(0.063mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5 1(TC，緩慢分批加入硼氫化鈉 14.8g(0.4mo0，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用2N HC1調反應液為酸性，濃縮，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)3.7g。收率48.1%, HPLC: 98.0%。
實施例13: 在反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮6.0g (0.04mol)，溴化銅18.0g (0.08mol)，四氫呋喃60ml，攪拌，升溫至回流，反應5h用適量四氫呋喃洗滌，回收；洗液和
濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉入層析硅膠柱中，用加壓法快
速過濾，得到含溴代物l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮淺黃色溶液，濃縮，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮4.4g。 HPLC: 98.9°/0。
將所得固體加入80ml甲醇，攪拌溶解，再加入3.5ml (0.022mol) 4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。HPLC: 81.0%。
將所得反應液再加入甲醇50ml，氯化鎳6水合物15g(0.063mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5~10°C，緩慢分批加入硼氫化鈉 7.5g(0.2mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用2N HC1調反應液為酸性，濃縮，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)3.7g。收率48.1%， HPLC: 99.0%。
實施例14: 在反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮3.0 g(0.02mo1)，溴化銅8.8 g(0.04mo1)，甲醇15ml，攪拌，升溫至回流，反應3h后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并，加入EDTANa2，升溫至回流攪拌0.5小時，過濾，得到淺色溶液。將所得濾液移至另一反應瓶中，再加入3.5ml(0.022mol)4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。所得反應液再加入甲醇50ml，加入氯化鎳6水合物15g(0.063mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5 10°C，緩慢分批加入硼氫化鈉7.5g(0.2mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5 小時。然后用2NHC1調反應液為酸性，濃縮回收溶劑，冷凍下，加入 150ml5。/。稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，
得艾芬地爾固體(含一分子異丙醇)3.6g。收率46.8%， HPLC: 99.3%。實施例15: 在反應瓶中分別加入4 —羥基苯丙酮6.0g(0.04mo1)，溴化銅22.5g(0.10md)，甲醇50ml，攪拌，升溫至回流，反應4h后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并，加入EDTA，升溫至回流攪拌0.5小時，過濾，得到淺色溶液。將所得濾液移至另一反應瓶中，再加入7.0ml(0.044mol)4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。所得反應液再加入甲醇100ml，加入氯化鎳6水合物35g(0.147mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5 1(TC，緩慢分批加入硼氫化鈉15g(0.40mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5 小時。然后用2NHC1調反應液為酸性，濃縮回收溶劑，冷凍下，加入 200ml稀氨水和200ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾固體(含一分子異丙醇)6.7g，收率43.7。/。HPLC: 98.7%。實施例16: 在反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮7.5g (0.05mol)，溴化銅24.8g(0.11mo1)，甲醇75ml，攪拌，升溫至回流，反應4.5h后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并，加入EDTAN&，升溫至回流攪拌0.5小時，過濾，得到無色或淺色溶液。將所得濾液移至另一反應瓶中，再加入9ml(0.056mo1) 4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。所得反應液再加入甲醇100ml，加入氯化鎳6水合物35.7g(0.15mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5 10。C，緩慢分批加入硼氫化鈉18g(0.48mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用2N HC1調反應液為酸性，濃縮回收溶劑，冷凍下，加入250ml稀氨水和250ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，
水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙
醇重結晶，得艾芬地爾固體(含一分子異丙醇)9.7g，收率50.5%， HPLC: 99.3%。
實施例17: 在反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮30.0g (0.2mol)，溴化銅90g(0.40mo1)，甲醇200ml，攪拌，升溫至回流，反應3h后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并，加入EDTA，升溫至回流攪拌0.5小時，過濾，得到無色或淺色溶液。將所得濾液移至另一反應瓶中，再加入35 ml(0.22mol)4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。所得反應液再加入甲醇 100ml，加入氯化鎳6水合物150g(0.63mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5 1(TC，緩慢分批加入硼氫化鈉60g(1.62mo1)，加畢，繼續(xù) 攪拌0.5小時。然后用2N HC1調反應液為酸性，濃縮回收溶劑，冷凍下，加入500ml稀氨水和500ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾固體(含一分子異丙醇)37.3g，收率48.5%， HPLC: 99.2%。
實施例18: 在反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮3.0 g(0.02mo1)，溴化銅6.7g(0.03mo1)，乙醇15ml，攪拌，升溫至回流，反應3h后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并，加入EDTANa2，升溫至回流攪拌0.5小時，過濾，得到無色或淺色溶液。將所得濾液移至另一反應瓶中，加入3.5 ml(0.022mo1) 4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。所得反應液再加入乙醇 50ml，氯化鎳6水合物15g(0.063mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5 10。C，緩慢分批加入硼氫化鈉5.9g(0.16mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用2NHC1調反應液為酸性，濃縮回收溶劑，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾固體(含一分子異丙醇)3.6g。收率46.8%, HPLC: 99.1 %。實施例19: 在反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮6.0 g(0.04mo1)，溴化銅22.5 g(0.10mo1)，乙醇40ml，攪拌，升溫至回流，反應4h后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并，加入EDTA，升溫至回流攪拌0.5小時，過濾，得到無色或淺色溶液。將所得濾液移至另一反應瓶中，加入7.1ml(0.045mol)4—芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。所得反應液再加入乙醇 80ml，氯化鎳6水合物30g(0.126mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5 10。C，緩慢分批加入硼氫化鈉17.8g(0.48mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用2NHC1調反應液為酸性，濃縮回收溶劑，冷凍下，加入200ml稀氨水和200ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾固體(含一分子異丙醇)7.0g，收率45.3%， HPLC: 98.9 %。
實施例20: 在反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮7.0 g(0.05mo1)，溴化銅22.4g(0.10mo1)，乙醇70ml，攪拌，升溫至回流，反應5h后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并，加入EDTANa2，升溫至回流攪拌0.5小時，過濾，得到無色或淺色溶液。將所得濾液移至另一反應瓶中，再加入9.5ml(0.06mo1) 4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。所得反應液再加入乙醇100ml，氯化鈷29.8g (0.125mol:)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷
卻到5 1(TC，緩慢分批加入硼氫化鈉20g(0.54mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5 小時。然后用2NHC1調反應液為酸性，濃縮回收溶劑，冷凍下，加入 200ml稀氨水和200ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾固體(含一分子異丙醇)7.8g，收率40.8%， HPLC: 98.6%。實施例21: 在反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮4.5g(0.03mo1)，溴化銅10.0g(0.045mo1)，異丙醇25ml，攪拌，升溫至回流，反應4.5h 后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并，加入EDTA，升溫至回流攪拌0.5小時，過濾，得到無色或淺色溶液。將所得濾液移至另一反應瓶中，再加入5.6ml(0.035mo1) 4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。所得反應液再加入丙醇50ml，加入氯化鎳6水合物15g(0.063mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5 1(TC，緩慢分批加入硼氫化鈉9.2g(0.25 mol)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用2N HC1調反應液為酸性，濃縮回收溶劑，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾固體(含一分子異丙醇)5.2§，收率44.8°%， HPLC: 98.7%。
實施例22:在反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮4.0 g(0.027mo1)，溴化銅10.0g(0.045mo1)，甲醇20ml，攪拌，升溫至回流，反應3h后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并，加入EDTANa2，升溫至回流攪拌0.5小時，過濾，得到無色或淺色溶液。將所得濾液移至另一反應瓶中，再加入5.0ml(0.031mo1)4 —芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。所得反應液再加入甲
醇50ml，加入氯化鎳6水合物15g(0.063mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5 1(TC，緩慢分批加入硼氫化鈉111.8g(0.32mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用2N HC1調反應液為酸性，濃縮回收溶劑，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾固體(含一分子異丙醇)5.5g。收率52.9%, HPLC: 99.2%。
實施例23: 在反應瓶中分別加入4一羥基苯丙酮6.0g (0.04mol)，溴化銅22.3g(0.10mo1)，乙酸乙酯90 ml，攪拌，升溫至回流，反應4h 后，冷卻過濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收；洗液和濾液合并，加入稀氨水100ml，攪拌，靜置，分液，收集有機相，用無水硫酸鈉和活性炭干燥脫色，得到含溴代物1- (4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮淺黃色溶液，濃縮，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮9.0g。 HPLC: 98.8%。將所得固體加入135ml甲醇，攪拌溶解，再加入7.0ml (0.044mol)4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應，降至室溫。HPLC: 83.6%。將所得反應液加入氯化鎳6水合物30g(0.125mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應液冷卻到5 1(TC，緩慢分批加入硼氫化鈉 17g(0.45mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時。然后用2N HC1調反應液為酸性，濃縮，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結晶，得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)8.4g，收率54.5%， HPLC: 99.1%。
實施例24: 向反應瓶中分別加入l-(對羥基苯基)-丙垸-l-酮6.0g (0.04mol)，溴化銅17.86g(0.08mo1)，乙酸乙酯60ml，攪拌，回流反應
5h后，過濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，洗液和濾液合并，
濃縮，所得固體加入5ml乙醚，攪拌溶解。向反應液中滴加石油醚30ml，逐漸析出白色沉淀。繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾。用適量石油醚洗，收集固體，干燥，得白色粉末固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮8.9g， HPLC: 99.6%。以下反應同實施例23，得艾芬地爾固體(含一分子異丙醇)8.28。收率53.1%， HPLC: 99.2%。
實施例25: 向反應瓶中加入100ml甲醇、5g酒石酸(0.033mo1)，攪拌，使其溶解，再加入25g(0.065mol)艾芬地爾，攪拌直到艾芬地爾固體全部溶解，然后將反應液冷卻析晶，過濾，所得固體用甲醇洗滌，然后干燥得到白色晶體酒石酸艾芬地爾24.6g。收率92.4%， HPLC: 99.7 %。 mp:147 。C 148 °C ， NMR(DMSO-d6 ， S ppm) : 3.96(1H， d, (CHOHCOOH)2); 4.08 9.8(寬峰，醇、酚羥基以及羧基)；其余與艾芬地爾同。元素分析算術平均值C (%) 67.15; H (%) 7.73; N (%) 3.53; O (%) 21.59實驗測定值:C (%) 67.24; H (%) 7.84; N (%) 3.52; O (%) 21.40。
實施例26: 向反應瓶中加入100ml乙醇、10g酒石酸(0.066mo1)，攪拌，使其溶解，再加入50g(0.13mol)艾芬地爾，攪拌直到艾芬地爾固體全部溶解，然后將反應液冷卻析晶，過濾，所得固體用乙醇洗滌，然后干燥得到白色晶體酒石酸艾芬地爾23.7g。收率89.1%， HPLC: 99.4%。
權利要求
1、一種酒石酸艾芬地爾的制備方法，經過溴化、縮合、還原、成鹽四步反應，其特征在于(1)4-羥基苯丙酮與溴化銅在有機溶劑回流下發(fā)生溴代反應，反應結束后，去除反應混合液中銅離子，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮溶液，將溶液濃縮，得到固體溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮；(2)1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮與4-芐基吡啶在低級醇回流下反應，得到1-(4-羥基苯基)-2-(4-芐基吡啶基)丙烷-1-酮氫溴酸鹽；(3)在低級醇溶液中，1-(4-羥基苯基)-2-(4-芐基吡啶基)丙烷-1-酮氫溴酸鹽在金屬催化劑的作用下，在低溫條件下，用硼氫化鈉還原，得到艾芬地爾；(4)在低級醇溶液中，酒石酸與艾芬地爾成鹽，得到酒石酸艾芬地爾。
2、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于第一步溴代反應中有機溶劑選自低級酯、低級醚或者低級醇與低級鹵代烴的混合物，溴代反應結束后，將反應混合液通過柱層析硅膠柱去除銅離子。
3、根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于低級酯選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯。
4、根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于低級醚選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃。
5、根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、l一丁醇、2 — 丁醇。
6、根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于低級鹵代烴選自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷。
7、根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于有機溶劑選自低級酯和低級鹵代烴混合溶劑時，二者體積比小于1. 5。
8、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于第一步反應中有機溶劑選自與水不相混溶、能夠溶解4一羥基苯丙酮的溶劑，溴代反應結束后，向反應混合液中加入水、稀堿液分相萃取去除銅離子。
9、根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于與水不相混溶、能夠溶解4—羥基苯丙酮的溶劑選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的一種或者任意兩種。
10、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于第一步反應中有機溶劑選自低級醇時，溴代反應結束后，向反應混合液中加入二甲胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺四乙酸及其鈉鹽或者與銅離子的絡合離子積常數(shù)大于吡啶銅離子積常數(shù)的配合物，與銅離子反應，生成沉淀，濾除沉淀，去除銅離子。
11、根據(jù)權利要求10所述的制備方法，其特征在于低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1 —丁醇、2 — 丁醇。
12、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于第二步反應低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、l一丁醇、2—丁醇。
13、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于第三步反應低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1 —丁醇、2 — 丁醇。
14、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于第三步反應中，金屬催化劑選自氯化鈷、氯化鎳、氯化鈦。
15、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于第四步反應低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、l一丁醇、2 — 丁醇。全文摘要
本發(fā)明涉及酒石酸艾芬地爾新的制備方法，以4-羥基苯丙酮為起始原料，與溴化銅反應，反應結束后去除反應液中銅離子，制備出中間體1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮，其與4-芐基吡啶縮合制備出中間體，在金屬離子催化下氫化還原中間體1-(4-羥基苯基)-2-(4-芐基吡啶基)丙烷-1-酮氫溴酸鹽制備出艾芬地爾，再與酒石酸成鹽制得酒石酸艾芬地爾。
文檔編號A61P43/00GK101100453SQ200610012919
公開日2008年1月9日申請日期2006年7月7日優(yōu)先權日2006年7月7日
發(fā)明者孫京國, 孟程軍, 莊紅林, 張宏武, 申東民, 陳玉潔, 馬玉秀申請人:石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司

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