專(zhuān)利名稱(chēng)：小柴胡制劑的制備及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及小柴胡制劑(包括軟膠囊劑、片劑、膠囊劑及顆粒劑)的制備，本發(fā)明進(jìn)一步還涉及小柴胡制劑在治療肝炎方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
小柴胡湯出自張仲景的《傷寒論》，由柴胡、姜半夏、黃芩、黨參、甘草、生姜、大棗組成，用于治療少陽(yáng)證和其引發(fā)的癥狀。小柴胡制劑是在小柴胡湯的基礎(chǔ)上劑改而成，是目前用于治療寒熱往來(lái)、胸脅苦滿(mǎn)、心煩喜吐、口苦咽干的常用中成藥之一，廣泛用于肝膽、消化、內(nèi)分泌、血液、免疫等系統(tǒng)疾病的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)的、具有良好穩(wěn)定性的小柴胡制劑，包括軟膠囊劑、片劑、膠囊劑及顆粒劑，它是由下述重量配比的藥材制成的制劑柴胡210～270g、姜半夏60～120g、黃芩60～120g、黨參60～120h、甘草60～120g、生姜60～120g、大棗60～120g。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了小柴胡制劑的制備方法。其制備方法如下(1)稠膏的提?、偬崛」に囈话刺幏搅咳〔窈?、黃芩、黨參、甘草、大棗五味凈藥材加6～12倍水，煎煮1～2次，每次1～3小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；按處方量取處理好的生姜、姜半夏，加入4～8倍量50～90％的乙醇，煎煮1～2次，每次0.5～1.5小時(shí)，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，得稠膏。
②提取工藝二柴胡、姜半夏、黃芩、黨參、甘草、生姜、大棗七味藥，黨參和甘草各16～32份粉碎成細(xì)粉，備用，剩余的黨參、甘草與柴胡、黃芩、大棗加水6～12倍煎煮2次，每次1～2小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；半夏、生姜按滲漉法用50～90％乙醇作溶劑，浸漬12～36小時(shí)后，以每分鐘0.5～5ml速度滲漉，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，加入黨參和甘草細(xì)粉，得稠膏。
③提取工藝三柴胡、姜半夏、黃芩、黨參、甘草、生姜、大棗七味藥，柴胡、黃芩、黨參、甘草、大棗加水6～12倍煎煮2次，每次1～2小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；半夏、生姜按滲漉法用50～90％乙醇作溶劑，浸漬12～36小時(shí)后，以每分鐘0.5～5ml速度滲漉，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，得稠膏。
(2)小柴胡制劑(包括軟膠囊、片劑、膠囊劑及顆粒劑)的制備①軟膠囊劑取明膠在攪拌下加入0.9～1.5倍量的水，待明膠完全溶解后加入0.2～0.7倍甘油、0～0.1倍聚乙二醇400，攪拌均勻，脫氣后保溫靜置即得囊殼；取處方量的稠膏，噴霧干燥，粉成細(xì)粉，加入0.8～2倍的基質(zhì)，攪拌均勻即得藥液；將上述制備的軟膠囊囊殼和藥液投入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機(jī)中壓制成軟膠囊，干燥24小時(shí)后，晾干，包裝。
②片劑取處方量的稠膏，加入5～15％微粉硅膠、5％磷酸氫鈣、10～20％糊精，混勻，干燥，粉成細(xì)粉，制成顆粒，干燥，加入0.5～1％微粉硅膠，壓片，包裝。
③膠囊劑取處方量的稠膏，加入5～15％的微粉硅膠，混勻，干燥，粉成細(xì)粉，包裝。
④顆粒劑取處方量的稠膏，加入4～8倍的蔗糖，混勻，制成顆粒，干燥，包裝。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了小柴胡制劑在治療肝炎方面的應(yīng)用，主要如下(1)對(duì)四氯化碳(CCl4)所致大鼠肝損傷的影響實(shí)驗(yàn)選用SD大鼠83只，體重227.3±14.2克，分7組(空白對(duì)照、CCl4造模、聯(lián)苯雙酯、小柴胡顆粒各一組，小柴胡膠囊3組)，除正常對(duì)照組為11只外，其余每組均為12只，每日灌胃給藥1次，連續(xù)14天，第4天藥后1小時(shí)，除正常組外，每鼠背部皮下注射15％CCl4溶液2ml/kg，以后每隔3日注射同量CCl4一次，共4次。于第3、4次注射CCl4后分別饑餓16小時(shí)，每組取10只動(dòng)物由尾靜脈取血2ml，分離血清并檢測(cè)ALT、AST及膽紅素值。實(shí)驗(yàn)第15天處死動(dòng)物并立即剖腹取肝臟作組織學(xué)檢查。結(jié)果見(jiàn)表1。注射3次CCl4后造模組大鼠的血清ALT、AST明顯增高，而膽紅素水平尚屬正常范圍，此時(shí)大、中、小劑量小柴胡膠囊及小柴胡顆粒均有明顯降低血清ALT、AST活力的作用；注射第4次CCl4(總量112g/kg)16小時(shí)后，除小柴胡膠囊大劑量組和聯(lián)苯雙酯組能明顯降低ALT值外，其他各組與造模組相比無(wú)差異，用藥各組的AST值與造模組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。組織學(xué)檢查示CCl4造模組肝臟明顯損傷，肝細(xì)胞濁腫、氣球樣病變，病變以肝小葉中央靜脈周?chē)鸀橹?；各給藥組除小柴胡膠囊劑中劑量組的肝臟病變有所改善外，其余各組未見(jiàn)明顯差異。
表1小柴胡膠囊/顆粒劑對(duì)CCl4所致大鼠肝損傷的影響(x±s)

與空白對(duì)照組相比，△P＜0.05，△△P＜0.01；與CCl4造模組相比，*P＜0.05，**P＜0.01(2)對(duì)半乳糖胺所致大鼠肝損害的影響實(shí)驗(yàn)選用SD大鼠97只雌雄各半，體重175.1±16.4克，分7組(空白對(duì)照、CCl4造模、聯(lián)苯雙酯、小柴胡顆粒各一組，小柴胡膠囊3組)，除正常對(duì)照組為13只外，其余每組均為14只，劑量同前。每日灌胃給藥1次，連續(xù)6天。在第4天給藥后1小時(shí)，除正常對(duì)照組外，每鼠注射GalN 600mg/kg，而后24、48、96小時(shí)各組分別取6～8只大鼠取血分離血清，測(cè)定ALT、AST及膽紅素，并于注射GalN后48、96小時(shí)，各組分別處死4～6只大鼠，剖腹取肝臟作組織學(xué)檢查。表2表明注射GalN后24小時(shí)，造模組及各給藥組血清ALT、AST活力均較正常組明顯升高，但各組間無(wú)明顯差別；注射GalN后48小時(shí)，造模組ALT、AST繼續(xù)升高，而小柴胡膠囊劑大、中劑量組及小柴胡顆粒組該兩酶活力與造模組相比明顯下降；注射GalN后96小時(shí)，各給藥組的ALT、AST已恢復(fù)正常，而造模組僅ALT恢復(fù)正常。各組動(dòng)物的膽紅素水平屬正常范圍。組織學(xué)檢查示造模組小葉周邊肝細(xì)胞濁腫伴空泡變；注射GalN后96小時(shí)的病變較48小時(shí)為輕；不同劑量小柴胡膠囊劑和小柴胡顆粒的大鼠肝臟病變與造模組相似，但濁腫程度稍輕。
表2小柴胡膠囊/顆粒劑對(duì)GalN所致大鼠肝損害的影響(x±s)

與正常對(duì)照組相比，△P＜0.05，△△P＜0.0具體實(shí)施方式
下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋?zhuān)潜景l(fā)明并不僅僅局限于這些實(shí)施例，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1按處方量取柴胡、黃芩、黨參、甘草、大棗五味凈藥材加6倍水，煎煮1小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；按處方量取處理好的生姜、姜半夏，加入4倍量50％的乙醇，煎煮0.5小時(shí)，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，得稠膏。
實(shí)施例2按處方量取柴胡、黃芩、黨參、甘草、大棗五味凈藥材加8倍及6倍水，煎煮2次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；按處方量生姜、姜半夏，加入6倍及4倍量70％的乙醇，煎煮2次，每次1小時(shí)，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，得稠膏。
實(shí)施例3按處方量取柴胡、黃芩、黨參、甘草、大棗五味凈藥材加10倍及8倍水，煎煮2次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；按處方量取處理好的生姜、姜半夏，加入8倍及6倍量70％的乙醇，煎煮2次，每次1.5小時(shí)，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，得稠膏。
實(shí)施例4按處方量取柴胡、黃芩、黨參、甘草、大棗五味凈藥材加12倍及10倍水，煎煮2次，每次3小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；按處方量取處理好的生姜、姜半夏，加入8倍及6倍量90％的乙醇，煎煮2次，每次1.5小時(shí)，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，得稠膏。
實(shí)施例5柴胡、姜半夏、黃芩、黨參、甘草、生姜、大棗七味藥，黨參和甘草各16份粉碎成細(xì)粉，備用，剩余的黨參、甘草與柴胡、黃芩、大棗加水8倍及6倍煎煮2次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；半夏、生姜按滲漉法用50％乙醇作溶劑，浸漬12小時(shí)后，以每分鐘0.5ml速度滲漉，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，加入黨參和甘草細(xì)粉，得稠膏。
實(shí)施例6柴胡、姜半夏、黃芩、黨參、甘草、生姜、大棗七味藥，黨參和甘草各24份粉碎成細(xì)粉，備用，剩余的黨參、甘草與柴胡、黃芩、大棗加水10倍及8倍煎煮2次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；半夏、生姜按滲漉法用70％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后，以每分鐘1.5ml速度滲漉，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，加入黨參和甘草細(xì)粉，得稠膏。
實(shí)施例7柴胡、姜半夏、黃芩、黨參、甘草、生姜、大棗七味藥，黨參和甘草各32份粉碎成細(xì)粉，備用，剩余的黨參、甘草與柴胡、黃芩、大棗加水12倍及10倍煎煮2次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；半夏、生姜按滲漉法用90％乙醇作溶劑，浸漬36小時(shí)后，以每分鐘3ml速度滲漉，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，加入黨參和甘草細(xì)粉，得稠膏。
實(shí)施例8柴胡、姜半夏、黃芩、黨參、甘草、生姜、大棗七味藥，黨參和甘草各16份粉碎成細(xì)粉，備用，剩余的黨參、甘草與柴胡、黃芩、大棗加水12倍及10倍煎煮2次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；半夏、生姜按滲漉法用70％乙醇作溶劑，浸漬36小時(shí)后，以每分鐘5ml速度滲漉，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，加入黨參和甘草細(xì)粉，得稠膏。
實(shí)施例9柴胡、姜半夏、黃芩、黨參、甘草、生姜、大棗七味藥，黨參和甘草各24份粉碎成細(xì)粉，備用，剩余的黨參、甘草與柴胡、黃芩、大棗加水10倍及8倍煎煮2次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；半夏、生姜按滲漉法用70％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后，以每分鐘1.5ml速度滲漉，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，加入黨參和甘草細(xì)粉，得稠膏。
實(shí)施例10柴胡、姜半夏、黃芩、黨參、甘草、生姜、大棗七味藥，柴胡、黃芩、黨參、甘草、大棗加水8倍及6倍倍煎煮2次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；半夏、生姜按滲漉法用50％乙醇作溶劑，浸漬12小時(shí)后，以每分鐘0.5ml速度滲漉，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，得稠膏。
實(shí)施例11柴胡、姜半夏、黃芩、黨參、甘草、生姜、大棗七味藥，柴胡、黃芩、黨參、甘草、大棗加水10倍及8倍煎煮2次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；半夏、生姜按滲漉法用70％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后，以每分鐘1.5ml速度滲漉，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，得稠膏。
實(shí)施例12柴胡、姜半夏、黃芩、黨參、甘草、生姜、大棗七味藥，柴胡、黃芩、黨參、甘草、大棗加水12倍及10倍煎煮2次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；半夏、生姜按滲漉法用90％乙醇作溶劑，浸漬36小時(shí)后，以每分鐘3ml速度滲漉，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，得稠膏。
實(shí)施例13柴胡、姜半夏、黃芩、黨參、甘草、生姜、大棗七味藥，柴胡、黃芩、黨參、甘草、大棗加水8倍及6倍煎煮2次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；半夏、生姜按滲漉法用70％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后，以每分鐘3ml速度滲漉，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，得稠膏。
實(shí)施例14柴胡、姜半夏、黃芩、黨參、甘草、生姜、大棗七味藥，柴胡、黃芩、黨參、甘草、大棗加水12倍及10倍煎煮2次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；半夏、生姜按滲漉法用70％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后，以每分鐘5ml速度滲漉，回收乙醇，所得提取液與上述濃縮液合并，得稠膏。
實(shí)施例15取明膠在攪拌下加入0.9倍量的水，待明膠完全溶解后加入0.2倍甘油，攪拌均勻，脫氣后保溫靜置即得囊殼；取處方量的稠膏，噴霧干燥，粉成細(xì)粉，加入0.8倍的基質(zhì)，攪拌均勻；將上述制備的囊殼和藥液投入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機(jī)中壓制成軟膠囊，干燥24小時(shí)后，晾干即得小柴胡軟膠囊。
實(shí)施例16取明膠在攪拌下加入1.1倍量的水，待明膠完全溶解后加入0.4倍甘油，攪拌均勻，脫氣后保溫靜置即得囊殼；取處方量的稠膏，噴霧干燥，粉成細(xì)粉，加入1.2倍的基質(zhì)，攪拌均勻；將上述制備的囊殼和藥液投入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機(jī)中壓制成軟膠囊，干燥24小時(shí)后，晾干即得小柴胡軟膠囊。
實(shí)施例17取明膠在攪拌下加入1.3倍量的水，待明膠完全溶解后加入0.6倍甘油，00.5倍聚乙二醇400攪拌均勻，脫氣后保溫靜置即得囊殼；取處方量的稠膏，噴霧干燥，粉成細(xì)粉，加入1.6倍的基質(zhì)，攪拌均勻；將上述制備的囊殼和藥液投入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機(jī)中壓制成軟膠囊，干燥24小時(shí)后，晾干即得小柴胡軟膠囊。
實(shí)施例18取明膠在攪拌下加入1.5倍量的水，待明膠完全溶解后加入0.7倍甘油，0.1倍聚乙二醇400攪拌均勻，脫氣后保溫靜置即得囊殼；取處方量的稠膏，噴霧干燥，粉成細(xì)粉，加入2倍的基質(zhì)，攪拌均勻；將上述制備的囊殼和藥液投入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機(jī)中壓制成軟膠囊，干燥24小時(shí)后，晾干即得小柴胡軟膠囊。
實(shí)施例19取處方量的稠膏，加入5％的微粉硅膠，5％的磷酸氫鈣、20％的糊精，混勻，40℃真空干燥，粉成細(xì)粉，用75％乙醇制軟材，過(guò)20目篩制得顆粒，60℃干燥，20目篩整粒，加入0.5％的微粉硅膠，壓片，包裝即得小柴胡片。
實(shí)施例20取處方量的稠膏，加入10％的微粉硅膠，5％的磷酸氫鈣、15％的糊精，混勻，50℃真空干燥，粉成細(xì)粉，用70％乙醇制軟材，過(guò)18目篩制得顆粒，65℃干燥，18目篩整粒，加入1％的微粉硅膠，壓片，包裝即得小柴胡片。
實(shí)施例21片劑的制備取處方量的稠膏，加入15％的微粉硅膠，5％的磷酸氫鈣、10％的糊精，混勻，60℃真空干燥，用60％乙醇制軟材，過(guò)16目篩制得顆粒，70℃干燥，16目篩整粒，加入1％的微粉硅膠，壓片，包裝即得小柴胡片。
實(shí)施例22取處方量的稠膏，加入5％的微粉硅膠，混勻，40℃真空干燥，粉成細(xì)粉，灌裝，包裝即得小柴胡膠囊。
實(shí)施例23膠囊劑的制備取處方量的稠膏，加入10％的微粉硅膠，混勻，50℃真空干燥，粉成細(xì)粉，灌裝，包裝即得小柴胡膠囊。
實(shí)施例24膠囊劑的制備取處方量的稠膏，加入15％的微粉硅膠，混勻，60℃真空干燥，粉成細(xì)粉，灌裝，包裝即得小柴胡膠囊。
實(shí)施例25顆粒劑的制備取處方量的稠膏，加入4倍的蔗糖，混勻，制成顆粒，80℃干燥，灌裝，包裝即得小柴胡顆粒。
實(shí)施例26顆粒劑的制備取處方量的稠膏，加入6倍的蔗糖，混勻，制成顆粒，70℃干燥，灌裝，包裝即得小柴胡顆粒。
實(shí)施例27顆粒劑的制備取處方量的稠膏，加入8倍的蔗糖，混勻，制成顆粒，60℃干燥，灌裝，包裝即得小柴胡顆粒。
權(quán)利要求
1.小柴胡制劑的制備方法，其特征在于它是由下述重量配比的藥材制成的制劑柴胡210～270份、姜半夏60～120份、黃芩60～120份、黨參60～120份、甘草60～120份、生姜60～120份、大棗60～120份。
2.如權(quán)利要求1所述的小柴胡制劑，其特征在于所述的制劑是軟膠囊劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑。
3.如權(quán)利要求1所述的小柴胡制劑，其特征在于它是按下述步驟進(jìn)行提取按處方量取柴胡、黃芩、黨參、甘草、大棗五味凈藥材加6～12倍水，煎煮1～2次，每次1～3小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；按處方量取處理好的生姜、姜半夏，加入4～8倍量50～90％的乙醇，煎煮1～2次，每次0.5～1.5小時(shí)，回收乙醇所得提取液與上述濃縮液合并，得稠膏。
4.如權(quán)利要求2所述的小柴胡制劑，其特征在于其軟膠囊劑是由藥液和囊殼兩部分組成，其中藥液部分的組成和比例干浸膏粉∶基質(zhì)(聚乙二醇400)為1∶0.8～2，囊殼材料的組成及比例為明膠∶甘油∶聚乙二醇400∶水為1∶0.2～0.7∶0～0.1∶0.9～1.5。
5.如權(quán)利要求2所述的小柴胡制劑，其特征在于其軟膠囊劑是按以下方法制備的a囊材的制備取明膠在攪拌下加入0.9～1.5倍量的水，待明膠完全溶解后加入0.2～0.7倍甘油、0～0.1倍聚乙二醇400，攪拌均勻，脫氣后保溫靜置待用；b藥液的制備取處方量的稠膏，噴霧干燥，粉成細(xì)粉，加入0.8～2倍的基質(zhì)，攪拌均勻；c將上述制備的軟膠囊藥液和囊殼投入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機(jī)中壓制成軟膠囊，干燥24小時(shí)后，晾干即得小柴胡軟膠囊。
6.如權(quán)利要求2所述的小柴胡制劑，其特征在于其片劑是按下述步驟進(jìn)行取處方量的稠膏，加入5～15％的微粉硅膠、5％的磷酸氫鈣、10～20％的糊精，混勻，干燥，粉成細(xì)粉，制成顆粒，干燥，加入0.5～1％的微粉硅膠，壓片，包裝。
7.如權(quán)利要求2所述的小柴胡制劑，其特征在于其膠囊劑是按下述步驟進(jìn)行取處方量的稠膏，加入5～15％的微粉硅膠，混勻，干燥，粉成細(xì)粉，包裝。
8.如權(quán)利要求2所述的小柴胡制劑，其特征在于其顆粒劑是按下述步驟進(jìn)行取處方量的稠膏，加入4～6倍的蔗糖，混勻，制成顆粒，干燥，包裝。
9.小柴胡制劑的應(yīng)用，其特征在于小柴胡可以用于肝炎的治療。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)的、具有良好穩(wěn)定性的小柴胡制劑，包括軟膠囊劑、片劑、膠囊劑及顆粒劑，它是由下述重量配比的藥材制成的制劑柴胡210～270g、姜半夏60～120g、黃芩60～120g、黨參60～120g、甘草60～120g、生姜60～120g、大棗60～120g；本發(fā)明還提供了小柴胡制劑的制備方法及其在治療肝炎方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1943779SQ20061013785
公開(kāi)日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2006年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月7日
發(fā)明者閆敬武 申請(qǐng)人:閆敬武