專利名稱：一種治療心腦血管病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管病的藥物，具體地說是三七總皂苷、葛根素、川芎嗪和冰 片組成的藥物組合物。
背景技術(shù)：
心腦血管病占我國人口死亡原因第二位，以其高致殘率、高死亡率嚴重危害著人類的健 康。最新統(tǒng)計資料顯示，2000年全世界有1700萬人死于心腦血管疾病，占全球各種原因總 死亡人數(shù)的1/3，預(yù)計到2020年這個數(shù)字將增至2500萬?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對本病的治療目前國內(nèi) 外均無突破性進展，中醫(yī)藥的應(yīng)用是治療心腦血管病的重要治療方法。
三七總皂苷具有活血化瘀,通經(jīng)活絡(luò)的功效，且有對出血者止血、凝血者抗凝的雙向調(diào)節(jié) 作用。長期的臨床觀察及實驗研究發(fā)現(xiàn)它可通過多種機制減少缺血性損害的發(fā)生:U)鈣通道阻 滯作用。(2)抗血小板作用。(3)抗自由基作用。(4)直接擴張腦血管,恢復(fù)血流的再灌注，改善缺 氧、缺血組織代謝。(5)可促進內(nèi)皮細胞生成，抑制血小板的合成,降低腦細胞通透性，保持內(nèi)皮 細胞完整性,減輕腦水腫,促進神經(jīng)功能恢復(fù)等。臨床應(yīng)用制劑有血塞通注射液、片劑、膠囊 等，在治療心腦血管疾病方面取得了一定療效。
葛根素是從豆科植物野葛根的干燥根中提取的單一異黃酮化合物。其味苦微辛，性平,歸 心經(jīng)并分布于腦，有沉降趨勢。藥效學(xué)研究及臨床觀察結(jié)果顯示其作用主要在心腦。研究證明 葛根素具有擴張腦部血管、對抗血管痙攣、增加血管的血流量、降低體內(nèi)兒茶酚胺的含量、 對抗異丙腎上腺素引起的升壓及腎上腺素的升血糖作用,并能降低全血黏度、血漿比黏度、血 沉以及防止紅細胞、血小板聚集，提高腦組織供氧量,減少腦組織變性壞死，促進神經(jīng)功能的恢 復(fù)。動物實驗證明葛根素能明顯提高大鼠腦組織中NO的含量。
川芎嗪是從傘形科植物川芎根莖中提取的一種生物堿，現(xiàn)已化學(xué)合成。具有保護血管內(nèi) 皮細胞、抑制平滑肌細胞的增殖、抗氧自由基、影響細胞因子表達水平、擴張小動脈，改善 微循環(huán)和腦血流，抗血小板聚集等作用。臨床用于治療缺血性血管病、缺血再灌注損傷、肺 心病、高血壓病和動脈粥樣硬化等疾病。
冰片是一種常用引經(jīng)藥，具有擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，減慢心率，降低心肌耗 氧量，緩解心膠痛。并可增強其他藥物的吸收，提高療效。
現(xiàn)有的研究表明，心腦血管疾病是一個復(fù)雜的、動態(tài)的、連續(xù)的過程，是一個多環(huán)節(jié)、
多層次、多因素、多途徑、多位點的過程。如僅僅針對某一個環(huán)節(jié)進行治療，很難取得理想 的療效。就理論而言，最理想的治療應(yīng)該是多種作用于不同病理環(huán)節(jié)的藥物聯(lián)合應(yīng)用，而中 醫(yī)學(xué)素以整體觀念和辨證施治為其主要特征，恰恰吻合了這種治療思路。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種多耙點、多層面治療心腦血管疾病的中藥有效成分新的組合物。
本發(fā)明的新的治療心腦血管疾病的藥物組合物，由三七總皂苷、葛根素、川芎嗪和冰片 組成。
藥物組合物所述的川芎嗪，為川芎嗪或其鹽,其鹽尤指鹽酸鹽或磷酸鹽。 藥物組合物所述的三七總皂苷和葛根素原料為可直接購買的市售商品。 藥物組合物所述的可為三七總皂苷、葛根素和川芎嗪的組合物，其各組分比例為1-0. 1~10:0.廣IO。
藥物組合物所述的可為三七總皂苷、葛根素和冰片的組合物，其各組分比例為1: 0. 1 10:0.0廣0.5。
藥物組合物所述的可為葛根素、川芎嗪和冰片的組合物，其各組分比例為1: 0. 1 10:0.01 0.5。
藥物組合物所述的可為三七總皂苷、葛根素、川芎嗪和冰片的組合物，其各組分比例為 1: 0.廣10:0. 1 10: 0.0廣0.5。
藥物組合物制成的制劑可以是片劑、分散片、含片、口崩片、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊 劑、滴丸、顆粒劑、注射劑、粉針劑、氣霧劑、巴布劑等任何一種藥學(xué)常用劑型。
本發(fā)明藥物所治的心腦血管病主要包括腦缺血、冠心病、心膠痛、心律失常等。
本發(fā)明是通過實施如下的技術(shù)方案來實現(xiàn)本發(fā)明目的的。
具體實施例方式
實施例l
三七總皂苷 50g 葛根素 50g 冰片 5g 制成1000制劑單位
制法將三七總皂苷、葛根素和冰片與輔料混勻，按常規(guī)方法制備成片劑、分散片、含 片、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸等。 實施例2
三七總皂苷 鹽酸川芎嗪 葛根素
50g 30g 20g
制成1000制劑單位
制法將三七總皂苷、鹽酸川芎嗪和葛根素與輔料混勻，按常規(guī)方法制備成片劑、分散
片、含片、口崩片、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、顆粒劑、注射劑等。 實施例3
鹽酸川芎嗪 50g 葛根素 50g 冰片 2g 制成1000制劑單位
制法鹽酸川芎嗪、葛根素和冰片與輔料混勻，按常規(guī)方法制備成片劑、分散片、含片、 口崩片、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、顆粒劑等。 實施例4
三七總皂苷 50g 鹽酸川芎嗪 40g 葛根素 20g 冰片 5g 制成1000制劑單位
制法三七總皂苷、鹽酸川芎嗪、葛根素和冰片與輔料混勻，按常規(guī)方法制備成片劑、 分散片、含片、口崩片、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、顆粒劑等。 實施例5
三七總皂苷 34g 鹽酸川芎嗪 31g 葛根素 35g 冰片 5g 制成1000制劑單位
制法三七總皂苷、鹽酸川芎嗪、葛根素和冰片與輔料混勻，按常規(guī)方法制備成片劑、 分散片、含片、口崩片、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、顆粒劑等。 以上是對本發(fā)明的說明，并不是對本發(fā)明的限制。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明針對心腦血管疾病發(fā)病原因的復(fù)雜性，
結(jié)合中醫(yī)理論，從多層面、多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑為治療出發(fā)點，選用三七總皂苷、葛根 素、川芎嗪和冰片組合，經(jīng)藥效學(xué)試驗證明其療效遠遠大于單用同劑量的單一成分，相互間 起協(xié)同作用。
本發(fā)明藥物的療效由以下藥效學(xué)試驗證明
采用單純形重心設(shè)計了三七總皂苷、葛根素、川芎嗪與冰片的不同配比樣品，用線栓法 造成大鼠局灶性腦缺血模型試驗，進行行為學(xué)評價和梗塞率測定，考察三七總皂苷、葛根素、 川芎嗪與冰片的不同配比樣品對腦缺血的治療作用。
材料動物Wister大鼠，體重250 280g，早4各半。器材線栓用市售進口日本碳 素釣線，752紫外分光光度計，DMR+Q550型Leica病理圖像分析儀，LTd. Olympus萬用顯微 鏡。試劑紅四氮唑(TTC):上?；瘜W(xué)試劑總廠生產(chǎn)?？捡R斯亮蘭試劑盒,均為南京建成生物
工程研究所產(chǎn)品。三七總皂苷云南藥物研究所生產(chǎn)；鹽酸川芎嗪西安力邦制藥有限公司 生產(chǎn)；葛根素安康禾燁麥迪森植物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。實驗分組三七總皂苷組、葛根素 組、川芎嗪組、三七總皂苷與葛根素組、川芎嗪與三七總皂苷組、葛根素與川芎嗪組、三七 總皂苷加葛根素加川芎嗪組、三七總皂苷加葛根素加川芎嗪加冰片組。
試驗方法大鼠線栓法腦缺血試驗大鼠90只，隨機分為9組，每組10只。于術(shù)前7d，
每天灌胃給藥1次，術(shù)前禁食12h，第7天最后一次于缺血前60min給藥。線栓法制備大鼠腦 缺血模型大鼠腹腔注射1096水合氯醛(300mg/kg)麻醉，頸部正中切口，暴露左側(cè)頸總動脈， 結(jié)扎并剪斷頸外動脈(ECA)的所有分支，在ECA遠端結(jié)扎并切斷使其主干游離備用；然后分離 頸內(nèi)動脈(ICA),用絲線在ECA根部打一松扣，夾閉CCA和ICA。將做好的栓線經(jīng)ECA主干切 口，緩慢向ICA入顱方向推進，以CCA分叉處為標記，推進20咖左右時感到阻力，即達到了 較細的大腦前動脈內(nèi)，阻斷了MCA的所有血供來源，扎緊ECA根部松扣，松開CCA和ICA的 微動脈夾，縫合皮膚，ip.lmL生理鹽水補充體液。1.5h后，外拉栓線使其球端回到ECA，即 可恢復(fù)MCA的血供，完成局灶性腦缺血-再灌模型。假手術(shù)組除不插入線栓外，其余步驟同上。 術(shù)后麻醉清醒對動物的行為缺陷進行分級評分，進行5分制評分:0分，無神經(jīng)功能缺失癥狀； l分，不能完全伸展對側(cè)前爪；2分，向外側(cè)(左)轉(zhuǎn)圈；3分，向?qū)?cè)傾倒；4分，不能自行 行走，意識喪失。分值越高，行為障礙越嚴重，各組模型制作24h后，斷頭處死大鼠，取出 左腦，去除嗅球、小腦和低位腦干后稱重。在視交叉及其前后各2mm處，做冠狀切片，腦切 片于TTC溶液中避光37-C孵育20min，正常組織染成玫瑰紅色，而梗死組織呈白色，在顯微 鏡下計數(shù)梗塞百分率。再將染色后的腦組織烘干，對照大腦濕重求出腦含水量如下腦組織 含水量=(腦組織濕重-腦組織干重/腦組織濕重)X 100。 結(jié)果見表。 表不同配比藥物對大鼠腦缺血模型各項指標的影響
分組劑量配比神經(jīng)功能評分腦缺血面積％腦組織水含量
模型組一3. 1±0. 5024. 28 ±3. 0783. 03 ±2. 25
三七總皂苷組1002. 5±0. 6719. 33土2. 19*80. 21 ±1.59*
葛根素組1002. 6±0.5119. 68 ±2. 32*80. 34 ±1. 75*
川芎嗪組1002. 5±0. 3318. 46 ±2. 47*80. 36 ±2. 04*
三七總皂苷50/502. 3±0. 42*17. 16±1.82*79. 42 ±2. 18*
與葛根素組
川芎嗪與三50/502. 2±0.39 *16. 89 ±2. 24*78. 97 ±2. 26*
七總皂苷組
葛根素與川50/502. 2±0.61*17. 21 ±2. 52*79. 29 ±2. 03*
芎嗪組
三七總皂苷33/33/331.9±0. 81*15. 51 ±1.87**78. 01 ±2. 24*
加葛根素加
川尊嗪組
三七總皂苷33/33/33/51.8±0. 26*15. 04 ±2. 06**78. 03±1. 71*
加葛根素加
川^嗪加冰
片組
注各給藥組與模型組相比較*P<0.05 **P<0.01
實驗結(jié)果說明，各給藥組均可不同程度地降低大鼠局灶性腦缺血模型的缺血區(qū)面積和腦 組織含水量，保護神經(jīng)功能。其中以三七總皂苷加葛根素加川考嗪加冰片效果最好。采用規(guī)劃 求解得三七總皂苷:葛根素:川芎嗪:冰片最佳配比為34: 31: 35: 5的組合物防治大鼠局灶性 腦缺血效果最好，優(yōu)于各單味用藥。
權(quán)利要求
1、一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，它由三七總皂苷、葛根素、川芎嗪和冰片四種原料組成。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物川芎嗪，為川芎嗪或其鹽，其鹽尤指鹽酸鹽或磷酸鹽。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物可為三七總皂苷、葛根素和川芎嗪的組合物，其各 組分比例為1: 0.廣IO:O.廣10。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物組合物所述的可為三七總皂苷、葛根素和冰片的組合物，其 各組分比例為1: 0.廣IO:O. O廣O. 5。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物組合物所述的可為葛根素、川芎嗪和冰片的組合物，其各組 分比例為1: 0. 1 10:0.0廣0.5。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物組合物所述的可為三七總皂苷、葛根素、川芎嗪和冰片的組 合物，其各組分比例為l: 0.廣IO:O. 1 10: 0.01 0.5。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述藥物組合物制成的制劑可以是片劑、分散片、含片、口崩片、緩 釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、顆粒劑、注射劑、粉針劑、氣霧劑、巴布劑等任何一種藥 學(xué)常用劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的治療心腦血管疾病的組合物及制劑，它是由三七總皂苷、葛根素、川芎嗪和冰片組成，其種三七總皂苷、葛根素和川芎嗪的組合物，其組分比例為1∶0.1~10∶0.1~10；三七總皂苷、葛根素和冰片的組合物，其組分比例為1∶0.1~10∶0.01~0.5；葛根素、川芎嗪和冰片的組合物，其組分比例為1∶0.1~10∶0.01~0.5；三七總皂苷、葛根素、川芎嗪和冰片的組合物，其各組分比例為1∶0.1~10∶0.1~10∶0.01~0.5。該藥物組合物制成的制劑可以是藥學(xué)常用口服制劑及注射制劑。它們分別作用于心腦血管，通過多層面、多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑發(fā)揮治療作用，療效優(yōu)于任一種單用成分。
文檔編號A61K36/185GK101167773SQ20061013649
公開日2008年4月30日 申請日期2006年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月27日
發(fā)明者馮仗林 申請人:馮仗林;李巧如