專利名稱：：在治療糖尿病中用作glk活化劑的雜芳基苯甲酰胺衍生物的制作方法在治療糖尿病中用作GLK活化劑的雜芳基苯曱酰胺衍生物本發(fā)明涉及一組苯甲?；被s環(huán)基化合物，所述化合物可用于治療或預(yù)防通過葡萄糖激酶(GLK或GK)介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病況，乂人而降低了刺激胰島素分泌的葡萄糖閾值。另外，所述化合物預(yù)計(jì)是通過增加肝臟葡萄糖攝取來降低血液葡萄糖。所述化合物可用于治療II型糖尿病和肥胖癥。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物，并且涉及使用所述化合物治療由GLK介導(dǎo)的疾病的方法。在胰卩細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，主要的質(zhì)膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體是GLUT2。在生理學(xué)葡萄糖濃度下，GLUT2轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖穿過質(zhì)膜的速率不限制這些細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取的總速率。葡萄糖的攝取速率受葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸酯(G-6-P)的速率限制，而該磷酸化由葡糖激酶(GLK)催化[l]。GLK對(duì)葡萄糖具有高的(6-10mM)Km,并且不受G-6-P的生理學(xué)濃度的抑制[l]。GLK表達(dá)受少量幾種組織和細(xì)胞類型的限制，其中最明顯的是受胰卩細(xì)胞和肝細(xì)胞的限制[l]。在這些細(xì)胞中，GLK活性對(duì)葡萄糖利用的速率進(jìn)行限制，因此調(diào)節(jié)了葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌和肝糖元合成的程度。這些過程對(duì)維持整個(gè)機(jī)體的葡萄糖體內(nèi)平衡相當(dāng)重要，而且在糖尿病患者中均發(fā)生功能障礙[2]。在一種亞型糖尿病，即II型青年成熟型糖尿病(MODY-2)中，該糖尿病是由功能突變的GLK缺失引起的[3、4]。MODY-2患者的高血糖來源于胰腺和肝臟中的缺損性葡萄糖利用[5]。MODY-2患者胰腺中的缺損性葡萄糖利用導(dǎo)致了葡萄糖促胰島素分泌的閾值升高。相反，稀有的GLK的激活突變作用，降低了該閾值從而導(dǎo)致家族性高胰島素血癥[6、6a、7]。除了在MODY-2糖尿病中觀察到的降4氐的GLK活性以外，II型糖尿病中的肝臟葡萄糖激酶活性也降低[8]。重要的是，GLK的全局或肝臟選擇性的過表達(dá)，阻止或逆轉(zhuǎn)了該疾病的飲食和遺傳才莫型中糖尿病表型的發(fā)展[9-12]。此外，用果糖對(duì)II型糖尿病的急性治療，是通過刺激肝臟葡萄糖利用來改善葡萄糖耐量[13]。據(jù)信，這種效應(yīng)是通過下述機(jī)制[13]由果糖誘發(fā)的肝細(xì)胞中胞質(zhì)GLK活性增高來介導(dǎo)的。通過與GLK調(diào)節(jié)蛋白(GLKRP)締合可抑制肝臟GLK的活性。結(jié)合到GLKRP上的果糖-6-磷酸(F6P)可以使GLK/GLKRP復(fù)合物穩(wěn)定化，而通過果糖-l-磷酸(FlP)置換這種糖磷酸可使其去穩(wěn)定化。F1P是由果糖激酶介導(dǎo)的膳食果糖的磷酸化產(chǎn)生的。所以，GLK/GLKRP復(fù)合物的完整性和肝臟GLK活性以營養(yǎng)依賴的方式受到調(diào)節(jié)，因?yàn)镕6P在吸收后狀態(tài)下占優(yōu)勢，而F1P在進(jìn)餐后狀態(tài)下占優(yōu)勢。與肝細(xì)胞形成對(duì)照，胰腺卩-細(xì)胞在GLKRP不存在的條件下表達(dá)GLK。所以，p-細(xì)胞GLK活性廣泛地受到其底物葡萄糖的可利用性的調(diào)節(jié)。小分子可以直接或者通過使GLK/GLKRP復(fù)合物去穩(wěn)定化，來激活GLK。前一類化合物預(yù)計(jì)可促進(jìn)肝臟和胰腺兩者中的葡萄糖利用，而后一類化合物預(yù)計(jì)選擇性地在肝臟中起作用。然而，預(yù)計(jì)具有上述任一種特性的化合物均預(yù)計(jì)具有治療II型糖尿病的治療效益，因?yàn)檫@種疾病的特征在于上述兩種組織中均出現(xiàn)了缺損性的葡萄糖利用。GLK、GLKRP和KATP通道表達(dá)在下丘腦的神經(jīng)元中，下丘腦是調(diào)節(jié)能量平衡和控制食物攝取的非常重要的腦區(qū)域[14-18]。已經(jīng)證實(shí)，這些神經(jīng)元表達(dá)增進(jìn)食;&炎神經(jīng)肽和厭食神經(jīng)肽[15、19、20]，并且纟皮推斷是下丘腦內(nèi)的葡萄糖傳感神經(jīng)元，而下丘腦通過環(huán)境葡萄糖濃度的改變來抑制或興奮[17、19、21、22]。這些神經(jīng)元感覺葡萄糖水平變化的能力，在各種遺傳學(xué)和試驗(yàn)誘導(dǎo)的肥胖模型中是缺損的[23-28]。經(jīng)腦室內(nèi)(icv)輸注葡萄糖類似物(也就是葡萄糖激酶的竟?fàn)幮砸种苿?，可以促進(jìn)瘦弱大鼠的食物攝取[29、30]。與此相反的是，經(jīng)icv輸注葡萄糖可以抑制進(jìn)食[31]。所以，GLK的小分子激活劑可以通過對(duì)GLK的中樞(central)作用而減少食物才聶取和體重增加。所以，GLK激活劑可以治療性地用于治療除糖尿病以外的進(jìn)食障礙，包括肥胖。對(duì)于治療II型糖尿病，下丘腦的作用與在肝臟和/或胰腺中發(fā)揮使葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)正常化的所述化合物的作用將是加合或協(xié)同的。所以GLK/GLKRP系統(tǒng)可以一皮描述為潛在的"糖尿病肥胖"(Diabesity)(作用于糖尿病和肥胖的)靶點(diǎn)。GLK也在特定的腸內(nèi)分泌細(xì)l包中表達(dá)，據(jù)信其在該特定的腸內(nèi)分泌細(xì)胞中控制腸降血糖素肽GIP(糖依賴性胰島素釋放肽)和GLP-I(高血糖素樣肽-l)分別從腸K-細(xì)胞和L-細(xì)胞中的葡萄糖敏感分泌(32，33，34)。因此，作為能刺激GIP和GLP-I從這些腸內(nèi)分泌細(xì)胞中的分泌的結(jié)果，GLK的小分子激活劑對(duì)胰島素分泌、b-細(xì)胞功能和存活以及體重具有附加的有益作用。在WO00/58293和WO01/44216(Roche)中，一系列千基氨基甲酰基化合物被描述為GLK激活劑。通過在將GLK的活性與NADH的產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)的試^r中測定這些化合物的直接效應(yīng)，確定這些化合物激活GLK的機(jī)制，而NADH的產(chǎn)生可以通過光學(xué)性質(zhì)來測定，詳細(xì)內(nèi)容可參見下文描述的體外測試。本發(fā)明的化合物可直接激活GLK或可通過抑制GLKRP與GLK的相互作用來激活GLK。更多的GLK激活劑，在WO03/095438(取代的苯乙酰胺，Roche)、WO03/055482(曱酰胺和磺酰胺衍生物，NovoNordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，NovoNordisk)和WO03/080585(氨基-取代的苯曱?；被s環(huán)，Banyu)中有描述。我們的國際申請(qǐng)WO03/000267描述了作為酶葡萄糖激酶(GLK)激活劑的一組苯曱酰基氨基吡啶基羧酸。我們的國際申請(qǐng)WO03/015774描述了式(A)化合物其中R是除羧酸取代的吡啶基之外的取代的雜環(huán)。在國際專利申請(qǐng)WO2004/076420(Banyu)中，描述了通常是WO03/015774中描述的化合物的亞類(subset)的化合物，其中例如R^是(取代的)烷基醚，而W是(取代的)苯氧基。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，一'h組通常選自WO03/015774所述化合物的亞類的化合物，對(duì)GLK酶具有出色的效力，并且具有更有利的物理特性，包括例如更高的水溶性、更高的通透性、和/或更低的血漿蛋白結(jié)合。因此，在口服給藥后，如例如通過在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTTs)中的活性所測定，具有這些特性的平衡的所述化合物，預(yù)期將表現(xiàn)出更高的血漿游離藥物水平和更佳的體內(nèi)效力。因此，預(yù)期這組化合物將以低劑量提供更佳的經(jīng)口服給藥(omlexposure)效力，因此特別適于治療或預(yù)防GLK介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病狀。與本領(lǐng)域已知的其它GLK活化劑以及WO03/015774中描述的化合物比較，本發(fā)明化合物還可以具有更佳的效力和/或有利的物理性質(zhì)(如上文描述)和/或良好的毒性特征和/或良好的代謝特征。因此，按照本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供式(I)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(i)其巾W選自異丙基、丁-2-基、環(huán)戊基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-l-炔-3-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-羥基丁-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、l-曱氧基丙-2-基、l-甲氧基丁-2-基、2-羥基丙-1-基、2-曱氧基丙-l-基、2-羥基丁-l-基、2-甲氧基丁-l-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1,1-二氟甲氧基丙-2-基和l-三氟甲氧基丙-2-基；HET-1是5-或6-元C-連接的雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子以及任選1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；所述環(huán)任選在任何氮原子上被選自R7的取代基取代(條件是不因此被季銨化)和/或在1或兩個(gè)適合的碳原子上被獨(dú)立地選擇116的取代基取代；HET-2是5-或6-元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子；所述環(huán)在適合的碳原子上被選自112的取代基取代，并且任選另外在1或2個(gè)適合的碳原子上被獨(dú)立地選自R3的取代基取代和/或在適合的氮原子上(條件是不因此被季銨化)被選自R1G的取代基取代；R2選自-C(0)NR4R5和-S02NR4r5;W選自甲基、三氟曱基和鹵素；114和rs與其連4^的氮原子一起形成4-7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除連接N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(0)-替代，并且其中環(huán)中的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(0)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在適合的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立地選自rs的取代基取代和/或在適合的氮原子上^f皮選自W的取代基取代；或者R4和115與其連接的氮原子一起形成6-10元雙環(huán)々包和或部分不t包和雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選含有1個(gè)另外的氮原子(除連接N原子之外)，其中-CH2-可以任選被-C(0)-代替；所述環(huán)任選在適合的碳原子上被1個(gè)選自羥基和R3的取代基取代，或者在適合的氮原子上被曱基取代；R6獨(dú)立地選自(1-4C)烷基、卣素、羥基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(14C)烷基和二(14C)烷基氨基(14C)烷基；R7獨(dú)立地選自(1-4C)烷基、卣代(1-4C)烷基、二卣代(1-4C)烷基、三鹵代((1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(14C)烷基；R8選自羥基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷基、氨基羰基、(l-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(l-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(0)p(l-4C)烷基；R9選自(1-4C)烷基、-0:0)(1-4(^)烷基、氨基羰基、(l-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(0)p(l-4C)烷基；R^選自(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、羥基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、-0:0)(1-4(3)烷基、芐基和(1-4C)烷基磺酰基；P(在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地)是0、l或2;或其鹽。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)化合物，其中W選自異丙基、丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-l-炔畫3誦基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-羥基丁-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、l-甲氧基丙-2-基、l-甲氧基丁-2-基、l-氟曱氧基丙-2-基、1,1-二氟甲氧基丙-2-基和l-三氟曱氧基丙-2-基；或其鹽。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)化合物，其中W選自異丙基、丁-2-基、1,1,1-三氟丙畫2-基、1,3-二氟丙畫2畫基、丁國l-炔匿3陽基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-羥基丁-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、l-曱氧基丙-2-基、l-曱氧基丁-2-基、2-羥基丙-l-基、2-曱氧基丙-1-基、2-羥基丁-l-基、2-甲氧基丁-l-基、l-氟甲氧基丙-2-基、1,1-二氟甲氧基丙-2-基和l-三氟甲氧基丙-2-基；或其鹽。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)化合物，其中R"是鹵素；或其鹽。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(i)化合物，其中117獨(dú)立地選自(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基和二(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基；或其鹽?？梢岳斫?，在雜環(huán)基HET-1和HET-2的定義包括可以在氮上一皮取代的雜芳基環(huán)的情況下，這樣的取代不可以導(dǎo)致帶電的季銨氮原子、消去環(huán)或不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)的芳香性。可以理解HET-1和HET-2的定義不包括任何O-O、O-S或S-S鍵?？梢岳斫釮ET-1和HET-2的定義不包括不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)?？梢岳斫?，HET-1中的任何單一^^原子僅可以;波一個(gè)基團(tuán)116取代以便保持環(huán)的芳香性。HET-1中的最多至兩個(gè)不同的碳原子可以被R6基團(tuán)取代，每一116基團(tuán)可以相同或不同，條件是由此形成的結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定的并且是芳香性的?？梢岳斫?，HET-2中的任何單一碳原子僅可以被一個(gè)基團(tuán)R取代以便保持環(huán)的芳香性。HET-2中的最多至兩個(gè)不同的^f友原子可以^皮R3基團(tuán)取代，每一113基團(tuán)可以相同或不同，條件是由此形成的結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定的并且是芳香性的。可以理解，R8可出現(xiàn)在NR4R5形成的雜環(huán)中任一或所有可用碳原子上；每個(gè)碳原子可被l或2個(gè)可以相同或不同的rs基團(tuán)取代，條件是由此形成的結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定的(這樣，例如，即不涉及雙(gem)-二羥基取代)?？梢岳斫?，在式(i)化合物含有一個(gè)以上基團(tuán)rS的情況下，基團(tuán)r5可以相同或不同?？梢岳斫猓谑?i)化合物含有一個(gè)以上基團(tuán)W的情況下，113可以相同或不同。同樣的約定適用于前文定義的式(i)化合物上的其它基團(tuán)和取代基。式(i)化合物可以形成屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)的鹽?？伤幱名}是優(yōu)選的，雖然其它鹽可以例如用于分離或純化化合物。在另一方面，本發(fā)明涉及上文定義的式(i)化合物或其可藥用鹽。在本說明書中，通用術(shù)語"烷基，，包括直鏈和支鏈烷基。然而，考慮到具體的烷基例如"丙基"，僅特指直鏈型式，而具體的支鏈烷基例如叔丁基，則特指支鏈型式。例如，"(1-4C)烷基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。上述約定也適用于其他通用術(shù)語。為了避免引起疑慮，關(guān)于在2-位含有氮的基團(tuán)HET-l,是指相對(duì)于該基團(tuán)所連接的酰胺氮原子的2-位而言。例如，HET-1包括f旦不限于以下結(jié)構(gòu)前文定義的作為5-或6-元C-連接的雜芳基環(huán)的HET-1適宜的實(shí)例包括噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、嚅唑基、異-惡唑基、嚅二唑基和三唑基。HET-2的適宜的實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、p比咬基、p比漆基、噠口秦基、p比峻基、咪唑基、嘧咬基、"惡唑基、異哺唑基、哺二唑基和三唑基。HET-2的另外的實(shí)例包括其中環(huán)氮或硫原子已被氧化但保持芳香性的芳族雜環(huán)，例如吡啶N-氧化物。HET-2的另外適宜的實(shí)例包括噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基。如前文所定義，由W和RS與其連接的氮一起形成的4-7元環(huán)的適宜實(shí)例包括嗎啉代、哌咬基、哌溱基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、高哌嗪基、高嗎啉代、高硫代嗎啉代(及其中硫被氧化成SO或者S(0)2基團(tuán)的型式)和高哌啶基。另外的適宜實(shí)例是硫代嗎啉代(及其中硫被氧化成SO或者S(0)2基團(tuán)的型式)。如前文所定義，由114和尺5與其連接的氮一起形成的6-10元雙環(huán)雜環(huán)的適當(dāng)實(shí)例，是諸如由下面所示結(jié)構(gòu)(其中虛線表示與分子余部的連接點(diǎn)，并且其中R代表前文定義的碳或氮的任選取代基)例證說明的雙環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>尤其這樣的環(huán)系是像<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基)這樣一類的[2，2,1]系統(tǒng)。在另外的實(shí)施方案中，這樣的環(huán)是像<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(2-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己-2-基)這樣一類的[2.1.1]系統(tǒng)。(l-4C)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基；(3-6C)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；卣代基的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘；鹵代(1-4C)烷基的實(shí)例包括氟曱基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、氟丙基和氟丁基；二離代(1-4C)烷基包括二氟甲基、1,1-二氟乙-2-基、1,2-二氟乙-2-基、1,1-二氯乙-2-基、1,2-二氯乙-2-基和1,1-二氟丙-3-基；三鹵代((1-4C)烷基的實(shí)例包括三氟甲基和1,1,1-三氟乙-2-基；羥基(1-4C)烷基的實(shí)例包括羥基甲基、l-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基異丙基和4-羥基丁基；(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基的實(shí)例包括曱氧基曱基、乙氧基曱基、叔丁氧基甲基、2-曱氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙基和曱氧基丁基；(l-4C)烷氧基的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和叔丁氧基；(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基(其中p是0、l或2)的實(shí)例包括甲基亞磺?；鶗趸⒁一鶃喕酋；鶗趸?、乙基亞磺?；一?、甲基亞磺?；⒓谆鶃喕酋；』?、曱基磺?；谆?、乙基磺酰基甲基、乙基磺?；一?、甲基磺?；?、曱基磺酰基丁基、曱硫基曱基、乙硫基甲基、乙硫基乙基、甲硫基丙基和甲硫基丁基；(l-4C)烷基磺?；膶?shí)例包括曱基磺?；?、乙基磺酰基、丙基磺?；?、異丙基磺?；褪宥』S酰基；-3(0》(1-4(:)烷基的實(shí)例包括(1-4(^)烷基磺?；?、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、丙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基、^又丁基亞磺?；趿蚧?、乙硫基、丙硫基、異丙硫基和叔丁硫基；氨基(1-4C)烷基的實(shí)例包括氨基曱基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基異丙基和4-氨基丁基；(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基的實(shí)例包括(N-曱基)氨基曱基、(N-乙基)氨基甲基、l-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-甲基)氨基丙基、和4-((N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(14C)烷基的實(shí)例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)氨基曱基、甲基(乙基)氨基乙基、(N，N-二乙基)氨基乙基、(N,N-二甲基)氨基丙基和(N,N-二甲基)氨基丁基；-C(0)(1-4C)烷基和(1-4C)烷基羰基的實(shí)例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基；(l-4C)烷基氨基的實(shí)例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的實(shí)例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-曱基-N-乙基氨基、二丙基氨基、N-異丙基-N-曱基氨基和二丁基氨基；(l-4C)烷基氨基羰基的實(shí)例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、丁基氨基羰基和叔丁基氨基羰基；二(1-4C)烷基氨基羰基的實(shí)例包括二曱基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、N-異丙基-N-曱氨基羰基和二丁基氨基羰基?？梢岳斫?，由于一種或多種不對(duì)稱碳原子的原因，在上文中定義的式(I)化合物的范圍內(nèi)，可能存在光學(xué)活性或外消旋體形式，上文中定義的本發(fā)明包括具有直接刺激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用特性的任何這類光學(xué)活性或消旋體形式化合物?？梢圆捎糜袡C(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的技術(shù)來合成光學(xué)活性形式，例如可由光學(xué)活性的起始原料合成，或者通過拆分外消旋形式來獲得?？梢岳斫猓承┗衔锸且曰プ儺悩?gòu)形式存在的，因此本發(fā)明也涉及激活GLK的本發(fā)明化合物的任何和所有互變異構(gòu)形式。還可以理解，某些式(I)化合物及其鹽可以是以溶劑化物、非溶劑化物的形式例如水合物的形式存在的?？梢岳斫猓景l(fā)明包括激活GLK的所有這樣的溶劑化物形式。在另一方面，本發(fā)明涉及前文定義的式(I)化合物或其前藥。式(I)化合物的前藥的適宜實(shí)例是式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯。因此，在另一'在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā);提供式(I):合、物。在口另一^實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物的可藥用鹽，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯，并且在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯的可藥用鹽。本發(fā)明的化合物可以采用前藥的形式給藥。前藥是在體內(nèi)可降解而生成本發(fā)明化合物的生物前體或藥學(xué)可接受化合物(例如本發(fā)明化合物的酯或酰胺，特別是體內(nèi)可水解的酯)。前藥的各種形式是本領(lǐng)域已知的。所述前藥書于生物的示例，參見a)DesignofProdrugs,H.Bundgaard纟扁豐專，(Elsevier,1985)牙口MethodsinEnzymology，Vol.仏p.309-396，K.Widder等人編輯(AcademicPress,1985);b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-Larsen編輯；c)H,Bundgaard,第5章"DesignandApplicationofProdrugs",H.Bimdgaard編輯，113-191頁(1991);d)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,&1-38(1992);e)H,Bundgaard等人,JournalofPharmaceuticalSciences,12,285(1988);和f)N.Kakeya等人，ChemPhaimBull,12,692(1984).上述引用文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入本文作為參考。前藥的實(shí)例如下所示。含有羧基或者羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯是，例如在人或者動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇的可藥用酯。羧基的適宜的可藥用酯包括d-C6烷氧基甲基酯例如甲氧甲基，d-C6烷酰基氧甲基酯例如新戊?；鯐趸?，酞基酯，C3-Cs環(huán)烷氧基羰氧基CrC6烷基酯例如l-環(huán)己基羰氧基乙基；1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-曱基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基；和(1-6C)烷氧基羰氧基乙基酯。含有羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯，包括無機(jī)酯例如磷酸酉旨(包括氨基膦酰環(huán)狀酯)和a-酰氧基烷基醚和相關(guān)化合物，其是酯在體內(nèi)水解而得到母體的羥基的結(jié)果。a-酰氧基烷基醚的示例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二曱基丙酰氧基-曱氧基。對(duì)羥基來說，形成體內(nèi)可水解酯的選擇包括烷?；?、苯甲酰基、苯基乙?；约叭〈谋綍貂；捅交阴；⑼檠趸驶?獲得碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲?；蚆-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?獲得氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。本發(fā)明化合物的適宜的可藥用鹽是，例如，足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如，與例如無才幾或有才幾酸例如鹽酸、氫溴酸、石克酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的酸加成鹽。另外，足夠酸性的本發(fā)明苯并^惡嗪酮衍生物的適宜可藥用鹽是堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如釣或鎂鹽，銨鹽或與提供生理學(xué)可接受的陽離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如與甲基胺、二曱基胺、三曱基胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。在本發(fā)明的另一方面，提供其為式(IA)化合物或其可藥用鹽的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(IA)其中X1、乂2和乂3各自獨(dú)立地選自CH、N、S和O;乂4是不存在的(形成5-元環(huán))或選自CH、N、O和S;條件是X1、X2、乂3和乂4中至少一個(gè)是CH，并且條件是在該環(huán)內(nèi)沒有O-O、O-S或S-S鍵；R3,如果存在，選自甲基、三氟曱基和卣代基；R1、R和HET-1如同對(duì)于式(I)化合物定義的那樣?？梢岳斫猓蠿^X"々環(huán)(即HET-2環(huán))內(nèi)部的虛線圓圈表示所述環(huán)是芳香性的，雖然雙鍵的準(zhǔn)確數(shù)目和位置取決于X^X"的性質(zhì)。本文提及式(I)化合物，無論是否明確說明，一般應(yīng)當(dāng)理解為同樣適用于式(IA)化合物，除非上下文另外指出。式(I)和(IA)化合物的特定實(shí)例包括式(IB)、(IC)和/或(ID)化合物則其中R1、W和HET-1如同對(duì)于式(I)化合物所定義的那樣。每一可變基團(tuán)的優(yōu)選^f直如下。這樣的值在適當(dāng)?shù)那闆r下可以與前文或后文定義的任何值、定義、權(quán)利要求、方面或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂?。尤其是，每一所述值可以用作?duì)式(I)或(IA)的最廣泛定義的限制。而且，每一個(gè)下列的值可以與一個(gè)或多個(gè)其它下列的值聯(lián)合，用來在前文或后文的任何方面中，限制式(I)或(IA)的最廣泛定義，或者限制式(I)或(IA)的任何范圍較小的定義。在適當(dāng)?shù)那闆r下，每一下列值還可以用于限制說(IB)、(IC)和/或(ID)內(nèi)的任何定義。(1)W是亞式X:其中Rx選自曱基、乙基、三氟甲基、乙炔基、羥基曱基、羥基乙基、甲氧基曱基、氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基和三氟曱氧基甲基；優(yōu)選Rx選自曱基、乙基、三氟曱基、乙炔基、羥基甲基、羥基乙基、曱氧基甲基、氟甲氧基甲基和二氟曱氧基曱基(2)W是亞式Y(jié):其中Ry選自羥基曱基和甲氧基曱基(3)W是l-羥基丙-2-基并且構(gòu)型優(yōu)選是(S),即R^O-是:(4)W是l-甲氧基丙-2-基并且構(gòu)型優(yōu)選是(S)，即R]-0-是(5)Rt選自異丙基、1,3-二氟丙-2-基、丁-l-炔-3-基、l-羥基丙-2-基、鞋基丁-3-基和l-曱氧基丙-2-基(6)W是U,l-三氟丙-2-基、l-氟曱氧基丙-2-基、l，l-二氟甲氧基丙-2-基或l-三氟曱氧基丙-2-基(7)W是l-氟甲氧基丙-2-基、U-二氟曱氧基丙-2-基或1-三氟甲氧基丙-2-基，特別是l-氟曱氧基丙-2-基或1,1-二氟甲氧基丙-2-基(8)W是1,1-二氟甲氧基丙-2-基，特別是具有立體化學(xué)(9)R1是四氬^^喃基或四氫吡喃基(10)Ri是(S)構(gòu)型的四氫呋喃基，即:(11)Ri是(R)構(gòu)型的四氳呋喃基，即:(12)W是4-四氫吡喃基:(13)R1是2-鞋基-丁-3-基并且該構(gòu)型優(yōu)選使得R^O-是:(14)Ri是l-羥基丁-2-基或l-甲氧基丁-2-基(15)R^選自異丙基、丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁_1-炔_3-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、l-甲氧基丙-2-基、l-氟甲氧基丙-2-基、1,1-二氟曱氧基丙-2-基和1-三氟甲氧基丙-2-基(16)W選自2-羥基丙-l-基、2-甲氧基丙-l-基、2-羥基丁-l-基和2-曱氧基丁-l-基(17)W選自異丙基、1,3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、1,1-二氟曱氧基丙-2-基、四氫呋喃基、l-羥基丁-2-基和1-曱氧基丙-2-基(18)W選自異丙基、環(huán)戊基、1,3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、1,1-二氟曱氧基丙-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、l-羥基丁-2-基和l-甲氧基丙-2-基(19)W選自四氫呋喃基、l-二氟曱氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基和2-羥基丁-3-基(20)W選自異丙基、四氫呋喃基、l-羥基丙-2-基和1-甲氧基丙-2-基(21)W選自l-羥基丙-2-基和1-曱氧基丙-2-基，例如(23)-1-羥基丙-2-基和(2S)-l-甲氧基丙-2-基(22)W選自異丙基、丁-2-基、環(huán)戊基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-l-炔-3-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-羥基丁-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、l-甲氧基丙-2-基、l-甲氧基丁-2-基、2-羥基丙-l-基、2-甲氧基丙-l-基、2-羥基丁-l-基、2-曱氧基丁-l-基、1-氟曱氧基丙-2-基和1,1-二氟甲氧基丙-2-基(23)W選自異丙基、丁畫2-基、環(huán)戊基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙_2-基、丁-l-炔-3-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-羥基丁-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、l-甲氧基丙-2-基、l-曱氧基丁-2-基、2-羥基丙-l-基、2-甲氧基丙-l-基、2-羥基丁-l-基、2-甲氧基丁-l-基和1,1-二氟甲氧基丙-2-基(24)HET-1是5-元雜芳基環(huán)(25)HET-1是6-元雜芳基環(huán)(26)HET-1被1或2個(gè)獨(dú)立地選自R6的取代基取代(27)HET-1被一個(gè)選自R6的取代基取代(28)HET-1被一個(gè)選自R7的取代基取代(29)HET-1是未一皮取代的唑基(31)HET-1選自噻唑基、異鑾唑基、痙二唑基、吡唑基、咪唑基、嶠唑基、異嗜、唑基和嚅二唑基(32)HET-1選自吡啶基、吡。秦基、噠。秦基和嘧啶基(33)HET-1選自噻唑基、吡唑基和哺唑基(34)HET-1選自瘞二唑基和-惡二唑基(35)HET-1選自1,3,4-噻二唑基和1,3,4-哺二哇基(36)HET-1選自1,2,4^惡二唑基和1,2,4-嚙二哇基(37)HET-1是吡唑基，尤其是N-曱基吡唑基(38)HET-1是他口秦基(39)HET-1選自漆唑基、吡唑基、蓬二峻基和p比漆基(40)HET-1選自任選被(1-4C)烷基取代的噻唑基、吡唑基和噻二唑基(41)HET-1是吡唑基，尤其是N-甲基吡唑基(42)HET-1是吡唑基(任選被乙基、異丙基或者1或2個(gè)曱基取代)、噻唑基(任選被甲基取代)、吡。秦基(任選被曱基取代)、吡啶基(任選被氟取代)，異^惡唑基(任選被曱基取代)和噻二唑基(任選被曱基取代)(43)HET-1是吡唑基(任選被乙基、異丙基、二氟甲基或者1或2個(gè)曱基取代)、噻唑基(任選被曱基取代)、吡嗪基(任選被曱基取代)、吡啶基(任選被氟取代)、異哺唑基(任選被甲基取代)和噻二唑基(任選被甲基取代)(44)HET-1選自吡。秦基(任選被曱基取代)、吡唑基(任選在碳上被甲基取代)、甲基噻二唑基(尤其是1,2,4-噻二唑-5-基，更優(yōu)選3-曱基-1,2,4-p塞二唑-5-基)、p塞唑基(任選被甲基取代)、吡啶基(任選被氟取代)和異哺唑基(45)HET-1是N-二氟甲基吡唑基(46)HET-1是5-甲基吡溱-2-基(47)HET-1是吡唑基(任選被乙基、異丙基、二氟曱基或者1或2個(gè)曱基取代)、p塞唑基(任選被甲基取代)、吡。秦基(任選被曱基取代)、吡啶基(任選被氟取代)，異嚙唑基(任選被甲基取代)和噻二唑基(任選被曱基取代)；和W選自異丙基、環(huán)戊基、1,3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、1,1-二氟甲氧基丙-2-基、四氬呋喃基、四氫吡喃基、1-羥基丁-2-基和l-甲氧基丙-2-基；如果HET-1是在氮上未被取代的吡唑基(即NH-吡唑基)，那么W尤其選自l-甲氧基丙-2-基、異丙基、和四氫呋喃基(48)HET-1是吡唑基(任選在碳上被甲基取代)、噻唑基(任選被曱基取代)、吡嗪基(任選被甲基取代)、吡啶基(任選被氟取代)、異噹唑基和曱基噻二唑基(尤其是3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)；Ri選自異丙基、環(huán)戊基、1,3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-羥基丁-2-基和l-曱氧基丙-2-基；如果HET-1是吡唑基，那么W尤其選自l-甲氧基丙-2-基、異丙基和四氫呋喃基(49)HET-1是曱基吡。秦基并且R/選自l-羥基丙-2-基和1-甲氧基丙-2-基，例如(2S》1-輕基丙-2-基和(23)-1-甲氧基丙-2-基(50)HET-1是吡唑基并且W選自異丙基、四氫呋喃基和1-甲氧基丙-2-基，例如(2S)-l-甲氧基丙-2-基(51)R6選自(1-4C)烷基、由素、羥基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(l-4C)烷基(52)RS選自甲基、乙基、溴，氯、氟，羥基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-曱基氨基甲基、二甲基氨基甲基(53)R6選自(1-4C)烷基、卣素、羥基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(14C)烷基氨基(14C)烷基(54)RS選自甲基、乙基、溴，氯、氟，羥基甲基和甲氧基甲基(55)W選自甲基、乙基、氯和氟(56)RS是曱基或氟，優(yōu)選曱基(57)RS選自甲基、乙基、溴、氯、氟，氨基甲基、N-曱基氨基曱基、二甲基氨基曱基、羥基曱基和甲氧基甲基(58)RS選自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基曱基、二甲基氨基甲基、羥基甲基和甲氧基甲基(59)RS選自甲基、乙基、異丙基和甲氧基甲基(60)如果存在2個(gè)取代基R6,那么兩者皆選自曱基、乙基、溴、氯和氟；優(yōu)選兩者皆為甲基(61)R6選自(1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(14C)烷基和二(1-化)烷基氨基(1-4C)烷基(62)117選自(l-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基(63)R選自曱基、乙基、羥基甲基、曱氧基甲基、氨基甲基、N-曱基氨基曱基、二甲基氨基甲基(64)R7選自(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基(65)R"選自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基曱基和二甲基氨基甲基(66)R選自曱基、乙基、羥基甲基和甲氧基甲基(67)R選自曱基、異丙基和乙基(68)W選自曱基、異丙基、二氟曱基和乙基(69)f選自異丙基和二氟曱基，尤其是二氟曱基(70)R選自甲基和乙基(71)R7是曱基(72)R選自甲基、乙基、氨基曱基、N-甲基氨基甲基、二曱基氨基曱基、羥基曱基和甲氧基曱基(73)R7選自甲基、乙基、異丙基和甲氧基甲基(74)如果R7選自面代(1-4C)烷基、二卣代(1-4C)烷基和三卣代(1-4C)烷基，那么每個(gè)卣代基選自氯和氟，而尤其是氟(75)如果R7選自卣代(1-4C)烷基、二卣代(1-4C)烷基和三卣代(1-4C)烷基，那么R尤其選自氟曱基、二氟乙基、二氟曱基和三氟曱基(76)HET-2是5-元環(huán)(77)HET-2是6-元環(huán)(78)HET-2選自噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、p塞二哇基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧咬基、^惡唑基、異噶唑基和哺二唑基(79)HET-2選自噻吩基、呋喃基、瘞二唑基、吡咬基、吡。秦基、噠秦基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基和《二唑基(80)HET-2選自吡啶基、吡漆基、噻唑基和噻吩基(81(82(83(84(85(86(87(88(89(90(91(92(93(94(95(96(97(98(99HET-2選自吡啶基、吡漆基和噻唑基HET-2選自吡啶基、吡溱基、噠。秦基和噻唑基HET-2選自吡啶基和吡。秦基HET-2是吡。秦基HET-2被選自R3的取代基取代HET-2具有一個(gè)選自R1G的氮取代基R是氯或氟R3是氯R3是氟W是氯或甲基W是氟，氯或甲基R2是-C(0)NR4R5Rl-S02NR4R5R4和R5與其連接的氮原子一起形成4元環(huán)R4和R5與其連接的氮原子一起形成5元環(huán)R4和R5與其連接的氮原子一起形成6元環(huán)R4和R5與其連接的氮原子一起形成7元環(huán)R4和R5與其連接的氮原子一起形成完全飽和的環(huán)r4和r5與其連接的氮原子一起形成選自嗎啉代、哌啶基、哌。秦基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基的環(huán)(100)W和R5與其連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基、嗎啉代和氮雜環(huán)丁烷基的環(huán)(101)尺4和115與其連接的氮原子一起形成選自7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基、吡咯烷基、嗎啉代和氮雜環(huán)丁烷基的環(huán)(102)R4和R5與其連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)(103)R4和R5與其連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基環(huán)(104)R4和R5與其連接的氮原子一起形成未取代的環(huán)(105)W和RS與其連接的氮原子一起形成被取代基RS或被取代基W—取代的環(huán)(106)R4和R5與其連接的氮原子一起形成6-10元雙環(huán)飽和或部分不4:包和環(huán)(107)r8選自羥基、(l-4C)烷氧基、(1畫4C)烷基(108)RS選自羥基、甲氧基和曱基(109)119選自(l-4C)烷基和-C(0)(l-4C)烷基(110)W是氮雜環(huán)丁烷基羰基或吡咯烷基羰基，優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷基羰基(109)R"是(1-4C)烷基(111)R"是(3-6C)環(huán)烷基(112)R"是羥基(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基(113)R1G是-C(O)(1-4C)烷基(114)R"是千基(115)R1G是(1-40)烷基磺?；?116)R1G是(14C)烷基或千基按照本發(fā)明的另一特征，提供本發(fā)明化合物的下列優(yōu)選組在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供前文定義的式(I)或(IA)化合物或其鹽，其中W選自異丙基、丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-l-炔_3-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、l-氟曱氧基丙-2-基和1,1-二氟甲氧基丙-2-基；HET-1是5-或6-元C-連接的雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子，并且任選含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述環(huán)任選在任何氮原子上(條件是不因此被季銨化)被甲基或乙基取代和/或在1或2個(gè)適宜的碳原子上被曱基或乙基取代；HET-2是5-或6-元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子；所述環(huán)在適宜的碳原子上被選自W的取代基取代，并且任選另外在1或2個(gè)適宜的碳原子上被獨(dú)立地選自W的取代基取代和/或在適宜的氮原子上(條件是不因此被季銨化)被選自R1G的取代基取代；R2選自-C(0)NR4R5和陽S02NR4R5;W選自卣代基；r^和rs與其連接的氮原子一起形成4-7元飽和或部分不々包和雜環(huán)基環(huán)，任選含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除連接的N原子以外)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(0)-替代，并且其中該環(huán)中的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(0)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在適宜的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立地選自118的取代基取代和/或在適宜的氮原子上被選自W的取代基取代；R8選自羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基；R9選自(l-4C)烷基、-(3(0)(1-4。)烷基和-8(0》(1-40)烷基；R"選自(1-4C)烷基、-0;0)(1-40)烷基、千基和(1-4C)烷基磺?；籶(在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地)是O、l或2。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供前文定義的式(i)或(iA)化合物或其鹽，其中W選自異丙基、丁-2-基、1,1,1陽三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2畫基、丁隱l-炔_3-基、l-羥基丙-2-基、2-幾基丁-3-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、2-羥基丙-l-基、2-甲氧基丙-l-基、2-羥基丁-l-基、2-甲氧基丁-l-基、l-氟甲氧基丙-2-基和1,l-二氟曱氧基丙-2-基；HET-1是5-或6-元C-連接的雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子，并且任選含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；所述環(huán)任選在任何氮原子上(條件是其不因此被季銨化)被甲基或乙基取代和/或在1或2個(gè)適宜的碳原子上被甲基或乙基取代；HET-2是5-或6-元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子；所述環(huán)在適宜的碳原子上被選自R的取代基取代，并且任選另外在1或2個(gè)適宜的碳原子上被獨(dú)立地選自R的取代基取代和/或在適宜的氮原子上(條件是其不因此被季銨化)被選自R1Q的取代基取代；R2選自-C(0)NR4R5和-S02NR4R5;W選自由代基；r4和Rs與其連接的氮原子一起形成4-7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除連接的N原子以外)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(0)-替代，并且其中該環(huán)中的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(0)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在適宜的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立地選自118的取代基取代和/或在適宜的氮原子上被選自R9的取代基取代；R8選自羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基；R9選自(l-4C)烷基、-0(0)(1-4(:)烷基和-8(0^(1-40)烷基；R^選自(1-4C)烷基、《(0)(1-4(:)烷基、千基和(1-4C)烷基磺?；?；p(在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地)是O、l或2。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)或(IA)化合物或其鹽，其中R!選自異丙基、丁-2-基、環(huán)戊基、1,1，l-三氟丙-2曙基、1，3-二氟丙畫2-基、丁_1-炔_3-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、l-曱氧基丙-2-基、2-羥基丙-l-基、2-甲氧基丙-l-基、2-羥基丁-1-基、2-曱氧基丁-l-基、l-氟曱氧基丙-2-基和1,1-二氟甲氧基丙-2-基；HET-1是5-或6-元C-連接的雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子，并且任選含有l(wèi)或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；所述環(huán)任選在任何氮原子上(條件是其不因此被季銨化)被甲基、乙基或異丙基取代和/或在1或2個(gè)適宜的碳原子上被曱基、乙基或氟取代；HET-2是5-或6-元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子；所述環(huán)在適宜的碳原子上^f皮選自W的取代基取代，并且任選另外在1或2個(gè)適宜的碳原子上被獨(dú)立地選自W的取的;代基取^;、"、、、A、、R2選自-C(0)NR4R5^p-S02NR4R5;W選自卣代基；r4和Rs與其連接的氮原子一起形成4-7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除連接的N原子以外)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(0)-替代，并且其中該環(huán)中的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(0)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在適宜的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立地選自rs的取代基取代和/或在適宜的氮原子上被選自W的取代基取代；R8選自羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基；r9選自(1-4C)烷基、-0(0)(1-4(3)烷基、和-S(0)p(l-4C)烷基；R"選自(1-4C)烷基、-0(0)(1-4(2)烷基、芐基和(1-4C)烷基磺?；?；p(在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地)是O、l或2。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)或(IA)化合物或其鹽，其中R選自異丙基、丁-2畫基、環(huán)戊基、1,1,1-三氟丙隱2-基、1，3-二氟丙-2陽基、丁-l-炔-3-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、l-甲氧基丙-2-基、2-羥基丙-l-基、2-甲氧基丙-l-基、2-羥基丁-1-基、2-甲氧基丁-l-基、l-氟曱氧基丙-2-基和1,1-二氟曱氧基丙-2-基；HET-1是5-或6-元C-連接的雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子，并且任選含有l(wèi)或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；所述環(huán)任選在任何氮原子上(條件是其不因此被季銨化)被甲基、乙基或異丙基取代和/或在1或2個(gè)適宜的碳原子上被曱基、乙基或氟取代；HET-2是5-或6-元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子；所述環(huán)在適宜的碳原子上被選自W的取代基取代，并且任選另外在1或2個(gè)適宜的碳原子上一皮獨(dú)立地選自W的取代基取代和/或在適宜的氮原子上(條件是其不因此被季銨化)被選自R1G的取代基取代；r2選自-C(0)NR4r5和-s02nr4r5;Rs選自甲基和卣代基；r"和r5與其連接的氮原子一起形成4-7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除連接的N原子以外)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(0)-替代，并且其中該環(huán)中的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(0)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在適宜的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立地選自RS的取代基取代和/或在適宜的氮原子上被選自W的取代基取代；R8選自羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基；R9選自(1-4C)烷基、-0(0)(1-4(:)烷基、和-S(0)p(l-4C)烷基；R^選自(1-4C)烷基、-(3(0)(1-4(3)烷基、卡基和(1-4C)烷基磺?；籶(在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地)是O、l或2。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)或(IA)化合物或其鹽，其中R!選自異丙基、丁-2-基、環(huán)戊基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-l-炔-3-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、四氳呋喃基、四氫吡喃基、l-曱氧基丙-2-基、2-羥基丙-l-基、2-曱氧基丙-l-基、2-鞋基丁-1-基、2-曱氧基丁-l-基、l-氟曱氧基丙-2-基和1,1-二氟甲氧基丙-2-基；HET-1是5-或6-元C-連接的雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子，并且任選含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；所述環(huán)任選在任何氮原子上(條件是其不因此被季銨化)被甲基、乙基或異丙基取代和/或在1或2個(gè)適宜的碳原子上被曱基、乙基或氟取代；HET-2是5-或6-元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子；所述環(huán)在適宜的碳原子上被選自W的取代基取代，并且任選另外在1或2個(gè)適宜的碳原子上被獨(dú)立地選自W的取代基取代；r2選自-C(0)nr4r5和陽S02NR4r5;W選自曱基和囟代基；r4和rs與其連接的氮原子一起形成4-7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除連接的N原子以外)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(0)-替代，并且其中該環(huán)中的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(0)2基團(tuán)；或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成6-10元雙環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選含有1個(gè)另外的氮原子(除連接的N原子以外)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-替代。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)或(IA)化合物或其鹽，其巾W選自異丙基、丁-2-基、1,3-二氟丙-2-基、l-羥基丙-2-基和1-曱氧基丙-2-基和四氳呋喃基；HET-1是任選取代的5-或6-元雜芳基環(huán)，如前文所定義；HET-2是取〗戈的5-或6-元雜芳基環(huán)，如前文所定義；r2是-conr4r5;114和rs—起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或嗎啉代環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)或(IA)化合物或其鹽，其中W選自異丙基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-二氟曱氧基丙-2-基、四氬呋喃基、l-羥基丁-2-基和1-甲氧基丙陽2-基；HET-1是任選取代的5-或6-元雜芳基環(huán)，如前文所定義；HET-2是取代的5-或6-元雜芳基環(huán)，如前文所定義；r2是-CONR4R5;114和rs—起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或嗎啉代環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)或(IA)化合物或其鹽，其巾Ri選自異丙基、環(huán)戊基、1,3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-二氟曱氧基丙-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-羥基丁-2-基和l-曱氧基丙-2-基；HET-1是任選取代的5-或6-元雜芳基環(huán)，如前文所定義；HET-2是取代的5-或6-元雜芳基環(huán)，如前文所定義；R2是-CONR4r5;R4和R5—起形成氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)或(IA)化合物或其鹽，其中W選自異丙基、1,3-二氟丙-2-基、l-羥基丙-2-基和1-曱氧基丙-2-基、HET-1選自蓬唑基、吡唑基、漆二唑基和吡溱基，其中W任選在碳或氮上被甲基或乙基取代；HET-2選自被112取代且任選被113取代的吡啶基、吡。秦基、噻唑基和漆吩基；rs是氟或氯；R2是-CONR4R5;R"和R5—起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或嗎啉代環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)或(IA)化合物或其鹽，Ri選自異丙基、1,3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-二氟甲氧基丙-2-基、四氫呋喃基、l-羥基丁-2-基和1-曱氧基丙畫2陽基；HET-1選自漆峻基、p比峻基、p塞二唑基和他。秦基，其中R^任選被甲基、異丙基或乙基取代；HET-2選自被R2取代且任選被R3取代的吡啶基、吡。秦基、噻唑基和嘧p定基；113是氟或氯；R2是-CONR4r5;114和rs—起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或嗎啉代環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)或(IA)化合物或其鹽，其中W選自異丙基、環(huán)戊基、1,3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-二氟曱氧基丙-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-羥基丁-2-基和l-甲氧基丙-2-基；HET-l選自p塞唑基、吡唑基、瘞二唑基、吡卩定基、異5惡唑基和吡嗪基，其中RH壬選被甲基、異丙基或乙基取代和/或(在碳原子上)被氟取代；HET-2選自被I^取代且任選被RS取代的吡啶基、p比。秦基、噠漆基、漆哇基和嘧咬基；R是氟或氯；R2A-CONR4R5;W和115—起形成氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)或(IA)化合物或其鹽，其中W選自異丙基、環(huán)戊基、1,3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-二氟甲氧基丙-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-羥基丁_2_基和l-曱氧基丙-2-基；HET-l選自p塞唑基、吡唑基、p塞二唑基、吡啶基、異^惡唑基和吡嗪基，其中W任選被曱基、異丙基或乙基取代和/或(在碳原子上)被氟取代；HET-2選自被R2取代且任選被R3取代的吡啶基、p比漆基、噠。秦基、漆哇基和嘧咬基；R"是甲基、氟或氯；R2是-CONR4R5;R"和RS—起形成氮雜環(huán)丁烷基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基、嗎啉代或吡咯烷基環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)或(IA)化合物或其鹽，其中W選自異丙基、環(huán)戊基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-二氟曱氧基丙-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-羥基丁-2-基和l-甲氧基丙-2-基；HET-l選自p塞唑基、吡唑基、p塞二唑基、吡咬基、異^惡唑基和吡。秦基，其中RM壬選被甲基、異丙基或乙基取代和/或(在碳原子上)被氟取代；HET-2選自被RZ取代且任選被RS取代的吡啶基、"比溱基、噠漆基、漆唑基和嘧啶基；Rs是甲基、氟或氯；R2A-CONR4R5;W和RS—起形成氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)或(IA)化合物或其鹽，其中R/選自異丙基、環(huán)戊基、1,3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-二氟甲氧基丙-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-羥基丁-2-基和l-曱氧基丙-2-基；HET-l選自p塞唑基、吡唑基、瘞二唑基、吡咬基、異喝唑基和吡溱基，其中W任選在氮原子上被甲基、二氟甲基、異丙基或乙基取代和/或在碳原子上被氟或甲基取代；條件是如果het-1是吡唑基，那么r1選自l-曱氧基丙-2-基、異丙基和四氫呋喃基；HET陽2選自被R2取代且任選被R3取代的p比咬基、口比漆基、喊口秦基、蓬唑基和嘧啶基；R3是甲基、氟或氯；R2是-CONR4R5或-s02nr4r5，尤其是-CONR4r5;R"和RS—起形成氮雜環(huán)丁烷基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基、嗎啉代或p比咯烷基環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，方面A,提供前文定義的式(I)或(IA)化合物，或其鹽，其中R/選自異丙基、環(huán)戊基、1,3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-二氟曱氧基丙-2-基、四氫呋喃基、四氪吡喃基、1-羥基丁-2-基和l-曱氧基丙-2-基；HET-1選自吡。秦基(任選被曱基取代)、吡唑基(任選在碳上被甲基取代)、甲基噻二唑基(尤其是3-曱基-l，2,4-噻二唑-5-基)、噻唑基(任選被甲基取代)、吡啶基(任選被氟取代)和異哺唑基；條件是如果HET-1是吡唑基，那么W尤其選自l-甲氧基丙-2-基、異丙基、和四氫呋喃基；HET-2選自被R2取代且任選被R3取代的吡啶基、吡。秦基、噠。泰基、p塞唑基和嘧。定基；p塞峻基和嘧口定基；W是曱基、氟或氯；r2是-CONR4r5或-S。2NR4r5,尤其是-CONR4r5;114和115—起形成氮雜環(huán)丁烷基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基、嗎啉代或吡咯烷基環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，方面B,提供前文定義的式(I)或(IA)化合物或其鹽，其中Ri選自異丙基、環(huán)戊基、1,3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-二氟曱氧基丙-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-羥基丁-2-基和l-曱氧基丙-2-基；HET-1選自吡。秦基(任選被曱基取代)、吡唑基(任選在碳上被甲基取代)、曱基噻二唑基(尤其是3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)、噻唑基(任選被曱基取代)、吡啶基(任選被氟取代)和異^惡唑基；條件是如果HET-1是吡唑基，那么W尤其選自l-曱氧基丙-2-基、異丙基、和四氬呋喃基；HET-2選自,皮R2取代且任選被R3取代的吡啶基和吡。秦基；W是甲基、氟或氯；R2是-conr4r5或-S02NR4r5,尤其是-CONR4r5;R"和RS—起形成氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基環(huán)，尤其是氮雜環(huán)丁烷基。方面B的特定化合物是式(IB)、(IC)和/或(ID)化合物。在本發(fā)明的另一方面，方面C,提供前文定義的式(IB)、(IC)或(ID)化合物或其鹽，其中Ri選自異丙基、l-羥基丙-2-基、四氬呋喃基和l-甲氧基丙-2-基；(尤其是W選自異丙基、(2S)-l-羥基丙-2-基、四氫呋喃基和(2S)-l-甲氧基丙-2-基)；HET-1是曱基吡嗪基；R2是-CONR4R5;R4和R5—起形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，方面D,提供前文定義的式(IB)化合物或其鹽，其中Ri選自異丙基、l-羥基丙-2-基、四氫呋喃基和l-曱氧基丙-2-基；(尤其是W選自異丙基、(2S)-l-羥基丙-2-基、四氳呋喃基和(2S)-l-甲氧基丙-2-基)；HET-1是甲基吡。秦基；rZ是-CONR4！1^R4和R5—起形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，方面E,提供前文定義的式(IB)、(IC)或(ID)化合物或其鹽，其中W選自異丙基、四氫呋喃基和l-甲氧基丙-2-基(尤其是(2S)-l-曱氧基丙-2-基)；HET-1是吡唑基；R2是-CONR4R5;R4和R5—起形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，方面F,提供前文定義的式(IB)化合物或其鹽，其中W選自異丙基、四氫呋喃基和l-甲氧基丙-2-基(尤其是(2S)-l-甲氧基丙-2-基)；HET-1是吡唑基；R2是-CONR4R5;R"和RS—起形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)(或IA)化合物或其鹽，其中Ri選自異丙基、丁-2-基、1,3-二氟丙-2-基、l-羥基丙-2-基和1-甲氧基丙-2-基和四氫呋喃基；HET-1是任選取代的5-或6-元雜芳基環(huán)，如前文所定義；HET-2是任選取代的5-或6-元雜芳基環(huán)，如前文所定義；R2是畫S。2NR4r5;114和R5—起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或嗎啉代環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)(或IA)化合物或其鹽，其中W選自異丙基、1,3-二氟丙-2-基、l-羥基丙-2-基和1-甲氧基丙-2-基、HET-1選自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基，其中W任選在碳或氮上被甲基或乙基取代；HET-2選自被R取代且任選被R取代的吡啶基、吡。泰基、噻唑基和漆吩基；RS是氟或氯；Rl-S02NR4R5;W和RS—起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或嗎啉代環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)(或IA)化合物或其鹽，其申W選自異丙基、1,3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-二氟甲氧基丙-2-基、四氫呋喃基、l-羥基丁-2-基和1-曱氧基丙-2-基；HET-1是任選取代的5-或6-元雜芳基環(huán)，如前文所定義；HET-2是任選取代的5-或6-元雜芳基環(huán)，如前文所定義；RS-S02NR4R5;114和RS—起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或嗎啉代環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)(或IA)化合物或其鹽，其巾W選自異丙基、1,3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-二氟甲氧基丙-2-基、四氬呋喃基、l-羥基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；HET-1選自p塞唑基、吡唑基、p塞二唑基和吡。秦基，其中RH壬選4皮曱基、異丙基或乙基取代；HET-2選自被R2取代且任選被R3取代的吡。定基、吡。秦基、噻唑基和嘧咬基；.113是氟或氯；R2A-S02NR4R5;W和RS—起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或嗎啉代環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)(或IA)化合物或其鹽，#巾R'選自異丙基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-二氟甲氧基丙-2-基、四氫呋喃基、l-羥基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；HET-1選自遂:哇基、敗哇基、噻二唑基和吡漆基，其中R1任選#皮甲基、異丙基或乙基取代；HET-2選自被R2取代且任選被R3取代的吡啶基、吡喚基、噻唑基和嘧p定基；W是氟或氯；R2是-CONR4115或-S02NR4r5;R"和R"—起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或嗎啉代環(huán)。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供前文定義的式(I)(或IA)化合物或其鹽，其巾W選自l-氟曱氧基丙-2-基和1,1-二氟甲氧基丙-2-基；HET-1是任選取代的5-或6-元雜芳基環(huán)，如前文所定義；HET-2是任選取代的5-或6-元雜芳基環(huán)，如前文所定義；r2是-CONR4R5;114和115—起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或嗎啉代環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)(或IA)化合物或其鹽，#巾W選自l-氟甲氧基丙-2-基和1,1-二氟甲氧基丙-2-基；HET-1選自p塞唑基、吡唑基、噻二唑基和吡。秦基，其中RH壬選在碳或氮上被曱基或乙基取代；HET-2選自被R2取代且任選被R3取代的吡啶基、吡嗪基、噻唑基和p塞吩基；113是氟或氯；r2是畫CONR4R5;W和rs—起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或嗎啉代環(huán)。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供前文定義的式(I)(或IA)化合物或其鹽，其中W選自l-氟甲氧基丙-2-基和1,1-二氟曱氧基丙-2-基；HET-1是任選取代的5-或6-元雜芳基環(huán)，如前文所定義；HET-2是任選取代的5-或6-元雜芳基環(huán)，如前文所定義；R2A-S02NR4R5;114和rs—起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或嗎啉代環(huán)。在本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)(或IA)化合物或其鹽，其中W選自l-氟曱氧基丙-2-基和1,1-二氟甲氧基丙-2-基；HET-1選自漆唑基、吡唑基、p塞二唑基和吡。秦基，其中RH壬選在碳或氮上被甲基或乙基取代；HET-2選自被R2取代且任選被R3取代的吡啶基、吡漆基、噻唑基和漆吩基；R3是氟或氯；R21-S02NR4R5;R"和115—起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或嗎啉代環(huán)。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是每一個(gè)實(shí)施例(及其鹽)，每一個(gè)所述實(shí)施例提供本發(fā)明進(jìn)一步獨(dú)立的方面。在進(jìn)一步方面，本發(fā)明還包括所述實(shí)施例的任何兩種或多種化合物(及其鹽)。本發(fā)明的特定化合物包括下列任何一種或多種化合物3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-2-羥基-l-曱基乙基]氧基卜N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯p比啶-2-基]氧基)-5-U(lS)-2-羥基一l-曱基乙基]氧基)-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基"比啶-3-基]氧基)-5-([(lS)-2-羥基-l-甲基乙基]氧基卜N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{[5_(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(13)-2-羥基-1-曱基乙基]氧基卜N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基"比啶-3-基]氧基)-5-([(lS)-2-羥基-l-曱基乙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-2-基]氧基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯p比啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-^(1-甲基-111-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-l,3-噻唑-2-基苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷小基羰基)-3-氯。比啶-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5_[(1-曱基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[5-氧基)乙基3-{[5糧-2畫(甲氧基3-{[6隱氧基)乙基3-{[5-氧基)乙基3-{[5-基]—N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[6基]#1,3-3-{[63-{[6-氧基)乙基3-{[6-氧基)乙基3-{[6-基]-N-(3-曱3-{[5--2-(甲氧基3陽{[5-氧基)乙基3_{[5-氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-2-基]氧基)-5-U(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基乙基]氧基卜N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)苯曱醜胺；氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)口比啶-3-基]氧基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基}-N-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；氮雜環(huán)丁烷小基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基}-N-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)苯曱酰胺；氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧瘞唑-2-基苯曱酰胺；氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基"比啶-3-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]—N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；氮雜環(huán)丁烷小基羰基)p比啶-3-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-S-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)苯曱酰胺；氮雜環(huán)丁烷小基羰基)p比啶-3-基]氧基)-5-[(l-曱基乙基)氧基-l,2,4-噻二唑-5-基)苯曱酰胺；氮雜環(huán)丁烷-l-基磺酰基)吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基乙基]氧基卜N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基戶比嗪-2-基]氧基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基}-N-(1-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-曱基-1H』比哇-3-基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-2-羥基-l-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[3-氯-5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氧基卜5-([(1S)-2-羥基-l-甲基乙基]氧基卜N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-l,3-噻唑-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯p比啶-2-基]氧基)-5-([(lSH-曱基丙基]氧基卜N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基丙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-3-基]氧基)-S-([(lS)-l-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)嘧啶-5-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}_5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基"比嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基"比嗪-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-2-基]氧基卜5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基卜5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基》氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)他嗪-2-基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-N-(l-曱基-m-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lR，2R)-2-羥基小甲基丙基]氧基)-N-(l-甲基—lH-吡唑-3-基)笨甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS,2S)-2-羥基小甲基丙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-(l-乙基-m-吡唑-3-基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯甲酰胺；3-U6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-3-基]氧基)-N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基)-N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯他啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-2-羥基-1-曱基乙基]氧基卜^[-[1-(1-甲基乙基)-111-吡唑-3-基]苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-2-基]氧基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-lH-吡唑-3-基苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基〉-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-^(1-甲基-1^吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-U4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-l,3-噻唑-2-基]氧基卜5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基VN-(l-甲基-lH-p比唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基戶比嗪-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-(羥基曱基)丙基]氧基}-N-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或3-([2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)嘧啶-5-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-(環(huán)戊基氧基)-N-(1-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯他啶-2-基]氧基}-5-(環(huán)戊基氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-3-基]氧基)-5-(環(huán)戊基氧基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基)-5-U(lR,2R)-2-羥基小曱基丙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-U5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基卜5-([(lS,2S)-2-羥基小曱基丙基]氧基}-N-(1-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1,3-噻唑_2-基]氧基}-5-{[(18)-1-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基處嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-^(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(5-曱基p比嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-2-基]氧基卜5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(5-曱基他嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-l,3-噻唑-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基p比嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基卜N-(5-曱基p比嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氧基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-p比哇-3-基)苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯他啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-:^-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-(5-甲基口比嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯曱酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-3-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(5-甲基。比嗪-2-基)苯曱酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基"比啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]_^(5-甲基吡嗪-2-基)苯曱酰胺；3-U5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基卜N-lH-吡唑-3-基苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-l,3-噻唑-2-基苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基卜N-吡啶-2-基苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-(l-乙基-lH-吡唑_3_基)_5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基卜N-(l-乙基-m-吡唑-3-基)-5-[(1-曱基乙基)氧基]苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)敗嗪-2-基]氧基)-N-[l-(l-甲基乙基)-lH-吡唑-3-基]-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)苯曱酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}^-(1-乙基-111-吡唑-3-基)-5-[(1-曱基乙基)氧基]苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-吡啶-2-基苯曱酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-^異嚅唑-3-基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯他啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)苯曱酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基"比啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-lH-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)口比啶-3-基]氧基)-S-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-lH-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-lH-吡唑-3-基苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基"比嗪-2-基]氧基}-5-{[(18)-1-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-lH-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-lH-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯p比啶-2-基]氧基)-N-(l,5-二甲基—1H-吡唑-3-基)-5-([(1S)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基》-N-(l,5-二甲基_1^吡唑-3-基)-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)噠嗪-3-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基卜N-(5-甲基-l,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基卜N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-N-[l-(l-曱基乙基)-lH-吡唑-3-基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-N-lH-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基)-N-(l,5-二曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基卜N-(4-曱基-l,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氬呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基卜N-(5-曱基-l,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-(5-曱基吡嗪-2-基)-5-[(33)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基卜N-[l-(l-曱基乙基)-lH-吡唑-3-基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([S-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-lH-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氬呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基〉-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-:^(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氬呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-:^-(5-氟吡啶-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；553-{[3-氯-5-(他咯烷-1-基羰基)耽啶-2-基]氧基}-5_[(1-曱基乙基)氧基]_^(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([3-氯-5-(吡咯烷-l-基羰基)吡啶-2-基]氧基)-5-U(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯曱酰胺；3-([3-氯-S-(吡咯烷-l-基羰基)吡啶-2-基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(33)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯曱酰胺；3-([S-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基卜N-(l-曱基-lH-吡唑_3-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-^(5-曱基吡嗪-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯p比啶-2-基]氧基卜N-(5-曱基吡嗪-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基戶比啶-3-基]氧基}-^(1-曱基-1!1-吡唑-3-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-3-基]氧基)-N-(S-曱基p比嗪-2-基)-5-(四氬-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；和3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)口比啶-3-基]氧基卜N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；和/或3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-N-異嚅唑-3-基-5-[(38)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-U5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基)-N-吡嗪-2-基-H(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-[(3S)-四氳呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)。比嗪-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；3-《[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-N-異嚅唑-3-基-5-{[(13)-1-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(4-曱基-l,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)他嗪-2-基]氧基)-5-([(lS)小甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基}-N-(5-曱基-1,3-噻唑-2-基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-吡嗪-2-基苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基"比嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-吡溱-2-基苯曱酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-3-基]氧基卜5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-吡。秦-2-基苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基"-氯吡啶-2-基]氧基)巧-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基}-N』比嗪-2-基苯甲酰胺；3-{[3-氯-5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-^(1-甲基-111-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([5-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；和3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-4-曱基-l,3-噻唑-2-基]氧基)-N-(l-甲基—1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氬呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；和/或3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)口比啶-3-基]氧基V5-U(lS)-2-羥基-l-曱基乙基]氧基}-N-(5-甲基卩比嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-S-([(lS)-2-羥基-l-甲基乙基]氧基卜N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯p比啶-2-基]氧基)-S-([(lS)-2-羥基-1-甲基乙基]氧基}->1-(5-甲基吡嗪-2-基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基卜5-([(lS)-2-羥基-1-曱基乙基]氧基}^-(3_甲基-1，2,4-噻二唑-5-基)苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基卜5-{[(18)-2-羥基-1-甲基乙基]氧基}-N-吡嗪-2-基苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-S-U(lS)J-羥基-l-曱基乙基]氧基卜N-吡啶-2-基苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基卜5-{[(18)-2-羥基-1-甲基乙基]氧基卜N-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基)苯曱酰胺；N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-3-([6-(吡咯烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基》-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-3-基]氧基)-N-吡嗪-2-基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-^(5-曱基-111-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基卜N-lH-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氬呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基卜N-(5-曱基p比嗪-2-基)苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基)-N-lH-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基)-N-(5-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基"比嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基卜N-lH-吡唑-3-基苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[2_氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-([(lS)-2-羥基-l-曱基乙基]氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-lH-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基磺酰基)-4-曱基-l,3-噻唑-2-基〗氧基)-5-U(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基》-N-(5-曱基p比嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-:^-[1-(二氟甲基)-11^吡唑-3-基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([S-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基卜N-[l-(二氟甲基)-lH-p比唑-3-基]-^U(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-N-[l-(二氟甲基)-lH-吡唑-3-基]-5-U(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯曱酰胺；和/或3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-U(lR)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(5-曱基外匕嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基卜5-([(lR)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基卜N-(5-曱基p比嗪-2-基)苯曱酰胺；或其鹽。本發(fā)明的另一特征是包含上文定義的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。按照本發(fā)明的另一方面，提供用作藥物的上文定義的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的另一方面，提供用作治療由GLK介導(dǎo)的疾病尤其是II型糖尿病的藥物的上文定義的(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可藥用鹽。另外按照本發(fā)明，提供上文定義的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由GLK介導(dǎo)的疾病尤其是II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用?？梢詫⒈景l(fā)明化合物適宜地配制為這樣使用的藥物組合物。按照本發(fā)明的另一方面，通過向需要這樣治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可藥用鹽，提供治療由GLK介導(dǎo)的疾病尤其是糖尿病的方法?？捎帽景l(fā)明化合物或組合物治療的具體疾病包括未伴隨嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)的II型糖尿病中的血糖降低(并有效治療I型)、異常脂肪血癥、肥胖癥、胰島素抗性、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低(impairedglucosetolerance》如上面所述，GLK/GLKRP系統(tǒng)可以被描述為治療"糖尿病肥胖"的(有益于糖尿病和肥胖的)潛在靶點(diǎn)。這樣，按照本發(fā)明另一方面，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可藥用鹽，在制備用于聯(lián)合治療或預(yù)防、尤其是治療糖尿病和肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。按照本發(fā)明的另一方面，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可藥用鹽，在制備用于治療或預(yù)防、尤其是治療肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。按照本發(fā)明的另一方面，提供用作治療或預(yù)防、尤其是治療肥胖癥的藥物的上文定義的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的另一方面，通過向需要這樣治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可藥用鹽，提供聯(lián)合治療肥胖癥和糖尿病的方法。按照本發(fā)明的另一方面，通過向需要這樣治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可藥用鹽，提供治療肥胖癥的方法。由于具有例如有利的物理和/或藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性和/或有利的毒性特性和/或有利的代謝特性，本發(fā)明化合物因此尤其適用做藥劑。有利的毒性特性可以例如通過使用Ames試-驗(yàn)測定和/或抗hERG離子通道試驗(yàn)來證明。有利的代謝特性意指例如降低代謝速度，從而導(dǎo)致減少化合物從體內(nèi)的清除并由此增加在化合物中的暴露，或者有利的代謝特性可以例如不形成活性代謝物(其被認(rèn)為在某些情況下是有害的)。例如，方面A-F的〗t合物可以具有有利的毒理學(xué)特性。本發(fā)明組合物可以采用適合于口服使用(例如片劑、錠劑、硬或軟膠嚢、水性或油混懸劑、乳劑，可分散的散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部使用的形式(例如，霜?jiǎng)?、軟膏、凝膠、或水或油溶液或混懸劑)、吸入給藥的形式(例如，微粉散劑或液體氣霧劑)、或非腸道給藥的形式(例如供靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)給藥的滅菌水性油性溶液或者用于直腸給藥的栓劑)。適合于口服給藥的劑型是優(yōu)選的。本發(fā)明組合物可以通過常規(guī)方法，利用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥物賦形劑來獲得。所以，用于口服使用的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。用于片劑制劑的適宜的可藥用賦形劑包括例如，惰性稀釋劑例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；制粒和崩解劑例如玉米淀粉和藻酸；粘合劑例如淀粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑例如對(duì)羥基苯曱酸乙酯或丙酯，和抗氧劑，例如抗壞血酸。片劑制劑可以是未包衣的，也可以采用包衣以改變其崩解作用以及活性成分在胃腸道內(nèi)的后續(xù)吸收作用，或改進(jìn)其穩(wěn)定性和/或外觀，在任意情況中，均可使用該領(lǐng)域熟知的常規(guī)包衣劑和方法?？诜褂玫慕M合物可以是硬明膠膠嚢的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸釣、磷酸鈣或高嶺土混合，或是軟明膠膠嚢形式，其中活性成分與水或油例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。水性混懸劑一般含有微粉形式的活性成分和一種或多種助懸劑，所述助懸劑例如為羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯-P比咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑，例如卵磷脂或烯基氧化物與脂肪酸的縮合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七氧化亞乙基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol),或環(huán)氧乙烷與書f生自脂肪酸與己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。水性混懸劑還可含有一種或多種防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧劑(例如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑、和/或甜味劑(例如蔗糖，糖精和天冬酰苯丙氨酸曱酯)。可通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來配制油性混懸劑。油性混懸劑也可含有增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可以加入如上所述的甜味劑和矯味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑例如抗壞血酸來防腐。適合通過加入水制成水性混懸劑的可分散的散劑和顆粒劑一般含有活性成分和分散劑或濕潤劑、助懸劑和一種或多種防腐劑。適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖駶檮┖椭鷳覄┤缟纤?。也存在另外的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。本發(fā)明藥物組合物也可以采用水包油的乳劑的形式。油相可以是才直物油，例如橄欖油或花生油，或者礦物油，例如液體石蠟或者它們的混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢允抢?，天然樹膠例如阿拉伯膠或西黃芪膠，天然磷脂例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脫水山梨糖醇一油酸酯)，以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。乳劑也可含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。糖漿劑和酏劑可與甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，并且也可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。所述藥物組合物還可以是注射用無菌水性或油性混懸劑的形式，其可以按照已知方法利用一種或多種適宜的分散或濕潤劑和助懸劑來配制，這些試劑如上所述。無菌注射制劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的注射用無菌水性或油性混懸劑，例如在1,3-丁二醇中的溶液。經(jīng)吸入給藥的組合物，可以是能夠分散活性成分的含有微粉固體的氣霧劑或液滴的形式的常規(guī)加壓氣霧劑?？墒褂贸Ｒ?guī)的氣霧劑拋射劑(例如揮發(fā)性氟化烴或烴)，氣霧劑裝置通常是能定量分散活性成分的裝置。有關(guān)制劑的其4也4言息可參考ComprehensiveMedicinalChemistry的第5巻,25.2章(CorwinHanschl;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990。可以根據(jù)被治療宿主和具體給藥途徑的不同，來確定與一種或多種賦形劑混合以制備單一劑量形式活性成分的量。例如，用于對(duì)人口服給藥的制劑一般含有例如0.5mg-2g的活性劑以及適當(dāng)?shù)暮统Ｒ?guī)量的賦形劑(約占組合物總重的5-98%)。單位制劑中一^:約含有l(wèi)mg-500mg的活性成分。有關(guān)給藥途徑和給藥方案的進(jìn)一步信息可參考ComprehensiveMedicinalChemistry的第5巻,25.3章(CorwinHanschl;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990。供治療或預(yù)防目的的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物的給藥量，應(yīng)根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、動(dòng)物或患者的年齡和性別和給藥途徑，按照藥物的已知原理來改變。在基于治療或預(yù)防目的使用式(I)化合物時(shí)，一般是以日劑量在例如0.5mg-75mg/kg體重的范圍內(nèi)給藥，如有需要可以分劑量給藥。通常，以腸胃外途徑給藥時(shí)采用較低劑量。所以，例如經(jīng)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，一般采用例如0.5mg-30mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。同樣地，經(jīng)吸入給藥時(shí)，可采用例如0.5mg-25mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。然而，優(yōu)選口月l給藥。本發(fā)明所述GLK活性的升高，可應(yīng)用于單獨(dú)治療中，或者與一種或多種其他物質(zhì)和/或適應(yīng)癥治療聯(lián)合。這樣的聯(lián)合治療是可以通過各個(gè)治療組分的同時(shí)、順序或分開施用的方式達(dá)到的。同時(shí)治療可以采用單一片劑或采用分開的片劑形式。例如，在糖尿病的治療中，化學(xué)治療可以包括下列主要種類的治療1)胰島素和胰島素類似物；2)胰島素促分泌劑，包括磺酰脲(例如格列本脲、格列吡。秦)、膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑(例如瑞格列奈、那格列奈)；3)促進(jìn)腸降血糖素作用的藥物(例如二肽基肽酶IV抑制劑、GLP-I激動(dòng)劑)；4)胰島素敏化劑，包括PPARY激動(dòng)劑(例如吡格列酮和羅格列酮)，和具有PPARa和PPARy活性的物質(zhì)；5)調(diào)節(jié)肝葡萄糖平衡的藥物(例如二甲雙胍、1,6-二磷酸果糖抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、糖原合酶激酶抑制劑)；6)減少腸內(nèi)葡萄糖吸收的藥物(例如阿卡波糖)；7)防止葡萄糖被腎再吸收的藥物(SGLT抑制劑)；8)治療長期高血糖并發(fā)癥的藥物(例如醛糖還原酶抑制劑)；9)抗肥胖藥物(例如西布曲明和奧利司他)；10)抗脂異常脂肪血癥藥物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類)；PPARa激動(dòng)劑(氯貝特，例如吉非貝齊)；膽酸螯合劑(考來烯胺)；膽固醇吸收抑制劑(植物谷甾醇(stanol),合成抑制劑)；膽酸吸收抑制劑(IBATi)和煙酸和類似物(煙酸和緩釋制劑)；11)抗高血壓藥物，例如卩阻滯劑(例如阿替洛爾、普萘洛爾)；ACE抑制劑(例如賴諾普利)；鈣拮抗劑(例如尼非地平)；血管緊張素受體拮抗劑(例如坎地沙坦)，a拮抗劑和利尿劑(例如呋塞米和千噻嗪)；12)淤血(Haemostasis)調(diào)節(jié)劑，例如抗血栓形成藥，纖維蛋白溶解的激活劑和抗血小板藥物；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；Vila因子抑制)；抗血小板藥(例如阿斯匹林，氯吡格雷)；抗凝劑(肝素和低分子量類似物，水蛭素)和華法令；13)拮抗胰高血糖素的作用的藥劑；和14)抗炎劑，例如非甾族抗炎藥(例如阿斯匹林)和甾族抗炎藥(例如可的松)。按照本發(fā)明的另一方面，提供下列實(shí)施例中制備的最終產(chǎn)物的各個(gè)化合物和其鹽?？赏ㄟ^用于制備此類化合物或結(jié)構(gòu)上相關(guān)化合物的任何已知方法，制備本發(fā)明化合物或其鹽?？梢岳贸Ｒ?guī)方法，對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)。保護(hù)基例如氨基和羧酸保護(hù)基的示例(及其形成的方式和最后的脫寸呆護(hù))，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第2版，JohnWiley&Sons,NewYork,1991。提供合成式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物的方法作為本發(fā)明的另一方面。因此，按照本發(fā)明的另一方面，提供制備式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物的方法，該方法包括方法a)-e)(除非另有說明，否則其中各變量如先前其在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物中的定義)(a)使式(ni)酸或其活化衍生物與式(IV)化合物反應(yīng)，其中R1如前文所定義或者是其保護(hù)了的形式；或(b)使式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)，其中乂1是離去基團(tuán)且乂2是羥基，或者^是羥基且乂2離去基團(tuán)，并且其中W如前文所定義或其保護(hù)了的形式；方法(b)也可以通過別處描述的和本領(lǐng)域:技術(shù)人員熟知的方法，4吏用中間體酯式(VII),其中pi是后文描述的保護(hù)基，繼之酯水解和酰胺形成來實(shí)現(xiàn)。(V)(VII)或(c)使式(vm)化合物與式(ix)反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>其中XS是離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑且X"是羥基，或者XS是羥基且X4是離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑，并且其中R1如前文所定義或其保護(hù)了的形式；方法(c)也可以通過別處描述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，使用中間體酯式(X),然后酯水解和酰胺形成來實(shí)現(xiàn)；(vm)(x)(d)使式(XI)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)，(XI)(XII);其中乂5是離去基團(tuán)；并且其中W如前文所定義或其保護(hù)了的形式；或者e)使式(xm)化合物卿)其中Rh是I^的前體，例如羧酸、酯或酸酐(對(duì)于R^-CONRArS)或者石黃酸等同物(對(duì)于R2是-SC^NR4115》與式-NR4115胺反應(yīng)；并且其后，如果有必要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；和/或iii)形成它的鹽。對(duì)于方法b)-d),適宜的離去基團(tuán)X^xs是本領(lǐng)域已知的用于這些類型反應(yīng)中的任何離去基團(tuán)，例如卣素、烷氧基、三氟曱磺?；趸⒓谆酋；趸蛘邔?duì)曱苯磺?；趸?；或者原位可以被轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)(例如氧基三苯基鑄(氧基三苯基phosphomum))的基團(tuán)(例如羥基)。含有保護(hù)了的羥基的R1的適當(dāng)值是本領(lǐng)域已知的任何適宜的保護(hù)了的羥基，例如簡單的醚，例如曱基醚、叔丁基醚或甲硅烷基醚例如-OSi[(l-4C)烷基]3(其中每一(1-4C)烷基獨(dú)立地選自曱基、乙基、丙基、異丙基、和叔丁基)。這類三烷基曱硅烷基的實(shí)例是三曱基甲硅烷、三乙基曱硅烷基、三異丙基曱硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。其它適宜的曱硅烷基醚是含有苯基和取代的苯基的那些甲硅烷基醚，例如-Si(PhMe2)和-Si(TolMe2)(其中Tol=甲苯)。其它適宜的羥基保護(hù)基在下文中給出。式(m)-(xn)化合物是可以從市場上買到的，或者是本領(lǐng)域已知的，或者可以通過本領(lǐng)域已知的方法，例如在附隨實(shí)施例中所示或下面描述的方法來制備。關(guān)于所述化合物的制備方法的更多信息，請(qǐng)參見我們的PCT申請(qǐng)WO03/000267、WO03/015774和WO03/000262以及其中的參考文獻(xiàn)。通常，可以理解的是，任選地在適宜堿的存在下，通過親核取代或金屬催化的方法，可形成任何芳基-o或烷基-o鍵?？梢酝ㄟ^例如方法a)至d)所示的方法，和/或通過上述用于制備式(m)-cxn)化合物的方法，制備式(xm)化合物?？梢愿鶕?jù)R^基團(tuán)的性質(zhì)，通過使適宜的前體與式(V)化合物或其衍生物反應(yīng)，例如通過親核置換式(v)化合物中的離去基團(tuán)x1,來引入式(m)、(ix)、(x)、(xi)和(xm)化合物中的基團(tuán)R1。式(v)化合物通常是市售的，或者可以通過簡單的官能團(tuán)互變由市售的化合物制得，或者通過文獻(xiàn)方法制得。更多的信息可以在W02004/076420、WO2005/054200、WO2005/054233、WO2005/044801和WO2005/056530中得到。在下面的反應(yīng)方案和/或在附加實(shí)施例中給出了某些使用不同W基團(tuán)的說明性實(shí)例，并且該說明性實(shí)例在一般情況下，可以由本領(lǐng)域已知的方法類似地適用于下面沒有說明的R^基團(tuán)，所述方法參見例如Bull.Chem.Soc.Japan,73(2000),471-484,InternationalPatentApplicationWO2002/050003andBioorganicandMedicinalChemistryLetters,(2001),11,407。反應(yīng)方案3反應(yīng)方案4[PG是保護(hù)基，Ts是對(duì)甲苯磺?；鵠。將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物的方法的實(shí)例，是本領(lǐng)域中眾所周知的，包括官能團(tuán)互變例如，水解、氬化、氫解、氧化或還原，和/或通過標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)例如酰胺或金屬催化的偶聯(lián)作進(jìn)一步官能化，或者親核置換反應(yīng)。將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物的另外的實(shí)例是，使用如反應(yīng)方案4中例示說明的反應(yīng)，將R1中的幾基曱基化以形成甲氧基，并且例如將R1中的羥基甲基(例如在W是羥基丙-2-基的情況下)轉(zhuǎn)化為二氟甲氧基。可以理解，取代基R3、116和/或Rj可以在合成過程中任何方便的階段引入到分子中，或者可以存在于起始材料中。在上述方法a)-e)步驟中，這些取代基之一的前體可存在于分子內(nèi)，然后轉(zhuǎn)化為期望的取代基，作為形成式(I)化合物的最后的步驟；接著，在必要的情況下i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；和/或iii)形成它的鹽。上述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下，其中如果P'是保護(hù)基，那么PM尤選是(1-4C)烷基，例如曱基或乙基方法a)-形成酰胺的氨基與羧酸的偶聯(lián)反應(yīng)是本領(lǐng)域眾所周知的。例如,(i)使用適宜的偶耳關(guān)反應(yīng)，例如，室溫下，在適宜溶劑例如二氯曱烷(DCM)、氯仿或二甲基曱酰胺(DMF)中，碳二亞胺碳與EDAC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)進(jìn)行偶合反應(yīng)；或(ii)在適宜溶劑例如DCM的存在下，與草酰氯反應(yīng)，將羧基激活成?；?。然后，于0。C-8(TC之間，在堿例如三乙胺或吡啶的存在下，在適宜溶劑例如氯仿或DCM中，使?；扰c式(IV)化合物反應(yīng)。方法b)-可以使式(V)和(VI)化合物在適宜的溶劑例如DMF或四氫呋喃(THF)中，在溫度0-200。C之間，與堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀一起反應(yīng)，任選使用微波加熱或者金屬催化劑例如乙酸鈀(II)、披鈀碳、乙酸銅(II)或碘化銅(I);或者，可以使式(V)和(VI)在適宜的溶液例如THF或DCM中，與適宜的膦例如三苯膦和偶氮而羧酸酯例如偶氮二酸酸二乙酯一起反應(yīng)；方法b)也可采用式(VII)酯的前體，例如芳基-腈或三氟甲基衍生物，然后如前文所述轉(zhuǎn)^(匕為羧酸并且形成酰胺來進(jìn)^f亍；方法c)-可以使式(VIII)和(IX)化合物在適宜的溶劑例如DMF或THF中，在溫度0-200。C之間，與堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀一起反應(yīng)，任選使用微波加熱或金屬催化劑例如乙酸鈀(II)、披鈀碳、乙酸銅(II)或碘化銅(I);方法c)也可以使用式(X)酯的前體例如芳基-腈或三氟甲基衍生物，繼之如前文所述轉(zhuǎn)化為羧酸并且形成酰胺來進(jìn)行；式(VIII)化合物是可以從市場上買到的，或者可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法，例如官能團(tuán)互變(例如水解、氳化、氫解、氧化或還原)，和/或通過標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)(例如酰胺或氨-黃?；蚪饘俅呋呐悸?lián)，或者親核置換或親電置換反應(yīng))進(jìn)一步官能化和/或環(huán)化，由市售的材料來制備；方法d)-式(XI)化合物與式(XII)的反應(yīng)可以在以下條件下進(jìn)行在含有強(qiáng)堿例如氬化鈉或叔丁醇鐘的極性溶劑例如DMF或非極性溶劑例如THF中，在溫度0-200。C之間，任選使用微波加熱或金屬催化劑例如乙酸把(n)、4皮4巴石友、乙酸銅(II)或石典化銅(I);方法e)-形成酰胺的氨基與羧酸或;黃酸或酸衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)是眾所周知的，并且為上文對(duì)于方法a)所描述。式(m)、(vi)、(vn)、(IX)和/或(XI)的某些中間體據(jù)信是新的，并構(gòu)成了本發(fā)明的獨(dú)立方面。其中R'如本文式(i)化合物所定義的式(m)、(ix)和/或(xi)的某些中間體據(jù)信是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明獨(dú)立的方面。i制備過程中，使曰用分子中官能團(tuán)的保護(hù)基是有利的。保護(hù)基可以通過文獻(xiàn)中描述的或本領(lǐng)域化學(xué)工作者已知的適合用于除去上述保護(hù)基的任何方便的方法來除去，可對(duì)這樣的方法加以選擇，從而實(shí)現(xiàn)脫去保護(hù)基并且對(duì)分子中其他基團(tuán)的干擾最小化。為了方便起見，下面給出了保護(hù)基的具體實(shí)例，其中"低級(jí)"是指所用的基團(tuán)優(yōu)選具有l(wèi)-4個(gè)碳原子。應(yīng)當(dāng)理解的是，所述示例是非窮舉的。用于除去保護(hù)基的方法的具體實(shí)例同樣也是非窮舉的。未特別提及的保護(hù)基和脫保護(hù)方法也在本發(fā)明范圍內(nèi)。羧基保護(hù)基可以是能形成酯的脂族或芳脂族醇的殘基，或者能形成酯的硅烷醇的殘基(所述醇或硅烷醇優(yōu)選包含l-20個(gè)碳原子)。羧基保護(hù)基的實(shí)例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(例如異丙基、叔丁基)；低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基基團(tuán)(例如曱氧基甲基、乙氧曱基、異丁氧基甲基)；低級(jí)脂族酰氧基低級(jí)烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊?；跫谆?；低級(jí)烷氧基羰基氧基低級(jí)烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基、l-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低級(jí)烷基(例如對(duì)曱氧基芐基、鄰硝基千基、對(duì)硝基芐基、二苯甲基和酞基)；三(低級(jí)烷基)曱硅烷基(例如三甲硅烷基和叔丁基二甲硅烷基)；三(低級(jí)烷基)曱硅烷基低級(jí)烷基(例如三曱基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。特別適于除去羧基保護(hù)基的方法包括例如酸-、金屬-或酶促-催化水解。也可^f吏用氬化作用。鞋基保護(hù)基的實(shí)例包括曱基、低級(jí)鏈烯基(例如烯丙基)；低級(jí)烷酰基(例如乙?；?；低級(jí)烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級(jí)烯基氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低級(jí)烷氧基羰基(例如苯甲酰氧羰基、對(duì)甲氧基千氧羰基、鄰硝基苯甲氧基羰基、對(duì)硝基苯甲氧基羰基)；三低級(jí)烷基/芳基曱硅烷基(例如三甲基曱硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基)；芳基低級(jí)烷基(例如千基)；和三芳基低級(jí)烷基(例如三苯基曱基)。四氳吡喃-2-基；芳基低級(jí)烷基(例如爺基)；和三芳基低級(jí)烷基(例如三苯基曱基)。氨基保護(hù)基的實(shí)例包括曱?；⒎纪榛?例如卡基和取代的千基例如，對(duì)甲氧基千基、硝基千基和2，4-二曱氧基千基和三苯基甲基)；二-對(duì)茴香基甲基和呋喃基曱基；低級(jí)烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級(jí)烯基氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低級(jí)烷氧基羰基(例如節(jié)基氧基羰基、對(duì)甲氧基千基氧基羰基、鄰硝基千基氧基羰基、對(duì)硝基芐基氧基羰基；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亞烷基(例如亞甲基)；亞千基和取代的亞千基。適合于除去羥基和氨基保護(hù)基的方法包括，例如，氫化、親核取代、酸-、堿-、金屬-或酶促-催化水解，或者對(duì)于諸如鄰硝基千基氧基羰基可以用催化氫解或光解，或者對(duì)于甲硅烷基可以用氟化物離子。例如，可通過碘化三曱基甲硅烷基脫掉羥基的甲醚保護(hù)基?？赏ㄟ^水解脫掉羥基的叔丁基醚保護(hù)基，例如使用在曱醇中的氯化氫。酰胺基團(tuán)的保護(hù)基的實(shí)例包括芳烷氧基甲基(例如千基氧基甲基和取代的芐基氧基曱基)；烷氧基甲基(例如曱氧基曱基和三曱基曱硅烷基乙氧基曱基)；三烷基/芳基甲硅烷基(例如三曱基曱硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基)；三烷基/芳基曱硅烷基氧基甲基(例如叔丁基二曱基甲硅烷基氧基曱基、叔丁基二苯基曱硅烷基氧基曱基)；4-烷氧基苯基(例如4-甲氧基苯基)；2,4-二(烷氧基)苯基(例如2,4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基芐基(例如4-曱氧基芐基)；2,4-二(烷氧基)芐基(例如2,4-二(曱氧基)千基)；和l-烯基(例如烯丙基、丁-l-烯基和取代的乙烯基例如2-苯基乙烯基)。通過酰胺基與適宜的芳烷氧基曱基氯反應(yīng)，可將芳烷氧基曱基引入酰胺基上，并可通過催化氫化脫去。通過使酰胺與適宜的氯化物反應(yīng)，并用酸除去，可引入烷氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基曱基；或者在含有曱硅烷基基團(tuán)、氟化物離子的情況下。通過與適宜的卣化物進(jìn)行芳基化或烷基化反應(yīng)，可方便地引入烷氧基苯基和烷氧基千基，并可通過與硝酸高鈰銨進(jìn)行氧化反應(yīng)而脫掉。最后，通過酰胺與適宜的醛反應(yīng)，可引入烷-l-烯基，并可用酸除去。在上述其它藥物組合物、步驟、方法、應(yīng)用和藥物制備特征中，本文描述的本發(fā)明化合物的另外和優(yōu)選的方面和實(shí)施方案也可以適用。下面的實(shí)施例是出于例證說明目的，而非意圖限制本申請(qǐng)的范圍。每個(gè)示例的化合物代表了本發(fā)明的一個(gè)特定和獨(dú)立的方面。在以下非限定性實(shí)施例中，除非另有聲明，否則(i)蒸發(fā)是在真空中通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行的，并且后處理是在通過過濾除去諸如干燥劑之類的殘余固體后進(jìn)行的；(ii)操作是在室溫即在18-25。C之間并且在惰性氣體例如氬氣或氮?dú)庀逻M(jìn)行的；(iii)所給收率僅供示例說明之用，不一定是最大收率；(iv)除非另有說明，式(I)最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，是經(jīng)核(通常為質(zhì)子)磁共振(NMR),采用一定的場強(qiáng)(對(duì)于質(zhì)子)，例如300MHz(通常采用VarmnGemini2000)或400MHz(通常采用BmkerAvanceDPX400),以及經(jīng)質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)的；質(zhì)子核磁共振譜的化學(xué)位移值以S為單位測定，采用以下縮寫表示峰的多重性s,單峰；d,雙重峰；t,三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q,四重峰；quin,五重峰；(v)中間體一般未經(jīng)完全鑒定，其純度采用薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析進(jìn)行測定；(vi)除非另有說明，色譜法純化通常是指二氧化硅快速柱色譜法。柱色譜法通常釆用預(yù)填裝的二氧化硅柱(4g至最高可達(dá)400g)，例如RedisepTM(例如購自PresearchLtd,Hitchin,Herts,UK)或Biotage(BiotageUKLtd,Hertford,Herts,UK)，采用Biotage泵和級(jí)分收集系統(tǒng)洗脫。固體萃取(SPE)純化通常是指采用預(yù)填裝SPE材料的色譜柱，例如ISOLUTESCX-2柱(例如購自InternationalSorbentTechnologyLtd,DryffrynBusinessPark,Hengoed,MidGlamorgan,UK);(vii)質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)是在LCMS系統(tǒng)上生成，其中HPLC組件通常包括Agilent1100或WatersAllianceHT(2790&2795)設(shè)備，并在PhemonenexGeminiC185pm,50x2mm柱(或類似的柱)上運(yùn)行，采用酸性洗脫液洗脫(例如，采用0-95%水/乙腈進(jìn)行梯度洗脫，其中有5%的洗脫劑是1%曱酸在50:50水:乙腈(v/v)混合物中的溶液；或者采用含有曱醇代替乙腈的相當(dāng)溶劑系統(tǒng))，或者堿性洗脫液洗脫(例如，采用0-95%水/乙腈進(jìn)行梯度洗脫，其中有5%的洗脫劑是0.1%880Ammoma在乙腈混合物中的溶液)；和MS組件通常包括WatersZQ,分光計(jì)。電噴霧(Electrospray)(ESI)正負(fù)基峰強(qiáng)度色譜、和UV總吸收色譜是在220-300nm之間生成的，并以m/z給出；通常，只報(bào)告指示母體質(zhì)量(parentmass)的離子，除非另有說明所提供的值是(M-H)—;(viii)適宜的樣i波反應(yīng)器包括"SmithCreator"、"CEMExplorer","BiotageInitiatorsixty"和"BiotageInitiatoreight";(ix)熔點(diǎn)測定是用差示掃描量熱法(DSC)進(jìn)行的；分析是使用諸如MettlerDSC822e或MettlerDSC820之類的設(shè)備進(jìn)行的。將通常少于5mg材料的樣本(裝在40(iL配備以穿孔蓋子的鋁盤中)，以每分鐘icrc的固定加熱速率在溫度范圍25。C-325。C之間加熱。采用氮?dú)獾拇祾邭怏w是以100mL/分鐘的流動(dòng)速率使用的?？梢岳斫猓谝粌x器到一種儀器、一方法到另一方法或者一樣本到另一樣本之間，DSC的開始和/或最高溫度值可以略有變化，所以不應(yīng)當(dāng)把引用的值理解為是絕對(duì)的。可以理解某些樣本可以是溶劑化物，而其也可以影響熔點(diǎn)。縮略語DCM二氯曱烷DEAD偶氮二羧酸二乙酯DIAD偶氮二羧酸二異丙酯DIPEAN,N-二異丙基乙基胺DMA二甲基乙酰胺DMSO二曱基亞砜DMF二曱基甲酰胺EDACl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HATU0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四曱基脲六氟磷酸鹽HPLC高壓液相色譜-HPMC羥基丙基甲基纖維素LCMS液相色i普/質(zhì)"i普NMPN-曱基-2-他咯烷酮NMR核》茲共纟展^普RT室溫THF四氫p夫喃TFA三氟乙酸CDC13含氖氯仿(deuterochloroform)MgS04硫酸鎂NaHMDS六曱基二石圭基胺基鈉(sodiumhexamethyldisilazide)所有化合物的命名均采用ACDNAME計(jì)算機(jī)程序包命名。實(shí)施例l:34「5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基>比啶-2-基1氧基卜5-{「(15)-2-羥基-l-曱基乙基l氧基HU-噻唑-2-基笨曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-2-基]氧基)-5-[((lS)-2-([(U-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基)-l-曱基乙基)氧基]-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(0.15g,0.33mmol)在甲醇(10mL)和lM鹽酸(lOmL)中的混合物于室溫?cái)嚢杳昼?。真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)，用飽和碳酸氫鈉水溶液使殘余物達(dá)到pH6，然后萃取到乙酸乙酯(3x30mL)中，并將合并的有才幾層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并在真空中除去溶劑，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用0-10%甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(65mg)。&畫RS(CDC13):1.32(d,3H),2.30(s,1H),2.39(quin,2H),3.79(m,2H),4.20-4.40(brm,4H),4.58(m,1H)，6.98(m,2H),7.27(m,1H),7.35(m,1H),7.39(s,1H),7.41(s,1H),8.11(d,1H),8.41(s,1H),11.50(s,1H).m/z455(M+H)十以下化合物是采用類似的方法由適宜的曱硅烷基醚合成的。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>lcN452(M+H)+'HNMRS(CDC13):1.33(d犯),2.40(quin,2H),3.78(m,2H),3.82(s,3H),4.25(t，2H),4.37(t,2H),4.57(六重峰，1H),6.80(d,2H),7.11(s,1H),7.28(m,2H)，7.63(s,1H),8.52(s，1H),8.61(s,2H)Id0452(M+H)+tHNMR8(CDC13):1.28(d,3H),2.26(quin,2H),2.48(t,IH)'3.67(m,2H),3.69(s,3H),4,18(t,2H),4.45(六重峰，1H),4.63(t,2H),6.709叫2H),7.05(邁，1H),7.20(m,2H),7.28(m,1H),8.02(d,1H),8.21(d,1H),8.73(s,1H)實(shí)施例1中使用的3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基)-5-[((lS)-2-([(U-二曱基乙基)(二曱基)甲硅烷基]氧基卜l-曱基乙基)氧基]-N-l,3-p塞唑-2-基苯曱酰胺的制備方法描述如下3-n5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-2-基l氧基卜5-「(TlS)-24『n,l-二甲基乙基V二甲基)曱硅烷基l氧基卜l-曱基乙基)氧基l-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺o把碳酸鉀(0.14g，0.98mmol)加到3-[((lS)-2-U(l，l-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基卜l-曱基乙基)氧基]-5-羥基-N-l,3-噻唑-2-基苯曱酰胺(200mg,0.49mmol)和5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯吡啶(96mg，0.49mmol)在乙腈(5.0mL)中的混合物內(nèi)，并將攪拌著的混合物在'BiotageinitiatorMicrowave'中于160。C加熱4小時(shí)。4吏混合物達(dá)到室溫，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。將乙酸乙酯層分離，用水(5x50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用60-100%乙酸乙酯異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(0.15g)。m/z569(M+H)+實(shí)施例la的前體是采用類似的方法由3-[((lS)-2-([(l,l-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基卜l-曱基乙基)氧基]-5-羥基-N-l,3-噻唑-2-基苯曱酰胺使用5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶制備的結(jié)構(gòu)m/zNMRzx603,605(M+H)+'HNMR5(CDC13):0.00(s,3H)，0.03(s,3H),0.81(s,9H),1.27(d,3H),2,32(quin,2H)'3.60-3,80(m,2H),4.15-4.35(b加，4H),4,45(m,1H),6.83(d'1H)，6,95(m,1H),7.19(d,1H),7.25(s,1H),7.30(s,1H),8.08(d,1H),8.17(d,1H),11.95(brs,1H).如下所述制備實(shí)施例lb的前體3"「6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基l氧基卜5-「(TlS)-2-mU-二甲基乙基〗(二甲基)甲硅烷基l氧基Vl-甲基乙基)氧基l-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>把碳酸銫(0.478g,1.47mmol)加到3-[((lS)-2-([(l,l-二甲基乙基)(二甲基)曱硅烷基]氧基卜l-甲基乙基)氧基]-5-羥基-N-l,3-噻唑-2-基苯曱酰胺(200mg,0.49mmol)、溴三(三笨基膦)銅(46mg,0.049mmol)和2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(130mg,5.39mmol)在DMA(5.0mL)中的混合物中，并將攪拌著的混合物在'BiotageinitiatorMicrowave'中于160。C加熱3小時(shí)。4吏混合物達(dá)到室溫和常壓，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。將乙酸乙酯層分離，用水(5x50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)成殘余物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色謙純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(47mg)。&NMR5(CDC13):0.00(s,3H)，0.03(s,3H)，0.83(s,9H),1.29(d,3H),2.32(qum,2H)，3.65-3.80(m,2H)，4.21(t,2H),4.46(m,1H),4.68(t，2H),6.81(s,1H),6.92(m,1H)，7.25(m,1H),7.30-7.50(m,2H),7.65(m,1H),8.08(d,1H),8.28(s,1H),11.50(brs,1H).m/z569(M+H)+實(shí)施例lc-ld的前體是采用類似的方法由3-鞋基-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[((lS)-l-甲基-2-([三(l-甲基乙基)曱硅烷基]氧基)乙基)氧基]苯曱酰胺使用適宜的溴吡啶制備的<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>可以4要照SyntheticCommunications,31(18)，2865-2879(2001)來制備溴三(三苯基膦)銅。溴三(三苯基膦)銅的制備描述如下。溴三(三苯基膦)銅于室溫把溴化銅(II)(111.7g,0.5mol)分批加到攪拌著的三苯基膦(557.4g,2.13mol)在甲醇(1.85L)中的溶液內(nèi)(觀察到放熱至32。C)。將反應(yīng)攪拌10分鐘，然后加熱至65。C，并冷卻過夜。將固體過濾收集，用乙醇(5vol)、乙醚(3x5vol)洗滌，在真空下用多孔狀淀土干燥2小時(shí)，然后在真空箱中于30。C過夜，獲得晶狀固體產(chǎn)物(460g)。在制備實(shí)施例1的前體3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基)-5-[((lS)-2-([(l,l-二甲基乙基X二甲基)甲硅烷基]氧基)小甲基乙基)氧基]-N-l,3-噻唑-2-基苯曱酰胺中使用的5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯吡啶的制備描述如下5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>把DMF(2滴)加到6-氯煙酸(1.00g,6.35mmol)和草酰氯(0.67mL,7.62mmol)在DCM(20mL)和2M氯化氳在乙醚(3.15mL,6.35mmol)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并在真空中蒸發(fā)去DCM和過量的草酰氯。把殘留的?；热芙庠贒CM(10mL)中，并加到氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.66g,6.99mmol)和三乙基胺(2.14mL,13.97mmol)在DCM(10mL)中的混合物內(nèi)，然后于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。真空中除去DCM,并將殘余物在乙酸乙酯(IOOmL)和lM檸檬酸(50mL)之間分配。將乙酸乙酯層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),并在真空中除去溶劑，獲得殘余物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用50-100%乙酸乙酯異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(0.73g)。&畫R5(CDC13)2.43(quin,2H),4.2-4.4(brm,4H),7.42(d,1H),7.97(d,1H),8.63(s,1H).m/z197(M+H)十在制備實(shí)施例1a-1d的前體中使用的卣代吡啶是采用類似的方法由適宜的煙酸制備的<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>所述煙酸是可以從市場上買到的化合物或者是文獻(xiàn)中已知的化合物。2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶參考(Heterocycles,15(1)1981,213-23)。在實(shí)施例l、la和lb的合成中使用的3-[((lS)-2-([(l,l-二甲基乙基)(二甲基)曱硅烷基]氧基)-l-甲基乙基)氧基]-5-羥基-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺的制備描述如下3-rrns)-2-mi，i-二甲基乙基v二曱基)曱硅烷基i氧基H-甲基乙基)氧基l-5-羥基-N-U-噻唑-2-基苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>^巴氫氧化鋰一水合物水溶液(0.304g,7.25mmol)加到3-([(l,l-二甲基乙基X二曱基)曱硅烷基]氧基)-5-[((lS)-2-U(l,l-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基)-l-甲基乙基)氧基]-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(1.552g,2.90mmol)在THF(40mL)中的溶液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢柽^夜。真空中除去THF，并通過加入1N鹽酸(7.25mL)將殘余物調(diào)節(jié)至pH7。樹力交狀物形成，將溶液過濾，并把樹膠狀物溶解在曱醇中。將濾液用乙酸乙酯(75mL)分配，并將有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgS04),與曱醇溶液合并，并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用40%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需產(chǎn)物(0.865g)。2H畫R5(CDCl3):-0.02(d,6H),0.81(s,9H),1.24(d,3H),3.67(m，2H)，4.43(六重峰,1H),6.65(t,1H),7.00(d，1H),7.13(t,1H),7.15(t,1H),7,40(d,1H).m/z409(M+H)+3-U(U-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基l氧基V5-RTlS)-2-WU-二甲基乙基V二曱基)甲硅烷基l氧基〗-l-曱基乙基)氣基l-N-l,3-噻唑-2-基苯曱酰胺把叔丁基二曱基曱硅烷基氯(1.66g，11.0mmol)和咪唑(1.78g,26.0mmol)加到3-羥基-5-U(lS)-2-羥基-l-曱基乙基]氧基)-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(1.541g，5.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)在二氧化硅干燥管下于室溫?cái)嚢柽^夜。加入水(30mL)，并將溶液用乙酸乙酯(100mL)分配。有才幾相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至殘余物，將其在二氧化硅上色謙純化，用15%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需產(chǎn)物(1.525g)。NMRS(CDCl3):-0.17(d,6H)，0.00(s,6H),0.65(s,9H),0.76(s,9H),1.08(d,3H),3.50(m，2H),4.25(六重峰，1H),6.43(t,1H),6.77(d,1H),6.83(t,1H),6.96(t,1H),7.06(d,1H).m/z423《(M-H)-3-羥基-54rnS)-2-羥基-l-甲基乙基l氧基^N-U-噻唑-2-基苯曱酰胺在惰性氣體下把碘(三甲基)硅烷(7.19mL,50.5mmol)滴加到3-羥基-5-([(lS)-2-曱氧基-(l-甲基乙基)氧基)-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(3.116g,10.1mmol)在乙腈(60mL)中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^4i。加入甲醇(5mL)，并將反應(yīng)再攪拌10分鐘。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(5mL)和飽和》友酸鉀溶液(5mL),并將反應(yīng)再攪拌10分鐘。真空中除去有才幾溶劑，并將所得分配溶液用乙酸乙酯(100mL)萃取。通過加入1M鹽酸將水層調(diào)節(jié)至pH5,并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04),并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，乙酸乙酯洗脫，獲得了所需化合物(1.541g)。H麗R5(d6-DMSO):1.23(d,3H),3.52(m,2H)，4.50(六重峰，1H),6.55(t，1H),7.04(t,1H),7.18(t,1H),7.27(d,1H),7.55(d,1H),12.47(s,1H).m/z295(M+H)+3-羥基-54「nSV2-曱氧基-n-甲基乙基)氧基VN-U-噻唑-2-基苯甲酰胺將3-([(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基卜5-U(2-甲基苯基)甲基]氧基)-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(6.9g)和苯硫基甲烷(10mL)在三氟乙酸(65mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空中除去三氟乙酸，并將殘余油狀物在乙酸乙酯(75mL)和石友酸氳鈉水溶液(200mL)之間分配。把水層分離，用乙酸乙酯(2x75mL)萃取，并將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，獲得殘余物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物為洗脫劑，獲得了所需化合物(4.6g)。NMRS(CDC13):1.3(d,3H),3.4(s,3H),3.5-3.6(m,2H),4.5-4.6(m,1H),6.65(s,1H),6.95(d,1H),7.05(s,1H),7.1(s,1H),7.25(d,1H).m/z309(M+H)十34「nSV2-甲氧基-n-甲基乙基)氧基V5-U(2-甲基苯基)甲基l氧基l-N-U-噻唑-2-基苯曱酰胺向3-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-5-([(2-甲基苯基)曱基]氧基)苯甲酸(9.55g)在DCM(140mL)中的溶液內(nèi)加入草酰氯(2.83mL)，繼之加入DMF(1滴)，并將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空中除去DCM和過量的草酰氯，4巴殘余油狀物溶解在DCM(25mL)中，于0-5。C加到2-氨基漆唑(2.84g)和三乙胺(7.88mL)在DCM(75mL)中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空中除去DCM和過量的三乙胺，并將殘余油狀物在乙酸乙酯(IOOmL)和lM鹽酸(100mL)之間分配。將乙酸乙酯層分離，依次用1M鹽酸、碳酸氪鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，獲得殘佘物，將其在礬土上進(jìn)行色i普法純化，用乙酸乙酯為洗脫劑，獲得了所需化合物(ll.Og)。NMR5(CDC13):1.3(d,3H),2.35(s,3H),3.4(s,3H),3.5-3.6(m,2H),4.55-4.6(m,1H),5.0(s,2H),6.8(s,1H):6.95(d,1H)，7.15(s,1H)，7.25(m,5H),7.4(d,1H).m/z413(M+H)十3-rnsv2-甲氧基-n-甲基乙基)氧基i-5-u(2-曱基苯基)曱基i氧基！苯曱酸把3-[((lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-5-([(2-甲基苯基)甲基]氧基)苯甲酸曱酯(10.65g)在THF(200mL)和甲醇(50mL)中的溶液加到氫氧化鋰一水合物(6.0g)在水(100mL)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，并在真空中除去THF和曱醇。用鹽酸將水層酸化為至pHl,并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。把合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04),并蒸發(fā)，獲得了所需化合物(9.55g)。m/z329(M-H)—3-『ms)-2-甲氧基-n-甲基乙基)氧基i-5-^2-曱基苯基)甲基i氧基i苯甲酸甲酯將攪拌著的3-羥基-5-{[(2-甲基苯基)曱基]氧基}苯曱酸甲酯(15.3g)和聚合物支載的三苯基膦(39.2g)在無水DCM(900mL)中的懸浮液在水浴中冷卻，并滴加偶氮二象酸二異丙酯(11.88mL)。將反應(yīng)混合物于0-5。C攪拌30分鐘，并滴加(R)-l-曱氧基-丙-2-醇。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，通過硅藻土過濾，并將DCM蒸發(fā)，獲得殘余物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色語純化，用10%乙酸乙酯在異己烷中的混合物為洗脫劑，獲得了所需化合物(10.7g)。工HNMR5(CDC13):1.3(d,3H),2.4(s,3H)，3.4(s,3H),3.5-3.6(m,2H),3.9(s,3H),4.55-4.6(m,1H)，5.0(s,2H),6.8(s,1H),7.25(m,5H),7.4(d,1H)3-羥基-54IY2-曱基苯基)曱基l氧基l苯曱酸甲酯于(TC向3,5-二羥基苯甲酸曱酯(50g,0.30mol)在DMF(500mL)中的溶液內(nèi)分批加入氬化鈉(10.8g，0.27mol),并將反應(yīng)混合物4呆4寺在1CTC以下。將反應(yīng)加熱至15。C,并攪拌20分鐘。把混合物冷卻至0。C，并用30分鐘加入2-甲基千基溴(36mL，0.27mol)在DMF(50mL)中的液。把反應(yīng)加熱至室溫并真空濃縮，殘余油狀物在乙酸乙酯(500mL)和水(250mL)之間分配，將乙酸乙酯層分離，相繼用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，獲得殘余物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(21.9g)。!HNMR5(CDC13)2.39(s,3H),3.90(s,3H),5.02(s,2H),5.61(s,1H),6.69(t,1H),7.15-7.42(m,6H).在實(shí)施例lc國ld的合成中使用的3-羥基陽N-0甲基陽lH隱吡唑國3-基)-5-[((lS)-l-曱基-2-{[三(l-曱基乙基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]苯甲酰胺的制備描述如下3-羥基-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基V5-r(YlSVl-曱基-2-H三n-甲基乙基)甲硅烷基1氧基)乙基)氧基l苯曱酰胺在氬氣下把10%披鈀碳加到3-(千基氧基)~^(1-曱基-111-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三異丙基曱硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺(21.7g,40.4mmol)在無水THF(480mL)中的混合物內(nèi)。將反應(yīng)混合物脫氣，置于氫氣嚢下并攪拌16小時(shí)。將用氬氣替代氳氣，并將混合物通過硅藻土過濾，然后將濾液蒸發(fā)，并在高真空下干燥l小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物(18.2g)。)HNMR5(CDC13):1.05(s，18H)，1,05-1.1(m,3H),1.3(d,3H),3.7(m,1H),3.8(s,3H),3.9(m,1H),4.5(m,1H),6.6(s,1H),6.8(s,1H),7.0(m,2H)，7.20(s,1H),7.3(s,1H),8.7(s,1H).m/z448(M+H)+,446(M-町3-(芐基氧基VN-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-mS)-l-曱基-2-『(三異丙基曱硅烷基)氧基l乙氧基〗苯甲酰胺把HATU(23.5g，61.8mmol)加到3-(千基氧基)-5-((lS)-l-甲基-2-[(三異丙基曱硅烷基)氧基]乙氧基〉苯曱酸(23.6g,51.5mmol)中，繼之加入DMF(140mL),并冷卻至0。C。加入3-氨基-1-甲基吡唑(6.00g.61.8mmol),繼之加入DIPEA(21.3mL),并將反應(yīng)于0。C在氬氣下攪拌3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，把殘余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，并用檸檬酸溶液(200mL)、碳酸氬鈉溶液(150mL)和飽和鹽水溶液(2x150mL)洗滌。把并有機(jī)層分離，干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化，用1:4-1:1乙酸乙酯己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(21.7g)。&NMR5(CDC13):1.05(s,18H),1.05-1.1(m,3H),1.3(d,3H),3.7(m,1H),3.8(s,3H),3.9(m,1H),4.5(m,1H),5.1(s,2H),6.7(s,1H),6.8(s:1H),7.0(m，2H),7.1(s,1H),7.3(s,1H)，7.35-7.5(m，5H),8.5(s,1H).m/z538(M+H)+3-(芐基氧基)-5-(nS)-l-曱基-2-「(三異丙基曱硅烷基)氧基l乙氧基l苯曱酸氬氧化鋰一水合物(12.14g,0.289mol)在水(100mL)中的溶液加到3-(芐基氧基)-5-((lS)-l-曱基-2-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基)苯曱酸曱酯(62g,0.131mol)在THF(300mL)中的溶液內(nèi)，并加熱至43。C。將反應(yīng)攪拌16小時(shí)，真空中除去THF,并用10%w/v檸檬酸將所得混合物酸化至pH5。將其用乙酸乙酯(2x300mL)萃取，并將合并的有才幾層干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(60.2g)。^NMR5(CDC13):1.05(s,18H),1.05-1.1(m,3H),1.35(d,3H),3.7(m,1H),3.9(m,1H),4.5(m,1H),5.1(s,2H),6.8(s，1H)，7.3-7.5(m,7H).m/z457(M-H)-3-(芐基氧基)-5-(nS)-l-曱基-2-「〖三異丙基甲硅烷基)氧基l乙氧基i苯甲酸甲酯于0。C把(2R)-l-[(三異丙基曱硅烷基)氧基]丙-2-醇(56.1g,242mmol)加到3-羥基-5-{[苯基甲基]氧基}苯曱酸曱酯(50g,194mmol)和三苯基膦(63.5g,242mmol)在無水THF(500mL)中的溶液內(nèi)，繼之在氬氣下用45分鐘加入DIAD(47.6mL,242mmol)。將反應(yīng)在0。C攪拌1小時(shí)，并加熱至室溫1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將THF蒸發(fā)，并加入乙酸乙酯(80mL)和己烷(120mL)的混合物。將該混合物攪拌2小時(shí)并過濾。將沉淀物用乙酸乙酯(20mL)和己烷(180mL)的混合物洗滌，并將濾液蒸發(fā)。殘余物用柱色譜法純化，用l:20-l:10乙酸乙酯己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(65.5g)。&NMRS(CDC13):1.05(s,18H),1.05-1.1(m，3H),1.35(d,3H),3.7(m,1H),3.9(m,1H),3.9(s，3H),4.5(m,1H),5.05(s,2H),6.75(s,1H),7.2(s,1H).7.3-7.5(m,6H).m/z471(M-H)-〖2RVl-「(三異丙基曱硅烷基)氧基l丙-2-醇丫于0。C把三異丙基甲硅烷基氯(83.8mL,390mmol)用15分鐘緩慢加到(2R)-丙-l,2-二醇(29.7g,390mmol)在DMF(100mL)中的溶液內(nèi)，同時(shí)將內(nèi)部溫度保持在15。C以下。然后加入咪唑(66.4g,975mmol),將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并在氬氣下4覺拌20小時(shí)。用1M鹽酸/乙醚(300mL/800mL)中止反應(yīng)。將有才幾層分離，并用1M鹽酸然后用々包和鹽水溶液洗滌。將有纟幾層干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)。通過在10mmHg、90-104。C下蒸餾進(jìn)行純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(69.5g)。&NMR5(CDCI3):1.05(s,18H),1.05-1.1(m,3H),1.05(d,3H)，2.55(s,1H),3.45(dd,1H),3.7(dd,1H),3.85(m,1H).3_鞋基_5_{「苯基曱基l氧基i苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>向攪拌著的3,5-二羥基苯曱酸曱酯(5.95mol)在DMF(6L)中的溶液內(nèi)加入碳酸鉀(9mo1),并將該懸浮液于室溫在氬氣下攪拌。用l小時(shí)向該混合物中緩慢加入節(jié)基溴(8.42mo1),具有輕微放熱，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)謹(jǐn)慎地用氯化銨溶液(5L)然后用水(35L)中止。該水懸浮液用DCM(lx3L和2x5L)萃取。合并的萃取液用水(IOL)洗滌，并用(MgS04)干燥。將溶液在真空中蒸發(fā)，并把粗產(chǎn)物分3批進(jìn)行色譜法純化(快速柱，3x2kg二氧化珪，用由含有10%DCM的己烷至純DCM至含有50%乙酸乙酯的DCM構(gòu)成的梯度洗脫)以除去初實(shí)材料。將粗洗脫液以175g批量進(jìn)一步色譜法純化(AmiconHPLC,5kg正常相二氧化硅，用含有20%v/v乙酸乙酯的異己烷洗脫)，獲得了所需化合物(產(chǎn)率21%)。&NMR5(d6-DMSO):3.8(s,3H),5.1(s,2H)，6.65(m,1H),7.0(m,1H),7.05(m,1H),7.3-7.5(m,5H)，9.85(brs,1H).實(shí)施例2:3-n5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-2-基l氧基V5-miSH-曱基_2_(曱氧基)乙基l氧基)-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>把碳酸鉀(0.181g,1.31mmol)加到3-羥基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-曱基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.2g,0.66mmol)和5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶(129mg,0.66mmol)在乙腈(5.0mL)的混合物中，并將攪拌著的混合物在'BiotageinitiatorMicrowave,中于160。C力口熱6小時(shí)。4吏混合物達(dá)到室溫和常壓，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。4巴乙酸乙酯層分離，用水(5x50mL)鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，殘余物在二氧化硅上色譜純化，用0-5%甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(202mg)。&NMR5(CDC13):<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>卣代吡啶的制備描述在實(shí)施例1中。實(shí)施例2和2a的合成中使用的3-羥基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制備描述如下3-羥基-5-rns)-2-甲氧基-n-甲基乙基)氧基卜N-n-甲基-iH-吡唑-3-基)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>向3-[(lS)-2-曱氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-曱基-m-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯曱酰胺(7.07g)在THF(50mL)和甲醇(50mL)中的溶液內(nèi)加入10%披鈀碳(727mg)在THF(1mL)和曱醇(lmL)中的漿液。將混合物置于真空下，并在氫氣下攪拌70小時(shí)。將混合物通過硅藻土過濾，并將硅藻土用甲醇(2x100mL)洗滌，繼之在真空中蒸發(fā)。并殘余物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用異己烷(40mL)處理，過濾去固體，并用異己烷(50mL)洗滌，獲得所需化合物(5.17g),將其在不進(jìn)一步純化的情況下使用。工HNMRS(d6-DMSO):1.22(d,3H),3.28(s,3H,obscuredbywater),3.38-3.53(m,2H),3.76(s,3H)，4.65(m,1H),6.44(m,1H),6.54(m，1H),6.93(s,IH),7.04(s,1H),7.57(m,1H),9.63(brs,1H),10.60(s,1H).m/z306(M+H)+,304(M-H)-3-『(1s)-2-甲氧基-n-甲基乙基)氧基i-N-n-甲基-iH-吡唑-3-基)-5-「(苯基曱基)氧基l苯甲酰胺把3-[(")-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基曱基]氧基)苯甲酸(8.73g)在DCM(150mL)中的溶液冷卻至0。C。在攪拌下緩慢加入草酰氯(4.81mL)和DMF(0.15mL)。將混合物加熱至室溫并攪拌16小時(shí)，然后真空中除去有機(jī)物，并將殘余物與甲苯(75mL)共沸。把粗產(chǎn)物溶解在DCM(75mL)中，并緩慢加到攪拌著的3-氨基-1-曱基吡唑(3.35g)和DIPEA(14.4mL)在DCM(75mL)中的懸浮液內(nèi)。該混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后真空中除去有機(jī)物，并把殘余物溶解在乙酸乙酯(150mL)中。將有才幾物用IM鹽酸水溶液(IOOmL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),然后真空中蒸發(fā)，獲得粗材料。將其在200gBiotageFlash75Si02柱上色i普純化(用30-90%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫)，并真空中蒸發(fā)，獲得所需化合物(7.07g)。&NMR5(d6-DMSO):1.23(d,3H),3.28(s,3H，obscuredbywater),3.40-3.52(m,2H),3.77(s,3H),4.70(m,1H),5.03(s,2H)，6.56(m,1H),6.71(m，IH),7.18(s,1H),7.24(s,1H)，7.32-7.47(brm,5H),7.58(m,1H),10.73(s,1H).m/z396(M+H)+.3-「nsv2-曱氧基-n-甲基乙基)氧基i巧-fr苯基甲基i氧基i苯甲酸將3-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-5-([苯基曱基]氧基)苯甲酸甲酯(77.4mmol)在THF(232mL)和曱醇(232mL)的混合物中的溶液用2M氫氧化鈉溶液(232mmol)處理，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。所得溶液用水(250mL)稀釋，并在真空中除去大部分有機(jī)溶劑。所得懸浮液用乙醚(3x200mL)洗滌，并棄去有沖幾洗滌物。將所得水溶液用2M鹽酸溶液酸化至pH4，并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。將萃取液合并，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并蒸發(fā)，獲得所需化合物(99%收率)。}H麗RS(d6-DMSO):1.20(d,3H),3,46(m,2H),4.64(m,1H),5.15(s,2H),6.83(appt，1H),7.06(s,1H),7.13(s,1H),7.30-7.49(m，5H)，12.67(brs,1H)3-rnsv2-甲氣基-n-甲基乙基)氧基1-5爿苯基曱基i氧基i苯甲酸甲酯向3-羥基-5-{[苯基曱基]氧基〉苯甲酸曱酯(77.4mmol)在THF中的溶液內(nèi)加入聚合物支載的三苯基膦(51.7g3mmol/g負(fù)載量，155mmol)和(R)-(+l-甲氧基-2-丙醇(102mmol)。將攪拌著的溶液用氬氣覆蓋，并在水浴中冷卻。通過注射器用10分鐘滴加DIAD溶液(116mmol)。將溶液攪拌20分鐘并過濾，將殘余物用THF(500mL)洗滌。并濾液和洗滌物合并，并蒸發(fā)，獲得了所需化合物，將其在不進(jìn)一步純化的情況下使用。&NMR5(d6-DMSO):3.26(s,3H)，3.44(m,2H),3.82(s,3H),4.63(m,1H)，5.14(s，2H),6.85(s,1H),7.05(s,1H),7.11(s,1H),7.30-7.47(m,5H)^NMR譜還包含與少量二(l-曱基乙基)肼-l,2-二羧酸酯一致的信3-羥基-5"[苯基甲基]氧基》苯甲酸甲酯的制備描述于實(shí)施例lc。在實(shí)施例2b和2c的制備中使用的3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-l，3-噻唑-2-基苯曱酰胺的制備描述如下3-羥基-5-rn-甲基乙基)氧基l-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺把3-[(l-曱基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(11.2g)溶解在三氟乙酸(60mL)中，并用苯硫基甲烷(17.8mL)處理。將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后真空中除去三氟乙酸。殘余物用異己烷(100mL)處理，并過濾去固體，然后再用異己烷(2x20mL)洗滌。把固體溶解在乙酸乙酯(200mL)中，并用飽和^暖酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌。有機(jī)物用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，并干燥(MgS04),然后真空中蒸發(fā)，獲得固體，將其用異己烷(200mL)洗滌，并在真空中干燥，獲得了所需化合物(7.18g)。&NMRS(d6-DMSO):1.27(d，6H),4.55(m,1H),6.49(m,1H),7.02(s,1H),7.14(s,1H),7.25(d,1H),7.54(d,1H),9.73(s,1H),12.44(s,1H).m/z279(M+H)+,277(M-町3-『n-曱基乙基)氧基l-5-r(苯基曱基)氧基l-N-l,3-噻唑-2-基苯曱酰胺向冷卻至Or的3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(20g)在DCM(400mL)中的溶液內(nèi)在攪拌下緩慢加入草酰氯(12.2mL)和DMF(0.4mL)。將混合物加熱至室溫，并再攪拌16小時(shí)，然后真空中除去有機(jī)物，并將殘余物與甲苯(100mL)共沸。把粗材料溶解在DCM(200mL)中，并緩慢加到攪拌著的2-氨基噻唑(10.5g)和二異丙基乙基胺(24.3mL)在DCM(200mL)中的懸浮液內(nèi)。將混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后真空中除去有機(jī)物。把殘余物溶解在乙酸乙酯(300mL)中，并用1M鹽酸水溶液(300mL)洗滌。水層再用乙酸乙酯(300mL)萃取，合并的有機(jī)物用鹽水(75mL)洗滌，并干燥(MgS04),然后在真空中蒸發(fā)，獲得了所需化合物(28g),將其在不進(jìn)一步純化的情況下使用。&畫R5(d6-DMSO):1.27(d,6H),4.70(m,1H),5.15(s，2H),6.77(m,1H),7.27(m,2H),7.33-7.47(brm,6H),7.55(d,1H).m/z369(M+H)+,367(M曙H)-;NMR鐠還含有與少量乙酸乙酯一致的信號(hào)。3-rn-甲基乙基〗氧基i-5-[(苯基甲基〗氧基i苯甲酸o向3-[(1-曱基乙基)氧基]-5-[(苯基曱基)氧基]苯甲酸甲酯(37g)在THF:甲醇的1:1混合物(300mL)中的溶液內(nèi)，加入4M氫氧化鈉溶液(150mL)。將混合物回流45分鐘，然后真空中除去有一幾物。將水溶液用鹽酸(2M)酸化至pH4，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)物合并，用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空中濃縮，獲得了所需化合物(33.5g),將其在不進(jìn)一步純化的情況下使用。NMRS(d6-DMSO):1.26(d,6H),4.59-4.69(m,1H),5.15(s,2H),6.80(appt,1H),7.04(m,1H),7.12(m,1H),7.33(appt,1H),7.40(t,2H),7.46(d,2H),12.95(s,1H)3-rn-甲基乙基)氧基i-5-r(苯基曱基)氧基i苯曱酸甲酯向3-羥基-5_[(1-曱基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(25g)在DMF(250mL)中的溶液內(nèi)加入無水碳酸鉀(297mmol)和千基溴(143mmol)。將混合物在6(TC攪拌5小時(shí)，然后冷卻至室溫。真空中除去溶劑，并把殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有才幾物合并，并用水、鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得了所需化合物(37g)，將其在不進(jìn)一步純化的情況下使用。丄HNMR5(d6-DMSO):1.26(d,6H),3.84(s,3H),4.61-4.70(m,1H),5.12(s,2H),6.84(t,1H)，7.05(appt,1H),7.12-7.15(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.40(t,2H),7.46(d,2H)3一羥基-5-『n-甲基乙基)氧基i苯曱酸甲酯向攪拌著的3,5-二羥基苯甲酸曱酯(0.1mol)在DMF(180mL)中的溶液內(nèi)加入粉末碳酸鉀(0.2mol)和2-硤丙烷(0.1mol),并將所得混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒入水(IOOOmL)中，并用乙醚萃取該混合物。把萃取液合并，并依次用水(兩次)和鹽水洗滌；將溶液干燥(MgS04),過濾并真空蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，為淺黃色油狀物(12.6g)。將其用甲苯(40mL)處理，并放置過夜。過濾除去不溶解的材料(起始苯酚)，并將濾液真空蒸發(fā)。所得油狀物色譜法純化(2x90gBiotage二氧化爿逸筒)，用含有乙酸乙酯(10%增加至15%v/v)的己烷洗脫。獲得了本標(biāo)題化合物，為油狀物(25%收率)，通過tlc鑒別其與通過類似方法制備的樣本相同。!HNMR5(d6-DMSO):1.2(d,6H),3.8(s,3H)，4.5-4.6(hept,1H),6.55O,1H),7.85(m,1H),7.95(m,1H),9.8(s,1H)在實(shí)施例2d和2e的制備中使用的3-羥基-5-[(l-曱基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制備描述如下-.3-羥基-5-fn-甲基乙基)氧基i-N-n-甲基-m-吡唑-3-基)苯甲酰胺OH把3-[(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(51g;0.14mol)溶解在甲醇(500mL)和THF(500mL)中，將燒瓶抽真空并用氬氣吹掃(3次)。加入10%披鈀碳(5.1g)，再將燒瓶抽真空并最后用氫氣吹掃。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)混合物抽真空，并用氮?dú)獯祾?3次)。通過硅藻土過濾去催化劑，并將濾液真空濃縮。加入乙酸乙酯并過濾，獲得了所需化合物(30.5g)。采用相同的方法獲4尋第二在(secondcrop)才才泮牛(4.0g)。畫RS(d6-DMSO):1.30(d,6H),3.78(s,3H),4.68(sept，1H),6.47(m,1H),6.60(s,1H)，6.94(s,1H),7.05(s，1H),7.60(s,1H),10.63(s,1H).m/z276(M+H)+3-rn-甲基乙基)氧基i-N-n-甲基-iH-吡唑-3-基v5-「(苯基曱基)氧基i苯曱酰胺把DMF(2滴)加到3-[(l-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(40.0g,0.14mol)和草酰氯(14.6mL,0.17mol)在DCM(700mL)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并將DCM和過量的草酰氯在真空中蒸發(fā)。把殘余的?；热芙庠贒CM(300mL)中，并于0。C滴加到1-曱基-3-氨基吡唑(14.25g,0.147mol)和三乙胺(41mL,0.29mol)在DCM(300mL)中的混合物內(nèi)。于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。真空中蒸發(fā)去DCM，并把殘余物在乙酸乙酯(400mL)和1N鹽酸(200mL)之間分配。將乙酸乙酯層相繼用飽和碳酸氬鈉水溶液(200mL)和鹽水(lOOmL)洗滌，干燥(MgS04)并真空蒸發(fā)。殘余物在二氧化硅上色譜純化，用50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(51g)。&NMR5(CDC13):1.30(d,6H),3.61(s,3H),4.50(sept,1H),5.01(s,2H),6.66(m,1H),6.88(m,m),7.00(m,1H)，7.06(m,1H),7.24(m,1H),7.39(m,5H),9.50(s,1H).m/z366(M+H)+上文描述了3-[(l-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸的制備。在實(shí)施例2f和2g中使用的3-羥基巧-([(lS)-2-曱氧基-(l-曱基乙基)氧基^N-(3-曱基-l,2,4-p塞二唑-2-基)苯甲酰胺的制備描述如下3-羥基-5-WlS)-2-甲氧基-n-甲基乙基)氧基VN-(3-曱基-l義4-噻二唑-2-基)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>將3-U(lS)-2-曱氧基-(l-曱基乙基)氧基)-5-(苯基曱氧基卜N-(3-曱基-1,2，4-噻二唑-2-基)苯曱酰胺(9.53g)和苯硫基曱烷(13.9mL)在三氟乙酸(45mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空中除去三氟乙酸，并"l巴殘余油狀物在乙酸乙酯(100mL)和石友酸氬鈉水溶液(300mL)之間分配。將水層分離，用乙酸乙酯(2xlOOmL)萃取，并且合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并蒸發(fā)，獲得殘余物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物為洗脫劑，獲得了所需化合物(4.5g)。&NMR5(CDC13):1.2(d,3H),2.5(s,3H),3.3(s,3H)，3.4-3.6(m,2H),4.6-4.7(m,1H),6.6(s,1H)，7.05(s,1H),7.1(s,1H)，9.85(s,1H),13.2(s,1H).m/z324(M+H)十甲氧基-n-曱基乙基)氧基V5-〖苯基曱氧基)-N-〖3-甲基-1丄4-漆二唑-2-基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>向3-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-5-([苯基曱基]氧基)苯甲酸(15.8g)在DCM(260mL)中的溶液內(nèi)加入草酰氯(5.24mL),繼之加入DMF(ldr叩)，并將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空中除去DCM和過量的草酰氯，把殘余油狀物溶解在DCM(50mL)中，并于0-5。C加到5-氨基陽3-甲基-1,2,4瘞二唑(6.05g)和三乙胺(14.6mL)在DCM(150mL)中的溶液內(nèi)，并將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空中除去DCM和過量三乙胺，并殘余油狀物在乙酸乙酯(250mL)和1M鹽酸(l50mL)之間分配。4巴乙酸乙酯層分離，依次用1M鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并蒸發(fā)獲得殘余物，將其礬土上進(jìn)行色譜法純化，用乙酸乙酯為洗脫劑，然后在二氧化硅上進(jìn)行色譜法純化，用30%乙酸乙酯在異，獲得了所需化合物(9.6g)。工H雇R5(CDC13):1.3(d,3H),2.45(s,3H),3.4(s,3H),3.5-3.6(m,2H),4.55-4.6(m,1H),5.05(s,2H),6.8(s,1H),7.1(m,2H)，7.25(m,5H),10.7(s,1H).m/z414(M+H)+上文描述了3-[(lS)-2-甲氧基-(l-曱基乙基)氧基]-5-{[苯基曱基]氧基)苯曱酸的合成實(shí)施例3:3-(「6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基l氧基卜5-UnSVl-曱基-2-(曱氧基)乙基l氧基VN-n-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺將3-羥基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-p比唑-3-基)苯甲酰胺(0.2g,0.66mmol)、5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶(158mg,0.66mmol)、碳酸銫(640mg，1.97mmol)和溴三(三苯基膦)銅(I)(62mg,0.07mmol)在DMA(5mL)中的混合物在'BiotageinitiatorMicrowave，中攪拌3小時(shí)。使混合物達(dá)到室溫和常壓，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。把乙酸乙酯層分離，用水(5x50mL)、鹽水(50mL)洗滌，千燥(MgS04),并蒸發(fā)獲得殘余物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色語純化，用0-5%甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(113mg)。將該化合物從甲醇中部分結(jié)晶。將該材料同樣從異丙醇/異己烷或乙酸乙酯/異己烷中部分結(jié)晶。Mpt(熔化開始)B2.7。C。力畫RS(CDC13):1.32(d，3H),2.36(qum,2H),3.40(s,3H),3.61-3.47(m,2H),3.78(s,3H),4.25(t,2H),4.58(六重峰，1H),4.72(t,2H),6.80(t,2H),7.11(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.40-7.35(m,1H),8.12(d,1H),8.32(s,1H),8.32(s,1H).m/z466(M+H)十采用類似方法由適宜的苯酚和溴吡啶合成以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>NMRS(CDC13):1.30(46H),2.29(五重峰，2H),2.44(s,3H),4.18(m,2H),4.55(七重峰,1H〉'4.65ft1H)，6.74(m,1H),7.181H),7.30(m,1H),7.40(m,1H),8.00(d,1H),8.23(s,1H),10.05(s,1H)前面描述了所需溴吡啶的制備。前面描述了3-羥基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-111-吡唑-3-基)苯甲酰胺、3-羥基-5-[(l-曱基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺、3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺、3-羥基-5-([(lS)-2-曱氧基-(l-甲基乙基)氧基卜N-l,3-噻唑-2-基苯曱酰胺和3-羥基-5-([(lS)-2-曱氧基-(l-甲基乙基)氧基卜N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的制備。下面描述實(shí)施例3g中使用的3-羥基-5-[(l-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1,2,4-瘞二唑-5-基)苯曱酰胺的制備3-羥基-5-「n-甲基乙基)氧基l-N-(3-甲基-l丄4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺將3-[(l-曱基乙基)氧基]-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯甲酰胺(33g,86mmol)、三氟乙酸(160mL)和苯硫基甲烷(50.5mL)的溶液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。真空中除去TFA,把殘余物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(300mL)中，并萃取到乙酸乙酯(兩次)中。將合并的有才幾萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，干燥，并真空中除去溶劑。將殘余物用DCM研制，并用5%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗滌，獲得了所需化合物(12.8g)。力躍R5(d6-DMSO):1.31(d,6H)，2.51(s,3H),4.67(sept,1H),6.58(s,1H),7.08(s，1H),7.24(s,1H),9.88(s,1H),13.25(brs,1H).m/z294(M+H)+3-rn-曱基乙基)氧基l-N-(3-甲基-l,2，4-噻二唑-5-基)-5-f(苯基甲基)氣基l苯甲酰胺曱基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯曱酸(29.6g,0.103mol)和草酰氯(10.78mL，0.12mol)在DCM(500mL)中的溶液內(nèi)，將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并在真空中除去DCM和過量的草酰氯。把殘余?；热芙庠贒CM(220mL)中，并于0。C滴加到5-氨基-3-曱基畫l,2,4-p塞二唑(12.43g,0.108mol)和三乙胺(30.34mL,0.216mol)在DCM(220mL)中的混合物中。把反應(yīng)溫?zé)岵⒃谑覝財(cái)嚢?2小時(shí)。真空中除去DCM,并將殘余物在乙酸乙酯(400mL)和1N鹽酸(200mL)之間分配。將乙酸乙酯層依次用飽和>暖酸氳鈉水溶液(200mL)和鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgS04)并在真空中濃縮。將殘余物色譜法純化，用20%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫洗脫，獲得了所需化合物(33g)。力畫RS(CDC13):1.32(d,6H),2.31(s,3H),4.51(sept,1H),5.05(s,2H),6.74(m,1H),7,03(m,1H),7.10(m,1H),7,38(m,5H),11.48(brs,IH).m/z384(M+H)+上面描述了3-[(1-曱基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯曱酸的制備。實(shí)施例4:3-{|"5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺酰基〗吡啶-2-基1氧基i-5"「ns)-i-甲基-2-(曱氧基)乙基i氧基VN-n-曱基-m-吡唑-3-基〗苯甲酰胺把三乙胺(0.025mL,0.18mmol)然后三乙基硅烷(0.96mL，6.03mmol)加到乙酸鈀(II)(12mg)在DCM(2mL)中的混合物內(nèi)，并在氬氣下攪拌15分鐘。滴加3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?-3-溴吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-p比唑-3-基)苯曱酰胺(0.175g,0.3mmol)在DCM(2mL)中的混合物，并將反應(yīng)于室溫〗覺拌24小時(shí)。加入甲醇，將反應(yīng)通過硅藻土過濾，并真空中除去溶劑。加入乙酸乙酯(30mL)，并將混合物用水(30mL)、檸檬酸(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑。將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(69mg)。&雨R5(CDC13):1.26(d,3H),2.09(quin,2H),3.33(s,3H),3.41-3.55(m,2H)，3.69(s,3H),3.76(t,4H)，4.52(六重峰，1H),6.73(d,1H),6.87(t,1H),7.02(d,1H),7.17(t,1H),7.20(m,1H),7.28(s,1H),8.04(m,1H),8.54(d,1H),8.65(s,1H).m/z502(M+H)十下面描述3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?-3-溴吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺的制備34「5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基磺?；鵙3-溴吡啶-2-基l氧基V5-(「nSVl-甲基-2-〖甲氧基)乙基i氧基^N-n-曱基-m-吡唑-3-基)苯甲酰胺將3-羥基-5-[(lS)-2-曱氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺(0.2g,0.66mmol)、5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基磺?；?-3-溴-2-氯吡啶(204mg,0.66mmol)和碳酸鉀(181mg,1.31mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在'BiotageinitiatorMicrowave'中于160。C攪拌2小時(shí)。真空中除去溶劑，并把殘余物溶解在乙酸乙酯和水中，將有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得褐色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用50-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(175mg)。&畫RS(CDC13):1.26(d,3H),2.12(q腿，2H),3.33(s,3H),3.54-3.40(m,2H),3.68(s,3H),3.79(t,4H),4.52(六重峰，1H),6.73(d,1H),6.89(t,1H),7.18(t,1H),7.21(d,1H),7.30(t,1H),8.27(d,1H),8.38(d,1H),8.77(s,1H).m/z580,582(M+H)+5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基磺?；鵙3-溴-2-氯吡啶把氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.32g,3.44mmol)加到3-溴-2-氯吡啶-5-磺?；?lg，3.44mmol)在DCM(4mL)和吡咬(10mL)中的溶液內(nèi)，并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。真空中除去溶劑，并加入乙酸乙酯(30mL)。將有機(jī)相用1M鹽酸(20mL)、水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得了所需化合物(0.4g)。&畫RS(CDC13):2.18(quin,2H),3.83(t,4H),8.26(s，1H),8.66(s,1H).實(shí)施例5:34『5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基1氧基卜5-{『(15)-1-甲基-2-(曱氧基)乙基l氧基卜N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺把DIPEA(0.28mL,1.59mmol)加到5-[(3-([(lS)-l陽曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-5-([(l-甲基-lH-p比唑-3-基)氨基]羰基》苯基)氧基]他嗪-2-甲酸(170mg,0.4mmol)、HATU(318mg,0.84mmol)和氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(75mg,0.8mmol)在DMF(5mL)中的懸浮液內(nèi)，并將混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入乙酸乙酯(40mL)，并用水(2x30mL)、鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮，獲得黃色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色語純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(48mg)。丄H麗R5(CDC13):1.26(d,3H)，2.31(qmn,2H),3.32(s,3H)，3.41-3.55(m,2H),3.71(s,3H),4.19(t,2H),4.52(m,1H),4.60(t，2H),6.72(s,1H),6.86(m,1H),7.16(m,1H),7.20(m,1H),7.28(m,1H),8.25(s,1H),8.52(s,1H),8.52(s,1H).m/z467(M+H)+下面描述5-[(3-{[(13)-1-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-111-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-曱酸的制備5-r(34「nSVl-甲基-2-(甲氣基)乙基1氣基}-5-{「0-甲基-lH-他哇-3-基)氨基1羰基}苯基〗氧基1吡嗪-2-曱酸將3-羥基-5-[(lS)-2-曱氧基-(l-曱基乙基)氧基]-N-(l-曱基-m-吡唑-3-基)苯曱酰胺(0.226g,0.74mmol)、5-氯吡。秦-2-甲酸曱酯(192mg，1.11mmol)和碳酸鉀(205mg,1.48mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在'BiotageinitiatorMicrowave'中于160。C攪拌4小時(shí)。真空中除去溶劑，并加入水(30mL)。把混合物酸化，并萃取到乙酸乙酯(3x50mL)中，將合并的有機(jī)物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空濃縮，獲得褐色油狀物，其為酸和曱基酯的混合物。4巴氫氧化鋰一水合物(78mg,1.85mmo1)在水(2mL)中的溶液加到酸和酯(326mg,0.74mmol)在THF(4mL)中的混合物內(nèi)，并將混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。真空中除去THF,并將含水殘余物用乙酸乙酯(20mL)洗滌以除去雜質(zhì)，然后用1M檸檬酸酸化。把該產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(2x100mL)中，并將合并的有才幾物用鹽水(50mL)洗滌，千燥(MgSOO，過濾并真空濃縮，獲得了黃色固體(0.17g)。m/z428(M+H)十實(shí)施例6:3-U5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-U-噻唑-2-基l氧基V5-「n-曱基乙基)氣基l-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>把碳酸銫(488mg,1.5mmol)加到3-羥基-5-[(l-曱基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺(187mg,0.5mmol)和5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯-l,3-p塞唑(152mg,0.75mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中，并將攪拌著的混合物在BiotageInitiatorMicrowave中于160。C加熱2小時(shí)。把混合物冷卻至室溫和常壓，倒入水(75mL)中，然后用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，獲得殘余物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，乙酸乙酯洗脫，獲得了所需化合物(142mg)。^畫RS(CDC13):1.3(d,6H),2.4(m,2H),3.7(s,3H),4.1-4.4(m，4H),4.5(m,1H),6.75(s,1H),6.9(s,1H),7.2(s,1H),7.25(d,1H),7.4(s,1H)和8.95(s,1H).m/z442(M+H)+以下實(shí)施例是采用類似的方法由5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氯-1,3-噻唑和3-羥基-5-[(lS)-2-曱氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-他唑-3-基)苯曱酰胺制備的。實(shí)施例結(jié)構(gòu)m/zN腿6si、。^r。ipr^《"u》丫0472(M+H)+lHNMR5(CDC13):(d,3H),2.35(m,2H)，3.3(s,1H),3.4-3.55(m,2H),3,7(s,3H),4.1-4.4(m,4H),4.5(m,1H),6.7(s，1H)，6.95(s,1H),7.25(s,1H),7.3(d,2H),7.4(s,1H)和8.9(s,1H).下面描述5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯-l,3-噻唑的制備:5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯-l,3-噻唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>在攪拌下向2-氯噻唑-5-甲酸(815mg,5mmol)在二氯曱烷(IOmL)中53mL,6mmol),然后加入N,N二甲基曱酰胺(ldrop)。將混合物攪拌16小時(shí)，然后真空'中除去有機(jī)物，并將殘余物與曱苯(100ml)共沸。把粗材料溶解在二氯甲烷(IOmL)中，并緩慢加到攪拌著的氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(560mg,6mmol)和三乙胺(2.5mL,18mmol)在二氯甲烷(25mL)中的懸浮液內(nèi)。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在真空中除去有機(jī)物。把殘余物溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)中，將有機(jī)層用鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，獲得殘余物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用40%乙酸乙酯在異己烷中的混合物為洗脫劑，獲得5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯-l,3-噻唑啉。^NMRS(CDC13):2.4(m,2H),4.1-4.4(m,4H),4.55(m,1H),7.2(s,1H)和7.75(s,1H);m/z203(M+H)+前面描述了3-羥基-5-[(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羥基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-口比唑-3-基)苯甲酰胺的制備。實(shí)施例7:3-{「5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)口比啶-2-基1氧基卜5-"(15)-2-羥基-l-曱基乙基l氧基^N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)笨甲酰胺將6-[(3-[((lS)-2-U(l，l-二曱基乙基)(二甲基)曱硅烷基]氧基)-l-曱基乙基)氧基]-5-U(l-甲基-lH-吡唑-3-基)氨基]羰基)苯基)氧基]吡啶-3-甲酸(0.20g,0.378mmol)、氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.106g，0.114mmol)、HATU(0.302g,0.794mmol)和DIPEA(0.39mL,0564mmol)在DMF(7mL)中的溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。加入3.5M鹽酸(0.5mL)，并將溶液攪拌20分鐘。將溶液用飽和碳酸氫鈉溶液中和。加入水(20mL)，并將溶液用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),并蒸發(fā)獲得殘余物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得所需產(chǎn)物(27mg)。HNMR5(CDCl3):1.32(d,3H),2.38(五重峰，2H),3.77(m,2H),3.80(s,3H),4.29(d,4H),4.57(六重峰，1H),6.81(d，1H),6.91(t,1H),6.99(d,1H),7.27(m,2H),7.38(m,1H),8.42(d,1H),8.86(s,1H).m/z452(M+H)十下面描述6-[(3-[((lS)-2-([(l,l-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基卜l-甲基乙基)氧基]-5-([(l-甲基-lH-p比唑-3-基)氨基]羰基)苯基)氧基]吡啶-3-甲酸的制備6-r(3-nrisv2-mu-二甲基乙基v二甲基)甲硅烷基i氧基vi-甲基乙基)氧基l-5-mi-甲基-lH-吡唑-3-基)氨基l羰基l苯基)氧基l吡啶-3-甲酸3巴氫氧化鋰一水合物(0.10g,4.17mmol)在水(15mL)中的溶液加到6-[(3-[((lS)-2-([(U-二甲基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基)-l-曱基乙基)氧基]-5-U(l-曱基-lH-吡唑-3-基)氨基]羰基)苯基)氧基]吡啶-3-甲酸曱酯(0.90g,1.67mmol)在THF(30mL)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫4覺拌過夜。真空中除去THF,并將所得溶液在水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)之間分配，然后將乙酸乙酯層分離，用鹽水洗滌并干燥(MgS04)。然后通過加入lN鹽酸(5.2mL)將水層調(diào)節(jié)至pH7，并用乙酸乙酯(75mL)萃取。將乙酸乙酯層分離，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。將乙酸乙酯層合并，并蒸發(fā)，獲得了所需產(chǎn)物(0.84g)。&NMR5(CDC13):0.05(d,6H)，0.88(s,9H),1.36(d,3H),3.70-3.88(m,5H),4.52-4.61(sex,1H),6.98(d,2H),7.01(d,1H),6.28(s,1H),7.44(s,1H),7.57(s,1H),8.04(m,1H),8.72(s，1H),10.62(s,1H).m/z527(M+H)+6-r(3-「(ns)-2-un,i-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基i氧基vi-甲基乙基)氧基l-54『0-甲基-lH-吡唑-3-基)氨基l羰基)苯基)氧基l吡啶-3-甲酸甲將3-[((lS)-2-([(l,l-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺(1.00g,2.47mmol)、6-氯煙酸甲酯(0.450g,2.60mmol)和碳酸銫(1.204g,3.71mmol)在乙腈(15mL)中的溶液用微波在16(TC加熱90分鐘。真空中除去乙腈，并把殘余油狀物在水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)之間分配。將乙酸乙酯層分離，用鹽水洗滌，干燥(MgS04),并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(0.977g)。&NMRS(CDC13):0.05(d,6H),0.87(s,9H),1.34(d,3H),3.54(m,3H),3.79(s,3H),3.93(s,3H),4.59(六重峰,1H),6.79(d,1H),6.92(t,1H)6.96(s,1H),6.99(s,1H),7.20(t,1H),7.27(d,1H),7.33(t,1H),8.28(d,1H),8.31(d,1H),8.39(s，1H),8.82(d,1H).m/z(M+H)+5413-「(TlS)-2-f「n,l-二曱基乙基V二曱基)甲硅烷基l氧基Vl-曱基乙基)氧基l-5-羥基-N-0-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺把3-[((lS)-2-([(l,l-二曱基乙基)(二甲基)曱硅烷基]氧基卜l-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-p比唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.8g,3.64mmol)溶解在甲醇(50mL)中，將燒瓶抽真空并用氮?dú)獯祾?3次)。加入10%披鈀碳(0.2g),將燒瓶再抽真空，并最后用氫氣吹掃。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)到反應(yīng)完成為止。將反應(yīng)混合物抽真空，并用氮?dú)獯祾?3次)。過濾去催化劑，并將濾液真空濃縮，獲得了所需化合物(1.45g)。丄HNMR5(d6-DMSO):0.02(d,6H),0.83(s,9H),1.18(d，3H),3.66(m,2H),3.72(s，3H),4.51(m,1H),6.42(m,1H),6.52(m,1H),6.90(s,1H),7.02(s,1H),7.55(m,1H),9.58(brs,1H),10.59(brs,1H).m/z406(M+H)十3-RTlS)-24r(U-二甲基乙基)(二曱基)甲硅烷基l氧基)-l-甲基乙基)氧基]-N-n-甲基-m-吡唑-3-基V5-「〖苯基曱基)氧基l苯曱酰胺把DIPEA(4.06g,23.4mmol)加到3畫[((lS)-2-《[(U國二曱基乙基)(二曱基)甲硅烷基]氧基)-l-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯曱酸(2.43g,5.84mmol)、3-氨基隱1-曱基吡唑(0.85g,8.76mmol)和HATU(4.66g,12.3mmol)在DMF(50mL)中的懸浮液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將所得混合物在真空中部分濃縮，倒入水(100mL)中，并用乙醚(2x50mL)萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgS04),過濾并濃縮成部分結(jié)晶的不透明樹膠狀物。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(1.87g)。工H麗R5(d6-DMSO):0.02(d，6H),0.84(s,9H),1.21(d,3H),3.68(d2H),3.76(s,3H),4.58(m,1H),5.13(s,2H),6.56(m,1H),6.70(m,1H),7.18(s,1H),7.24(s,1H),7.29-7.46(m,5H),7.57(m,1H),10.74(brs,1H).m/z496CM+H)十3-「(TlS)-2-U(U-二甲基乙基V二甲基)甲硅烷基l氧基H-甲基乙基)氧基l-5-「(苯基甲基)氧基l苯甲酸把3-[((lS)-2-U(U-二曱基乙基X二甲基)曱硅烷基]氧基)-l-曱基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(3.0g,6.98mmol)溶解在THF(50mL)中，并加入水(10mL)和氫氧化鋰一水合物(586mg,13.95mmol)。將所得混合物在攪拌下于45。C加熱2小時(shí)，然后于室溫放置16小時(shí)，并在45。C加熱4小時(shí)。加入水(40mL),并在真空中除去溶劑。將所得溶液謹(jǐn)慎地用1M檸檬酸(2當(dāng)量)酸化，用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgS〇4),過濾并真空中蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色樹膠狀物(2.58g)。&NMRS(d6-DMSO):0.02(d,6H),0.84(s,9H),1.17(d,3H),3.66(m,2H),4.43(m,1H),5.05(s,2H),6.56(brs,1H),7.10(brs,1H),7.17(brs,1H),7.25-7.44(m,5H),7.60(brs,1H).3-「(TlSV2-mU-二甲基乙基V二曱基)甲硅烷基l氧基卜l-曱基乙基)氣基l-5-『(苯基甲基)氧基l苯甲酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>于0。C把(2Ii)-l-([(l,l-二甲基乙基)(二甲基)曱硅烷基]氧基)丙-2-醇(3.31g,17.4mmol)加到3-羥基-5-{[苯基甲基]氧基}苯曱酸曱酯(3.00g,11.6mmol)在THF(50mL)中的溶液內(nèi)，繼之加入三苯基膦(4.57g,17.4mmol)，然后加入DIAD(3.43mL,17.4mmol),將反應(yīng)加熱至室溫并4覺拌16小時(shí)。用水(100mL)和乙醚(400mL)中止反應(yīng)，并將有機(jī)層分離，然后干燥(MgS04)并蒸發(fā)。通過柱色"i普法純化，用1:15-1:5乙酸乙酯己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(4.00g,80%)。力NMR5(CDC13):0.03(s,3H),0.05(s,3H),0.89(s,9H),1.29(d,3H),3.63(dd,1H),3.78(dd,1H),3.92(s,3H),4.44(m,1H),5.08(s，2H),6.77(m,m),7.40(m,7H)前面描述了3-羥基-5-{[苯基曱基]氧基}苯曱酸曱酯的制備。(2rv14rn,i-二甲基乙基)(二甲基)曱硅烷基i氧基i丙-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>把叔丁基(二曱基)甲硅烷基氯(5.卯g,39.5mmol)加到(2R)-丙-l,2-二醇(3.00g,39.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液內(nèi)，繼之加入二異丙基乙基胺(7.10g,55.3mmol),并將反應(yīng)在氬氣下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)用乙醚(500mL)和水(140mL)稀釋，并將有機(jī)層分離，然后千燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化，用1:15-1:10乙酸乙酯己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(6.00g,80%)。&NMR5(CDC13):0.10(m,6H),0.92(s,9H)，1.14(d,3H),2.42(d,m),3.38(dd,1H),3.60(dd,1H),3.82(m,1H).該數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)(J.Org.Chem.,1998,2,2300)中^艮道的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例8:3-U3-氯-5-〖嗎啉-4-基羰基H匕啶-2-基l氧基V5-UnS)-2-羥基-l-甲基乙基l氧基卜N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺將5-氯-6-[(3-[((13)-2-{[(1，1-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1^比唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]他啶-3-甲酸(0.15g,0.267mmol)、嗎啉(0.07mL,0.803mmol)、HATU(0.213g,0.560mmol)和DIPEA(0.15mL,0.861mmol)在DMF(7mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?天。加入水(20mL),并將溶液用乙酸乙酯(50mL)萃取。將乙酸乙酯層分離，用鹽水洗滌，干燥(MgS04),并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用1%曱醇在乙酸乙酯中的混合物洗脫。把3.5M鹽酸(0.5mL)加到給殘余固體溶解在甲醇(5mL)中的溶液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?0分鐘。將該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液中和，在真空中除去甲醇，并將殘余溶液在水(20mL)和乙酸乙酯之間分配。將乙酸乙酯層分離，用鹽水洗滌，千燥(MgS04)并蒸發(fā)，獲得所需產(chǎn)物(34mg)。&NMR5(d6-DMSO):1.28(d，3H),3.58(m,10H),3.81(s,3H)，4.61(六重峰，1H),4.89(t,1H),6.60(d,1H),7.03(t,1H),7.41(s，1H),7.54(s,1H),7.63(d,1H),8.20(q,2H),10.84(s,1H).m/z516(M+H)十下面描述5-氯-6-[(3-[((lS)-2-([(l,l-二甲基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基)-l-甲基乙基)氧基]-5-([(l-甲基-lH-p比唑-3-基)氨基]羰基)苯基)氧基]吡啶-3-曱酸的制備5-氯-6-f(3-f((lS)-2-mU-二曱基乙基)(二甲基W硅烷基l氧基Vl-甲基乙基〗氧基l-5-(rn-甲基-lH-吡唑-3-基)氨基l羰基)苯基)氧基l吡啶-3-甲鱉向5-氯-6-[(3-[((18)-2-{[(1,1-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-曱基乙基)氧基]-5-{[(1-曱基-111-。比唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]處啶-3-歡酸酯(1.2g,2.09mmol)在THF(50mL)中的溶液內(nèi)，加入氫氧化鋰一水合物(0.219g,5.22mmol)在水(30mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。真空中除去THF,將所得溶液在水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)之間分配，并將乙酸乙酯層分離，用鹽水洗滌并干燥(MgS04)。然后將水層通過加入lN鹽酸(5.2mL)調(diào)節(jié)至pH7，并在乙酸乙酯(75mL)之間分配。將乙酸乙酯層分離，用鹽水洗滌并干燥(MgS04)。將乙酸乙酯層合并，并蒸發(fā)，獲得了所需產(chǎn)物(l.lg)。&雇R5(d6-DMSO):0.01(d,6H),0.82(s,9H),1.22(d,3H),3.73(m,2H),3.76(s,3H),4.55(六重峰，1H),6.55(d,1H),6.90(t,1H),7.30(s，1H)，7.44(s,1H),7.58(d,1H),8.36(d,1H),8.19(d,1H),8.51(s,1H).m/z(M+H)+5625-氯-6-「(3-「(TlS)-24「n,l-二甲基乙基X二甲基)甲硅烷基l氧基H-甲基乙基)氧基l-5-f「n-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基l羰基l苯基)氧基l吡啶-3-甲酸甲酯0將3-[((lS)-2-U(l,l-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-羥基-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.0g,2.47mmol)、5,6-二氯煙酸乙酯(0.57g,2.59mmol)和碳酸鉀(0.855g,6.14mmol)在乙腈(15mL)中的溶液用微波于160。C加熱4小時(shí)。真空中除去乙腈，并殘余油狀物在水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)之間分配。將乙酸乙酯層分離，用鹽水洗滌，干燥(MgS04),并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用50%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(l.lg)。分析數(shù)據(jù)顯示，在產(chǎn)生甲基酯的過程中的某些階段發(fā)生了酯交換。丄HNMRS(CDC13):0.05(d,6H),0.87(s,9H),1.30(d,3H),3.72(s,3H),3.73(m,1H),3.93(s,3H),4.47(六重峰，1H),6.80(d，1H),6.93(t,1H),7.19(t，1H),7.25(d,1H),7.26(s,1H),7.34(t,1H),8.35(d，1H),8.61(d,1H),8.97(s,1H);m/z(M+H)+575前面描述了3-[((lS)-2-([(U-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基)-l-曱基乙基)氧基]-5-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制備。實(shí)施例9:3-卩5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基>3-氯吡啶-2-基1氧基卜5-{「2-氟-l-(氟曱基)乙基l氣基VN-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺將3-U2-氟-l-(氟甲基)乙基]氧基H-羥基-N-(l-甲基-m-吡唑-l基)苯甲酰胺(200mg，0.64mmol)、5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶(164mg,0.71mmol)和碳酸鉀(178mg,1.28mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在'BiotageinitiatorMicrowave'中于120。C攪拌4小時(shí)。真空中除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和水(100mL)之間分配，有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得褐色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色i普純化，用50-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(237mg)。&NMR5(CDC13):2.39(五重峰，2H),3.74(s,3H),4.25(t,2H),4.37(t，2H),4,63(m,2H),4.74(m,3H),6.81(s,1H),7.01(s,1H),7.29(m,1H),7.31(s,1H),7,42(s,1H),8.17(s,1H),8.23(s,1H),9.26(s,1H).m/z506(M+H)十上面描述了5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶的制備。下面描述3-U2-氟-l-(氟甲基)乙基]氧基)-5-羥基-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制備3"『2-氟-l-(氟甲基)乙基l氧基V5-羥基-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺將3-『-氟-l-(氟甲基)乙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-口比唑-:3-基)-H(苯基曱基)氧基]苯曱酰胺(2.46g,6.13mmol)和10%重量披鈀碳(0.246g)在乙醇(IOOmL)中的溶液在氬氣下于室溫?cái)嚢柽^4復(fù)。將溶液通過Celite⑧過濾，并用甲醇(100mL)洗滌濾餅。將溶液蒸發(fā)，獲得了所需化合物(1.78g)。丄HNMR5(d6-DMSO):3.78(s,3H),4.72(m,4H),4.97(m,1H),6.57(d,2H)，7.03(s,1H),7.16(s,1H),7.59(s,1H).m/z312(M+H)十34『2-氟-l-(氟甲基)乙基l氧基VN-n-曱基-m-吡唑-3-基)-5-「(苯基曱基)氧基l苯甲酰胺將3-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(3.00g,9.31mmol)、3-氨基-1-曱基吡唑(1.83g，18.6mmol)、HATU(4.60g，12.1mmol)和DIPEA(3.25mL,18.6mmol)在DMF(12mL)中的溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。加入水(150mL),并把溶液用乙酸乙酯(250mL)分配。將乙酸乙酯層分離，用鹽水洗滌并干燥(MgS04),并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得所需產(chǎn)物(2.46g)。力NMR5(CDC13):3.69(s,3H),4.57(m,5H),5.00(s,2H)，6.70(t,1H),6.74(d,1H),7.01(t,1H),7.08(t,1H),7.21(d,1H)，7.30(m,5H),8.68(s,1H);m/z402(M+H)+34「2-氟-1-(氟曱基)乙基l氧基V5-「(苯基甲基)氧基l苯甲酸把氫氧化鋰一水合物(2.32g,55.1mmol)在水(100mL)中的溶液加到3-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯曱酸甲酯(7.41g,22.0mmol)在THF(200mL)中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。真空中除去THF,并把所得溶液在水(IOOmL)和乙酸乙酯(250mL)之間分配。將乙酸乙酯層分離，用鹽水洗滌并干燥(MgS04)。然后通過加入1M鹽酸將水層調(diào)節(jié)至pH7，并用乙酸乙酯(75mL)萃取。將乙酸乙酯層分離，用鹽水洗滌并干燥(MgS04)。把乙酸乙酯層合并，并蒸發(fā)，獲得了所需產(chǎn)物(6.404g)。&NMRS(d6-DMSO):4.74(m,4H),5.08(s,2H),6.67(s,1H),6.67(s1H),7.23(s,1H),7.37(m,5H).m/z231(M畫H)—3-U2-氟-l-(氟甲基)乙基l氧基^5-r(苯基甲基)氧基l苯曱酸曱酯在惰性氣體下于(TC把DIAD(7.63mL,38.7mmol)滴加到3-羥基-5-{[苯基曱基]氧基}苯曱酸甲酯(5.00g，19.4mmol)、1，3-二氟丙-2-醇(3mL,38.7mmol)和三苯基膦(10.16g,38.7mmol)在THF(100mL)中的溶液內(nèi)。使溶液達(dá)到室溫，并攪拌2天。真空中除去THF,并將殘余油狀物用20%乙酸乙酯在異己烷中的混合物漿化。攪拌90分鐘后，將混合物過濾，并將濾液蒸發(fā)。將殘余油狀物在硅膠上用色譜法純化，用30%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(7.41g)。&雨RS(d6-DMSO):3.85(s,3H),4.71(m,4H),5.03(m,1H),5.17(s,2H),7.01(t,1H),7.20(m,2H),7.40(m,5H).m/z335(M-H)-上面描述了3-羥基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制備實(shí)施例10:3-U5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基1氧基V5-miSVl-曱基丙基l氧基VN-n-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺將3-羥基-5-([(lS)-l-曱基丙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺(116mg,0.4mmol)和5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2,3-二氯吡啶(111mg，0.48mmol)在乙腈(2mL)中的含有碳酸鉀(l11mg，0.8mmol)的溶液在微波反應(yīng)器中于160。C在攪拌下加熱6小時(shí)。把反應(yīng)混合物過濾，并將濾液減壓蒸發(fā)至千，并通過二氧化石圭色語法純化，用50-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了所需產(chǎn)物(177mg)。力麗R5(CDC13):0.91(t,3H)，1.25(d,3H),1.52-1.75(m,2H),2.32(q鵬，2H),3.72(s,3H),4.17(t,2H),4.25-4.34(m，3H),6.73(d,1H),6.81(t,1H),7.12(s,IH),7.21(d,1H),7.24(s,1H),8.09(d,1H),8.18(d，1H),8.54(s,1H);m/z484(M+H)+前面描述了5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶的制備。下面描述3-羥基-5-{[(13)-1-曱基丙基]氧基}-:^-(1-曱基-1^吡唑-3-基)苯甲酰胺的制備3-羥基-5-mis)-i-曱基丙基i氧基VN-n-甲基-m-吡唑-3-基)苯甲酰逸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>將3-U(lS)-l-甲基丙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-他唑-3-基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯甲酰胺(900mg)在THF(5mL)和乙醇(5mL)中的含有10%披鈀碳的溶液在氫氣下攪拌過夜。過濾除去披鈀碳，并將濾液減壓蒸發(fā)，獲得所需化合物，為白色固體(683mg)。iHNMRS(CDCl3):0.95(t,3H),1.27(d,3H),1.54-1.80(m，2H),3.79(s，3H),4.31(q,1H)，6.57(t,1H),6.81(d,1H),6.96(s,1H),6.98(s,1H)，7.30(s,1H),7.57(s,1H),8.84(s,1H);m/z290(M+H)+3"rns)-i-甲基丙基i氧基卜N-n-甲基-m-吡唑-3-基)-5-iY苯基曱基)氧基l苯曱酰胺把HATU(1.19g,3.13mmol)加到3-([(lS)-l-甲基丙基]氧基〉-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(750mg,2.5mmol)和3-氨基-l曱基吡唑(291mg,3mmol)在DMF(5mL)中的混合物中，繼之加入DIPEA(0.807mL,6.25mmol),并將反應(yīng)攪拌16小時(shí)。把反應(yīng)混合物加到乙酸乙酯(30mL)中，用水(IOmL)、2N4寧檬酸(10mL)、《包和石友酸氬鈉水溶液(IOmL)和鹽水(lOmL)洗滌，然后干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)至膠性殘余物。把殘余物溶解在50。/o乙醚在乙酸乙酯(50mL)中的混合物內(nèi)，用2N鹽酸(10mL)、水(IOmL)、4:包和石友酸氳鈉水溶液(10mL)和鹽水(lOmL)洗滌，然后干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)成泡沫狀物(900mg),將其在不進(jìn)一步純化的情況下使用。HNMR5(CDC13):0.96(t,3H),1.28(d，3H),1.51-1.80(m,2H)3.78(s，1H),4.31(q,1H),5.06(s,2H),6.68(t,1H),6.82(d,1H),7.00(s，1H),7.060,1H),7.29(s,3H),7.31-7.47(m，5H),8.63(s,1H);m/z380(M+H)+3"「nS)-l-甲基丙基l氧基V5-IY苯基甲基)氧基l苯曱酸將3-([(lS)-l-曱基丙基]氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸曱酯(14.87g,47.36mmol)在1M氬氧化鈉水溶液(120mL)和THF的混合物中于大約45°C劇烈攪拌4小時(shí)。減壓除去大部分THF,并將所得溶液在水和乙醚之間分配。用2M鹽酸將水相酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)物干燥(MgS04)并在真空中濃縮，獲得了白色固體(11.5g)。1HNMR5(CDC13):0.90(t，3H),1.20(d,3H),1.49-1.69(m,2H),4.33-4.46(m,1H),5.12(s,2H),6.75-6.79(m,1H),6.99-7.03(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.26-7.47(m,5H)3-(『nS)-l-曱基丙基l氧基V54(苯基甲基)氧基l苯甲酸曱酯把DIAD(16.6mL,84.0mmol)在無水THF(100mL)中的混合物滴加到冷的(水浴)攪拌著的3-羥基-5-{[苯基曱基]氧基}苯曱酸曱酯(14.5g,56.2mmol)、R-(-)-仲丁醇(5g,67.0mmol)和固載的三苯基膦(28g,3mmol/g負(fù)載量，84.0mmol)在無水THF(400mL)中的混合物中，同時(shí)將溫度保持在1CTC以下。將混合物攪拌3小時(shí)，然后用乙醚(800mL)稀釋并過濾。除去溶劑，獲得灰白色油狀物，將其通過二氧化硅柱色譜法純化，用25%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得所需產(chǎn)物(14.87g)。JH麗R5(CDC13):0.99(t,3H),1.28(d,3H),1.53-1.80(m,2H),3.89(s，3H),4.25-4.42(m，1H),5.07(s,2H),6.68-6.81(m，1H),7.17-7.53(m,7H);m/z313(M-H)-前面描述了3-羥基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制備。實(shí)施例ll:3"「5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基>比嗪-2-基1氧基}-5"「(18)-1-甲基丙基l氧基VN-n-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺把HATU(34mg,0.89mmol)加到5-[(3-{[(lS)-l-甲基丙基]氧基)-5-U(l-曱基-lH-吡唑-3-基)氨基]羰基)苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸(190mg，0.4mmol)和氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(84mg,0.89mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。加入DIPEA(0.311mL,1.79mmol),并將反應(yīng)攪拌16小時(shí)。把反應(yīng)混合物加到乙酸乙酯(20mL)中，用水(IOmL)、2N檸檬酸(10mL)、飽和碳酸氪鈉水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(MgS04),過濾并減壓蒸發(fā)至膠質(zhì)殘余。將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用50-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，產(chǎn)生樹膠狀物，將其溶解在50%乙酸乙酯在乙醚中的混合物中，并用水、鹽水(IOmL)洗滌兩次，然后干燥(MgS04),獲得所需產(chǎn)物，為泡沫狀物(58mg)。^雨R5(CDC13):0.91(t,3H),1.25(d,3H),1.51-1.75(m，2H),2.31(quin,2H)，3.72(s,3H)，4.19(t,2H)，4.29(q,1H),4.62(t,2H)，6.73(d,1H)6.80(t,1H)，7.13(t,1H),7.21(d,1H),7.23(t,1H),8.26(s,1H),8.52(s,1H),8.79(s,1H);m/z451(M+H)+下面描述5-[(3-([(lS)-l-甲基丙基]氧基)-5-([(l-曱基-lH-吡唑-3-基)氨基]羰基)苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸的制備5-r〖3-(『nsvi-曱基丙基i氧基)-5-(rn-甲基-m-吡唑-3-基)氨基i羰基}苯基)氧基1吡嗪-2-甲酸將3-羥基-5-([(lS)-l-曱基丙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺(116mg,0.4mmol)和5-氯吡。秦-2-甲酸甲酯(83mg,0.48mmol)在乙腈(2mL)中的含有碳酸鉀(lllmg,0.8mmol)的溶液，在攪拌下于160°C用微波加熱6小時(shí)。分析LC-MS顯示形成酸但沒有形成酯。把反應(yīng)混合物溶解在水(10mL)中，用2N檸檬酸酸化，并用乙酸乙酯(5x20mL)萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并減壓蒸發(fā)至干，獲得所需產(chǎn)物(190mg),將其在不進(jìn)一步純化的情況下使用。m/z412(M+H)十前面描述了3-羥基-5-([(lS)-l-曱基丙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制備。實(shí)施例12:3-{『6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基1氧基卜54「05)-1-甲基丙基l氧基VN-0-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺將3-羥基-5-U(lS)-l-甲基丙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-p比唑-3-基)苯甲酰胺(0.U6g，0.4mmol),2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(116mg,0.48mmol)、碳酸銫(392mg,1.2mmol)和溴三(三苯基膦)銅(I)(38mg,0.04mmol)在DMA(5mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于160。C攪拌4小時(shí)。把產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)中，并將各層分離。將有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空中除去溶劑，獲得褐色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-5%甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脫，然后再裝載到二氧化硅柱上，用0-5%曱醇在DCM中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物，其在放置時(shí)結(jié)晶。將材料用50%乙酸乙酯在己烷中的混合物研制，獲得了所需產(chǎn)物，為白色固體(95mg)。HNMR5(CDC13):0.90(t,3H),1.23(d3H),1.51-1.72(m,2H),2.28(qum,2H),3.73(s,3H),4.18(t,2H)，4.28(q,1H)，4.64(t,2H),6.67(t，1H),6.72(d，1H),6.99(s,1H),7.15(s,1H),7.22(d，m),7.31(d,1H),8.04(d,1H),8.26(s,1H),8.41(s,1H);m/z450(M+H)+前面描述了3-羥基巧-([(lS)-l-甲基丙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺和2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的描述。實(shí)施例13:34「2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)嘧啶-5-基l氧基卜5-『n-甲基乙基)氧基l-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺o將3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-他唑-3-基)苯甲酰胺(250mg,0.91mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴嘧啶(242mg,1.0mmol)、碳酸銫(886mg,2.72mmol)和溴三(三苯基膦)銅(I)(423mg,0.45mmol)在DMA(5mL)中的混合物在'BiotageinitiatorMicrowave'中于160。C攪拌4小時(shí)。把混合物加到乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，將有機(jī)層用鹽水(50mL)適當(dāng)，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得褐色油狀物。將殘余物在S02上用色譜法純化，用0-10%甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(199mg)。&N證5(CDC13):1.39(d,6H)，2.40(qmn,2H),3.82(s，3H),4.35(t,2H),4.62(mult,1H),4.68(t,2H),6.79(s,1H)，6.84(s,1H),7.20(s,1H),7.33(mult,2H)，8.60(s,2H),8.97(s,1H);m/z437(M+H)十采用類似的方法由3-羥基-5-[(1S)-2-曱氧基-(1-曱基乙基)氧基]-N-(1-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺合成以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>前面描述了3-羥基-5-[(l-曱基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羥基-5-[(lS)-2-曱氧基-(l-曱基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-p比唑-3-基)苯甲酰胺的制備。下面描述2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴嘧啶的制備2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴嘧啶把草酰氯(1.50mL,16.8mmol)然后把DMF(2滴)加到5-溴嘧啶-2陽甲酸(按照WO2005/028452中描述的文獻(xiàn)方法制備)(2.86g,14.0mmol)在DCM(40mL)中的混合物內(nèi)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)，并把殘余物溶解在DCM(40mL)中。加入氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(1.44g,15.4mmo1),繼之加入三乙胺(4.29mL,30.8mmol),并將混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將混合物在真空中濃縮，并把乙酸乙酯(100mL)加到殘余物中。將有機(jī)物用水(100mL)、檸檬酸溶液(50mL)、飽和碳酸氬鈉溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4),過濾并真空中除去溶劑，獲得黃色固體，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用50-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(0.86g)。}H麗RS(CDC13):2.39(qum，2H),4.32(t,2H)，4.63(t,2H),8.92(s，2H);m/z242,244(M+H)十實(shí)施例14:3"『6-〖氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基1氧基卜5-"2-氟-1-(氟曱基)乙基1氧基卜^(1-甲基-1^吡唑-3-基)苯甲酰胺將3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羥基^-(1-甲基-111-吡唑-3-基)苯甲酰胺(IOOmg,0.32mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(86mg，0.35mmol)、碳酸銫(209mg,0.64mmol)和溴三(三苯基膦)銅(I)(150mg,0.16mmol)在DMA(5mL)中的混合物在'BiotageinitiatorMicrowave，中于160。C攪拌3小時(shí)。把反應(yīng)混合物加到乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，將有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空中除去溶劑，獲得褐色油狀物。將殘余物用Si02色譜法純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得無色油狀物，其似乎是產(chǎn)物和消除產(chǎn)物(3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)化啶-3-基]氧基}-5-{[1-(氟曱基)乙烯基〗氧基〉-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺)的混合物。把該混合物溶解在氯仿(5mL)中，加入TFA(0.5mL)并將混合物攪拌2小時(shí)。通過LCMS觀察消除產(chǎn)物的完全降解，并將混合物真空濃縮，然后加入水。將混合物中和，并萃取到乙酸乙酯(2x30mL)中，用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并濃縮，獲得黃色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(13mg)。&麗R5(CDC13):2.29(quin，2H),3.76(s,3H),4.19(t,2H)，4.55(mult，2H),4.67(mult,5H),6.72(s,1H),6.80(mult,1H),7.09(s,1H),7.25(mult,2H),7.32(mult,1H)，8.06(d,1H),8.26(d,1H),8.43(s,1H);m/z472(M+H)+前面描述了3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5_羥基-:^-(1-甲基-111-吡唑-3-基)苯曱酰胺和2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶的制備。實(shí)施例15:34「5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基1氧基卜5-"2-氟-l-(氟甲基)乙基l氧基卜N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺把DIPEA(0.45mL,2.58mmol)加到5-[(3-([2-氟-l-(氟曱基)乙基]氧基)-5-U(l-曱基-lH-吡唑-3-基)氨基]羰基)苯基)氧基]吡嗪-2-曱酸(0.28g，0.65mmol)、氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(121mg,1.29mmol)和HATU(516mg,1.36mmol)在DMF(5mL)中的混合物中，并于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入乙酸乙酯(40mL),并將有機(jī)物用水(2x30mL)、鹽水(30mL)洗滌，干燥口^7(MgS04),過濾并真空濃縮，獲得黃色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(109mg)。力NMRS(CDC13):2.32(quin,2H),3.70(s,3H),4.19(t,2H),4.54-4.72(m,7H),6.73(s，1H),6.93(t,1H),7.22(d,1H)，7.25(s，1H),7.34(s,1H),8.28(d,1H),8.78(d,1H),8.80(s,1H);m/z473(M+H)+采用類似的方法由5-[(3-[(1-曱基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-111-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]p比嗪-2-甲酸合成以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>下面描述5-[(3-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-111-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-曱酸的制備5-r(3"「2-氟-l-(氟甲基)乙基l氧基卜54「n-甲基-lH-吡唑-3-基)氨基l羰基}苯基)氧基？比。秦-2-甲酸naJL丄.N04巴氫氧化鋰一水合物(77mg,1.82mmol)在水(2mL)中的溶液加到5-[(3-([2-氟-l-(氟曱基)乙基]氧基卜5-([(l-曱基-lH-吡唑-3-基)氨基]羰基)苯基)氧基]p比嗪-2-甲酸曱酯(325mg,0.73mmol)在THF(4mL)中的混合物內(nèi)，并將混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。真空中除去THF,并將含水殘余物用乙酸乙酯洗滌以除去雜質(zhì)，然后用1M檸檬酸酸化。加入乙酸乙酯，通過過濾除去白色固體，并在真空中千燥，獲得了所需化合物，為白色固體(0.28g)。！HNMRS(d6-DMSO):3.79(s，3H),4.77(m,4H),5.12(t,1H),6.59(s，m),7.22(s,1H)，7.50(s,1H),7.62(s,2H),8.69(s,1H),8.80(s,1H),10.90(s,m),13.50(s,1H),m/z434(M+H)十采用類似的方法，由5-[(3-[(l-甲基乙基)氧基]-5-U(l-曱基-lH-他峻-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸曱酯，制得在實(shí)施例15a的制備中使用的5-[(3-[(l-甲基乙基)氧基]-5-([(l-甲基-lH-吡唑-3-基)氨基]羰基)苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸。結(jié)構(gòu)m/2NMRo398(M+H)+下面描述5-[(3-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}-5-{[(1-曱基-111-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-曱酸曱酯的制備5-R34「2-氟-l-(氟甲基)乙基l氧基V54「n-甲基-m-吡唑-3-基)氨基l羰基}苯基)氧基1吡嗪-2-曱酸甲酯o將^『-氟-i-(氟曱基)乙基]氧基H-羥基-N-(i-曱基-m-吡唑-3-基)苯曱酰胺(250mg,0.8mmol)、5-氯吡。秦-2-羧酸甲基酯(208mg,1.20mmol)和碳酸鉀(222mg,1.61mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在'BiotageinitiatorMicrowave'中于120。C攪拌3小時(shí)。真空中除去溶劑，并把殘余物溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，將有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSOO,過濾并真空中除去溶劑，獲得黃色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色鐠純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(0.325g)。&NMR5(CDC13):3.71(s,3H),3.96(s,3H),4.56(m,2H),4.68(m,3H),6.73(s,1H),6.95(s，1H),7.22(s，1H),7.27(s,1H)，7.36(s，1H)，8.46(s,1H)，8.67(s,1H),8.67(s，1H);m/z448(M+H)+采用類似的方法，由3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺，制得用于實(shí)施例15a的5-[(3-[(l-曱基乙基)氧基]-5-([(l-甲基-lH-吡唑-3-基)氨基]羰基)苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯。結(jié)構(gòu)m/zNMR一>°4率+H)前面描述了3-([2-氟-i-(氟曱基)乙基]氧基)-s-羥基-N-(i-甲基-m-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羥基-5-[(1-曱基乙基)氧基]-^[-(1-甲基-111-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制備。實(shí)施例16:3-H5-〖氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基1氧基V5-(ms)-2-f(二氟甲基)氧基i-i-曱基乙基i氧基vN-n-甲基-m-吡唑-3-基)苯甲酰胺將3-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-5-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺(110mg,0.32mmol)、5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶(75mg,0.32mmol)和碳酸鉀(89mg,0.64mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在'BiotageinitiatorMicrowave'中于160。C攪拌3小時(shí)。真空中除去溶劑，把乙酸乙酯(50mL)加到殘余物中，將其用水(20mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得黃色油狀物。將殘余物用Si02色譜法純化，用50-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(92mg)。]HNMR5(CDC13):1.40(d,3H),2.41(q謹(jǐn)，2H),3.81(s,3H),4.01(mult,2H),4.26(t,2H),4.38(t,2H),4.67(六重峰,1H),6.29(t,1H),6.82(d,1H),6.96(t,1H),7.27(t,1H),7.31(d,1H),7.38(t,1H),8.18(d,1H),8.26(d,1H),8.77(s，1H),m/z536說明采用類似的方法由3-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-甲基乙基}氧基)-5-羥基-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺和5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯吡啶制得以下化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)m/zNMR16ao502(M+H)+NMR5(CDCl3):1.37(d，3H),2.38(quin,2H)，3.73(s,3H),3.98(m,2H),4.25&2H)'4.36(t,2H),4.62(六重峰，1H),6.27(t,1H),6.81(d,1H),6.90&1H)，7.00(d，1H)，7.24(t,1H),7.27(m,1H)，7.33(m，1H),8.08(叫1H),8.42(d，1H),9.12(s，1H)前面描述了5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶和5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶的制備。下面描述3-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基}氧基)-5-羥基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制備3-g門S)-2-f(二氟甲基)氧基l-l-曱基乙基}氧基)-5-羥基-^(1-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺OH把3-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(0.1g,0.23mmol)溶解在乙醇(3mL)和THF(3mL)中，把燒瓶抽真空，并用氬氣吹掃(3次)。加入10%披鈀碳(O.Olg),將燒瓶再抽真空并最后用氫氣吹掃。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)到反應(yīng)完成為止。將反應(yīng)混合物抽真空，并用氮?dú)獯祾?3次)。通過硅藻土過濾去催化劑，并將濾液真空濃縮獲得了所需化合物(70mg)。^NMR5(CDC13):1.28(d，3H),3.71(s,3H)，3.80-3.95(m,2H),4.51(六重峰，IH),5.96-6.36(t,1H),6.53(s,1H)，6.73(s,1H)，6.91(s,1H),6.96(s,1H),7.22(s,1H),8.83(s,1H).m/z342(M+H)+3-(KlS)-2-「(二氟甲基)氧基l-l-甲基乙基！氧基)-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基l苯甲酰胺把DIPEA(0.198mL,1.14mmol)加到3-(((lS)-2畫[(二氟甲基)氧基]陽l-甲基乙基}氧基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯曱酸(0.1g,0.28mmol)、3-氨基-1-曱基吡唑(39mg,0.4mmol)和HATU(0.227g,0.6mmol)在DMF(3mL)中的混合物中，并于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。加入乙酸乙酯(30mL),并將混合物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空濃縮，獲得黃色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(O.lg)。力NMRS(CDC13):1.36(d,3H)，3.68(s,3H),3.82-3.95(m,2H),4.48(sex，1H)，5.00(s,2H),6.19(t,1H),6.63(s,1H),6.73(s,1H),6.93(s,1H),7.03(s,1H),7.28(m,1H),7.35(m,5H),8.59(s,1H).m/z432(M+H)十3-"ns)-2-rr二氟甲基)氧基i-i-曱基乙基)氧基)-5-r(苯基甲基)氧基i苯曱酸4巴氳氧化鋰一水合物(19mg，0.45mmol)在水(2mL)中的溶液加到3-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(O.l]g,0.3mmol)在THF(4mL)中的混合物中，并將混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。真空中除去THF,并將水層用檸檬酸調(diào)節(jié)至pH3，然后萃取到乙酸乙酯(2x30mL)中。將有機(jī)層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空中除去溶劑，獲得了所需化合物(O.lg)。NMR5(d6-DMSO):1.27(d,3H),4.00(m,2H),4.75(七重峰，1H),5.15(s，2H),6.72(t,1H),7.08(t,1H),7.16(t,1H),7.41(m,5H),12.95(s,1H).m/z351(M+H)十.3-(mS)-2-f(二氟甲基)氧基l-l-曱基乙基}氧基V5-f(苯基曱基)氧基l苯曱酸甲酯將2-(氟磺?；?二氟乙酸(0.239mL,2.31mmol)在攪拌下于45。C滴加到脫氣的3-U(lS)-2-羥基-l-甲基乙基]氧基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯曱酸曱酯(0.73g,2.31mmol)和碘化銅(I)(88mg，0.46mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中。將反應(yīng)于45。C攪拌24小時(shí)。真空中除去溶劑，并加入乙酸乙酯(30mL)。將有機(jī)物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得了黃色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-30%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(O.llg).&NMRS(CDC13):1.37(d,3H)，3.93(s,3H),4.00(m,2H),4.63(七重峰，1H),5.10(s,2H),6.28(t,1H),6.77(t,1H),7.28(t,1H),7.41(m,6H).m/z367(M+H)+3-nnS)-2-羥基-l-曱基乙基l氧基卜5-f(苯基曱基)氧基l苯曱酸甲酯把芐基溴(1.89g,7.20mmol)加到3-羥基-5-[(lS)-2-羥基-l-曱基乙氧基〗苯曱酸甲酯(1.55g,6.86mmol)和碳酸鉀(1.89g,0.014mol)在DMF(16mL)中的混合物中，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。加入乙酸乙酯(40mL),并將混合物用水(40mL)、々包和碳酸氫鈉溶液(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，千燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得紅色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(1.7g)。JHNMRS(CDC13):1.30(d,3H),1.95(m,1H),3.76(m,2H),3.92(s3H),4.53(m,1H),5.11(s,2H),6.78(t,1H),7.25(m,1H),7.32(m,1H)7.45(m,5H).m/z317(M+H)+.3-羥基-5-「OSV2-羥基-l-甲基乙氧基l苯甲酸曱酯把三曱基曱硅烷基碘(115mL，0.79mol)加到3-羥基-5-[(lS)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(38.01g,0.158mol)在乙腈(500mL)中的溶液中，并攪拌24小時(shí)。加入甲醇(300mL),并將反應(yīng)攪拌10分鐘。把10%w/v碌i/f戈碌b酸鈉五水合物水溶液(100mL)加到該混合物中，并攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，真空中除去有機(jī)溶劑，并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(4x100mL)中。將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并真空中除去溶劑。將粗材料從乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物(16.80g)。]HNMRS(d6-DMSO):1.18(d,3H),3.40-3.55(m,2H),3.80(s,3H),4.35(sex,1H),4.80(t,1H),6.57(m,1H),6.90(m,2H),9.75(s,1H).m/z304(M+H)十3-羥基-5-『〖1SV2-曱氧基-(1-甲基乙基)氧基l苯甲酸甲酯把3-[(lS)-2-曱氧基-(l-甲基乙基)氧基]-5-([苯基曱基]氧基)苯曱酸曱酯(50.0g,0.152mmol)溶解在THF:乙醇(600mL)混合物中，將燒瓶抽真空并用氮?dú)獯祾?3次)。加入10。/。披鈀碳(5.0g)，將燒瓶再抽真空，并最后用氫氣吹掃。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)到反應(yīng)完成為止。將反應(yīng)混合物抽真空，并用氮?dú)獯祾?3次)。過濾去催化劑，并將濾液真空濃縮獲得了所需化合物(36.7g).]HNMR5(d6-DMSO):1.2(d,3H)，3.25(s,3H),3.44(m,2H),3.82(s,3H),4.55(m,1H),6.6(s,1H),6.9(s,1H),6.95(s,1H),9.8(s,1H).前面描述了3-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基曱基]氧基)苯曱酸曱酯的制備。實(shí)施例17:34「6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他啶-3-基1氧基V5-"ns)-2-「〖二氟甲基)氧基i-i-甲基乙基i氧基)-N-n-曱基-m-吡唑-3-基)苯甲酰胺將S-(((lS)-^[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基〉氧基"-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺(220mg,0.64mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶(171mg,0.71mmol)、碳酸銫(419mg,1.29mmol)和溴三(三苯基膦)銅(I)(300mg,0.32mmol)在DMA(5mL)中的混合物在'BiotageinitiatorMicrowave，中于160。C攪拌4小時(shí)。把反應(yīng)混合物加到乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，并將有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得褐色油狀物。將殘余物用Sl02色譜法純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(102mg)。&畫R5(CDC13):1.28(d，3H),2.28(qmn,2H),3.68(s,3H),3.90(mult,2H),4.17(t,2H),4.54(六重峰，1H),4.63(t,2H),6.19(t,1H),6.71(t,1H),6.73(s,1H),7.06(s,1H)，7.22(mult,2H),7.30(mult，1H),8.04(d,1H),8.24(d,1H),8.84(s,1H);m/z502(M+H)十前面描述了3-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-5-羥基-^(1-甲基-1!1-吡唑-3-基)苯甲酰胺和2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的制備。實(shí)施例18:3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基1氧基卜5-ans)-2-「(二氟甲基)氧基i-i-甲基乙基i氧基)-N-n-曱基-!H-吡唑-3-基)苯甲酰胺l八N把DIPEA(0.41mL,2.33mmol)加到5-[(3-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-5-U(l-甲基-lH-p比唑-3-基)氨基]羰基)苯基)氧基]吡。秦-2-甲酸(0.27g,0.58mmol)、氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(109mg,1.17mmol)和HATU(466mg,1.22mmol)在DMF(5mL)中的混合物中，并于室溫賴:拌24小時(shí)。加入乙酸乙酯(40mL),并將有機(jī)物用水(2x30mL)、鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空濃縮，獲得黃色油狀物。將殘余物用Si02色譜法純化，用0-5%曱醇在乙酸乙酯中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(124mg)。&NMRS(CDC13):1.28(d，3H)，2.30(quin,2H),3.65(s,3H),3.90(m,2H)，4.18(t,2H),4.53(六重峰,1H),4.61(t,2H),6.19(t,1H),6.73(d，1H),6.84(t,1H),7.18(m,2H)，7.28(s,1H),8.25(s,1H),8.76(s,1H),9.14(s,1H);m/z503(M+H)十下面描述5-[(3-({(13)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-曱基乙基}氧基)-5-{[(1-曱基-lH-吡唑-3-基)氨基]羰基〉苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸的制備5-r〖3-wisv2-r(二氟甲基)氧基i-i-甲基乙基)氣基V54rn-甲基-m-吡唑-3-基)氨基1羰基}苯基)氧基1吡嗪-2-曱酸將3-(KlS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基》氧基)-5-羥基-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺(220mg,0.64mmol)、5-氯吡漆-2-曱酸曱酯(l12mg,0.64mmol)和碳酸鉀(178mg,1.29mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在'BiotageinitiatorMicrowave，中于160。C攪拌4小時(shí)。真空中除去溶劑，并加入水(20mL)。將混合物用lM檸檬酸調(diào)節(jié)至pH3，并萃取到乙酸乙酯(2x50mL)中。將合并的有才幾物用水(20mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得黃色油狀物(0.19g),其似乎是酸和曱基酯的混合物。3巴氫氧化鋰一水合物(26mg,0.60mmol)在水(3mL)中的溶液加到酸和酯(0.19g,0.4mmol)在THF(6mL)中的混合物中，并將混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。真空中除去有機(jī)物，并將殘余物用1M檸檬酸調(diào)節(jié)至pH3，萃取兩次到乙酸乙酯中，并將有機(jī)物合并，用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得了所需化合物，為黃色固體(0.17g)。m/z464(M+H)+前面描述了3-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-5-羥基-N-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制備。實(shí)施例19:34「5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基V3-氯吡啶-2-基1氧基l-54「OIURV2-羥基-l-甲基丙基l氧基卜N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-H5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基l氧基V5-nnS,2SV2-羥基-i-曱基丙基i氧基VN-n-甲基-iH-吡唑-3-基)苯甲酰胺(r.1)0將5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2,3-二氯吡啶(95mg,0.44mmol)、3-羥基-5-([(lR,2R)J-羥基-l-曱基丙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑J-基)苯甲酰胺和3-羥基-S-([(lS,2S)-2-羥基-l-甲基丙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1:1)的混合物(129mg,0.42mmol)以及碳酸鉀(146mg,1.05mmol)在乙腈(3mL)中的溶液在擺i波反應(yīng)器中于160。C加熱5小時(shí)。真空中除去乙腈，并4巴殘余物溶解在乙酸乙酯(25mL)中。將有^幾溶液用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至殘余物，將其在礬土上色譜法純化，用0-5%甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脫，獲得了所需產(chǎn)物(56mg)。丄HNMR5(CDC13):1.18(m,6H),2.32(m,3H),3.66(s,3H),3.79(quin,1H),4.15(m,3H),4.28(t,2H),6.72(d,1H),6.85(t,1H),7.17(s,1H),7.19(s,1H),7.29(s,1H),8.08(m,1H),8.15(m,1H),9.10(s,1H);m/z501CM+H)十將該非對(duì)映體混合物在ChiralpakIA(250mmx20mm)No.EG014柱上通過手性制備HPLC進(jìn)行分離，用異己烷/乙酸乙酯/乙酸/三乙胺(40/60/0.2/0.1)的混合物洗脫，獲得第一個(gè)洗脫的異構(gòu)體(43mg),實(shí)施例19a,和第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體(40mg)，實(shí)施例19b。前面描述了5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶的制備。下面描述3-羥基-5-([(lR,2R)-2-羥基-l-曱基丙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺和3-羥基-S-([(lS,2S)-2-羥基-l-甲基丙基]氧基)—N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺(l:l)的制備3-羥基-5-nnR,2RV2-羥基-l-甲基丙基l氣基l-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羥基-5-(『nS，2S)-2-羥基-l-曱基丙基l氧基VN-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺n:l)將3-([(lR,2R)-2-羥基-l-曱基丙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-H(苯基曱基)氧基]苯曱酰胺和3-([(lS,2S)-2-羥基-l-曱基丙基]氧基〉-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯曱酰胺(l:l)的混合物(1.26g，3.19mmol)以及10%重量披鈀碳(0.13g)在乙醇(50mL)中的溶液在氫氣下于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將溶液通過。61^@過濾并用曱醇(IOOmL)洗滌。將溶液真空濃縮，獲得了所需化合物(1.03g)。NMR5(d6-DMSO):1.09(d,3H),1.17(d,3H),3.76(m,1H),3.78(s，3H),4.34(quin,1H),6.48(t,1H),6.56(d,1H),6.93(t,1H),7.05(t,1H),7.60(d,1H):9.66(s,1H),10.67(s,1H);m/z306(M+H)+3-(rntuRV2-羥基-i-甲基丙基i氣基vn-n-甲基陽ih陽吡唑匿3-基)-5-IY苯基甲基)氧基l苯甲酰胺和3-miS,2S)-2-羥基-l-曱基丙基l氧基VN-門-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-「(苯基甲基)氧基l苯曱酰胺(l:l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>將3-U(lR,2R)-2-羥基-l-曱基丙基]氧基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯甲酸和3-([(lS,2S)-2-羥基-l-曱基丙基]氧基H-[(苯基甲基)氧基]苯曱酸(l:l)的混合物(2.50g,7.92mmol)、l-曱基-lH-吡唑-3-胺(1.54g,15.8mmol),HATU(3.92g，10.3mmol)和DIPEA(2.76mL,15.8mmol)在DMF(15mL)中的溶液于室溫在大氣壓下攪拌16小時(shí)。加入水(150mL),并將溶液用乙酸乙酯(250mL)萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用50%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得所需產(chǎn)物(1.26g)。！HNMR5(CDCl3):1.17(s,3H),1.18(s，3H),2.44(d,1H),3.70(s,3H),3.77(m,1H),4.10(quin,1H),4.99(s,2H),6.64(t,1H),6.75(d,1H),6.96(t，1H),7.03(t,1H),7.22(d,1H),7.31(m，5H),8.68(s,1H);m/z396(M+H)+3-nnR,2RV2-羥基-l-曱基丙基l氧基^5-「〖苯基甲基)氧基l苯曱酸和3-([(lS,2SV2-羥基-l-曱基丙基l氧基V5-f(苯基甲基)氧基l苯曱酸(l::n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>向3-U(lR,2R)-2-羥基-l-曱基丙基]氧基卜5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸曱酯和3-([(lS,2S)-2-羥基-l-曱基丙基]氧基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯甲酸曱酯(l:l)的混合物(2.52g,7.63mmol)在THF(40mL)中的溶液內(nèi)，加入氳氧化鋰一水合物(0.80g,19.07mmol)在水(10mL)中的溶液。將混合物于室溫4覺拌16小時(shí)。真空中除去THF,并將所得溶液在水(IOOmL)和乙酸乙酯(250mL)之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水(50mL)洗滌，并干燥(MgS04)。然后將水層通過加入lM鹽酸調(diào)節(jié)至pH7,并用乙酸乙酯(75mL)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。將乙酸乙酯層合并，并蒸發(fā)，獲得了所需產(chǎn)物(2.50g)。工H麗R5(CDC13):1.18(s，3H),1.20(s,3H),3.80(qmn,1H),4.14(quin,1H),5.01(s,2H),6.72(t,1H),7.21(m,1H),7.32(m,6H).34「niURV2-羥基-l-甲基丙基l氧基)-5-「(苯基甲基〗氧基l苯甲酸曱酯和3-miS,2SV2-羥基-l-甲基丙基l氧基卜5-r〖苯基甲基)氧基l苯曱酸甲酯O:l)將3-羥基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(3.00g,11.61mmol)、(2R,3S)-2,3-二曱基環(huán)氧乙烷(3.04mL,34.8mmol)和碳酸鉀(4.02g,29.0mmol)在乙腈(60mL)中的溶液在微波反應(yīng)器中于150°C加熱3小時(shí)。真空中除去乙腈，并把殘余油狀物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)成殘余油狀物。將殘余物用Si02色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得了所需化合物(2.52g)。^NMRS(CDC13):1.17(d,6H),3.82(s,3H),4.04(q,2H),4.99(s,2H),6.67(t,1H)，7.14(s,1H),7.30(m，6H);m/z330(M-H)-前面描述了3-羥基-5-{[苯基曱基]氧基}苯甲酸曱酯的描述。實(shí)施例20:3-n5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基〗-3-氯吡啶-2-基l氧基VN-n-乙基-m-吡唑-3-基)-5-misvi-甲基-2-r甲氧基)乙基i氧基i苯甲酰胺將N-(l-乙基-lH-p比唑-3-基)-3-羥基-5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)苯甲酰胺(128mg,0.4mmol)和5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2，3-二氯吡咬(lllmg,0.48mmol)在乙腈(2mL)中的含有碳酸鉀(l11mg，0.8mmol)的溶液在微波反應(yīng)器中于160。C加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓蒸發(fā)至干，并通過二氧化硅色譜法純化，用50-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為白色泡沫狀物(176mg)。&麗RS(CDC13):1.28(d，3H),1.41(t,3H),2.32(qum,2H),3.35(s,3H)，3.49(m,2H),4.02(q,2H),4.17(t，2H),4.30(t,2H),4.56(q,1H),6.76(d,1H),6.88(t,1H),7.18(s,1H),7.28(d,1H),7.32(t,1H),8.09(d，1H),8.18(d,1H),8.65(s,1H);m/z514(M+H)+下面描述N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-3-羥基-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯甲酰胺的制備N-n-乙基-lH-吡唑-3-基)-3-羥基-5-miSVl-曱基-2-(曱氧基)乙基l氧基沐曱酰胺在氬氣下把10%披鈀碳(1.9g,50%wet)力。到N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-3-{[(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯曱酰胺(19.1g,46.7mmol)在無水THF(100mL)和乙醇(IOOmL)中的混合物內(nèi)。將反應(yīng)混合物脫氣，放置在氫氣嚢下并攪拌16小時(shí)。將混合物通過硅藻土過濾，并將濾液蒸發(fā)，獲得褐色油狀物。殘余物通過二氧化硅柱色譜法純化，用40-65%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得所需產(chǎn)物，為清激油狀物，其在放置時(shí)結(jié)晶(11.35g)。}HNMR5(CDC13):1.21(d,6H),1.38(t,3H),3.32(s,3H),3.39-3.51(m,3H),3.98(q,2H),4.44-4.51(m,1H),6.54(s,1H),6.72(d,1H),6.92(s,2H),7.26(d,1H),8.18(s,1H),8.85(s,1H);m/z320(M+H)+318(M-H)-N-(l-乙基-111-吡唑-3-基)-34「05)-1-曱基-2-(甲氧基)乙基l氧基V5-「(苯基甲基)氧基l苯曱酰胺把HATU(23.5g，61.83mmol)加到3-[(lS)-2-甲氧基-(l-曱基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯曱酸(16.28g,51.53mmol)中，然后加入DMF(140mL)并冷卻至0。C。加入l-乙基-lH腸p比唑隱3陽胺(6.86g,61.8mmo1),繼之加入DIPEA(21.3mL),并將反應(yīng)在氬氣下于0。C攪拌3小時(shí)。將溶劑的體積減少，并把殘余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用檸檬酸(200mL)、^友酸氫鈉溶液(150mL)和4t和鹽水溶液(2x150mL)洗滌。將有才幾層分離，干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)。通過二氧化硅柱色譜法純化，用10-50%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(19.1g)。H薩R5(CDC13):1.23(d,3H),1.38(t,3H),3.33(s,3H),3.42(dd,1H),3.50(dd,1H),3.97(q,2H),4.49(六重峰，1H),4.99(s,2H),6.66(t,1H),6.75(d，1H),6.98(s,1H),7.02(s,1H),7.26(d,1H),7.28-7.37(m,5H),8.58(s，1H);m/z410(M+H)十前面描述了3-[(lS)-2-甲氧基-(l-曱基乙基)氧基]-5-([苯基曱基]氧基)苯甲酸的制備。l-乙基-lH-吡唑-3-胺的制備描述于文獻(xiàn)[Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.),ll,1975,212]。實(shí)施例21:3-U6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基y比啶-3-基l氧基VN-n-乙基-m-吡唑-3-基v5-Hns)-i-甲基-2-(甲氧基)乙基i氧基i苯甲酰胺將N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-3-羥基-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯曱酰胺(0.128g,0.4mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶(116mg,0..48mmol)、碳酸銫(392mg,1.2mmol)和溴三(三苯基膦)銅(I)(38mg,0.04mmol)在DMA(5mL)中的混合物在樣i波反應(yīng)器中于160。C攪拌4小時(shí)。把產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)中，并把層分離。將有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，千燥(MgS04)，過濾并真空中除去溶劑，獲得褐色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用70-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物梯度洗脫，獲得所需材料，為清澈泡沫狀物(76mg)。!H畫R5(CDC13):1.26(d,3H),1.40(t,3H),2.29(quin,2H),3.34(s,3H),3.42-3.53(m,2H)，4.01(q,2H),4.18(t,2H),4.54(q,1H),4.64(t,2H),6.74(t,2H),7.04(s,1H),7.22(s,1H),7.27(d,1H),7.30(d,1H),8.04(d,1H),8.25(d,m),8.47(s,1H);m/z480(M+H)+前面描述了N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-3-羥基-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺和2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的制備。實(shí)施例22:3-H5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基VN-n-乙基-lH-吡唑-3-基V5-nnSVl-曱基-2-(甲氧基)乙基l氧基)苯甲酰胺把HATU(304mg,0.8011111101)加到5-[(3國{[(1-乙基-lH-吡唑-3畫基)氨基]羰基)-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基〉苯基)氧基]p比嗪-2-甲酸(0.4mmol)和氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(75mg,0.89mmol)在DMF(5mL)中的混合物內(nèi)，然后加入DIPEA(0.278mL,1.6mmol),并將反應(yīng)攪拌16小時(shí)。把反應(yīng)混合物加到乙酸乙酯(20mL)中，將有機(jī)溶液用水(IOmL)、2N檸檬酸(10mL)、飽和石友酸氫鈉水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(MgS04),過濾并減壓蒸發(fā)成樹膠狀物。將殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用70-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(98mg)。&NMR5(CDC13):1.27(d,3H),1.40(t,3H),2.31(qum,2H),3.34(s,3H),3.43-3.54(m，2H),4.01(q,2H),4.19(t,2H),4.54(q，1H),4.62(t,2H),6.73(d,1H),6.87(t,1H),7.18(t,1H)，7.27(d,1H)，7.30(t，1H),8.26(d,1H),8.49(s,1H)，8.78(d,1H);m/z481(M+H)+下面描述5-[(3-([(l-乙基-lH-吡唑-3-基)氨基]羰基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基}苯基)氧基]處嗪-2-曱酸的制備5-r(3-un-乙基-m-吡唑-3-基)氨基i羰基)-54「ns)-i-甲基-2-(甲氧基)乙基l氧基{苯基)氧基"比嗪-2-甲酸々飛將N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-3-羥基-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯曱酰胺(128mg,0.4mmol)和曱基-5-氯吡嗪-2-曱酸酯(83mg,0.48mmol)在乙腈(2mL)中的含有碳酸鉀(l11mg,0.8mmol)的溶液在微波反應(yīng)器中于160。C加熱6小時(shí)。把反應(yīng)混合物溶解在^c(iOmL)中，用2N檸檬酸酸化，用乙酸乙酯(5x20mL)萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并減壓蒸發(fā)至干，獲得所需材料，為黃色固體(164mg),將其在不進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。m/z442(M+H)+前面描述了N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-3-羥基-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)苯曱酰胺的制備。實(shí)施例23:3-H5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基1氧基卜5-miS)-2-羥基-l-甲基乙基l氧基卜N-「l-n-甲基乙基VlH-吡唑-3-基l苯甲酰胺將3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯他啶-2-基]氧基H-[((lS)-2-([(l,l-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基卜l-甲基乙基)氧基]-N-[l-(l-曱基乙基)-lH-吡唑-3-基]苯甲酰胺(142mg,0.23mmol)在曱醇(2mL)中的混合物與3.5M鹽酸(0.2mL,0.68mmol)—起攪拌l小時(shí)。將溶液用々包和石友酸氬鈉溶液中和，并減壓除去有才幾溶劑。殘余物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，干燥(MgS04),過濾并減壓除去溶劑。殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用75-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為白色泡沫狀物(99mg)。力NMR5(CDC13):1.25(d,3H),1.41(d,6H),2.32(qum,2H),3.67-3.71(m,2H),4.17(t,2H)，4.26-4.35(m,3H),4.52(q,1H),6.73(s,1H),6.87(s,1H),7.19(s,1H),7.30(s,1H),7.32(s,1H),8.10(s,1H)，8.18(s,1H),8.56(s,1H);m/z514(M+H)+下面描述3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基〗氧基)-5-[((lS)-2-([(l,l-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}小甲基乙基)氧基]—N-[l-(l-甲基乙基)-lH-吡唑-3-基]苯曱酰胺的制備3-〖[5-〖氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基〗-3-氯吡啶-2-基1氧基卜5-「(115)-2-{「(1,1-二甲基乙基)(二曱基)甲硅烷基l氧基卜l-曱基乙基)氧基l-N-fl-n-甲基乙基VlH-吡唑-3-基l苯曱酰胺將3-[((lS)-2-([(U-二甲基乙基X二甲基)曱硅烷基]氧基卜l-曱基乙基)氧基]-5-羥基-N-[l-(l-甲基乙基)-lH-吡唑-3-基]苯曱酰胺(103mg,0.24mmol)和5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2,3-二氯吡啶(66mg，0.29mmol)在乙腈(2mL)中的含有;友酸鉀(66mg,0.48mmol)的溶液，在微波反應(yīng)器中于16(TC加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，并將濾液減壓蒸發(fā)至干，并通過二氧化硅色譜法純化，用50-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為白色泡沫狀物(142mg)。m/z628CM+H)十3-f(ns)-24「(u-二曱基乙基)(二曱基)甲硅烷基i氧基〗-i-甲基乙基)氧基i-5-羥基-N-n-n-甲基乙基)-m-吡唑-3-基i苯甲酰胺將3-[((lS)-2-([(l,l-二甲基乙基X二甲基)甲硅烷基]氧基H-甲基乙基)氧基]-N-[l-(l-曱基乙基)-lH-口比唑-3-基]-5-[(苯基曱基)氧基]苯甲酰胺(1.97g,3.77mmol)和THF(70mL)的溶液抽真空并用氬氣(x3)吹掃。加入4皮4巴^友(10%w/w,400mg),將反應(yīng)混合物抽真空并最后用氬氣吹掃。將反應(yīng)混合物于室溫在氬氣下攪拌16小時(shí)。過濾去披鈀碳并真空濃縮，獲得了產(chǎn)物，為無色油狀物(1.58g,97%)。丄H畫R5(CDC13):0.02(s,3H),0.04(s,3H),0.85(s,9H),1.27(d,3H),1.53(s,3H),1.55(s，3H),3.63(dd,1H),3.77(dd,1H),4.41(m,1H)，6.60(s,1H),6.81(s,1H),7.00(s，1H),7,07(s,1H),7.38(s,1H),8.78(br.s:1H);m/z434(M+H)+,432(M-町.3-RTlSV2-n(U-二甲基乙基V二甲基)曱硅烷基l氧基卜l-曱基乙基)氧基i-N-n-n-甲基乙基vm-吡唑-3-基i-5-r(苯基甲基)氧基i苯曱酰胺把DIPEA(3.11mL,18.03mmol)加到3-[((lS)-2-([(l，l-二曱基乙基)(二甲基)曱硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基曱基)氧基]苯甲酸(3.00g,7.21mmol)、HATU(3.12g,8.21mmol)和l-(l-曱基乙基)-IH-吡唑-3-胺(1.13g,9.01mmol)在DMF(10mL)中的溶液內(nèi)。將所得混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空中除去DMF。將溶劑蒸發(fā)，并把殘余物溶解在5。/。w/v檸檬酸(50mL)和乙酸乙酯(30mL)和乙醚(30mL)中，并將有機(jī)層進(jìn)一步用飽和;友酸氫鈉水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將有才幾層分離，然后干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化，用1:4-1:3乙酸乙酯己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(2.40&65%)。HNMR5(CDC13):0.01(s,3H),0.03(s,3H),0.86(s,9H),1.24(d,3H),1.49(s,3H),1.51(s,3H),3.64(dd,1H),3.78(dd,1H),4.39(m,1H),4.46(m,1H),5.09(s,2H),6.70(s，1H),6.78(s,1H),7.02(s，1H),7.08(s,1H),7.35(m,6H),8.32(br.s,1H);m/z524(M+H)+，522(M陽町.l-(l-曱基乙基)-lH-吡唑-3-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>將2-氯丙烯腈(3.41mL,42.59mmol)于室溫加到攪拌著的N-異丙基肼鹽酸鹽(4.71g,42.6mmol)、碳酸鉀(11.8g,85.2mmol)在水(50mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)加熱至45。C4小時(shí)，然后冷卻至RT。然后將有才幾層用乙酸乙酯(5x30mL)萃取，并將合并的有機(jī)層干燥(MgS04),用活性炭處理，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過色譜法純化，用67%-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得本標(biāo)題化合物(3.08g,58%)，為真實(shí)產(chǎn)物與區(qū)域異構(gòu)體的6:1混合物，為油狀物。將該材料在不進(jìn)一步純化的情況下使用。^NMR5(CDC13):1.42(m,6H),3.58(br.s,2H),4.25(sept,lH)，5.58(d,1H),7.15(d,1H).前面描述了3-[((lS)-2-([(l,l-二曱基乙基)(二甲基)曱硅烷基]氧基}-1-曱基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸的制備。實(shí)施例24:34「5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-2-基l氧基卜5-UnSVl-甲基-2-(曱氧基)乙基l氧基VN-lH-吡唑-3-基苯曱酰胺將1,l-二甲基乙基3-U(3-羥基；([(lS)-1-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基)-lH-吡唑-l-曱酸酯(157mg,0.4mmol)和5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶(95mg,0.48mmol)在乙腈(2mL)中的含有碳酸鉀(111mg,0.8mmol)的溶液在微波反應(yīng)器中于160。C加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，并將濾液減壓蒸發(fā)至干，并通過二氧化硅色譜法純化，用50-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得產(chǎn)物，再用二氧化硅柱色譜法進(jìn)行純化，用0-8%甲醇在乙酸乙酯制得混合物洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為白色泡沫狀物(21mg)。力麗R5(CDC13):1.25(d,3H),2.30(qum,2H)，3.33(s,3H),3.42-3.54(m,2H),4.12-4.29(m,4H),4.54(q,1H),6.77(s,1H),6.81(t，1H),6.97(d,1H),7.20(s,1H),7.27(s,1H),7.33(d,1H)，8.01(d,2H),8.28(d,1H),10.27(s,1H);m/z452(M+H)十下面描述l,l-二曱基乙基3-([(3-羥基巧-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯基)羰基]氨基)-lH-吡唑-l-曱酸酯的制備U-二甲基乙基3-U(3-羥基-5-miS)-l-甲基K曱氧基)乙基l氧基l苯基)羰基l氨基VlH-吡唑-l-曱酸酯將U-二甲基乙基3-[((3-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯基)羰基)氨基]-lH-吡唑-l-甲酸酯(23g,47.8mmol)在THF(140mL)和乙醇(140mL)中的溶液抽真空并用氮?dú)獯祾?x3)。加入10%披鈀碳(2.3g;10%w/w),將反應(yīng)混合物抽真空，并最后用氬氣吹掃。將反應(yīng)混合物于室溫在氫氣嚢下攪拌16小時(shí)。通過硅藻土過濾去披鈀碳，并將濾液真空濃縮，獲得白色泡沫狀物(18g,97%)。]HNMR5(d6-DMSO):1.2(d,3H),1.55(s,9H),3.25(s,3Hobscuredby水peak),3.4-3.5(m，2H),4.7(m,1H),6.5(s,1H),6.95(d,1H)，7.0(s,IH),7.1(s,1H),8.2(d,1H),9.65(s,1H),11.2(s,br,1H);m/z392(M+H)+U-二曱基乙基3-『K3-UnSVl-甲基-2-(甲氧基)乙基l氧基V5-[(苯基甲基)氧基l苯基)羰基)氨基l-lH-吡唑-l-甲酸酯把DIPEA(28.5mL,164mmol)加到3隱[(lS)-2-曱氧基-(l陽甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(20.7g，65.6mmol)、HATU(31.2g,82.0mmol)和l,l-二曱基乙基3-氨基-lH-吡唑-l-甲酸酯(15.0g,82.0mmol)在DMF(30mL)中的懸浮液內(nèi)，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入水(250mL),并將反應(yīng)混合物用乙醚(3xl50mL)萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，并干燥(MgS04)。將濾液真空濃縮，并且殘余物在放置時(shí)結(jié)晶。將晶體用異己烷洗滌，獲得了所需材料，為黃色晶體(23.4g;73%)。m/z482(M+H)十1,l-二曱基乙基3-氨基-lH-p比哇-l-曱酸酉旨于CTC把lH畫p比唑畫3-胺(428mg,5.15mmol)溶解在DMF(5mL)中，并用氬化鈉(206mg,5.15mmol)處理，然后再攪拌30分鐘。然后通過注射器用5分鐘緩慢加入升溫的二碳酸二叔丁酯(1.12g,5.15mmo1)，將反應(yīng)加熱至室溫，并再攪拌2小時(shí)。把反應(yīng)溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)中。將有機(jī)層分離，然后干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化(用1:1乙酸乙酯己烷-純乙酸乙酯洗脫)，獲得了本標(biāo)題化合物(117mg),為白色固體。^NMRS(CDCl3):1.62(s,9H),4.00(br.s,2H),5.81(d,1H),7.82(d,1H)1,1-二甲基乙基3-氨基-lH-吡唑-l-甲酸酯，通過將1H-吡唑-3-胺在THF中的溶液(lg在大約15.6mL中)與NaHMDS(2M在THF中的溶液,1.05當(dāng)量)反應(yīng)，然后加入二^友酸二^又丁酯(1當(dāng)量)在THF中的溶液(大約lg二碳酸酯在1.9mL中的溶液)，并于室溫?cái)嚢?。將所得材料從乙酸乙酯和異己烷的混合物中結(jié)晶。前面描述了3-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-S-([苯基曱基]氧基)苯曱酸的制備。實(shí)施例25:3-{「5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基1氧基^0-甲基-lH-吡唑-3-基V5-「(3S)-四氫呋喃-3-基氧基l苯甲酰胺將3-羥基-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(80mg,0.26mmol)、5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2,3-二氯吡啶(61mg,0.26mmol)和碳酸銫(172mg,0.53mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在SmithCreator微波反應(yīng)器中于160。C攪拌3小時(shí)。真空中除去溶劑，并把乙酸乙酯(50mL)加到殘余物中。將有機(jī)相用水(20mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得了黃色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色語純化，用0-10%曱醇在DCM中的混合物梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物(52mg)。力麗RS(CDC13):2.16-2.24(2H,m),2.34-2.44(4H,m),3.78(3H,s):3.89-4.01(4H,m),4.24(2H,t),4.37(2H,t),4.99(1H,s),6.80(1H,s)，6.89(1H,s),7.23(1H,s),7.30(2H,d),8.16(1H,s),8.24(1H,s),8.73(1H,s);m/z498(M+H)十前面描述了5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶的制備。下面描述3-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺的制備3-羥基-N-n-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-f〖3SV四氫呋喃-3-基氧基l苯甲酰胺把N-(l-甲基-m-吡唑-3-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺(453mg,1.15mmol)溶解在乙醇(5mL)中，并一次性加入曱酸銨(182mg,2.88mmol)。將反應(yīng)用氬氣4隻蓋，并加入10%4皮4巴活性碳(30mg)。該混合物在SmithCreator微波反應(yīng)器中于140。C加熱10分鐘。過濾去催化劑，并真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)，獲得了本標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(339mg)。力NMR5(CDC13):2.06-2.14(1H,m),2.15-2.22(1H,m),3.72-3.73(3H,s),3.84-3.89(1H,m)，3.92-3.98(3H,m),4.88(1H,m),6.53(1H,t),6.78(1H,d),6.89(1H,s),6.95(1H,s),7.28(1H,d),9.27(1H,s);m/z304(M+H)+.N-n-曱基-lH-吡唑-3-基)-3-「(苯基曱基)氧基l-5-「(3SV四氬呋喃-3-氧基l苯甲酰胺將3—羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯曱酰胺(450mg,1.39mmol)、(3R)-四氫呋喃-3-基4-曱基苯磺酸酯(507mg,2.09mmol)和碳酸鉀(481mg,3.48mmol)在乙腈(5mL)中的懸浮液在SmithCreator微波反應(yīng)器中于16(TC攪拌3小時(shí)。真空中除去溶劑，并加入乙酸乙酯。將有機(jī)物用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得了黃色泡沫狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(452mg)。]HNMRS(CDC13):2.09-2.14(1H,m),2.14-2.24(1H,m),3.68(3H,s):3.86-3.91(1H,m),3.94-3.98(3H,m),4.89(1H,s),5.03(2H,s),6.64(1H,t):6.85(1H，s),6.96(1H,d),7.07(1H,t),7.27(1H,m),7.33-7.41(5H,m),9.31(m,s);m/z394(M+H)+.(3RV四氫呋喃-3-基4-曱基苯磺酸酯把4-甲苯磺?；?1.65g,8.63mmol)加到R-3-羥基四氫呋喃(0.8g，9.08mmol)和吡啶(0.88mL,10.9mmol)在DCM(15mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)于室溫4覺拌72小時(shí)。加入水(IOmL)和lM鹽酸(lmL),并將混合物用DCM(15mL)萃取。將有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空濃縮，獲得了黃色油狀物，將其二氧化硅色譜法純化，用0-50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(l.Og)。！HNMR5(CDC13):2.13(m,2H)，2.47(s,3H),3.80-3.95(m,4H)，5.15(m,m),7.37(d,2H),7.81(d,2H).3-羥基-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-「(苯基甲基)氧基l苯曱酰胺把N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-3,5-二[(苯基甲基)氧基]苯曱酰胺(1.0g,2.42mmol)溶解在乙醇(12mL)中，并一次性加入甲酸銨(229mg,3.63mmol)。用氬氣覆蓋反應(yīng)，并加入10%披鈀活性炭(10mg)。將該混合物在SmithCreator微波反應(yīng)器中加熱至14(TC5分鐘。過濾去催化劑，并真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余物用Si02色譜法純化，用30-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(378mg)。H恵R5(d6-DMSO):3.78(3H,s),5.13(2H,s),6.55-6.57(2H,m),6.99(1H,s),7.17(1H,s),7.34-7.48(5H,m),7.60(1H,d),9.74(1H,s),10.70(1H,s);m/z324(M+H)+N-n-曱基-m-吡唑-3-基)-3，5-二r(苯基曱基)氧基i苯甲酰胺在氬氣下把草酰氯(7.71mL,89.7mmol)滴加到3,5-二千基氧基苯曱酸(20.0g,59.8mmol)在DCM(0.5L)中的懸浮液內(nèi)。將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)。把殘余物溶解在DCM(300mL)中，并滴加l-甲基-lH-吡唑-3-胺(5.81g,59.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液。將所得溶液于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，此時(shí)間過后形成沉淀物。將固體過濾分離，并從乙醇中結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(14.8g)。&麗R5(d6-DMSO):3.84(3H，s),5.17(4H，s),6.59(1H,d),6.84(1H,t),7.33-7.46(12H,m),7.62(1H,d),10.83(1H,s);m/z414(M+H)十實(shí)施例26:3-U6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基V比啶-3-基l氧基卜N-n-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-f(3S)-四氬呋喃-3-基氧基l苯曱酰胺l入N將3-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(80mg,0.26mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(64mg,0.26mmol)、溴三(三苯基膦)銅(I)(49mg,0.05mmol)和碳酸銫(257mg,0.78mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在Sm池Creator微波反應(yīng)器中于160。C攪拌6小時(shí)。過濾去固體，并真空中除去溶劑，并把乙酸乙酯(50mL)加到殘余物中。將有機(jī)相用水(20mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得黃色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-10。/o甲醇在DCM中的混合物梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體(58mg)。采用汽相懸滴擴(kuò)散技術(shù)(vapourdiffusiontechniques)將該化合物從乙酸乙酯和異己烷中結(jié)晶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>前面描述了3-羥基-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺和2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶的制備。實(shí)施例27:3-(〖5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基VN-n-甲基-111-吡唑-3-基)-5-「(35)-四氳呋喃-3-基氧基l苯甲酰胺將3-羥基-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(80mg,0.26mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-氯吡。秦(52mg,0.26mmol)和碳酸銫(172mg,0.53mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在SmithCreator微波反應(yīng)器中于16(TC攪拌l小時(shí)。真空中除去溶劑，并把乙酸乙酯(50mL)加到殘余物中。將有機(jī)相用水(20mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得了黃色油狀物，將其二氧化硅色譜法純化，用0-10。/。甲醇在DCM中的混合物梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(36mg,31%),為白色泡沫狀物。采用汽相懸滴擴(kuò)散技術(shù)(vapourdiffusiontechniques)將該化合物從乙酸乙酯和異己烷中結(jié)晶。&NMR5(CDC13):2.12-2.19(1H,m),2.21-2.28(1H,m),2.34-2,42(2H,m)，3.75(3Hs),3.88-3.93(1H,m),3.98-4.02(3H,m),4.23(2H,t),4.69(2H,t)，4.95-4.97(1H,m),6.80(1H,d)，6.87(1H,t),7.23(1H,d),7.27-7.30(1H,m),7.28-7.30(1H,m),8.34(1H,d),8.84(1H,d),8.98(1H,s);m/z465(M+H)+前面描述了3-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制備。下面描述了2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基>5-氯吡嗪的制備2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-氯吡嗪把草酰氯(1.55mL,17.48mmol)繼之把DMF(2滴)加到5-氯吡嗪-2-曱酸(2.31g,14.57mmol)在DCM(40mL)中的混合物內(nèi)。將反應(yīng)于室溫4覺拌2小時(shí)，然后真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)。把殘余物溶解在DCM(40mL)中，并加入氮雜環(huán)丁烷(1.08mL,16.03mmol)和三乙胺(4.46mL,32.06mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)，并把乙酸乙酯(100mL)加到殘余物中。將有機(jī)物用水(100mL)、檸檬酸(50mL)、飽和;友酸氫鈉溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得了黃色固體。將殘余物用Sl02色譜法純化，用50-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物，為黃色固體(2.38g)。iHNMRS(CDC13):2.35-2.42(2H,m),4.26(2H，t),4.67(2H,t),8.52(1H,d),9.09(1H,d);m/z198(M+H)+5-氯吡。秦-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>向曱基-5-氯吡嗪-2-羧酸酯(120mg,0.70mmol)在乙腈(2mL)和DMF(1mL)中的溶液內(nèi)加入氯化鋰(295mg,6.95mmol)。將懸浮液在SmithCreator微波反應(yīng)器中加熱至160°C5分鐘，然后將反應(yīng)用水(IOmL)稀釋。加入飽和碳酸氳鈉溶液(20mL)，并將水層用乙酸乙酯(30mL)萃取兩次。棄去合并的有機(jī)物，并用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH4。將水相用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次，并將合并的有機(jī)物用水(2x20mL)、鹽水(IOmL)洗滌并干燥(MgS04)。除去揮發(fā)性物質(zhì)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體(68mg)。&畫R5(CDC13):7.20(1H,brs),8.72(1H,s),9.21-9.21(1H,m);m/z157(M-H)+實(shí)施例28:3-f「4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1>噻唑-2-基1氧基卜5-UHSVl-曱基-2-(曱氧基)乙基l氧基VN-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>把碳酸銫(488mg,1.5mmol)加到3-羥基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺(153mg,0.5mmol)和4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-溴-1,3-噻唑(206mg，0.75mmol)在乙腈(5mL)中的溶液內(nèi)，并將攪拌著的混合物在BiotageInitiatorMicrowave儀中于150°C加熱8小時(shí)。將混合物冷卻至室溫和常壓，倒入水(75mL)中，并用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，將所得殘余物在二氧化硅上色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得了所需材料(95mg)。力雇R5(CDC13):1.3(d,3H),2.2(m,2H),3.3(s,3H),3.4-3.55(m,2H),3.7(s,3H),4.1(t,2H),4.4(t,2H),4.5(m,1H),6.7(s,1H)，6.95(s,1H),7.25(s,1H)，7.3(s,2H),7.35(s,1H),7,65(s,1H)和8.8(s,1H);m/z472(M+H)+.采用類似的方法由4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-溴-l,3-噻唑和3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺制得以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>前面描述了3-羥基-5-[(lS)-2-曱氧基-(l-曱基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羥基-5-[(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制備。下面描述4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-溴-l,3-噻唑的制備4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-溴-l,3-噻唑向2-溴蓬唑-5-狻酸(752mg，3.62mmol)在DCM(10mL)中的溶液內(nèi)緩慢加入草酰氯(0.38mL,4.34mmo1),然后加入DMF(1—滴)。將混合物攪拌4小時(shí)，然后真空中除去有機(jī)物，并將殘余物與甲苯(IOmL)共沸。把粗產(chǎn)物溶劑在DCM(10mL)中，并緩慢加到攪拌著的氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(404mg,4.34mmol)和三乙胺(1.8mL,13mmol)在DCM(25mL)中的懸浮液內(nèi)。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在真空中除去有機(jī)物。把殘余物在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之間分配，將有機(jī)層用鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用40%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(500mg)。HNMR5(CDC13):2.3(m,2H),4.15(m,2H)，4.6(m,2H)和8.0(s,1H);m/z249(M+H)+實(shí)施例29:34「5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基1氧基V5-"nSVl-〖羥基甲基)丙基l氧基VN-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺將5-[(3-([(lS)-l-(羥基甲基)丙基]氧基卜5-([(l-曱基-lH-p比唑-3-基)氨基]羰基)苯基)氧基]p比嗪-2-甲酸(12mg,0.03mmol)、氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(4mg,0.06mmol)、HATU(14mg,0.04mmol)和DIPEA(0.02mL,0.11mmol)在DMF(lmL)中的溶液于室溫?cái)嚢柽^周末。加入(15mL)水，并將溶液用乙酸乙酯(25mL)萃取。將乙酸乙酯層用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04)，并蒸發(fā)成為殘余物，將其通過C18反相制備HPLC色譜純化，用5-95%乙腈(+0.2%TFA)在水(+0.20/。TFA)中的混合物洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，以及15。/。共洗脫下來的雜質(zhì)(5mg)。HNMR5(CDC13):0.92(t,3H),0.97(t,0.45H),1.69(qmn,2H),1.76(m,0.3H),2.34(qmn,2H)，3.76(m,2H),3.86(s,3H),4.23(t,2H)，4.49(六重峰，1H),4.66(t,2H),4.77(m,0.15H),6.93(t,1H),6.99(d,1H),7.34(s,1H),7.46(s,1H),7.50(s,1H),8.29(s,1H),8.78(s,1H),10.68(s,1H),10.78(s,0.15H);m/z468(M+H)十光譜數(shù)據(jù)與15%以下雜質(zhì)3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)口比嗪-2-基]氧基)-5-([(2S)-2-羥基丁基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺一致。下面描述5-[(3-([(lS)-l-(羥基甲基)丙基]氧基)-5-([(l-甲基-lH-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸中的制備5-r(3-uns)-i-(羥基曱基)丙基i氧基r5-un-曱基-m-吡唑-3-基)氨基1羰基}苯基)氧基1吡嗪-2-甲酸mg,0.14mmol)在水(lmL)中的混合物加到5-[(3-([(lS)-l-(羥基甲基)丙基]氧基)-5-([(l-甲基-lH-p比唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]口比嗪-2-甲酸曱酯(25mg,0.06mmol)在THF(1mL)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空中除去THF,并將所得溶液在水(IOmL)和乙酸乙酯(25mL)之間分配，將乙酸乙酯層用鹽水(IOmL)洗滌并干燥(MgS04)。通過加入lM鹽酸將水層調(diào)節(jié)至pH7，并用乙酸乙酯(25mL)萃取。將乙酸乙酯層用鹽水(10mL)洗滌并干燥(MgSO4)。將乙酸乙酯萃取液合并，并蒸發(fā)，獲得了所需產(chǎn)物(12mg)。m/z428.44(M+H)+甲基5-「(3-卩(15)-1-(羥基甲基)丙基1氧基卜54氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑畫3-基)苯甲酰胺(175mg,0.570mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中，并將混合物在微波反應(yīng)器中于16(TC加熱330分鐘。真空中除去乙腈，并4巴殘余物溶解在乙酸乙酯(25mL)中，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS〇4),并蒸發(fā)成為殘余物，將其通過C18反相制備HPLC色譜法純化，用5-95%乙腈(+0.2%TFA)在水(+0.20/0TFA)中的混合物洗脫，獲得了所需產(chǎn)物(41mg)。！HNMR5(CDC13):0.97(t,3H)，1.78(qmn,2H),3.82(s,3H)，3.91(s,3H),4.52(m,3H),4.66(quin,1H)，6.59(t,1H),6.89(d,1H),7.05(t,1H),7.15(t,1H),8.19(d,1H),8.79(d,1H),9.86(s,1H);m/z442(M+H)屮3-羥基-5-UOS)小(羥基甲基)丙基l氧基VN-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺向3-羥基；(((lS)-l-[(甲氧基)甲基]丙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺(500mg,1.6mmol)在乙腈(25mL)中的溶液內(nèi)，加入珙三曱基硅烷(l.llmL,7.8mmol),并將所得混合物攪拌16小時(shí)。加入飽和碳酸氬鈉溶液(IOmL),將溶液攪拌10分鐘，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(5mL),然后真空中除去乙腈。將殘余水層用乙酸乙酯(3x40mL)萃取，并將水層合并，干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)，并通過柱色譜法純化，用85%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色泡沫狀物(405mg)。HNMR5(d6-DMSO):0.95(t,3H),1.5-1.8(m,2H),3.5(m,2H),3.8(s,3H),4.3(m,1H),4.8(t,1H),6.45(s，1H),6.55(s,1H),6.9(s,1H),7.05(s,1H),7.55(s,1H),9.6(s,1H);m/z306(M+H)+3-羥基-5-(7(15)-1-「(甲氧基)甲基1丙基}氧基)-^(1-甲基-1!1-吡唑-3-基)苯曱酰胺向3-({(lS)-l-[(甲氧基)曱基]丙基}氧基)-N-(l-甲基陽1H-p比唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(4.6g,11mmol)在l:lTHF:曱醇(IOOmL)中的溶液內(nèi)，加入10%w/w披鈀碳(450mg),并將所得混合物在氫氣下攪拌6小時(shí)。用氬氣替代氫氣，將混合物過濾、蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(3.6g)。力NMRS(CDC13):0.95(t,3H)，1.7(m,2H),3.4(s，3H),3.55(m,2H),3.8(s,3H),4.3(m,1H),6.65(s，1H),6.8(s,1H),7.0(m,2H),7.2(m,1H),7.3(s,1H),8.7(s,1H);m/z320(M+H)+基)-5-「(苯基曱基)氧基l苯甲酰胺向3-({(1S)-l-[(甲氧基)甲基]丙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(4.75g,14.4mmol)和3-氨基-l-甲基-lH-吡唑(2.04g,21mmol)在DMF(25mL)中的溶液內(nèi)加入HATU(8.53g,22.4mmol),然后加入DIPEA(7.0mL,40mmol),并將所得混合物攪拌16小時(shí)。并把混合物在乙酸乙酯(IOOmL)和水(30mL)之間分配。將有機(jī)層分離，用lN檸檬酸(30mL)、水(30mL)、飽和^友酸氫鈉(30mL)、水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，然后干燥(MgS04)并蒸發(fā)。所得殘余物通過柱色譜法純化，用50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(4.57g)。力畫RS(CDC13):0.95(t,3H),1.7(m,2H),3.4(s,3H),3.55(m,2H),3.8(s,3H),4.3(m,1H),5.05(s,2H),6.75(s,1H),6.8(s,1H)，7.05(d,2H),7.25(s,1H),7.4(m,5H),8.45(s,1H);m/z410(M+H)十3-(aisvi-r〖甲氧基)曱基i丙基i氧基)-5-rr苯基曱基)氧基i苯甲酸向3-(((lS)-l-[(曱氧基)甲基]丙基〉氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸曱酯(6.85g,20mmol)在3:lTHF:甲醇(IOOmL)的溶液內(nèi)，加入1N氫氧化鋰溶液在水中的溶液(40mL,40mmol),然后再分批間歇加入IOOmL水，同時(shí)將所得混合物攪拌2小時(shí)。通過蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，并將渾濁溶液過濾。通過加入2M鹽酸將溶液的pH調(diào)節(jié)至3。將其用乙酸乙酯(3x70mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgS04)并蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物，為凝固的無色油狀物(6.36g)。HNMRS(CDC13):0.95(t,3H),1.7(m,2H),3.4(s,3H),3.55(m,2H),4.3(m,1H)，5.05(s,2H),6.8(s,1H),7.3-7.5(m,7H);m/z329(M-H)—3-wisvi-r(曱氧基)曱基i丙基i氧基)-5-r(苯基甲基)氧基i苯曱酸甲酯基}苯曱酸甲酯(7.5g,29mmol)、(R)-l-曱氧基-丁-2-醇(3.76g,36.25mmol)和三苯基膦(9.5g,36.25mmol)在無水THF(75mL)中的溶液在水浴中冷卻，并用30分鐘滴加40%DEAD在曱苯(15.8mL,36.25mmol)中的溶液。將反應(yīng)混合物緩慢加熱至l(TC,并攪拌16小時(shí)。將THF蒸發(fā)，把殘余物溶解在30。/。乙酸乙酯在異己烷中的混合物內(nèi)，并在水浴中冷卻。通過過濾除去所得沉淀物，并用10%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗滌。將濾液蒸發(fā)，并通過柱色i普法純化，用10%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(6.85g)。&畫R5(CDC13):0.95(t,3H),1.7(m,2H),3.35(s,3H),3.55(m,2H),3.9(s,3H),4.3(m,1H),5.05(s,2H),6.8(s,1H),7.25(m,2H),7.4(m,5H);m/z345(M+H)+[Coke,J.L.;Shue,R.S.,J.Org.Chem.38,(1973),2210-2211]中描述了(R)-1-曱氧基-丁-2-醇的制備。前面描述了3-羥基-5-{[苯基甲基]氧基}苯曱酸甲酯的制備。實(shí)施例30:34『2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基1氣基卜5-{『08)-1-曱基-2-〖曱氧基)乙基l氧基}-N-1,3-噻唑-2-基苯曱酰胺將3-羥基—5-([(lS)-2-曱氧基-(l-甲基乙基)氧基)-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(130mg,0.42mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴嘧啶(113mg，0.46mmol)、碳酸銫(412mg,1.26mmol)和溴三(三苯基膦)銅(I)(118mg,0.13mmol)在DMA(5mL)的混合物在微波反應(yīng)器中于160。C攪拌4小時(shí)。把乙酸乙酯(50mL)加到殘余物中，并將有機(jī)物用水(20mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得了褐色油狀物。將殘余物用Si02色譜法純化，用0-10%曱醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(67mg)。&畫RS(CDC13):1.34(d,3H),2.38(五重峰，2H),3.40(s,3H),3.49-3.61(m,2H),4.29(t,2H),4.59-4.67(m,3H),6.92(t,1H),6.98(d,1H),7.23(d,1H),7.44(t,1H),7.49(t,1H),8.54(s,2H)，11.96(s,1H);m/z470(M+H)十前面描述了3-羥基-5-([(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基)-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺的制備。下面描述2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴嘧啶的制備2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴嘧啶先后把草酰氯(1.50mL,16.79mmol)、DMF(2滴)加到5-溴嘧啶-2-羧酸(2.86g,14.0mmol)在DCM(40mL)中的混合物內(nèi)。將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)，并把殘余物溶解在DCM(40mL)中。先后加入氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(1.44g,15.39mmol)、三乙胺(4.29mL,30.78mmol)，并將混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將混合物真空濃縮，并把乙酸乙酯(100mL)加到殘余物中。將有機(jī)物用水(100mL)、種檬酸(50mL)、飽和石灰酸氫鈉溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空中除去溶劑，獲得了黃色固體。將該固體用二氧化硅色譜法純化，用50-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物，為黃色固體(0.86g)。文獻(xiàn)(InternationalPatentApplicationWO2005/028452)中描述了5-溴嘧啶-2-羧酸的制備。實(shí)施例31:34f5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基V5-(環(huán)戊基氧基VN-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>把3-(環(huán)戊基氧基)-5-羥基-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺(200mg,0.67mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-氯吡。秦(159mg,0.80mmol)和碳酸鉀(184mg，1.33mmol)溶解/懸在乙腈(3.5mL)中。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于120。C加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物二氧化石圭色譜法純化，用0-5y。甲醇在DCM中的混合物洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為白色泡沫狀物(282mg)。]HNMRS(d6-DMSO):1.61(m,2H),1.74(m,4H),1.94(m，2H),2.30(m,2H),3.78(s，3H),4.10(t，2H),4.57(t,2H),4.94(m,1H),6.57(d,1H),7.01(t,1H),7.42(m,1H),7.47(m,1H),7.60(d,1H),8.55(d,1H),8.68(d,1H),10.80(s,1H).m/z463(M+H)十采用類似的方法由3-(環(huán)戊基氧基)-5-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺和5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶制得以下化合物。實(shí)施例結(jié)構(gòu)ra/z'HNMR(dfDMSO)31a04%(M+H)十5:1.69(m，2H),1.82(m,4H),2.03(m,2H),2.34(m，2H),3.99(s，3H),4.14(t,2H)，4.45(t,2H),5.03(m,l印,6.65(d,1H),7,06(t,1H),7.47(t,1H),7.54(t,1H),7.68(d,1H),8.30(d,1H),8.42(d,1H),10.87(s,1H),前面描述了2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-氯吡。秦和5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2,3-二氯吡啶的制備。下面描述3-(環(huán)戊基氧基)-5-羥基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制備3-(環(huán)戊基氧基)-5-羥基-N-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺把3-(環(huán)戊基氧基)-N-(l-甲基-lH-p比唑-3-基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯曱酰胺(1.87g,4.78mmol)溶解在乙醇(40mL)中，并在氬氣下加入10%披鈀碳(102mg)催化劑。將所得反應(yīng)在氫氣下攪拌86小時(shí)，然后通過Celite⑧過濾，并真空濃縮為淺褐色固體(1.31g)。H雇R5(d6-DMSO):1.54(m,2H),1.76(m,4H),1.96(m,2H),2.75(s,1H),3.83(s,3H),4.91(m1H),6.49(m,1H),6.61(m,1H),6.98(m,1H),7.06Cm，1H),7.650,1H),9.73(brs,1H);m/z302(M+H)十3-(環(huán)戊基氧基)-N-n-甲基-m-吡唑-3-基)-5-f(苯基甲基)氧基i苯曱酰旌把3-(環(huán)戊基氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(3.14g,10.0mmol)、1-曱基-lH-吡唑-3-胺(1.95g，20mmol)和HATU(4.95g，13mmol)溶解在DMF(12.5mL)，然后加入DIPEA(3.49mL,20mmol)。將所4尋混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將混合物用水(150mL)中止，并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取，用鹽水洗涂，干燥(MgS04),過濾并真空濃縮，獲得了黃色油狀物。將殘余物用Si02色譜法純化，用0-30%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得所需產(chǎn)物，為清澈樹膠狀物(1.87g)。]H畫R5(CDC13):1.59(m,4H)，1.83(m,4H),3.79(s，3H),4.76(m,1H),5.08(s,2H)，6.66(t，1H),6.82(m,1H),7.01(m,1H),7.08(m,1H),7.26(m，1H),7.33(m,1H),7.35-7.45(m,4H),8.67(s,1H);m/z392(M+H)十3-(環(huán)戊基氧基)-5-r(苯基曱基)氧基i苯甲酸把3-(環(huán)戊基氧基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯甲酸甲酯(9.25§,28.34mmol)溶解在THF(120mL)中，并加入氬氧化鋰一水合物(3,49g,85.0mmol)在水(60mL)中的溶液。將該雙相溶液于室溫?cái)嚢?6小時(shí)(LCMS顯示反應(yīng)完成80%),加入甲醇(15mL),并將混合物再攪拌4小時(shí)。真空中除去THF,然后加入水(40mL),并用鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7。收集固體，并徹底用冷水(8.85g)洗滌。]HNMR5(d6-DMSO):1.64(m,2H),1.76(m,4H),1.96(m,2H),4.89(m,1H),5.19(s,2H),6.80(s,1H),7.07(s,1H),7.16(s,1H),7.34-7.53(m,5H);m/z311(M+H)+3-〖環(huán)戊基氧基V5-『(苯基甲基)氧基l苯甲酸甲酯將3-羥基-5-{[苯基甲基]氧基}苯曱酸甲酯(10g,38.7mmol)、1-環(huán)戊醇(6.135mL,58.07mmol)和三苯基膦(15.24g,58.07mmol)在氬氣下在THF(166mL)中攪拌，并在水浴中冷卻至5。C。把DEAD(25.3mL,58.1mmol)滴加到混合物中，同時(shí)將內(nèi)部溫度保持在5-10°C。將攪拌繼續(xù)進(jìn)4亍16小時(shí)。將混合物真空濃縮，再溶解在乙酸乙酯(60mL)和異己烷(60mL)中，除去所得沉淀物，并將溶液真空濃縮，獲得了黃色油狀物。將殘余物用Si02色譜法純化，用0-30%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了無色油狀物，其在真空下結(jié)晶成為白色固體。H畫R5(CDC13):1.62(m,2H),1.71-1.98(m,6H),3.90(s,3H),4.76(m，1H),5.08(s,2H)，6.69(m,1H),7.16(m,1H),7.23(m,1H),7.29-7.44(m，5H);m/z325(M+H)十前面描述了3-鞋基-5-{[苯基曱基]氧基}苯甲酸甲酯的制備。實(shí)施例32:34『6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基V比啶-3-基l氧基卜5-(環(huán)戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula>將3-(環(huán)戊基氧基)-5-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺(200mg,0.67mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶(193mg,0,80mmol)、溴三(三苯基膦)銅(186mg,0.2mmol)和碳酸銫(230mg，0.70mmol)溶解/懸在DMA(3.5mL)中。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于200。C加熱40分鐘，然后冷卻，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過二氧化硅色譜法純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為淺黃色泡沫狀物(176mg)。HNMRS(d6-DMSO):1.61(m,2H),1.73(m,4H),1.94(m,2H),2.28(m,2H),3.78(s，3H),4.08(t,2H),4.59(t,2H),4.95(m，1H),6.56(d,1H),6.88(t,1H),7.28(m,1H),7.43(t,1H),7.56(m,1H),7.59(d,1H),7.99(d,1H),8.41(m,1H),10.85(s,1H);m/z462(M+H)+實(shí)施例33:34「5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基1氧基V5-UnR,2R)-2-羥基-l-甲基丙基l氧基VN-n-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-U5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基V54「nS,2S)-2-羥基-1-甲基丙基1氧基)^-(1-甲基-1!1-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1:1)把DIPEA(0.26mL,1.5mmol)力。到5-[(3-([(lR，2R)-2-羥基-l-甲基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1&吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸和5-[(3-U(lS,2S)-2-羥基-l-甲基丙基]氧基)-S-([(l-曱基-lH-吡唑-S-基)氨基]羰基}苯基)氧基]魂嗪-2-甲酸(1:1)(0.16g,0.37mmol)、氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(71mg,0.75mmol)和HATU(299mg,0.79mmol)在DMF(5mL)中的混合物內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入乙酸乙酯(40mL)，并將混合物用水(2x30mL)、鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空濃縮，獲得了黃色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗滌，獲得了非對(duì)映異構(gòu)體的本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。將混合物在ChiralpakIA(250mmx20mm)EG014柱上用手性制備HPLC進(jìn)行分離，用30%乙醇叔丁基曱基醚中的混合物洗脫。將第一個(gè)洗脫的非對(duì)映體(實(shí)施例33a)分離，為白色泡沫狀物(18mg)。&NMRS(CDC13):1.19(d,3H),1.23(d,3H)，2.26-2,34(m,3H),3,74(s,3H),3.77-3.85(m,1H),4.13-4.23(m,3H),4.63(t,2H),6.72(d,1H),6.86(t,1H),7.16-7.22(m,2H),7.27-7.30(m,1H),8.27(d,1H),8.31(s,1H),8.79(d,1H);m/z467(M+H)+將第二個(gè)洗脫的非對(duì)映體(實(shí)施例33b)分離，為白色泡沫狀物(19mg)。麗RS(CDC13):1.19(d,3H),1.22(d,3H),2.27-2.36(m,3H),3.73(s,3H),3.76-3.84(m,1H)，4.13-4.22(m,3H),4.62(t,2H),6.72(d,1H),6.86(t,1H),7.17-7.19(m,1H)，7.21(d,1H),7.28(t,1H),8.26(d,1H),8.40(s,1H),8.79(d,1H);m/z467(M+H)十下面描述5-[(3-U(lR,2R)-2-羥基-l-甲基丙基]氧基)-5-([(l-甲基-lH-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸和5-[(3-([(lS,2S)-2-羥基-l-甲基丙基]氧基)-5-([(l-甲基-lH-吡唑-3-基)氨基]羰基)苯基)氧基]p比嗪-2-曱酸(1:1)的混合物的制備5-r(3-UnR,2RV2-羥基-l-曱基丙基l氣基V5-(rn-甲基-lH-吡唑-3-基)氨基1羰基1苯基)氧基1吡嗪-2-曱酸和5-r(3-HnS,2SV2-羥基-l-甲基丙基l氣基)-54「n-曱基-lH-吡唑-3-基)氨基l羰基}苯基)氧基l吡嗪-2-曱酸n:1)4巴氫氧化鋰一水合物(38mg，0.88mmol)在水(3mL)中的溶液加到5-[(3-([(lR,2R)-2-羥基-l-曱基丙基]氧基)-5-([(l-甲基-lH-吡唑-3-基)氨基]羰基〉苯基)氧基]p比嗪-2-甲酸甲酯和5-[(3-([(lS,2S)-2-羥基-l-曱基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-lH-p比唑-3-基)氨基]羰基)苯基)氧基]吡嗪-2-曱酸甲酯(l:l)(0.26g，0.59mmol)在THF(6mL)中的混合物內(nèi),并將混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。真空中除去THF,并將含水殘余物用檸檬酸調(diào)節(jié)至pH3，然后萃取到乙酸乙酯中，用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS〇4),過濾并真空中除去溶劑，獲得了所需化合物，為白色固體(0.16g)。&麗R5(d6-DMSO):1.16(d,3H),1.26(d,3H),3.84(s,3H),4.20(m,1H),4.49(m,1H)，4.89(d,1H),6.64(d,1H),7.13(t,1H),7.49(s,1H),7.59(s,1H)，7.67(d,1H),8.72(d,1H),8.85(d,1H),10.93(s,1H),13.53(s,1H);m/z426(M-H)-甲基5-[(34『niURV2-羥基-i-甲基丙基i氣基V54rn-甲基-m-吡唑-3-基)氨基1羰基}苯基)氧基1吡嗪-2-羧酸酯和甲基5-『(3-uns,2s)-2-羥基-i-甲基丙基i氣基v54『n-曱基-m-吡唑-3-基)氨基1羰基}苯基)氧基1吡嗪-2-羧酸酯(1:1)將3-羥基-5-([(lR,2R)-2-羥基-l-曱基丙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺和3-羥基_5-([(1S,2S)-2-羥基-l-曱基丙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺(l:l)(230mg,0.75mmol)、曱基5-氯吡嗪-2-欺酸酯(195mg,1.13mmol)和碳酸鉀(208mg,1.51mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于130。C攪拌3小時(shí)。真空中除去溶劑，并加入水。將混合物酸化，萃取到乙酸乙酯中，并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮，獲得了黃色泡沫狀物(265mg),將其在不進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。NMR5(CDC13):1.29(m,6H),1.99(s，1H),3.80(s,3H),3.90(五重峰，1H),4.05(s,3H),4.25(五重峰，1H),6.82(d,1H),6.95(t,1H),7.30(m,2H),7.39(s,1H),8.55(s,1H),8.55(s,1H),8.86(s,1H);m/z442(M+H)十前面描述了3-羥基-5-([(lR,2R)-2-羥基-l-曱基丙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羥基-5-U(lS,2S)-2-羥基-l-甲基丙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺(l:l)的制備。實(shí)施例34:3"「5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-l,3-噻唑-2-基l氧基V5-(rnSVl-曱基-2-(曱氧基)乙基l氧基VN-(5-甲基吡嗪-2-基)苯曱酰把碳酸銫(489mg,1.5mmol)加到3-羥基-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(5-曱基吡口秦-2-基)苯甲酰胺(159mg,0.5mmol)和5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯-l,3-噻唑(152mg,0.75mmol)在乙腈(5mL)中的溶液內(nèi)，并將攪拌著的混合物在微波反應(yīng)器中于120。C加熱1小時(shí)。把混合物冷卻至室溫和常壓，真空中除去乙腈，殘余物在水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得所需產(chǎn)物(181mg)。&NMR5(CDC13):1.3(d,3H),2.35(m,2H),2.5(s,3H),3.3(s,3H),3.45-3.55(m,2H),4.1-4.4(m,4H),4.55(m,1H),7.0(d,1H),7.35(d,1H),7.45(s,1H),7.45(s,1H),8.05(s，1H),8.4(s,1H)和9.45(s,1H).m/z484(M+H)+.采用類似的方法由3-羥基-5-{[(18)-1-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基}_N_(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺或3-羥基-5-[(1S)-2-曱氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺和適宜的氯代雜環(huán)制得以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table>**該化合物/人乙醚中部分結(jié)晶；mpt:熔化開始80.7。C。***實(shí)施例34b,3-{[5_(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡。秦-2-基]氧基)-5-U(lS)-]-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(S-甲基口比嗪-2-基)苯甲酰胺，也是采用以下方法制備的。將3-羥基-5-{[(18)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-^(5-甲基他嗪-2-基)苯曱酰胺(25.4g,80.0mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-氯吡。秦(17.4g,88.0mmol)和碳酸鉀(33.1g,240mmol)在乙腈(254mL)中的混合物于60。C加熱24小時(shí)。通過蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯(15vol)和水(IOvol)之間分配。把層分離，將水層再萃取到乙酸乙酯(2xlOvol)中，并將合并的有機(jī)物用水(2x5vol)、鹽水(5vol)洗滌，干燥(MgS04)，過濾，真空中濃縮。將殘余物用Sl02色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得了所需化合物，為泡沫狀物(33.7g)。把該純材料溶解在熱的叔丁基甲基醚(30vols)中，加入真正的結(jié)晶樣本以用作晶種(從小規(guī)模結(jié)晶中分離出晶種，其中是把產(chǎn)物溶解在最少所需量的熱的叔丁基甲基醚中，然后加入異己烷，刮擦燒瓶以促進(jìn)結(jié)晶)并攪拌過夜。將混合物冷卻并通過過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物(熔化開始U0.3。C)(29.1g).&麗R5(d6-DMSO):1.27(d,3H),2.30(qum,2H),2.49(s,3H),3.31(s,3H),3.47-3.56(m,2H),4.10(t，2H),4.57(t,2H),4.79(td，1H),7.13(t,1H),7.48(td,1H),7.57(td,1H),8.36(d,1H),8.56(d,1H),8.69(d,m),9.26(d,1H),11.00(s,1H);m/z479(M+H)十可通過以下方法將該晶形轉(zhuǎn)化成不同晶形將大約30mg材料置于具有磁蚤(magneticflea)的小瓶中，并且加入大約1mL水。向其中加入幾(3)滴甲醇，把小瓶用塞子密封。然后讓該漿液于室溫(25。C)在》茲板上攪拌。3天后，把樣本從磁板上移走，取下塞子，讓漿液處于周圍環(huán)境條件下干燥。通過XRPD分析表明了新的晶形(在110.2。C開始熔化)是不同晶形。也可以通過將化合物在水中的漿液進(jìn)行攪拌，使本標(biāo)題化合物形成結(jié)晶。下面描述3-羥基-5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(5-甲基吡。秦-2-基)苯曱酰胺的制備3-羥基-5^「nS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基l氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>把10%披鈀碳(700mg)加到3-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(5-曱基吡溱-2-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯曱酰胺(7.0g,17.2mmol)在乙醇(125mL)中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫在氫氣下攪拌4小時(shí)。過濾除去催化劑，并將乙醇在真空中蒸發(fā)。將殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得了所需化合物(4.22g)。HNMR5(CDC13):1.25(d,3H),2.5(s,3H),3.3(s,3H),3.4-3.5(m,2H),4.5(m,1H),6.3(br,1H),6.55(s,1H),6.9(s,1H),6.95(s,1H),8.05(s,1H),8.45(s,1H)和9.5(s,1H).m/z318(M+H)+也可以用曱醇作為溶劑并4吏用5bar壓力氫氣來進(jìn)4亍該反應(yīng)。3-UOS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基l氧基卜N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-r(苯基曱基)氧基l苯曱酰胺把草酰氯(2.1mL,24.0mmol)加到3-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基曱基]氧基}苯甲酸(6.32g，20.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將化合物在真空中蒸發(fā)為殘余物，將其溶解在DCM(25mL)中，并于5。C-10。C加到攪拌著的2-氨基-5-曱基吡溱(2.29g,21.0mmol)和吡啶(1.94mL,24.0mmol)在DCM(100mL)中的混合物內(nèi)。將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，并將DCM在真空中蒸發(fā)。把殘余物在水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)之間分配，并將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)為殘余物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(7.0g)。&NMR5(CDC13):1.3(d,3H),2.5(s，3H),3.3(s,3H),3.4-3.5(m,2H),4.5(m,1H),5.0(s,2H)，6.7(s,1H),7.0(s,1H),7.05(s,1H),7.35(m,5H)，8.05(s，1H),8.3(s,1H)和9.5(s,1H).m/z408(M+H)+.文獻(xiàn)[TetrahedmnLett.2002,9287]中描述了2-氨基-5甲基吡。秦的制備。前面描述了3-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-5-U苯基甲基]氧基)苯曱酸的制備。前面描述了3-羥基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基)苯曱酰胺的制備。前面描述了卣代雜環(huán)5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯-l,3-噻唑，5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶，2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-氯吡嗪，5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯吡啶和4-(氮雜環(huán)丁烷小基羰基)-2-溴-1,3-p塞唑的制備。下面描述了用于實(shí)施例34e-f的5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-溴-4-甲基-l,3-噻唑的制備5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基V2-溴-4-甲基-l,3-噻唑把草酰氯(0.47mL;5.41mmol)加到2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(1.0g;4.5mmol)在DCM(25mL)中的溶液內(nèi)。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，并將DCM在真空中蒸發(fā)，將殘余物與曱苯(2x5mL)共沸，并加到氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(503mg;5.41mmol)和三乙胺(2.3mL;16.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，將DCM真空蒸發(fā)，并將殘余物在水(75mL)和乙酸乙酯(150mL)之間分配。將有才幾層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用40%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了固體，將其從乙酸乙酯/異己烷中結(jié)晶，獲得了所需化合物(490mg)。^NMRS(CDC13):2.35(m,2H),2.55(s,3H)和4.1(t,4H).實(shí)施例35:3-{「5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基1氧基{-5-「(1-曱基乙基)氧基l-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺mmol)在乙腈(5mL)中的溶液內(nèi)，并將攪拌著的混合物在微波反應(yīng)器中于120。C加熱1小時(shí)。把混合物冷卻至室溫和常壓，并將乙腈在真空中蒸發(fā)，把殘余物在水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用75%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(167mg)。麗R5(CDC13):1.3(d，6H),2.3(m,2H),2.5(s,3H),4.1-4.3(m,4H),4.55(m，1H)，6.85(d,1H),7.2(d,1H),7.3(s,1H),8.05(s,1H),8.1(s,1H),8.2(s,1H)8.3(s,1H)和9.45(s,1H).m/z482(M+H)十采用類似的方法由3-羥基-5-[(1-曱基乙基)氧基]->^(5-甲基吡嗪-2-基)苯曱酰胺和適宜的卣代雜環(huán)制得以下化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)m/zNMR35a。廣Y丫0V"》。0449(M+H)+,HNMRS(CDC13):1.3(d,6H),2.3(m'2H),2.5(s,3H),4.2ft4H),4.55(m,1H),4.6&2H),6.8(41H),7.2(s,1H),7.35(s，1H),8.05(s，1H),8.25(s,1H),8.35(s,1H),8.8(s,1H)和9.45(s,1H).35b。廣Y0448(M+H)+!HNMRS(CDC13):1.3(d,6H),2.3(m,2H),2.5(s,3H),4.15(t,2H),4.3(t,2H),4.55(m,1H),6.8(d,1H),6.95(d,1H),7.2(d,1H),7.25(41H)，8.0(dd,1H),8.1(s,1H),8.35(s,1H)8.4(s,1H)和9.45(s,1H).35c*匕nHo468(M+H)+'HNMRS(DMSOd。1.3(d,6H),2.25(叫2H),2,45(s，3H),3.3(s'3H),4.0—4.2(br,4H),4.8(叫1H),7.2(d,1H),7.6(d,2H),8.35(s,叫9,25(s,1H)和ll，O(s,1H).*該化合物是從乙酸乙酯和異己烷中結(jié)晶；mpt:在140.4。C開始熔化。下面描述3-羥基-5-[(1-曱基乙基)氧基]->^(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制備3-羥基-5-「n-曱基乙基)氧基l-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯曱酰胺OH把10%披鈀碳(550mg)加到3-[(1-曱基乙基)氧基]-:^-(5-曱基吡嗪-2-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯曱酰胺(5.5g，14.6mmol)在乙醇(75mL)和THF(50mL)中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫在氫氣下攪拌24小時(shí)。過濾除去催化劑，并將濾液真空濃縮為殘余物，將其從乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得了所需化合物(3.42g)。丄HNMR5(CDC13):1.3(d,6H),2.5(s,3H)，4.5(m,1H),5.8(br,1H),6.5(d,1H),6.9(d,1H),6.95(d,1H),8.05(s,1H)，8.4(s,1H)和9.5(s,1H).m/z288(M+H)+3-rn-甲基乙基)氧基1-^(5-甲基吡嗪-2-基)-5-rr苯基曱基)氧基i苯曱酰胺把草酰氯(2.1mL,24.0mmol)加到3-[(l-曱基乙基)氧基]-5-[(苯基曱基)氧基]苯甲酸(5.72g,20.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。把混合物真空蒸發(fā)為殘余物，將其溶解在DCM(25mL)中，并于5。C-1(TC加到攪拌著的2-氨基-5-甲基吡嗪(2.29g，21.0mmol)和吡咬(1.94mL,24.0mmol)在DCM(100mL)中的混合物內(nèi)。該混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，把DCM在真空中蒸發(fā)為殘余物，將其在水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用30%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，并從乙酸乙酯/異己烷中結(jié)晶，獲得了所需化合物(5.52g)。&麗R5(CDC13):1.3(d,6H),2.5(s,3H),4.5(m,1H),5.0(s,2H),6.6(s,1H),6.95(s,1H),7.0(s,1H),7.35(m，5H),8.05(s,1H),8.3(s,1H)和9.5(s,1H).m/z378(M+H)+前面描述了3-[(l-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸和2-氨基_5-曱基吡。秦的制備。前面描述了卣代雜環(huán)5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶，2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-氯吡嗪，5-(氮雜環(huán)丁烷小基羰基)-2-氯吡啶和5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-溴-4-甲基-l,3-噻唑的制備。實(shí)施例36:3-{「6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基>比啶-3-基1氧基卜54「(15)-1-曱基-2-(甲氧基)乙基l氧基VN-(5-甲基吡嗪-2-基)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>把碳酸銫(489mg,1.5mmol)加到3-羥基-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯曱酰胺(159mg,0.5mmol)和2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(181mg,0.75mmol)和溴三(三苯基膦)銅(93mg,0.1mmol)在DMA(5mL)中的溶液內(nèi)，并將攪拌著的混合物在孩i波反應(yīng)器中于160。C加熱4小時(shí)。把混合物冷卻至室溫和常壓，在水(75mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配，并將有才幾層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空蒸發(fā)。將殘余物用Si02色譜法純化，乙酸乙酯洗脫，獲得了從乙醚中結(jié)晶的所需化合物(45mg,熔化開始U3.8。C)。也可以將該化合物/人乙酸乙酯中結(jié)晶，產(chǎn)生另一晶體形式(熔化開始132.7°C)。！HNMR5(CDC13):1.3(d，3H),2.3(m,2H),2.5(s,3H),3.3(s,3H),3.45-3.55(m,2H)4.2(t，2H),4.55(m,1H),4.65(t,2H),6.75(d,1H),7.05(d,1H),7.25(s,1H),7.3(d,1H),8.0(s,1H),8.05(d,1H),8.25(d,1H)，8.3(s,1H)和9.45(s1H).m/z478(M+H)+前面描述了2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶和3-羥基-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制備。實(shí)施例37:3J「6-〖氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基l氧基卜5-「n-甲基乙基)氧基l-N-〖5-曱基吡嗪-2-基)苯曱酰胺把碳酸銫(489mg,1.5mmol)加到3-羥基-5-[(l-曱基乙基)氧基]-^[-(5-甲基吡。秦-2-基)苯甲酰胺(144mg,0.5mmol)和2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶(181mg,0.75mmol)和溴三(三苯基膦)銅(93mg,0.1mmol)在DMA(5mL)中的溶液內(nèi)，并將攪拌著的混合物在微波反應(yīng)器中于160。C加熱4小時(shí)。4巴混合物冷卻至室溫和常壓，在水(75mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配，將有才幾層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空中蒸發(fā)。將殘余物用Si02色譜法純化，用75%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(/人乙醚中結(jié)晶的)(72mg)。！HNMRS(CDC13):1.3(d,6H),2.3(m,2H),2.5(s,3H)，4.2(t,2H),4.5(m,1H),4.65(t,2H),6.7(s,1H),7.05(s,m),7.2(s,1H)，7.3(d,1H)，8.0(br,2H),8.3(br,2H)和9.45(s,1H).m/z448(M+H)+Mpt(熔化開始)125.7°C.前面描述了2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶和3-羥基-5-[(l-曱基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡溱-2-基)苯甲酰胺的制備。實(shí)施例38:3"「5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基1氧基V5-(「nSVl-曱基-2-(甲氧基)乙基l氣基VN-lH-吡唑-3-基苯曱酰胺將l,l-二甲基乙基3-U(3-羥基-5-([(lS)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基)-1H-吡唑-l-甲酸酯(196mg，0.5mmol)、5-(氮雜環(huán)丁烷陽l畫基羰基)-2,3畫二氯吡啶(128mg,0.55mmol)和碳酸鉀(138mg,1.0mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于12(TC攪拌4小時(shí)。真空中除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得褐色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用50-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(142mg)。&NMR5(CDC13):1.26(d,3H),2.31(quin,2H),3.33(s,3H),3.43-3.53(m,2H),4.11-4.33(m,4H),4.54(q,1H),6.78(s,1H),6.86(s,1H),7.24(s,1H),7.33(s,1H),7.42(s,1H),8.06(d,1H),8.12(s,1H),9.98(s,1H);m/z486(M+H)十前面描述了U-二曱基乙基3-U(3-羥基-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯基)羰基]氨基卜lH-吡唑-l-甲酸酯和5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶的制備。實(shí)施例39:3J「5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基V3-氯吡啶-2-基l氧基V5-WlSVl-甲基-2-(甲氧基)乙基l氧基^N-U-噻唑-2-基苯曱酰胺把DIPEA(0.129mL)加到3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基卜5-U(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯曱酸(168mg),HATU(190mg)和2-氨基噻唑(40mg)在DMF(2mL)中的懸浮液內(nèi)，并將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入水(30mL),并將混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgS04),并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用50-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(75mg)。NMR5(CDC13):1.27(d,3H),2.31(qum,2H),3.33(s，3H)，3.41-3.55(m,2H),4.12-4.33(m,4H),4.55(q,1H)，6.91(d,1H),6.95(s,1H)，7.30(s,1H),7.31(d，1H),7.40(s,1H),8.08(s，1H),8.16(s,1H);m/z503(M+H)十采用類似的方法由3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基〗氧基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯甲酸、3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]苯甲酸、3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基"比嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯曱酸、3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基卜5-U(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯甲酸、3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯甲酸或3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)敗啶-3-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]苯甲酸和適宜的氨基雜環(huán)，制得以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table>*該反應(yīng)是使用作為氨基雜環(huán)的1,l-二曱基乙基3-氨基-lH-吡唑-l-曱酸酯進(jìn)行的，將所得產(chǎn)物溶解在乙腈(4mL)和乙醇(0.5mL)中，并在微波反應(yīng)器中于15(TC加熱12分鐘。把混合物冷卻，然后真空濃縮，獲得了所需產(chǎn)物。+該化合物是使用汽相懸滴擴(kuò)散技術(shù)(vapourdiffusiontechniques),從乙酸乙酯和異己烷中結(jié)晶的。++該化合物是從乙腈中結(jié)晶的，熔點(diǎn)(熔化開始)108.5。C。前面描述了1,l-二甲基乙基3-氨基-lH-吡唑-l-甲酸酯的制備。下面給出3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸的制備3-(「5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基l氧基V5-UOS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基1氧基1苯甲酸將3-羥基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(240mg,0.1mmol)、5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(278mg,1.2mmol)和碳酸鉀(276mg,2.0mmol)在DMA(5mL)中的混合物于120。C攪拌16小時(shí)。把溶液倒入水(30mL)中，用1N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得了3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基〗氧基}-5-{[(")-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯甲酸甲酯(僅通過LCMS數(shù)據(jù)所證明，m/z435(M+H)+)，為褐色油狀物(550mg)。把粗制的3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基}苯甲酸曱酯(434mg,lmmol)溶解在THF(15mL)和曱醇(5mL)中，然后加入1N氬氧化鋰水溶液(2mL)繼之滴加水直到獲得清澈溶液為止。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并通過蒸發(fā)除去有機(jī)物。將水溶液過濾，用乙酸乙酯(IOmL)萃取，并將水層用2N鹽酸酸化。將酸化了的層用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，并將合并的有機(jī)萃取液用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，并在真空中濃縮，獲得了所需化合物，為灰白色油狀物(375mg)。&NMR5(CDC13):1.27(d,3H),2.32(quin,2H),3.34(s,3H),3.42-3.55(m,2H),4.13-4.34(m,4H),4.54(q,1H),6.93(s,1H),7.40(s,1H),7.48(s,1H),8.08(s，1H)，8.19(s,1H),m/z421(M+H)+3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯p比啶-2-基]氧基)-5-[(l-曱基乙基)氧基]苯甲酸、3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基)-5-[(l-甲基乙基)氧基]苯甲酸和3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)苯曱酸是采用類似的方法，由3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯或3-羥基-5-[(1-曱基乙基)氧基]苯甲酸曱酯和適宜的鹵代雜環(huán)制得的。結(jié)構(gòu)m/zNMR0,、o0391(M+H)+NMRS(CDC13):1.29(d,6H),2.31(quin，2H),4.1卜4,35(m>4H),4.53(quiiu1H),6.87(s,IH)，7.37(s,1H),7.42(s:,1H),8.09(s,1H),8.19(s,1H)"》。0358(M+H)+JHNMRS(d6-DMSO):1.28(6H,d)，2.26-2.34(2H,quin),4.10(2H,t),4.56(2H,t),4.65-4.71(1H,quin)，7.11(1H,t)，7.29(1H,s),7.33(m's),8.53(IH，s)38,66(lfj,s)<table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table>'HNMRS(CDC13):1.27(d,3H)，2.31(—,2H)，3.33(s,3H),3.41-3.55(nx,2H),4.20("2H),4.50-4.57(邁，1H),4.62(t,2H),6.92(t,1H)，7.39(s，1H)，7.49(s,1H),8,25(s,1H),8.78(s,1H)下面描述3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯曱酸的制備3-H6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-3-基l氧基l5-rn-甲基乙基)氧基l苯曱酸將3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯曱酸甲酯(0.84g,4mmo1)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡咬(1.16g,4.8mmol)、碳酸銫(3.92g,1.2mmol)和溴三(三苯基膦)銅(I)(744mg,0.8mmol)在DMA(20mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于160。C攪拌6小時(shí)。將混合物用水(IOOmL)稀釋，用乙酸乙酯(2x20mL)洗滌，將水層過濾，然后用2N鹽酸酸化。把酸性層用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，將合并的有機(jī)物用水(2x20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04),并在真空中除去溶劑。將殘余物用乙醚研制，獲得了所需化合物，為白色固體(1.06g)。^NMRS(d6-DMSO):1.28(d,6H)2.28(qmn,2H),4.08(t,2H),4.59(t,2H),4.69(quin,1H),6.98(t,1H),7.10(s,1H),7.28(s,1H),7.56(d,1H),7.99(d,1H),8.41(s,1H);m/z357(M+H)十3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基卜5-U(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯甲酸是采用類似的方法，由2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴p比啶和3-羥基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]苯甲酸曱酯制得的。<table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>前面描述了3-羥基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]苯甲酸曱酯、曱基3-羥基-5-[(l-曱基乙基)氧基]苯甲酸曱酯和適宜的面代雜環(huán)的制備。3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他嗪-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-lH-吡唑-3-基苯甲酰胺，實(shí)施例39k,也是采用以下方法，由1,1-二甲基乙基3-[((3-羥基-5-[(l-甲基乙基)氧基]苯基)羰基)氨基]-lH-吡唑-l-甲酸酯制備的。把1,1-二曱基乙基3-[({3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基〗-lH-吡唑-l-甲酸酯(56.3g,0.16mol)溶解在乙腈(500mL)中,并置于3L固定容器中。加入碳酸鉀-325目-(64.5g,0.47mol),然后加入2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-氯吡。秦(33.5g,0.17mol),用100mL乙腈進(jìn)行進(jìn)料沖洗。在氮?dú)庀聦⒒旌衔锟焖贁嚢璨⒓訜嶂?0°C。再加入乙腈(250mL),1.5小時(shí)后，加入DMF(150mL)以溶解殘余物固體材料。將反應(yīng)攪拌過夜，然后冷卻至室溫并過濾。將濾液真空濃縮以除去乙腈，并在攪拌下把殘余溶液倒入水(1500mL)中。將沉淀固體過濾，溶解在DCM(560mL)中，用1:1鹽水/飽和碳酸氫鈉水溶液(2x500mL)洗滌并干燥(MgSO4)。將有機(jī)溶液過濾和TFA(50mL)。將溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加入TFA(50mL)，并將混合物于3CTC攪拌另外3小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢柽^夜。真空下除去溶劑，并將殘余物與甲苯共沸。把橙色油狀殘余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，并用々包和碳酸氬鈉溶液(2x500mL)、鹽水(500mL)洗滌，干燥(MgS04)并濃縮，獲得淺黃色蠟狀固體(64g)。將該固體于45。C用乙酸乙酯(200mL)研制2小時(shí)，過濾，用乙酸乙酯洗滌，并在真空箱中于40。C干燥過夜，獲得了白色固體(52g)。將粗固體產(chǎn)物在二氧化珪上進(jìn)行柱色^普法純4^,用7N氨的甲醇'溶液在DCM中的混合物進(jìn)4亍洗脫(0.5-6.5%曱醇梯度)，獲得了純的所需材料[純產(chǎn)物l](23.6g,HPLC表明純度99.1%)和從混合級(jí)分和上述液體中回收的不純的材料(34.5g,HPLC表明純度82.80/。)。把不純的材料溶解在DCM(50mL)中，并結(jié)晶出白色固體。過濾除去固體，并用DCM洗滌，獲得了純的所需材料[純產(chǎn)物2](6.5g,HPLC表明純度98.3%)。將濾液在氧化硅上進(jìn)行柱色譜法純化，用7N氨的甲醇溶液在DCM中的混合物洗脫(0-5%甲醇梯度)，獲得了所需材料[純產(chǎn)物3](18.3g,HPLC表明純度98.7。/。)。把純產(chǎn)物l、2和3合并(48.4g)并裝載到3L固定容器中。把乙酸乙酯(500mL,10vol)加到混合物中，并將混合物在攪拌下加熱至回流，再加入乙酸乙酯(400mL,8vol)，并通過熱過濾除去剩余的固體。將濾液冷卻至60。C,并滴加異己烷(250mL)。用大約1小時(shí)把漿液冷卻至20。C,然后于室溫?cái)嚢柽^夜。過濾該漿液，并將固體用異己烷(2x200mL)洗滌，然后在真空箱中于40。C干燥，獲得白色固體(34.5g)。將該固體在真空箱中于6(TC進(jìn)一步干燥過夜，獲得所需化合物，為白色粉末(33.1g)。其為與前面所描述的不同的晶體形式，熔點(diǎn)(熔化開始)113.8°C。前面描述了2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-氯吡溱的制備。下面描述1,1-二甲基乙基3-[({3-羥基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸酯的制備。U-二曱基乙基3-「({3-羥基-5-「(1-甲基乙基)氧基l苯基l羰基)氨基l-lH-吡唑-l-曱酸酯把1,1-二曱基乙基3-[({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基曱基)氧基]苯基)羰基)氨基]-lH-吡唑-l-曱酸酯(76.4g，0.17mol)溶解在乙醇(750mL,10vol)中，并加入10%披鈀碳(水濕潤的)(7.5g)。將混合物在25。C和5bar壓力下氫化18小時(shí)。通過celite⑧過濾除去催化劑，并將濾餅用甲醇(250mL)洗滌。將合并的濾液在真空下濃縮，獲得了淺褐色泡沫狀固體，將其在二氧化硅上進(jìn)行色i脊純化，用10-70%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需材料，為白色泡沫狀固體(56.4g)。^NMR5(CDC13):1.30(d,6H),1.640,9H),4.49-4.55(m,1H),6.67(t,1H),6.98(d,2H),7.10(d，1H),8.02(d,1H),9.21(s,1H);m/z360(M-H)-u-二曱基乙基3-『m-「n-曱基乙基)氧基i-5-「〖苯基甲基)氧基i苯基)羰基)氨基l-lH-吡唑-l-曱酸酯"fc草酰氯(76mL,0.87mol)在DCM(125mL)中的溶液滴加到3隱[(1陽甲基乙基)氧基]-5-[(苯基曱基)氧基]苯曱酸(50g,0.17mol)和DMF(1mL)在DCM(300mL)中的漿液內(nèi)。將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在真空下除去溶劑，并將殘余物與甲苯(200mL)共沸。把油狀殘余物溶解在無水吡啶(100mL)中，并在氮?dú)庀聦⒃摶旌衔镉?分鐘加在1,1-二甲基乙基3-氨基-lH-吡唑-l-曱酸酯(38.4g,0.21mol)在無水吡啶(325mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，真空下除去溶劑，并將殘余物與甲苯共沸。將殘余物在DCM(500mL)和水(500mL)之間分配，并將有機(jī)層用飽和碳酸氬鈉水溶液(500mL)、鹽水(500mL)洗滌并干燥(MgSO4)。將有機(jī)溶液在真空下濃縮，并將殘余物與甲苯共沸兩次，獲得了橙色樹脂狀物(88.8g)。將該樹脂狀物在二氧化硅上色譜法純化，用25-50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需材料，為淺黃色泡沫狀物(76.4g)。iH雨R5(CDCl3):1.33(d,6H),1.56(s，9H),4.49-4.55(m,1H),5.04(s,2H),6.69(t,1H),7.00(t,1H),7.06-7.07(m,1H),7.17(d,1H),7.32-7.45(m,5H),8.04(d,1H),9.48(s,1H);m/z450(M-H)—前面描述了3-[(l-曱基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯曱酸和1,1-二甲基乙基3-氨基-lH-吡唑-l-甲酸酯的制備過程。實(shí)施例40:3-{「5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基1氧基卜N-n,5-二曱基-lH-吡唑-3-基)-5-^lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基l氧基)苯甲酰胺將N-(l,5-二曱基-lH-吡唑-3-基)-3-羥基-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺(0.62mmol)在乙腈(5mL)中的溶液用碳酸鉀(1.24mmol)和5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶(0.68mmol)處理，然后在微波反應(yīng)器中加熱至12(TC4.5小時(shí)。將混合物真空蒸發(fā)，然后在DCM(20mL)和水(20mL)之間分配。將有機(jī)物真空蒸發(fā)，然后在二氧化硅上色譜法純化，用0-10%曱醇在乙酸乙酯中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(160mg)。&NMR5(d6-DMSO):1.25(d,3H),2.24(s,3H)，2.26(m,2H),3.30(s,3H),3.50(m,2H),3.66(s,3H),4.05(t,2H),4.37(t,2H),4.78(m,1H),6.42(s,1H),7.03(t,1H),7.38(t,1H)，7.51(t,1H),8.23(d,1H),8.34(d,1H),10.76(s,1H);m/z514,516(M+H)十前面描述了5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶的描述。下面描述N-(l,5-二曱基-lH-吡唑-3-基)-3-羥基-5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基}苯曱酰胺的制備N-n,5-二曱基-lH-吡唑-3-基)-3-羥基-5-(「nS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基l氧基l苯曱酰胺將N-(1,5-二甲基-lH-吡唑-3-基)-3-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(2.57mmol)在乙醇(40mL)中的溶液在氬氣下用10Q/Q披鈀碳(100mg,用O.lmL水和lmL乙醇濕潤的)處理。將燒瓶抽真空并用氫氣填充，將該操作重復(fù)4次。將該混合物于室溫在氫氣下攪拌過夜，然后將反應(yīng)通過celite⑧過濾，并將濾餅用乙醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)洗滌。將合并的有機(jī)層在真空中蒸發(fā)，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(597mg)。&NMR5(d6-DMSO):1.23(d,3H),2.25(s,3H),3.31(s,3H),3.47(m,2H),3.66(s,3H),4.66(m,1H),6.40(s,1H),6.46(t,1H),6.95(t,1H),7.06(t,1H),9.60(s,1H),10.49(s,1H);m/z320(M+H)十N-n,5-二曱基-lH-吡唑-3-基V3-nnSVl-甲基-2-(甲氧基)乙基l氧基)-5-r(苯基甲基)氧基i苯甲酰胺將3-[(lS)-2-曱氧基-(l-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基曱基]氧基〉苯曱酸(4.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液用1,5-二甲基-lH-吡唑-3-基胺(4.52mmol)、DIPEA(5.93mmol)和HATU(3.85mmol)處理，并于室溫在氬氣下攪拌過4復(fù)。把混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌并真空蒸發(fā)，然后在二氧化硅上進(jìn)行色譜法純化，用20-80%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為黃色油狀物(1.05g)。力NMRS(d6-DMSO):1.23(d,3H),2.25(s,3H),3.30(s,3H),3.48(m,2H),3.67(s，3H),4.71(m，1H),5.16(s,2H),6.42(s,1H),6.73(t,1H),7.20(t,1H),7.26(t，1H),7.34(m,1H),7.41(m,2H),7.46(m,2H),10.62(s,1H);m/z410(M+H)十前面描述了3-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-5-([苯基甲基]氧基)苯甲酸的制備。1,5-二甲基-lH-吡唑-3-基胺是按照文獻(xiàn)方法[J.HetChem.,(1982),19,1267]制備的。實(shí)施例41:3"「5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基V3-氯吡啶-2-基l氧基l-N-n,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-U2-氟-l-(氟甲基)乙基l氧基l苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage183</formula>將N-(l,5-二曱基-lH-吡唑-3-基)-3-([2-氟-l-(氟甲基)乙基]氧基)-5-羥基苯曱酰胺(0.61mmol)在乙腈(5mL)中的溶液用碳酸鉀(1.23mmol)和5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2,3-二氯吡啶(0.68mmol)處理，然后在微波反應(yīng)器中加熱至120。C4小時(shí)。將混合物過濾并真空蒸發(fā)，然后在二氧化硅上進(jìn)行色譜法純化，用0-5%甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(175mg)。&NMR5(d6-DMSO):2.27(m,5H),3.66(s,3H),4.06(t,2H),4.37(t,2H),4.65(m,1H),4.73(m,1H),4.77(m,1H),4.85(m,1H),5.10(m,1H),6.42(s,1H),7.16(t，1H),7.45(t,1H),7.60(t,1H),8.23(d,1H),8.35(d,1H),10.71(s,1H)m/z520(M+H)+前面描述了5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡啶的制備。下面描述N-(l,S-二曱基-m-吡唑-S-基》-(P-氟-H氟曱基)乙基]氧基卜5-羥基苯曱酰胺的制備N-(l》二甲基-lH-吡唑-3-基)-34「2-氟-l-(氟曱基)乙基l氧基l-5-羥基苯甲酰胺將N-(1,5-二甲基-lH-吡唑-3-基)-3-([2-氟-l-(氟曱基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.89mmol)在乙醇(30mL)中的溶液用10。/o披鈀碳(78mg,用1mL乙醇濕潤的)處理。將燒瓶抽真空并用氫氣填充，并將該操作再重復(fù)4次。將混合物于室溫在氳氣下攪拌過夜，然后將混合物通過celite過濾，并將濾々并用乙醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)洗滌。將合并的有機(jī)物真空蒸發(fā)，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(613mg)。丄HNMR5(d6-DMSO):2.52(s,3H),3.66(s,3H),4.66(m,2H),4.77(m,2H),4.97(m,1H),6.41(s,1H),6.56(t,1H),7.02(m,1H),7.15(t，1H),10.52(s,1H);m/z326(M+H)十N-n、5-二甲基-lH-吡唑-3-基)-34〖2-氟-l-(氟曱基)乙基l氧基V5-『(苯基曱基)氧基l苯曱酰胺3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基曱基)氧基]苯曱酸(2.%mmol)在DMF(5mL)中的溶液用1,5-二甲基-lH-吡唑-3-基胺(3.11mmol)、DIPEA(5.93mmol)和HATU(3.85mmol)處理，并于室溫?cái)嚢柽^夜。把混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空蒸發(fā)，然后在二氧化硅上進(jìn)行色譜法純化，用50-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為無色玻璃狀物(784mg)。丄H畫R5(d6-DMSO):2.81(s,3H),3.67(s,3H),4.66(m,2H),4.78(m,2H),5.04(m,1H),5.69(s,2H),6.43(s,1H),6.85(t,1H),7.28(m,1H),7.32(m,1H),7.35(m,1H),7.41(m,2H),7.47(m,2H),10.64(s,1H);m/z416(M+H)+前面描述了3-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯曱酸和1,5-二甲基-lH-吡唑-3-基胺的制備。實(shí)施例42:3-{『6-〖氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)噠嗪-3-基1氧基卜5-川18)-1-曱基-2-(甲氧基)乙基l氧基卜N-n-曱基-lH-吡唑-3-基〗苯甲酰胺將3-(氮雜環(huán)丁垸-1-基羰基)-6-氯噠嗪(45mg,0.23mmol)、3-羥基-5-[(lS)-2-曱氧基-(l-曱基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺(70mg,0.23mmol)和碳酸鉀(63mg,0.46mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在SmithCreator微波反應(yīng)器中于13(TC攪拌1小時(shí)。過濾去固體，并真空中除去溶劑。將殘余物通過反相制備HPLC純化，用5-95%乙腈在水(+0.2%TFA)中的混合物洗脫，用甲醇洗脫，獲得所需產(chǎn)物，為無色固體(97mg)。&NMRS(CDC13):1.34(3H,d),1.66(3H,s),2.33-2.41(2H,m),3.40(3H,s),3.48-3.52(1H,m),3.56-3.60(1H,m),3.79(3H,s),4.27(2H,d),4.58-4.62(1H,m),4.76(2H,t),6.79(1H,d),6.97(1H,t),7.25-7.29(3H,m),7.35-7.36(1H,m),8.26-8.28(1H,m),8.49(1H,s);m/z467(M+H)十前面描述了3-羥基-5-[(lS)-2-曱氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-曱基-1&吡唑-3-基)苯甲酰胺的制備。下面描述3-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-6-氯噠嗪的制備3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-6-氯噠嗪4巴三氯氧化石岸(50mL)加到6-羥基。達(dá)。秦-3-羧酸(9.82g,70.05mmol)中，并將所纟尋溶液加熱至回流。45分鐘后，將溶液冷卻，并減壓除去過量的三氯氧化磷。把THF(50mL)加到黑色殘余物中，并將所得溶液冷卻至0"C。滴加三乙胺(9.77mL,70.05mmol)和氮雜環(huán)丁烷(4.0g,70.05mmol)。將所得混合物加熱至室溫，并攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)并加入水(50mL),然后用氫氧化鈉溶液將殘余物調(diào)節(jié)至pH8。將水層用乙酸乙酯萃取五次，將合并的有機(jī)層干燥(MgS04),并除去溶劑，獲得了粗產(chǎn)物，為黑色油狀物。將樣本通過制備HPLC純化，用5-95%乙腈在水(+0.2%TFA)中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體(135mg)。&NMRS(CDC13):2.39-2.47(2H,m),4.30(2H,t)，4.82(2H,t),7.64(1H,d),8.21(1H,d);m/z198(M+H)+.實(shí)施例43:3-f『5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基V比嗪-2-基l氧基)-N"4-甲基-U-噻唑-2-基)-5-「DS)-四氫呋喃-3-基氧基l苯甲酰胺把3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基卜5-[(33)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酸(200mg,0.52mmol)、HATU(475mg,1.25mmol)和2-氨基-4-甲基噻唑(119mg,1.04mmol)懸在DMF(2mL)中。加入DIPEA(0.220mL,1.26mmol),并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空中除去DMF并加入水(15mL)。將混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并提取液，并用水(15mL)、1N鹽酸(10mL)、水(10mL)、飽和碳酸氫鈉7Jc溶液(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空蒸發(fā)。將殘余物用Si02色譜法純化，用60-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(70mg)。力雨R5(CDC13):2.13-2.29(m,2H),2.32(s,3H),2.34-2.42(m,2H):3.89-4.02(m,4H),4.26(t,2H),4.69(t,2H),4.96-4.99(m,1H),6.57(d,1H):6.94(t,1H),7.29(t，1H),7.33(t,1H),8.35(d,1H),8.85(d,1H),9.72(s,1H);m/z482(M+H)+，480(M-H)-采用類似的方法由3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酸和適宜的氨基雜環(huán)制得以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table>43b0479(M+H)+!HNMRS(CDC13):1.46(t,3H)，2.13-2.29(叫2H),2.34-2.42(m,2H),3.88-4.02(i^4H)，4.06(q，2H),4.26(t,2H)，4.69(t,2H)，4.96-5.00(m,IH)，6,78(d,1H),6.88&1H),7.24(t,IH)，7.30-7.31(m,1H),7.32(d,1H),8.34(d，1H),8.36(s,IH)，8.86(d,1H)43c0493(M+H)+491(M鄰.HNMRS(CDCI3):1.48(46H)，2.13-2.29(m,2H),2.34-2.42(m2H),3,88-4.02(m,4H),4.26(t，2H)，4.36(七重峰，IH)，4.69(t,2H)，4.97-5.00(m，1H),6.77(d,1H),6,88&1H),7.24-7.25(m'1H),7.31-7.31(m，1H),7.35(d,1H),8.33(d,IH)，8.34(s，1H),8.86(d，1H)43d*0451(M+H)+449(M-H)-lHNMRS(CDC13):2.13-2-29(m,2H)，2.34-2.42(m，2H),3,88-4,02(m,4H)，4.26(t,2H),4.69(t,2H),4.96-5.00(m,IH)，6.84(s,〗H)，6,87(t,IH)，7.28&IH)，7.31(t1H),7.46(d，1H),8.36(d,IH)，8.83(d，1H),9.45(s，1H),10.05(s,1H)43eo一479(M+H)+477(M-H)-'HNMR5(CDC13):2.11-2.24(m,2H),2.26(s,3H)，2.33-2.41(m，2H)，3.61(s,3H),3.87-4.00(叫4H),4.25(t,2H),4.68(t，2H),4.93-4,97(m，IH)，6.58(s>IH)，6.86(t,1H),7.24(t，IH)，7.28(s,1H),8.32(41H),8,84(d，1H),8.85(s,1H)*該反應(yīng)是用作為氨基雜環(huán)的1,l-二曱基乙基3-氨基-lH-吡唑-l-曱酸酯進(jìn)行的，將所得產(chǎn)物溶解在乙腈中并在微波反應(yīng)器中于15crc加熱5-10分鐘。將混合物冷卻，然后真空濃縮，獲得了所需產(chǎn)物。前面描述了1,l-二甲基乙基3-氨基-lH-吡唑-l-甲酸酯的制備。下面描述3-([S-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)口比嗪-2-基]氧基)-HpS)-四氳呋喃-3-基氧基]苯曱酸的制備3-(「5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基V5-「(3SV四氫呋喃-3-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage188</formula>把3-([H氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-H(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酸甲酯(7.02mmol)溶解在THF(50mL)中，加入1N氫氧化鈉(7.0mL),繼之加入水(50mL),并將所得溶液于室溫4覺拌4小時(shí)。真空中除去有機(jī)物，將水溶液過濾，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。將水層用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并將有機(jī)萃取物用水(IOmL)、鹽水(10mL)洗滌，然后蒸發(fā)至干，獲得了所需材料，為白色泡沫狀物(2.33g)。！HNMR5(CDC13):2.14-2.30(m,2H)，2.34-2.42(m，2H),3.89-3.94(m,2H),3.97-4.02(m,2H),4.28(t,2H),4.69(t,2H)，4.97-5.00(m,1H),6.94(t,1H),7.48(t,2H),8.34(d,1H),8.85(d,1H);m/z386(M+H)+,384(M-町34『5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基V5-「〖3S)-四氫呋喃-3-基氧基l苯甲酸甲酯將3-羥基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酸曱酯(2.5g,10.5mmol)、碳酸鉀(2.9g,21.0mmol)和2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-氯吡。秦(2.48g,12.6mmol)在DMA(25mL)中的溶液于120。C加熱2小時(shí)。將溶液用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水(3x50mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS〇4),過濾并真空中除去溶劑，殘余物通過在二氧化石圭上色譜法純化，用0-50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物為無色油狀物(2.8g)。!H麗R5(CDC13):2.13-2.29(m，2H),2.34-2.41(m,2H),3.88-4.04(m,4H)，3.90(s,3H),4.25(t,2H),4.68(t，2H),4.96-5.00(m1H),6.91(t,1H),7.43(d,2H),8.32(d,1H),8.85(d,1H);m/z386(M+H)384(M-H)-3-羥基-5-r(3SV四氫呋喃-3-基氣基l笨曱酸曱酯把3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酸曱酯(25.0g,76.2mmol)溶解在THF(150mL)和乙醇(150mL)中。加入10%披鈀碳(30mg)，并將混合物置于氫氣下并于室溫?cái)嚢柚钡椒磻?yīng)完成為止。通過硅藻土過濾除去催化劑，并將濾液真空濃縮，獲得了橙色油狀物，放置后結(jié)晶。將固體過濾并用乙醚洗滌，獲得了所需產(chǎn)物，為白色固體(13.75g)。&NMR5(CDC13):2.1-2.3(2H,m),3.9(3H,s),3.9-3.95(2H,m),3.97-4.05(2H,m),4.95(1H，s),5.6(1),6.6(1H,t),7.1(1H,t),7.13(1H,t);m/z237(M+H)+3-『(苯基甲基)氧基l-5-「(3S)-四氬呋喃-3-基氧基l苯甲酸甲酯將3-羥基-5-{[苯基曱基]氧基}苯甲酸曱酯(18.8g,72.75mmol)、(3R)-四氫呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(18.5g,76.4mmol)和碳酸鉀(20.08g:145.5mmol)在丁腈(250mL)中的混合物于130。C加熱3小時(shí)。真空中除去溶劑，并加入乙酸乙酯。將有^幾物用水(40mL)、0.5M氫氧化鈉溶液(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，將殘余物用Si02色"i普法純化，用0-5y。曱醇在DCM中的混合物梯度洗脫，獲得了所需^ft合物，為無色油狀物(20.1g)。&NMR5(CDC13):2.08-2.26(m，2H),3.78-4.01(m,4H),3.90(s,3H),4.92-4.96(m,1H),5.08(s,2H),6.69(t,1H),7.15(t,1H),7.29(t,1H),7.34-7.44(m，5H);m/z327(M+H)+前面描述了3-羥基-5-([苯基甲基]氧基)苯曱酸甲酯和(3R)-四氫呋喃_3-基4-曱基苯磺酸酯的制備。實(shí)施例44:34「5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基1氧基}-^(4-曱基-1,3-噻唑-2-基V5-R3SV四氫呋喃-3-基氧基l苯甲酰胺把l-氯-N,N,2-三曱基-1-丙烯基胺(0.70mL,0.53mmol)加到3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基〉-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酸(200mg,0.48mmol)在DCM(6mL)中的溶液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入2-氨基-4-甲基噻唑(110mg,0.96mmol)和吡啶(0.078mL,0.96mmol),并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空中除去溶劑，加入水(20mL),并將混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將萃取液合并，用2N鹽酸(20mL)、々包和》友酸氬鈉水溶液(20mL)、水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾，并真空中蒸發(fā)。將殘余物用Si02色譜法純化，用50-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(78mg)。力固RS(CDC13):2.13-2.28(m,2H),2.31(s,3H),2.35-2.43(m,2H):3.88-4.02(m，4H),4.21-4.28(m,2H),4.31-4.39(m,2H),4.96-5.00(m,1H),6.56(d,1H),6.94(t，1H),7.28(t,1H),7.34(t,1H),8.16(d,1H),8.25(d,1H),9.83(s,1H);m/z515(M+H)+,513(M-町采用類似的方法由3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}_5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酸適宜的氨基雜環(huán)制得以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table>*本反應(yīng)是使用作為氨基雜環(huán)的1,1-二甲基乙基3-氨基-111-吡唑-1-甲酸酯進(jìn)行的，把所得產(chǎn)物溶解在乙腈中，并在微波反應(yīng)器中于15(TC加熱5-10分鐘。把混合物冷卻，然后真空濃縮，獲得了所需產(chǎn)物。前面描述了1,1-二甲基乙基3-氨基-m-吡唑-l-甲酸酯的制備。下面描述3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基卜5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酸的制備3-U5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基l氧基V5-『(3S)-四氫呋喃-3-基氣基l苯曱酸把3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5_[(33)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酸甲酯(3.75g,8.68mmol)溶解在THF(40mL)中，加入1N氫氧化鈉(8.68mL,8.68mmol),繼之加入水(40mL)和曱醇(l滴)，并將所得溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空中除去有機(jī)物，將水溶液過濾并用乙酸乙酯(30mL)萃取。水層用2N鹽酸酸^f匕，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并將有機(jī)萃取液用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，然后蒸發(fā)至干，獲得了所需材料，為白色泡沫狀物(3.53g)。&NMR5(CDC13):2.14-2.30(m，2H),2.35-2.43(m,2H),3.89-3.94(m,2H)，3.96-4.02(m,2H),4.22-4.38(m,4H),4.97-5.01(m,1H),6.95(t,1H),7.46-7.47(m,1H),7.49-7.50(m,1H),8.15(d,1H),8.26(d,1H);m/z419(M+H)+,417(M隱H)-,34r5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基l氧基卜5-R3S)-四氬呋喃-3-基氧基l苯曱酸曱酯將3-羥基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酸曱酯(2.5g,10.5mmol)、碳酸鉀(2.9g,21.0mmol)和5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡。定(2.9g,12.6mmol)在DMA(25mL)中的溶液于120。C加熱5小時(shí)。將該溶液用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水(3x50mL)、鹽水(20mL)洗滌，干去溶劑。將殘余物通過在二氧化硅上色i普法純化，用20-50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物為無色油狀物(3.75g)。!H麗R5(CDC13):2.13-2.29(m,2H),2.38(quin,2H),3.85-4.04(m,4H),3.90(s,3H),4.19-4.37(m,4H),4.96-5.00(m1H),6.91(t,1H),7.42-7.45(m,2H),8.14(d,1H),8.25(d,1H);m/z433(M+H)十前面描述了3-羥基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酸甲酯和5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2,3-二氯吡啶的制備。實(shí)施例45:3-H6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基V比啶-3-基l氧基VN-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-「(3S)-四氫呋喃-3-基氧基l苯曱酰胺把l-氯-N,N，2-三甲基-1-丙烯基胺(0.133mL,1.0mmol)力口到3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(38)-四氫呋喃_3-基氧基]苯曱酸(350mg,0.94mmol)在DCM(10mL)中的懸浮液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入2-氨基-5-甲基吡嗪(196mg,1.82mmol)和吡啶(0.148mL,1.82mmol),并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空中除去溶劑，并加入水(30mL)。將混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用2N鹽酸(20mL)、水(IOmL)、飽和石友酸氳鈉水溶液(20mL)、水(IOmL)和鹽水(20mL)洗滌。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgS04),過濾并真空濃縮。將殘余物通過色譜法純化，用0-10%甲醇在DCM中的混合物洗脫，獲得所需產(chǎn)物，為無色油狀物(150mg)。力畫R5(CDC13):2.12-2.18(1H,m),2.22-2.29(1H,m),2.31-2.40(2H,m),2.56(3H,s),3.89-4.03(4H,m),4.25(2H,t)，4.71(2H,t),4.97-5.00(1H,m),6.76(1H，t),7.15(1H,t),7.25(1H,d),7.38-7.40(1H,m)，8.12(1H，s)，8.14(1H,d),8.32(1H,s),8.34(1H,d),9.52(1H,d);m/z476(M+H)+,474(M-町基卜5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酸或3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酸和適宜的氨基雜環(huán)制得以下化合物。實(shí)施例結(jié)構(gòu)m/zNMR4SaW》。0477(M+H)+'HNMRS(CDC13):2.16-2.31(ra，2H),2.34-2.42(叫2H),2,56(s,3H),3.89-4.02(叫4H),4.26(t,2H),4.69(t,2H)，4"8-5.02(叫1H),6.92(s,1H),7.30(s,1H),7.35(s,1H),8.15(s,1H),8.36(s,2H),8.86(s,1H),9.54(s,1H)45b0」o479(M+H,477(M鄰''HNMRS(CDC13):2.12-2.31(ra,2H),2.32-2.40(邁,2H),3,90-4.04(叫4H),4,26(t,2H),4.71(t>2H)，4.97-5.01(ra,1H),6.76(t,1H),7.13(t,1H)，7.23(t,1H),7.39(dd,1H),7.48-7.53(m1H),8.14(d,1H),8.16(d,1H),8.33-8.38(叫2H),8.47(s,1H)45c0451(M+H)+449(M-H)-'HNMR8(CDCh):2.13-2.31(m,2H),2.32-2.39(m,2H),3.89'4.03(叫4H),4.25(t,2H),4.71(t,2H)，4.97-5.01(m,1H),6.79(t,1H),7.18(d,1H)，7,22(t,1H),727(t,1H),7.37(dd,1H)'8.11(d'1H)，8.28(d,1H),8.33(d,1H),9.47(s，1H)45d0463(M+H)+461(M-H)-'HNMR8(CDC13):2.15-2.32(ra,2H),2.35-2.43(m,2H)，3.卯-4.06(m,4H),4.27(t，2H),4.70(t'2H)'5.00-5.05(m,1H)，6.93(t，1H)，7.31(t>1H)，7.36(t，111),8.29(t,1H),8.38-8.38(m，1H)，8.40-8.41(m，1H),8.46(s,1H),8.86(d,1H),9.68(s,IH)45eQ》。o480(M+H)+478'HNMRS(CDC13):2.15-2.31(m,2H),2.35-2.43(m,2H)'3,卯-4.03(m,4H),4.27(t，2H),4.69(t>2H),4.99-5.02(叫1H),6.91(t>1H),7.28ft1H),7.33(t,1H),7.48-7.53(叫1H)>8.16(d,1H),8.35-8.39(m,1H),8.37(d,1H),8.51(s,1H),8.86(d>1H)前面描述了3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5_[(38)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酸的制備。下面描述3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基"比啶-3-基]氧基卜5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酸的制備3-{『6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基1氧基〗-5-「(38)-四氫呋喃-3-基氧基l苯曱酸把3-羥基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酸甲酯(875mg,3.68mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶(1.06g,4.41mmol)、碳酸銫(3.59g,11.03mmol)和溴三(三苯基膦)銅(0.69g,0.735mmol)—起加到DMA(16mL)中，并在樣i波反應(yīng)器中于160。C加熱9小時(shí)。把該合物溶解在水(25mL)中，用乙酸乙酯(2x20mL)洗滌。將水層用1N鹽酸(30mL)酸化，并用乙酸乙酯(5x30mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04)洗滌，過濾并蒸發(fā)，獲得了褐色固體，將其用乙醚研制，獲得了所需化合物，為米色固體(820mg)。力NMR5(d6-DMSO):2.00-2.06(m,1H),2.23-2.37(m,3H),3.78-3.95(m,4H),4.13(t,2H),4.64(t,2H),5.16-5.19(m,1H),7.05(t,1H):7.18-7.19(m,1H)，7.33-7.34(m,1H),7.62(dd,1H),8.04(d,1H),8.46(d,1H);m/z385(M+H)+,383(M-町前面描述了3-羥基-5-[(3S)-四氪呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯和2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的制備。實(shí)施例46:3-U3-氯-5-(吡咯烷-l-基羰基)p比啶-2-基l氧基V5-r(l-曱基乙基)氧基l-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯曱酰胺把碳酸銫(782mg，2.4mmol)加到3-羥基-5-[(l-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡。秦-2-基)苯甲酰胺(230mg,0.8mmol)和2,3-二氯-5-(吡咯烷-1-基羰基戶比啶(234mg,0.96mmol)在乙腈(5mL)中的溶液內(nèi)，并將攪拌著的混合物在微波反應(yīng)器中于12(TC加熱2小時(shí)。把該混合物冷卻至室溫，并將乙腈在真空中蒸發(fā)。把殘余物在水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用75%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(290mg)。^雨RS(CDC13):1.3(d,6H),1.9(m，4H),2.5(s，3H),3.4-3.7(m,4H),4.55(m，1H),6.85(d，1H),7.2(d,1H)，7.25(d,1H),7.9(d,1H),8.1(dd,1H),8.2(s,1H),8.35(s,1H)和9.45(s,1H);m/z496(M+H)十采用類似的方法由2,3-二氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶和3-羥基-5-{[(13)-1-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基}-1^(5-甲基^嗪-2-基)苯甲酰胺或3-羥基-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺制得以下化合物。實(shí)施例結(jié)構(gòu)m/zNMR46a0526(M+H)+'HNMRS(CDC13):1,3(d,3H)，1.9(邁,4H),2.5(s,3H),3.3(s,3H),3.4-3.6(叫6H)，4.55(m,1H)'6.9(d,1H),7.2(s,1H),7.35(s,1H)，7.95(d,1H),8.05(s,1H),8.15(d,1H),8.35(s,1H),9.5(s,〗.H).46b0512(M+H)+1HNMR8(CDC13):1.8-1.95(ra,4H),2.1(nv,2H),3.45(t,2H),3.6(t,2H),3.7(s,3H),3.85(m,2H),3.95(d，2H)，4.9(m,1H),6.7(d,1H),6.8(d,m)，7.15(d,1H),7.25(d,2H),7.95(d,1H),8,1(d,1H),8.9(s,1H)下面描述2,3-二氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)p比啶的制備:2,3-二氯-5-(吡咯烷-l-基羰基V比啶把草酰氯(3.2mL;36.0mmol)加到5,6二氯煙酸(5.76g;30.0mmol)和二哺烷(7.5mL;30.0mmol)中的4M氯化氫在DCM(50mL)中的溶液內(nèi)。該混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，將DCM在真空中蒸發(fā)，將殘余物與甲苯(2x15mL)共沸，然后加到吡咯烷(3.0mL;36.0mmol)和三乙胺(IO.OmL;72mmol)在DCM(150mL)中的溶液內(nèi)。該混合物于室溫4覺拌6小時(shí)，把DCM真空蒸發(fā)，將殘余物在水(75mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分配，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空蒸發(fā)。將殘余物用Si02色譜法純化，用50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，將其通過從乙酸乙酯和異己烷(6.88g)中結(jié)晶進(jìn)一步純化。NMRS(CDC13):1.9(m,4H),3.4(m,2H),3.6(s,3H),7.9(s,1H)和8.4(s,1H);m/z245(M+H)+前面描述了3-羥基-5-[(l-甲基乙基)氧基]-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺和3-羥基-5-{[(13)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-^(5-甲基。比嗪-2-基)苯曱酰胺的制備。實(shí)施例47:3-U5-〖氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基卜N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-(四氳-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage197</formula>把3-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-(四氬-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺(209mg，0.66mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-氯吡漆(159mg,0.80mmol)和碳酸鉀(184mg,1.33mmol)溶解/懸在乙腈(3.5mL)中。將反應(yīng)混合物在孩i波反應(yīng)器中于12CTC加熱4小時(shí)，然后冷卻，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過在二氧化硅上色譜法純化，用0-5。/。甲醇在DCM中的混合物洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為白色泡沫狀物(39mg)。力NMR5(d6-DMSO):1.57-1.68(m,2H),1.97-2.05(m,2H),2.26-2.36(m,2H),3.47-3.55(m,2H),3.78(s,3H)，3.84-3.91(m，2H),4.10(t,2H),4.57(t,2H)4.67-4.75(m,1H)，6.58(d，1H)，7.11(t，1H)，7.43(t,1H),7.54(t,1H)，7.60197(d,1H),8.56(d,1H),8.68(d,1H),10.80(s,1H);m/z479(M+H)+采用類似的方法由3-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-(四氬-2H-吡喃_4-基氧基)苯甲酰胺或3-羥基-N-(5-甲基吡。秦-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺和適宜的卣代雜環(huán)制得以下化合物。實(shí)施例結(jié)構(gòu)m/zNMR47aQ》a0512(M+H)+'HNMRS(ds-DMSO):1.57-1.67K2H),1.98-2.06(m>2H),2.21-2.32(m,2H),3.47-3.55(叫2H),3.78(s,3H),3.84-3.91(m,2H),4.01-4.10(m,2H),4.33-4.41(m,2H),4.67-4.75機(jī)IH)，6.57(d'1H),7.09(t,1H),7.40ft1H),7.52(t1H),7.60(d,8.23(<J,IH),8.34(d,1H),10.79(s,1H)47b0491(M+H)+'HNMRS(drDMS0):1.58-1.682H),1.99-2.06(邊,2H),2.26-2.35(m,2H),2.49(s,3H),3.47-3.55(邁,2H),3.84-3.91(m,2H),4.10(t,2H),4.57(t,2H)，4.69-4.77(m,IH),7.18(t,IH),7.49(t,IH),7.58IH),8.36(d,IH)，8.57(d,IH),8.68(d,IH),9.25(d>IH),10,98(s,IH)47c?！?524(M+H)+lHNMRS(d6-DMS0):1.63(m,2H),2.02(邁，2H),2.27(取2H),2.49(s,3H),3.51(m,2H),3.87(m>2H),4.06(t,2H),4.36(t,2H)'4.74(邁，IH),7.16(t,IH),7.47(t,IH),7.57(t,IH),8.23(d,IH)，8.34(d,IH),8.36(叫IH),9.25(d，IH),10.98(s,IH)前面描述了2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-氯吡嗪和5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2,3-二氯吡啶的制備。下面描述了3-鞋基-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯曱酰胺的制備3-鞋基-N-n-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage199</formula>把N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯曱酰胺(1.85g,4.54mmol)溶解在乙醇(40mL)中，并在氬氣下加入10%披鈀碳(97mg)。將反應(yīng)在氳氣下攪拌16小時(shí)，然后通過Celite⑧過濾，并將濾液真空濃縮，獲得了所需化合物，為淺褐色固體(1.30g)。&NMRS(d6-DMSO):1.54-1.65(m,2H),1.94-2.03(m,2H),3.44-3.54(m,2H)，3.78(s,3H),3.83-3.90(m，2H),4.56-4.65(m,1H),6.51(t,1H),6.56(d,1H),6.97(t,1H)，7.08(t,1H),7.59(d,1H),9.63(s,1H),10.59(s,1H);m/z318(M+H)+N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)-3-「(苯基甲基)氧基l-5-(四氫-2H-吡喃-4陽基氧基〗苯甲酰胺把3-[(苯基甲基)氧基]-5-(四氳-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(3.14g，9.5mmol)、l陽甲基-lH-吡唑國3隱胺(1.85g,19.0mmol)和HATU(4.70g,12.35mmol)溶解在DMF(12.5mL)中，并加入DIPEA(3.31mL,19.0mmol)。所得混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。該混合物用水(150mL)中止反應(yīng)，用乙酸乙酯(2x75mL)萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并在真空中濃縮。將殘余物用Si02色語法純化，用0-50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為淺黃色樹膠狀物(1.85g)。3-r(苯基曱基)氧基l-5-(四氪-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸把3-[(苯基曱基)氧基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸甲酯(9.00g,26.3mmol)溶解在THF(120mL)和甲醇(30mL)中，并加入氫氧化鋰一水合物(3.24g,78.9mmol)在水(60mL)中的溶液。該雙相溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)直到LCMS表明完成轉(zhuǎn)4t為止。真空中除去有坤幾物，并加入和水(40mL)。通過加入鹽酸將混合物的pH調(diào)節(jié)至7,將所得沉淀物過濾并用冷水洗滌，獲得了所需產(chǎn)物，為白色固體(8.03g)。&NMRS(d6-DMSO):1.57(m,2H),1.94(m,2H),3.50(m,2H),3.84(m,2H),4.62(m,1H),5.15(s,2H),6.87(t,1H),7.09(m,1H),7.14(m,1H),7.34(t,1H),7.40(t,2H),7.46(d,2H),12.99(s,1H);m/z327(M+H)+3-「(苯基甲基)氧基l-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基〗苯曱酸甲酯在氬氣下將3-羥基-5-{[苯基甲基]氧基}苯曱酸曱酯(7.75g,30.0mmol)、四氬-4H-吡喃-4-醇(4.28mL,45.0mmol)和三苯基膦(l1.8g,45.0mmol)在THF(166mL)中攪拌，并在水浴中冷卻至5。C。把DEAD(19.6mL,45.0mmol)滴加到該混合物中，同時(shí)將內(nèi)部溫度保持在10。C以下。將攪拌進(jìn)行16小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，并把殘余物溶解在乙酸乙酯(60mL)和異己烷(60mL)中。除去沉淀物，將濾液真空濃縮，通過在二氧化硅上進(jìn)行色譜法純化，用0-25%乙酸乙酯在異己烷中的混合物(少量用于輔助柱負(fù)載的DCM)洗脫，獲得了所需化合物，為無色油狀物(9.0g)。NMR5(d6-DMS〇):1.58(m,2H),1.94(m,2H),3.49(m,2H)，3.84(m,5H),4.65(m,1H),5.16(s,2H),6.92(t,1H)，7.10(m,1H),7.15(m,1H)7.34(t,1H),7.40(t,2H),7.46(d,2H);m/z343(M+H)+前面描述了3-羥基-5-{[苯基曱基]氧基}苯甲酸曱酯的制備。下面描述3-羥基-N-(5-曱基吡溱-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺的制備3-羥基-N-(5-曱基吡。秦-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage201</formula>把N-(5-甲基吡。秦-2-基)-3-[(苯基曱基)氧基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯曱酰胺(1.70g,4.05mmol)溶解在乙醇(40mL)中，并在氬氣下加入10。/。披鈀碳(86mg)催化劑。將反應(yīng)在氫氣下攪拌4天，然后過濾，并將濾液真空濃縮，獲得了所需化合物，為奶油色固體(1.20g).m/z330(M+H)十N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-「(苯基甲基)氧基l-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage201</formula>把3-[(苯基曱基)氧基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯曱酸(3.14g,9.5mmol),2-氨基陽5曱基吡口秦(2.08g,19.0mmol)和HATU(4.70g,12.35mmol)溶解在DMF(12.5mL)中,并加入DIPEA(3.31mL,19.0mmol)。所得混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將該混合物用水(150mL)中止，并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并在真空中濃縮。將殘余物用Si02色語法純化，用0-50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為淺褐色樹膠狀物(1.70g)。m/z420(M+H)+前面描述了3-[(苯基甲基)氧基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸和2-氨基-5曱基吡嗪的制備。實(shí)施例48:3-(「6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基V比啶-3-基l氧基VN-(l-曱基-111-敗唑-3-基)-5-(四氫-2&吡喃-4-基氧基)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage202</formula>把3-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺(200mg，0.63mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(184mg,0.76mmol)、溴三(三苯基膦)銅(186mg,0.2mmol)和碳酸銫(411mg,1.26mmol)溶解/懸在DMA(3.5mL)中。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于200。C加熱l小時(shí)，然后冷卻，過濾并真空濃縮。加入水(25mL),并將產(chǎn)物用乙酸乙酯(2x25mL)萃取，將殘余物干燥(MgS04),然后在二氧化硅上進(jìn)行色譜法純化，用0-10%甲醇在DCM中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為淺黃色泡沫狀物(65mg)。^NMRS(d6-DMSO):1.57-1.67(m,2H),1.97-2.05(m,2H),2.23-2.34(m,2H)，3.51(t,2H),3.78(s,3H),3.83-3.90(m,2H),4.08(t,2H)，4.59(t,2H),4.69-4.76(m,1H),6.56(d,1H):7.00(t，1H),7.29(t,1H),7.49(t,1H),7.54-7.58(m,1H)，7.60(d,1H),8.00(d,1H),8.41(d,1H),10.83(s,1H);m/z478(M+H)十采用類似的方法由2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶和3-羥基-N-(5-甲基吡溱-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯曱酰胺制得以下化合物。實(shí)施例結(jié)構(gòu)tn/zNMR48a"々°04卯(M+H)+'HNMR5(d6-DMSO):1.62(m,2H),2.01(m,2H),2.28(叫2H)，2.48(s,3H)，3.502H),3.86(m，2.H),4.07(t,2H),4.59(t，2H),4.75(m'1H),7.08(t,1H),7.49(s,1H)，7.53(s,m),7.56(q,m),8.00(d,1H),8.36(s，1H),8.43(d,1H)，9.24(d,1H),11.09(s,1H)前面描述了2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶、3-羥基-N-(l-曱基-111-吡唑-3-基)-5-(四氫-211-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺和3-羥基-N-(5-曱基吡。秦-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺的制備。實(shí)施例49:3-(『6-〖氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基l氧基VN-n-曱基-lH-吡唑-3-基V5-r〖3RV四氬呋喃-3-基氧基l苯曱酰胺將3-羥基-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺(150mg,0.49mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(120mg,0.49mmol)、溴三(三苯基膦)銅(92mg,0.10mmol)和碳酸銫(484mg,1.48mmol)在乙腈(7mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于160。C攪拌6小時(shí)。將固體過濾，真空中除去溶劑，并把乙酸乙酯(50mL)加到殘余物中。將有才幾相用水(10mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，將殘余物色譜法純化，用0-10。/o甲醇在DCM中的混合物梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(86mg)。^NMRS(CDCl3):2.10-2.17(m,1H),2.19-2.25(m,1H),2.32-2.38(m,2H),3.76(s,3H),3.87-3.92(m,1H),3.95-4.01(m,3H),4.24(t,2H),4.71(t,2H),4.97(t,1H),6.73(t,1H),6.81(s,1H)，7.11(s,1H),7.24(s,1H)，7.27-7.30(m,1H)，7.36-7.39(m,1H),8.12(d,1H),8.31(d,1H),8.72(s,1H);m/z464(M+H)+前面描述了2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶的制備。下面描述3-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制備3-羥基-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-「(3RV四氬呋喃-3-基氧基l苯曱酰度將3-羥基-N-(l-甲基-lH-p比唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯曱酰胺(450mg,1.39mmol)、(3S)-四氫呋喃-3-基4-曱基苯磺酸酯(507mg,2.09mmol)和碳酸鉀(481mg,3.48mmol)在乙腈(5mL)的懸浮液在微波反應(yīng)器中于160。C攪拌3小時(shí)。真空中除去溶劑，并加入乙酸乙酯。將有機(jī)物用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑。將殘余物用Si02色譜法純化，用0-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺，為白色泡沫狀物。將其溶解在乙醇(5mL)中，并一次性加入甲酸銨(182mg，2.88mmol)。將反應(yīng)用氬氣覆蓋，并加入10°/"皮4巴活性炭(30mg)。該混合物在微波反應(yīng)器中于140。C加熱10分鐘，將催化劑過濾，并在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(305mg)。&NMR5(d6-DMSO):1.96-2.00(m,1H),2.20-2.25(m,1H),3.74-3.85Cm，6H),3.87-3.91(m,1H),5.06-5.08(m,1H),6.46(t,1H),6.57(d,1H),6.97(s,1H),7.02(s,1H),7.60(d,1H),9.74(s，1H),10.70(s,1H);m/z304(M+H)十前面描述了3-羥基-N-(l-甲基-lH-p比唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯曱酰胺的制備。如實(shí)施例25中所述，采用類似于制備(3R)-四氫呋喃-3-基4-曱基苯磺酸酯的方法，制得(3S)-四氫呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯。實(shí)施例50:3-n5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基V比嗪-2-基l氧基V54『(lSVl-甲基-2-(甲氧基)乙基l氧基卜N-吡啶-2-基苯曱酰胺把l-氯-N,N,2-三曱基-1-丙烯基胺(0.080mL,0.6mmol)加到3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基》比嗪-2-基]氧基}-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)苯曱酸(193mg,0.50mmol)在DCM(10mL)中的溶液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入2-氨基吡啶(57mg,0.6mmol)和吡啶(0.082mL，1mmol),并將反應(yīng)再攪拌16小時(shí)。真空中除去溶劑，并將殘余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中。將有機(jī)相用水(2x20mL)、1N檸檬酸(10mL)、水(10mL)、4t和;友酸氳鈉水溶液(10mL)和鹽水(lOOmL)洗滌，然后干燥(MgS04),過濾，并真空濃縮。將殘余物用Si02色語法純化，用50-80%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(42mg)。HNMR5(CDC13):1.28(d,3H),2.31(quin，2H),3.34(s,3H),3.43-3.56(m,2H),4.19(t,2H),4.57(q,1H)，4.62(t,2H),6.90(s,1H),7.03(t,1H),7.20(s,1H)，7,36(s,1H),7.71(t,1H),8.23(d,1H),8.28(s,1H),8.30(d,1H),8.64(s,1H),8.79(s,1H);m/z464(M+H)+采用類似的方法由適宜的苯曱酸和適宜的氨基雜環(huán)制得以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table>*在初始色譜法純化后，分離的樣本含有大約15%的未知雜質(zhì)。前面描述了3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯曱酸、3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他嗪-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]苯曱酸、3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-3-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基〉苯甲酸、3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]苯甲酸和3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基卜H[(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯甲酸的制備。實(shí)施例51:3-(「3-氯-5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基l氧基lN-n-曱基-111-吡唑-3-基)-5-「(35)-四氫呋喃-3-基氧基1苯曱酰胺206把碳酸銫(489mg,1.5mmol)力口到3陽羥基-N-(1曙甲基-lH-吡唑-3畫基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(152mg,0.5mmol)和4-[(5,6-二氯吡咬-3-基)羰基]嗎啉(143mg,0.55mmol)在乙腈(5mL)中的溶液內(nèi)，并在微波反應(yīng)器中于120。C加熱2小時(shí)。真空中蒸發(fā)去乙腈，并將殘余物在水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得了所需化合物(203mg)。^NMR5(CDC13):2.05-2,2(m,2H),3.4-3.7(m,8H),3.7(s,3H),3.85(m,2H),3.95(d,2H),4.9(m,1H),6.7(d,1H),6.8(d,1H),7.15(d，1H)，7.25(d,2H),7.85(d,1H),8.0(d,1H),8.95(s,1H);m/z512(M+H)十采用類似的方法由3-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氬呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺和7-[(5,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷制得以下化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)m/zN腿51a0538(M+H)4!HNMRS(CDC3):1.5(m,4H),1.7-1.9(m,4H),2.05-2.2(m，2H),3.7(s，3H),3.85(m，2H)，3.95(d，2H),4.1(m,1H),4.7(m,1H),4.9(m,1H)，6.75(d，1H),6.85(d,1H),7.2(d,1H)，7.25(42H),8.0(d,1H)，8.2(d，1H)和9.0(s'1H).前面描述了3-羥基-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制備。下面描述4-[(5,6-二氯吡啶-3-基)羰基]嗎啉的制備4-K5,6-二氯吡啶-3-基)羰基l嗎啉把草酰氯(3.2mL;36.0mmol)加到5,6二氯煙酸(5.76g;30.0mmol)和4M氯化氬的二嚙烷(7.5mL;30mmol)溶液在DCM(50mL)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，將DCM真空蒸發(fā)，殘余物與甲苯(2x15mL)共沸，并加到嗎淋(3.1mL;36.0mmol)和三乙胺(IO.OmL;72mmol)在DCM(150mL)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，將DCM真空蒸發(fā)，并將殘余物在水(75mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(7.1g)。&NMR5(CDC13):3.3-3.8(br,8H),7.8(s，1H),8.25(s,1H);m/z261(M+H)+下面描述7-[(5,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷的制備7-「(5,6-二氯吡啶-3-基)羰基l-7-氮雜雙環(huán)「2.2.11庚烷把草酰氯(3.2mL;36.0mmol)加到5,6二氯煙酸(5.76g,30.0mmol)和4M氯化氫的二夢惡烷(7.5mL;30.0mmol)溶液在DCM(50mL)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，將DCM真空蒸發(fā)，殘余物與曱苯(2x15mL)共沸，并加到7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(4.75g;36.0mmol)和三乙胺(15.1mL;108mmol)在DCM(150mL)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，DCM真空蒸發(fā)，并將殘余物在水(75mL)和乙酸乙酯(150mL)之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，獲得了固體，將其從乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得了所需化合物(5.45g)。把碳酸銫(489mg,1.5mmol)加到3-羥基-N-0曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺(152mg,0.5mmol)和5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-溴-4-曱基-1,3-噻唑(144mg,0.55mmol)在乙腈(5mL)中的溶液內(nèi)，并將攪拌著的化合物在微波反應(yīng)器中于120。C加熱2小時(shí)。將混合物冷卻，將乙腈真空蒸發(fā)，并把殘余物在水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得了所需化合物，為固體，將其從乙酸乙酯/異己烷混合物中進(jìn)一步結(jié)晶(122mg)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage209</formula>前面描述了3-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺和5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-溴-4-甲基-l,3-噻唑的制備。實(shí)施例53:3-f「6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-3-基l氧基V5-UnS)-2-羥基-1-曱基乙基l氧基}-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺把1M鹽酸(5mL)加到3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶J-基]氧基》-5-[((lS)-2-U(l,l-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基)-l-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡漆-2-基)苯曱酰胺(82mg,0.14mmol)在甲醇(5mL)中的溶液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。真空中除去曱醇，并將殘余物調(diào)節(jié)至pH6，萃取到乙酸乙酯(3x50mL)中，并將合并的有機(jī)物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空濃縮。將該粗黃色油狀物在二氧化硅上色譜法純化，用0-5%曱醇在乙酸乙酯中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為白色泡沫(36mg)。可以將該化合物從叔丁基甲基醚和甲醇中的混合物中結(jié)晶。^NMR5(CDC13):1.24(d,3H),1.81(s,1H),2.28(quin,2H),2.48(s,3H),3.67-3.72(m,2H),4.17(t,2H)，4.47-4.54(m,1H),4.63(t,2H),6.73(t,1H),7.09(t,1H),7.25(t,1H),7.27-7.30(m,1H),8.01-8.06(m,2H),8.24(d,1H),8.58(s,1H),9.44(d,1H);m/z464(M+H)+采用類似的方法由3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基卜5-[((lS)-2-([(l，l-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)苯曱酰胺制得以下化合物。實(shí)施例結(jié)構(gòu)m/z醒R53a0470(M+H)+'HNMRS(CDC13):1.22(d>3H),2.28(quin,2H),2,40(s,3H),3.00(s,1H),3.70(d2H),4.16(t,2H),4.51(六重峰,1H)，4.64(t2H),6.74(t1H),7.20-7.27機(jī)3H),7,97(d，1H),8.23(d,1H),11.55(s,1H)下面描述3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-[((lS)-2-([(U-二甲基乙基)(二曱基)甲硅烷基]氧基)-l-曱基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡。秦-2-基)苯甲酰胺的制備。3-U6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基l氧基卜5-「(nS)K「(U-二甲基乙基X二甲基)曱硅烷基l氧基V1-曱基乙基)氧基1-仆(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺把l-氯-N,N,2-三甲基-l-丙烯基胺(0.11mL,0.80mmol)加到3-([6-(氮210雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基卜5-[((lS)-2-([(U-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(0.3g,0.62mmol)在DCM(lOmL)中的溶液內(nèi)，并攪拌1小時(shí)。加入2-氨基-5-甲基吡嗪(135mg,1.23mmol),然后加入吡啶(O.lmL,1.23mmol),并將混合物再攪拌30分鐘，然后真空濃縮，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。把水層進(jìn)一步萃取到乙酸乙酯(50mL)中，并將合并的有機(jī)物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。將該粗油狀物在二氧化硅上色譜法純化，用40-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為無色油狀物(82mg)。&NMRS(CDC13):0.00(s,3H),0.03(s,3H),0.83(s,9H),1.28(d,3H),2.32(qum,2H),2.53(s,3H),3.64-3.77(m,2H),4.22(t,2H),4.47-4.51(m,1H),4.68(t，2H),6.81(t,1H),7.10(t,1H),7.27(t,1H),7.33-7.35(m,1H),8.08-8.11(m,2H)，8.30(d,1H),8.37(s,1H),9.50(d,1H);m/z578(M+H)+3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-[((lS)-2-U(l,l-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基)-l-曱基乙基)氧基]-N-(3-曱基-l,2，4-噻二唑-5-基)苯曱酰胺是采用類似的方法，由3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他啶-3-基]氧基}-5-[((18)-2-{[(1,1-二曱基乙基)(二曱基)甲硅烷基]氧基}-1-曱基乙基)氧基]苯曱酸制備的。結(jié)構(gòu)m/zV7。0584(M+H)+前面描述了2-氨基-5-甲基吡溱的制備。下面描述3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他啶-3-基]氧基)-5-[((lS)-2-U(l,l-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基卜l-甲基乙基)氧基]苯曱酸的制備。3-"6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基l氧基V5-『(TlS)-2"「(U-二甲基乙基)(二甲基)曱硅烷基l氧基卜l-曱基乙基)氧基l苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage212</formula>把叔丁基二甲基甲硅烷基氯(l.llg,7.36mmol)加到3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-([(lS)-2-羥基-l-甲基乙基]氧基)苯甲酸(1.37g,3.68mmol)和l，8-二氮雜雙環(huán)(5,4,0)十一碳-7-烯(1.11mL，7.36mmol)在乙腈(20mL)中的混合物內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。真空中除去溶劑，并把水(80mL)加到所得油狀物中。將混合物用1M石友酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至pH10,然后用乙醚(80mL)洗滌以除去雜質(zhì)。將水層用1M檸檬酸調(diào)節(jié)至pH3，萃取到乙酸乙酯(2x100mL)中，并用鹽水(50mL)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(MgS04),過濾并真空濃縮。將該粗材料在IsoluteNH2筒上色譜純化，用曱醇然后用氨在曱醇中的混合物洗脫，獲得了米色泡沫狀物。將該材料隨后用乙酸乙酯研制，獲得了所需混合物，為米色泡沫狀物(1.0g)。1HNMR5(CDC13):0.01(s,3H),0.03(s,3H)，0.83(s,9H),1.27(d,3H),2.26-2.35(m,2H),3.58-3.79(m,2H),4.15-4.25(m,2H),4.43-4.49(m,1H),4.60-4.69(m,2H),6.77-6.82(m,1H),7.28(m,2H),7.42-7.44(m,1H)，8.02-8.07(m,1H),8.27-8.29(m,1H);m/z487(M+H)十3-H6"氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基V比啶-3-基l氧基V5-"nSV2-羥基-l-甲基乙基l氧基)苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage212</formula>將3-羥基-5-[(1S)-2-羥基-l-曱基乙氧基〗苯曱酸曱酯(2.35g,10.39mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(2.51g,10.39mmol)、碳酸銫(10.16g,31.16mmol)和溴三(三苯基膦)銅(1.93g,2.08mmol)在DMA(20mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于160。C攪拌8小時(shí)。把混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中分配。將水層用1M檸檬酸酸化，并萃取到乙酸乙酯(2x100mL)中，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空中除去溶劑。將該粗油狀物在IsoluteNH2筒上色譜法純化，用甲醇然然后用氨在甲醇中的混合物洗脫，獲得了所需材料，為米色泡沫狀物(1.37g).m/z373(M+H)+前面描述了3-羥基-5-[(1S)-2-羥基-l-甲基乙氧基]苯甲酸曱酯和2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的制備。實(shí)施例54:3-H5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基V3-氯吡啶-2-基1氧基V5-WlS)-2-羥基-l-甲基乙基l氧基卜N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺把1M鹽酸(10mL)加到3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-[((lS)-2-([(l,l-二曱基乙基)(二甲基)曱硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯曱酰胺(180mg,0.29mmol)在甲醇(10mL)中的溶液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。真空中除去曱醇，并將殘余物調(diào)節(jié)至pH6，然后萃取到乙酸乙酯(3x50mL)中。將合并的有機(jī)物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)，并真空濃縮，獲得了黃色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-5%甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(134mg)。將化合物從乙酸乙酯和甲醇中結(jié)晶。^NMR5(CDC13):1.33(d,3H),2.40(qmn,2H),2.56(s，3H),3.76-3.81(m,2H),4.25(t,2H),4.38(t,2H),4.57-4.64(m,1H),6.98(t,1H),7.31(t,1H),7.42(t,1H),8.14(s,1H),8.17(d,1H),8.26(d,1H),8.64(s，1H),9.55(s,1H);m/z498(M+H)+以下化合物是采用類似的方法制備的<table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table>下面描述3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-[((lS)-2-([(l,l-二曱基乙基)(二曱基)甲硅烷基]氧基}小曱基乙基)氧基]-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制備。3"「5"氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基>3-氯吡啶-2-基1氧基卜5-『(門8)-2-{「(1、1-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基l氧基Vl-曱基乙基)氧基l-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯曱酰胺把1-氯-N,N,2-三甲基-l-丙烯基胺(0.1mL,0.75mmol)加到3-([5-(氮雜環(huán)丁烷小基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-[((lS)-2-U(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]苯曱酸(0.3g,0.58mmol)在DCM(10mL)中的溶液內(nèi)，并攪拌1小時(shí)。先后加入2-氨基-5-曱基吡嗪(126mg,1.15mmol)和吡啶(0.094mL,1.15mmol),并將混合物再攪拌30分鐘，然后真空濃縮，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。將水層進(jìn)一步萃取到乙酸乙酯(50mL)中，并將合并的有機(jī)物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),并真空濃縮。將該粗油狀物在二氧化硅上色譜純化，用40-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為油狀物(180mg)。&NMR5(CDC13):0.00(s,3H),0.03(s,3H),0.82(s,9H),1.28(d,3H)，2.35(quin,2H),2.51(s,3H),3.63-3.78(m,2H),4.19(t,2H),4.32(t,2H),4.47-4,51(m,1H),6.95(t,1H),7.23-7.24(m,1H),7.35(t,1H),8.08(s,1H)，8.12(d,1H),8.21(d,1H),8.45(s,1H),9.51(d,1H);m/z612(M+H)十在實(shí)施例54a-c中的制備中使用的以下中間體是采用類似的方法制備。結(jié)構(gòu)m/zNMR0618(M+H)十'HNMRS(CDC13):0.00(s,3H),0,03(s，3H),0.84(3,9H),1.37(d,3H),2.30-2.38(iu,5H)，3.61-3.79(m,2H)，4.19(t,2H)，4.30(t,2H),4.41-4,47(m,1H),6.84-6.86(m,1H),7.62-7.62(m,1H),7.72-7.73(m,1H),8.10-8.11(m,1H)'8.19-8.20(m,1H),9.89(s,1H)》K卜、。598(M+H)+'HNMRS(CDC13):0.00(s，3H),0.03(s，3H),0.83(s,9H),1.29(d,3H),2,35(quin,2H),3.64-3.79(叫2H),4.19(t,2H),4.32(t,2H),4.47-4.5.1(m,1H),6.96(s,1H),7.25(s,1H),7.36(s,1H),8.12(d,1H),8.21(d,1H),8.23(s,1H),8.34(d,1H),8.52(s,1H),9.64(s,1H)0597(M+H)+'HNMR5(CDC13):0.00(s,3H),0.03(s,3H),0.84(s,9H)'1.28(d,3H),2.35(quin,2H),3.63-3.78(叫2H),4.19(t,2H),4.32(t,2H),4.46-4.51)(m,1H),6.93(t,1H),7.01-7.05(m,1H),7.23-7.2:i(m,1H),7.34(t,1H),7.69-7.73(m,1H),8.12(d1H),8,21(d,1H),8.24(dm),8,31(d,1H),8.56(s,1H)下面描述3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-[((lS)-2-U(U-二甲基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基卜l-甲基乙基)氧基]笨甲酸的制備。234「5"氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基>3-氯吡啶-2-基1氧基}-5-「"18)-2-{「(1、1-二曱基乙基)〖二甲基)甲硅烷基1氧基1-1-曱基乙基)氧基1苯曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage216</formula>把叔丁基二甲基曱硅烷基氯(2.78g,18.4mmol)加到3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-U(lS)-2-羥基-l-曱基乙基]氧基〉苯曱酸(3.74g,9.19mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)(5,4,0)十一碳-7-歸(2.75mL,7.36mmol)在乙腈(40mL)中的混合物內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。真空中除去溶劑，并把水(80mL)加到所得油狀物中。將混合物用1M碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至pH10,并用乙醚洗滌以除去任何雜質(zhì)。將水層用1M檸檬酸調(diào)節(jié)至pH3，并萃取到乙酸乙酯(2x100mL)中。將合并的有機(jī)物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空濃縮，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(2.9g)。工HNMRS(CDC13):0.00(s,3H),0.03(s,3H),0.83(s,9H),1.28(d,3H),2.35(quin,2H),3.62-3.78(m,2H)，4.21(t,1H),4.32(t,1H),4.43-4.50(m,1H),6.95-6.98(m,1H),7.42-7.45(m,1H),7.50-7.53(m,1H)，8.12(d,1H),8.22(d,1H);m/z521(M+H)+3-U5-〖氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基V3-氯吡啶-2-基l氧基卜5-miS)-2-羥基-l-曱基乙基l氣基l苯曱酸把氫氧化鋰一水合物(529mg，12.59mmol)在水(25mL)中的溶液加到3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(13)-2-羥基-1-甲基乙基]氧基}苯曱酸曱酯(5.3g，12.6mmol)在THF(50mL)中的溶液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空中除去THF,并將水層用乙酸乙酯(50mL)洗滌以除去任何雜質(zhì)。將水層酸化，并萃取到乙酸乙酯(2x50mL)中，并將有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgS04),并真空濃縮，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(3.74g)。&固RS(CDC13):1.24(d,3H),2.31(quin，2H),3.65-3.72(m,2H),4.17(t,2H),4.29(t,2H),4.47-4.54(m,1H),6.93(t,1H),7.40(s,1H),7.46(s,1H),8.08(d,1H),8.19(d,1H);m/z407(M+H)十3-H5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基l氧基卜5-"nS)-2-羥基-l-甲基乙基l氧基l苯甲酸甲酯將3-羥基-5-[(lS)-2-羥基-l-曱基乙氧基]苯曱酸曱酯(2.35g,10.39mmol)、5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2,3-二氯吡啶(2.41g，10.39mmol)和碳酸鉀(2.87g,20.8mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于160。C攪拌6小時(shí)。真空中除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),并在真空中除去溶劑。將該粗油狀物在二氧化硅上色譜純化，用30-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為黃色油狀物(5.3g)。^NMR5(CDC13):1.24(d,3H),1.94(t,1H),2.32(quin,2H),3.65-3.72(m,2H),3.83(s,3H),4.16(t,2H),4.28(t,2H),4.47-4.54(m，1H)6.90(t,1H),7.37-7.38(m,1H),7.43-7.45(m,1H),8.08(d,1H),8.18(d,1H);m/z421(M+H)十前面描述了3-羥基-5-[(lS)-2-羥基-l-曱基乙氧基]苯曱酸甲酯和5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2,3-二氯吡啶的制備。實(shí)施例55:34「5-〖氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基1氧基卜5-^15)-2-鞋基-l-甲基乙基l氧基VN-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage218</formula>將3-羥基-5-([(lS)-2-羥基-l-曱基乙基]氧基)-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑陽5-基)苯曱酰胺(237mg,0.77mmol)、5-(氮雜環(huán)丁烷-l隱基羰基)-2陽氯吡啶(151mg,0.77mmol)和碳酸鉀(213mg,1.54mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于140。C攪拌5小時(shí)，并于16CTC攪拌10小時(shí)。將混合物真空濃縮，并加入乙酸乙酯(50mL)。將混合物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)，并真空濃縮，獲得褐色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-10%甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(64mg)。JHNMR5(CDC13):1.29(d,3H),2.38(qum,2H),2.49(s,3H),2.72(s,1H),3.75-3.77(m,2H),4.20-4.41(m,4H),4.51-4.59(m,1H),6.95(t，1H),6.99(d,1H),7.35(t,1H),7.37-7.38(m,1H),8.05-8.08(m,1H),8.40(d,1H),11.08(s,1H);m/z470(M+H)十前面描述了5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯吡啶的制備。下面描述3-羥基-5-([(lS)-2-羥基-l-甲基乙基]氧基)-N-(3-曱基-l,2,4-p塞二唑-5-基)苯甲酰胺的制備。3-羥基-5"「(lSV2-羥基-l-曱基乙基l氧基VN-G-甲基-U,4-噻二唑-5-基)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage218</formula>把碘三曱基硅烷(5.51mL,38.7mmol)加到3-鞋基-5-([(lS)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-化(3-曱基-1，2,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(2.5g,7.73mmol)在乙腈(25mL)中的混合物內(nèi)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入曱醇(15mL),并將反應(yīng)攪拌l小時(shí)，然后加入々包和石危代石危酸鈉溶液(10mL),并攪拌20分鐘。真空中除去揮發(fā)性物，并將含水殘余物萃取到乙酸乙酯(2x150mL)中。將有機(jī)物用水、鹽水洗滌，干燥(MgS04),并真空濃縮，獲得了黃色油狀物。將該固體先后用DCM和乙酸乙酯研制，獲得了所需化合物，為白色固體(1.44g)。&NMR5(d6-DMSO):1.23(d，3H),2.49(s,3H),3.46-3.59(m,2H),4.48-4.52(m,1H),4.89(t,1H),6.60(s，1H),7.08(s,1H),7.24(s,1H),9.91(s,1H),13.28(s,1H);m/z310(M+H)+前面描述了3-羥基-5-([(lS)-2-曱氧基-(l-甲基乙基)氧基〉-N-(3-甲基-1,2,4-漆二唑-2-基)苯甲酰胺的制備。實(shí)施例56:N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-3-(r6-(吡咯烷-l-基羰基)。比啶-3-基1氧基卜5-『〖35)-四氫呋喃-3-基氧基1苯曱酰胺把硤化銅(1)(95mg,0.5mmol)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮(0.42mL2.0mmol)和碳酸銫(489mg,1.5mmol)加到3-羥基陽N-(l-甲基-lH-吡唑-3匿基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺(152mg,0.5mmol)和5-溴-2-(吡咯烷-1-基羰基)口比啶(141mg,0.55mmol)在NMP(5mL)中的溶液內(nèi)，并在微波反應(yīng)器中于16(TC攪拌加熱混合物12小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫和常壓，并將混合物在水(75mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至殘余物，將其在二氧化硅上色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得了所需材料(81mg)。&NMR5(CDC13):1.8-1.95(m,4H),2.0-2.2(m,2H),3.6(m,2H),3.75(s,3H),3.85(m,2H),3.95(m，2H),4.9(m,1H),6.65(m,1H),6.75(m1H),7.1(m,1H),7.2(s,1H),7.25(m,1H),7.3(dd,1H),7.8(d,1H),8.25(d,1H),8.8(s,1H);m/z478(M+H)+前面描述了3-羥基-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氳呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制備。下面描述5-溴-2-(吡咯烷-1-基羰基)處啶的制備。5-溴-2-(吡咯烷-l-基羰基y比啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage220</formula>把草酰氯(0.83mL;9.3mmol)和DMF(1drop)加到5-溴異煙酸(1.57g;7.75mmol)和4M氯化氪的二伊惡烷(1.93mL;7.75mmol)混合物在DCM(50mL)中的溶液內(nèi)。將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，真空中除去DCM,并將殘余物與曱苯(2x15mL)共沸。把殘余物加到吡咯烷(0.78mL;9.3mmol)和三乙胺(2.6mL;18.6mmol)在DCM(40mL)中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空中除去DCM,并把殘余物在水(75mL)和乙酸乙酯(IOOmL)之間分配，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至殘余物，將其在二氧化硅上色譜法純化，用50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需材料(1.40g)。力NMR5(CDCl3):1.85(m,4H)，3.6(m,2H),3.7(s,3H),7.7(d,1H),7.85(s,1H),8.55(s,1H);m/z257(M+H)十實(shí)施例57:34「6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基l氧基VN-吡嗪-2-基-5-『(3S〗-四氫呋喃-3-基氣基l苯曱酰胺把l誦氯隱N,N，2-三曱基-1-丙烯基胺(0.095mL,0.75mmol)加到3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-i-基羰基)吡啶-;3-基]氧基)-Hps)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酸(250mg,0.65mmol)在DCM(6mL)中的溶液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?0陽40分鐘。加入2-氨基吡漆(125mg,1.31mmol)和吡咬(0.106mL,1.31mmol),并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空中除去溶劑，加入水(20mL),并將混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將有機(jī)萃取液合并，并用2N鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)、水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04)并真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在二氧化硅上色譜純化，用0-10%曱醇在DCM中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(71mg)。畫RS(CDC13):2.13-2.30(m,2H),2.32-2.39(m，2H)，3.89-4.04(m,4H),4.25(t,2H),4.71(t,2H),4.97-5.01(m,1H),6.77(t,1H),7.16(t,1H),7.25(s,1H),7.40(dd,1H),8.14(d,1H),8.28(dd,1H),8.34(d,1H),8.38(s,1H),8.40(d,1H),9.66(d,1H);m/z462(M+H)+,460(M-H)墨采用類似的方法，由3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酸和l,l-二曱基乙基3-氨基-5-甲基-lH-吡唑-l-甲酸酯或U-二甲基乙基3-氨基-lH-吡唑-l-曱酸酯，制得以下化合物。把制得的材料溶解在乙腈(3mL)中，并在微波反應(yīng)器中于150。C加熱10分鐘。色譜法純化后，獲得了所需材料。實(shí)施例結(jié)構(gòu)m/zNMR57ao464(M+H)+462(M-町'HNMR5(CDC13):2,12-2.27(2H,邁)，2.31-2.39,(2H,m),2.33(3H，s),3.87-4.01(4H,m),4.24(2H,t),4.70諷t),4.95-4.98(1H,m),6.57(1H,s>,6.73(1H,t),7.13(1H,t),7.24(IH，t),7.35-7.38諷m),8.10(1H,d),8.31(1Hd),8.79(1H,s>57b0450(M+H)+448(M-町'HNMRS(CDC13):2.11-2.27(2H,m),2.30-2.38(2H,m),3.87-4.02(4H,m),4.22(2H,t),4.69(2H,t),4.95-4.97(1H，m)，6.74(1H,t)，6.77(1H,s),7.19(1Hs),7.30(1H,s),7.32-7.35(IH，m),7.51(1H,d),8.06(1H,d)，8.30(1H,d〉，9.59(1H,s)前面描述了3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酸和l,l-二甲基乙基3-氨基-lH-吡唑-l-曱酸酯的制備。下面描述l，l-二曱基乙基3-氨基-5-曱基-lH-吡唑-l-曱酸酯的制備。1,l-二甲基乙基3-氨基-5-甲基-lH-吡唑-l-甲酸酯把5-甲基-lH-吡唑-3-胺(800mg，8.25mmol)于0。C溶解在DMF(10mL)中，并用氳化鈉(336mg,8.25mmol)處理，然后再攪拌30分鐘。然后經(jīng)由注射器用5分鐘緩慢加入加熱了的二碳酸二叔丁酯(1.80g,8.25mmol),將反應(yīng)加熱至室溫，并再攪拌1小時(shí)。4巴反應(yīng)溶解在飽和^暖酸氬鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(lOOmL)中。將有才幾層分離，然后干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化，用50-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(380mg)。力畫RS(CDC13):1.62(s,9H),2.43(s,3H),3.87(br.s,2H)，5.60(s,1H)實(shí)施例58:34「5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基1氧基}-5-"2-氟-l-(氟甲基)乙基l氧基卜N-(S-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺把l-氯-N,N-2-三甲基丙烯基胺(0.08mL,0.60mmol)加到3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}苯曱酸(215mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?0-40分鐘。加入吡啶(0.08mL,1.0mmol)和2-氨基-5-甲基吡。秦(108mg,1.0mmol)，并將反應(yīng)攪拌16小時(shí)，然后真空濃縮，并加入水(20mL)。將混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用1N鹽酸(20mL)、飽和碳酸氬鈉溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04)并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物在二氧化石圭上色譜法純化，用0-10Q/q甲醇在DCM中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物，為白色固體(150mg)。力NMR5(CDCl3):2.40(五重峰，2H),2.56(s,3H),4.22-4.31(m,2H),4.32-4.40(m,2H),4.62-4.82(m,5H),7.06(t,1H),7.38(t,1H),7.47(t,1H)，8.15(s,1H),8.17(s,1H),8.25(d,1H),8.46(s,1H),9.55(s,1H);m/z518(M+H)+,516(M-H)-采用類似的方法，由適宜的苯甲酸和2-氨基-5-甲基吡溱，1,1-二甲基乙基3-氨基-5-曱基-lH-吡唑-l-曱酸酯或u-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-l-曱酸酯制得以下化合物。在使用1,l-二曱基乙基3-氨基-5-曱基-lH-吡基乙基3-氨基-lH-吡唑-l-甲酸酯的情況下，需要另外的步驟以獲得所需材料。所述另外步驟需要將材料溶解在乙腈(3mL)中并在微波反應(yīng)器中于150°C加熱10分鐘，然后在色譜純化后分離所需材料。<table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table>前面描述了1,1-二甲基乙基3-氨基-5-甲基-111-吡唑-1-甲酸酯或1,1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯的制備。下面描述3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3_氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}苯曱酸的制備。3-{「5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基1氧基卜5-"2-氟-1-(氟甲基)乙基l氧基)苯曱酸將3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基〉苯甲酸曱酯(3.6g,8.2mmol)在THF(50mL)和水(50mL)中的混合物用1M氬氧化鈉溶液(8.2mL,8.2mmol)處理，并于室溫?cái)嚢?10分鐘。真空中除去THF,將殘余物過濾，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。將水層用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并將合并的有機(jī)萃取液用水(10mL)、鹽水(IOmL)的洗滌，并在真空中濃縮，獲得了所需材料，為淺黃色泡沫狀物(2.84g)。力NMRS(CDC13):2.36-2.44(m,2H),4.26(t,2H),4.37(t,2H),4.62-4.79(m,5H),7.08(t,1H)，7.56-7.57(m,1H)，7.58-7.59(m,1H),8.17(d,1H),8.27(d,1H);m/z426(M+H)+,424(M-町3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基〉苯曱酸是采用類似方式，由3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基戶比嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}苯曱酸甲酯制備的。結(jié)構(gòu)m/zNMR、，"394(M+H)+,392(M-H)''HNMRS(dfi-DMSO):2,26-2.34(邁,2H),4.08-4.15(叫2H),4.56(t>2H),4,60-5,10(m,5H)，7.29(t,1H),7.387.39(ra,1H),7.46-7.47(m,1H),8.56(d1H),8.65-S:.67(m,1H)下面描述3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-l-(氟甲基)乙基]氧基)苯曱酸甲酯的制備。3-〖「5"氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基1氧基卜5-"2-氟-1-(氟甲基)乙基l氧基l苯甲酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage225</formula>將3-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}-5-羥基苯甲酸甲酯(1.78g,7.24mmol)、碳酸鉀(2.0g,14.5mmol)和5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2,3-二氯吡咬(2.08g,8.7mmol)在乙腈(15mL)中的溶液在微波反應(yīng)器中于13(TC加熱1小時(shí)。將該溶液用乙酸乙酯(150mL)萃取，用水(3x50mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04),并在真空中除去溶劑，獲得了所需材料，為橙色油狀物(3.6g)。H畫RS(CDCl3):2.35-2.44Cm,2H),3.91(s,3H),4.24-4.27(m,2H),4.34-4.37(m,2H),4.62-4.81(m,5H),7.04(t,1H),7.51(t,1H),7.55(m,1H),8.15(d,1H),8.25(d,1H);m/z441(M+H)十3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}_5-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}苯曱酸曱酯是采用類似的方法，由3-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}-5-羥基苯曱酸曱酯制備的。結(jié)構(gòu)m/zNMR0408(M+H)+WNMRS(CDC13):2.34-2.43(叫2H),3.91(s,3H)，4,26(t,2H)，4.59-4.79(叫5H)，4.65-4.71(W2H),7.03(t,1H)'7,49-7.50(m,1H)'7.54-7.55(m,1H),8.33(d,1H),8.84-8.86(m,IH)下面描述3-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}-5-羥基苯曱酸曱酯的制備。3-{『2-氟-1-(氟曱基)乙基1氧基〗-5-羥基苯甲酸甲酯把10。/o披鈀碳(Pd/C;50mg)加到3-([2-氟-l-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(1.2g，3.62mmol)和甲酸銨(500mg，8.0mmol)在乙醇(7mL)中的混合物內(nèi)，然后在微波反應(yīng)器中于140。C加熱20分鐘。將該反應(yīng)在相同的規(guī)模上重復(fù)進(jìn)行，并將兩個(gè)反應(yīng)混合物合并，過濾，并將濾液真空濃縮，獲得了所需材料，為淺黃色油狀物(2.1g)。丄H麗R5(CDC13):3.82(s,3H),4.58-4.77(m,5H),6.72(t,1H),7.17-7.22(m,2H);m/z245(M畫H)-前面描述了3-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}-5-[(苯基曱基)氧基]苯甲酸甲酯的制備。實(shí)施例59:3-(「5-r氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基V54rnS)-2-羥基-l-甲基乙基l氧基VN-(5-曱基吡嗪-2-基)苯曱酰胺把1M鹽酸(5mL)加到3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基)-5-[((lS)-2-([(l,l-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基卜l-曱基乙基)氧基]-N-(5-曱基吡溱-2-基)苯曱酰胺(90mg,0.16mmol)在曱醇(5mL)中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空中除去甲醇，將殘余物調(diào)節(jié)至pH6，然后萃取到乙酸乙酯(3x50mL)中。將合并的有^L物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)，并真空濃縮，獲得了黃色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-5%甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(28mg)。力麗R5(CDC13):1.33(d,3H),2.11(s,1H),2.38(quin,2H),2.55(s,3H),3.74-3.82(m,2H),4.26(t,2H),4.55-4.62(m,1H),4.69(t,2H),6.97(t1H),7.30(t,1H),7.40(t,1H),8.13(s,1H),8.35(d,1H),8.41(s,1H),8.85(d,1H),9.53(d,1H);m/z465(M+H)+下面描述3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-[((lS)-2-{[(1,1-二曱基乙基)(二曱基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制備。3-f「5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基V比嗪-2-基l氧基V5-「(nS)-2"「n,l-二曱基乙基V二曱基)甲硅烷基l氧基Vl-曱基乙基)氧基l-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage227</formula>將3-[((lS)-2-U(l,l-二曱基乙基)(二甲基)曱硅烷基]氧基)-l-甲基乙基)氧基]-5-羥基-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(0.12g,0.29mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-氯吡。秦(57mg,0.29mmol)和碳酸鉀(80mg,0.57mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于140。C加熱1小時(shí)。將該混合物真空濃縮，并加入乙酸乙酯(50mL)。將混合物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空濃縮，獲得褐色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用50-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為無色油狀物(90mg).NMR5(CDCl3):-0.03(s,3H),0.00(s,3H),0.81(s,9H),1.26(d,3H),2.32(qmn,2H),2.49(s,3H),3.61-3.76(m,2H),4.20(t,2H),4.46(七重峰，1H),4.62(t，2H),6.91(t,1H),7.21(t,1H),7.32(t,1H)，8.07(s,1H)，8.28(d,1H),8.30(s,1H),8.79(d,1H),9.48(d,1H).m/z579(M+H)+3-「(TlSV2-frn,l-二曱基乙基)(二曱基)甲硅烷基l氧基H-甲基乙基)氧基l-5-羥基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺把氫氧化鋰一水合物(0.38g,9.12mol)在水(20mL)中的混合物加到3-([(l,l-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基)-5-[((lS)-2-([(l,l-二甲基乙基)(二甲基)曱硅烷基]氧基卜l-曱基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯曱酰胺(1.94g,3.65mol)在THF(40mL)中的溶液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。真空中除去THF,并將水層調(diào)節(jié)至pH7。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，然后將水層再萃取到乙酸乙酯(50mL)中，并將合并的有機(jī)層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。將粗材料在二氧化硅上色譜法純化，用20-50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需材料，為白色固體(0.8g)。^NMR5(CDC13):0.04(s,3H),0.08(s,3H),0.87(s,9H),1.30(d,3H),2.56(s,3H),3.65-3.81(m,2H)4.46-4.51(m,1H),5.63(s,1H),6.63(t,1H),6.98(t,1H),7.04(t,1H),8.15(s,1H),8,41(s,1H),9.57(s,1H);m/z418(M+H)十3-wu-二曱基乙基)(二甲基)曱硅烷基i氧基卩5-『(ns)-2-mu-二甲基乙基V二甲基)甲硅烷基l氧基〗-l-曱基乙基)氧基l-N-〖5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺把叔丁基二曱基曱硅烷基氯(2.61g,17.31mmol)加到3-羥基-5-{[(13)-2-羥基-1-曱基乙基]氧基}-^(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(1.5g,4.95mmol)和咪哇(2.36g,34.62mmol)在DMF(15mL)中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。加入水，并將產(chǎn)物萃取到乙醚(2xl00mL)中。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮，獲得了黃色油狀物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-40%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需材料，為無色油狀物(1.94g).!HNMRS(CDCl3):-0.03(s,3H)，0.01(s,3H),0.16(s,6H),0.81(s,9H),0.92(s,9H),1.23(d,3H),2.48(s,3H),3.58-3.74(m,2H),4.37-4.42(m,1H),6.54(t，1H),6.86(t，1H)，6.99(t,1H),8.06(s,1H),8.21(s,1H),9.48(d,1H).3-羥基-5-UnSV2-羥基-l-甲基乙基l氧基VN-〖5-曱基吡嗪-2-基)苯曱酰胺把三甲基曱硅烷基碘(6.06mL,42.75mmol)加到3-羥基-5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(2.71g,8.55mmol)在無水乙腈(150mL)中的溶液內(nèi)，并攪拌24小時(shí)。加入甲醇(30mL)以中止反應(yīng)，并攪拌10分鐘。把10%w/v硫代硫酸鈉五水合物(20mL)加到混合物中，并真空中除去有機(jī)溶劑。將殘余物用1M鹽酸調(diào)節(jié)至pH5，并加入乙酸乙酯(80mL)。將黃色固體(1.4g)通過過濾分離。把水層再萃取到乙酸乙酯(2x80mL)中，并將合并的有機(jī)層干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑。將該殘余物與上面獲得的黃色固體合并，并通過柱色譜法純化，用5%-10%曱醇在DCM中的混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(1.70g)。}H麗RS(d6-DMSO):1.21(d,3H),2.50(s,3H),3.40-3.60(m,2H),4.45(sex,1H),4.80(t,1H),6.50(s,1H),6.97(s,1H)，7.08(s,1H),8.32(s,1H),9.21(s,2H),9.63(s,1H),10.80(brs,1H).m/z304(M+H)+前面描述了3-羥基-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(5-曱基吡口秦-2-基)苯甲酰胺的制備。實(shí)施例59,3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(13)-2-羥基-l-甲基乙基]氧基)-N-(5-甲基吡,-2-基)苯甲酰胺也是采用以下方法制備的。將3-羥基-5-([(lS)-2-羥基-l-曱基乙基]氧基卜N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(3.03g,10.0mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-氯吡漆(2.17g,11.0mmol)和碳酸鉀(4.14g,30.0mmol)在乙腈(30.3mL)中的混合物于60。C加熱過夜。通過蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯(15vol)和水(10vol)之間分配。將水相進(jìn)一步萃取到乙酸乙酯中，并將合并的有機(jī)物用水、鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑。將殘余物用Si02色譜法純化，用0.5-6%曱醇在乙酸乙酯中的混合物洗脫，獲得了所需材料，為泡沫狀物(3.1g)。把所述材料的樣本(100mg)溶解在最小體積的乙腈中，然后加入異己烷(5mL)。將混合物攪拌3天，輕輕倒出液體，并將殘余物用乙醚研制。通過過濾收集該晶狀材4牛。NMR5(d6-DMSO):1.25(d,3H),2.30(qum,2H),2.48(s,3H),3.49-3.61(m,2H),4.09(t,2H),4.55-4.63(m,3H),4.92(t，1H),7.12(t,1H)，7.47(t,1H),7.57(t,1H)，8.37(d,1H),8.58(d,1H),8.69(d,1H),9.26(d,1H),11.06(s,1H);m/z465(M+H)+。Mpt(熔化開始)100.6°C.也可以通過將該化合物在乙酸乙酯、曱苯、硝基甲烷或曱醇中的漿液攪拌，結(jié)晶出本標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)125.(TC)。實(shí)施例60:3-{「5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基卜5-(mSV2-「(二氟甲基)氧基卜l-甲基乙基l氧基VN-lH-吡唑-3-基苯曱酰胺把三氟乙酸(2mL)加到1,1-二曱基乙基3-({[3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)口比。秦-2-基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)苯基]羰基)氨基)-lH-吡唑-l-甲酸酯(115mg,0.17mmol)在DCM(16mL)中的溶液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空中除去溶劑，加入DCM(20mL)，并將混合物用水(20mL)、飽和碳酸氪鈉溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(93mg)。&畫RS(CDC13):1.36(d,3H),2.37(qmn，2H),3.93-4.02(m,2H),4.24(t,2H),4.59-4.69(m,3H),6.24(t,1H),6.82(s，1H),6.89(t,1H),7.29-7.31(m,1H),7.36-7.38(m,1H),7.40(d,1H),8.35(d,1H),8.79(d,1H),10.23(s,1H),10.48(s,1H);m/z489(M+H)+下面描述1,1-二甲基乙基3-({[3-{[5_(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)巧-(KlS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基}氧基)苯基]羰基)氨基)-lH-吡唑-l-甲酸酯的制備。U-二甲基乙基3-W3-H5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基V5-(KlS)-2-『〖二氟甲基)氧基l-l-曱基乙基〗氧基)苯基l羰基l氨基VlH隱吡唑-1-甲酸酯把l-氯-N,N,2-三曱基-l-丙烯基胺(0.12mL,0.92mmol)加到3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基卜5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基}氧基)苯曱酸(0.26g,0.61mmol)在DCM(8mL)的溶液內(nèi)，并攪拌l小時(shí)。先后加入l,l-二甲基乙基3-氨基-lH-吡唑-l-曱酸酯(169mg,0.92mmol)和吡啶(O.lmL,1.23mmol),并再攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，并加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。把水層再萃取到乙酸乙酯(50mL)中，并將合并的有才幾物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空濃縮。將該粗油狀物在二氧化石圭上色譜純化，用25-50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為無色油狀物(IOOmg)。&畫RS(CDC13):1.38(d,3H)，1.62(s,9H),2.38(quin,2H)，3.93-4.04(m,2H),4.26(t，2H),4.61-4.65(m,1H),4.69(t,2H),6.26(t,1H),6.95(t,1H),7.08(d,1H),7.25-7.26(m,1H),7.33(t,1H),8.01(d,1H),8.34(d,1H),8.84(s,1H),8.85(d,1H);m/z587(M隱町前面描述了1,l-二甲基乙基3-氨基-lH-吡唑-l-甲酸酯的制備。下面描述3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)苯甲酸的制備。3"「5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基V5-(UlS)-2-『(二氟甲基)氧基l-l-曱基乙基l氧基)苯甲酸把氳氧化鋰一水合物(48mg,1.13mmol)在水(5mL)中的溶液加到3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-({(18)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)苯甲酸甲酯(0.33g，0.75mmol)在THF(10mL)中的溶液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。真空中除去THF,并將水層用乙酸乙酯(50mL)洗滌以除去4壬何雜質(zhì)。將水層酸化并萃取到乙酸乙酯(2x50mL)中，用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(0.26g)。m/z424(M+H)+34「5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基V5-(mS)-2-[(二氟甲基)氧基l-l-甲基乙基l氧基)苯甲酸甲酯將3-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-曱基乙基}氧基)-5-羥基苯甲酸曱酯(0.28g,1.01mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-氯吡。秦(201mg,1.01mmol)和碳酸鉀(280mg,2.03mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于140。C攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，加入乙酸乙酯(50mL),并將有機(jī)物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空濃縮。將該粗油狀物在二氧化硅上色譜純化，用20-70%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物為無色油狀物(330mg)。丄HNMR5(CDC13):1.38(d,3H),2.37(quin,2H),3.90(s,3H),3.93-4.04(m,2H),4.26(d,2H),4.61-4.70(m,3H),6.25(t,1H),6.95(t,1H),7.43-7.44(m,1H),7.49-7.50(m,1H),8.32(d,1H),8.85(d,1H);m/z438(M+H)+3-WlSV2-「(二氟曱基)氧基l-l-甲基乙基)氧基)-5-羥基苯甲酸曱酯把3-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-H(苯基甲基)氧基]苯曱酸曱酯(0.48g，1.08mmol)溶解在乙醇(IOmL)和THF(10mL)中，將燒瓶抽真空，并用氬氣(3次)吹掃。加入10%披鈀碳(140mg),將燒瓶再抽真空，并最后用氫氣吹掃。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)直到反應(yīng)完成為止。將反應(yīng)混合物抽真空，并用氬氣吹掃(3次)，然后通過celite⑧過濾除去催化劑。將濾液真空濃縮，獲得了所需化合物，為無色油狀物(1.05g)。^NMR5(CDC13):1.35(d，3H),3.90(s,3H),3.90-4.02(m,2H),4.57-4.64(m,1H),5.20(s,1H),6.26(t,1H)，6.63(t,1H),7.14-7.15(m,1H),7.17-7.18(m,1H);m/z275(M鄰前面描述了3-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸曱酯和2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-氯吡嗪的制備。實(shí)施例61:34『5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基磺?；鵙4-甲基-l,3-噻唑-2-基l氧基V5-(『nS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基l氧基rN-(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺把碳酸銫(293mg,0.9mmol)加到3-羥基-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基卜N-(5-曱基吡。秦-2-基)苯曱酰胺(95mg,0.3mmol)和5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?-2-氯-4-甲基-1,3-漆唑(90mg,0.36mmol)在乙腈(5mL)中的溶液內(nèi)，并將攪拌著的混合物在微波反應(yīng)器中于12CTC加熱1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫和常壓，真空中除去乙腈，并將殘余物在水(15mL)和乙酸乙酯(30mL)之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，千燥(MgS04)并真空蒸發(fā)至殘余物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用60%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需材料，為無色固體(79mg)。&NMRS(CDC13):1.3(d,3H),2.15(m,2H),2.5(s,3H),2.5(s,3H),3.35(s，3H),3.45-3.55(m,2H)，3.85(t，4H),4.55(m,1H),7.0(d，1H),7.35(d,2H),8.05(s,1H),8.3(s,1H),9.45(s,1H);m/z534(M+H)十前面描述了3-羥基-5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基^N-(5-曱基吡。秦-2-基)苯甲酰胺的制備。下面描述5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?-2-氯-4-曱基-1,3-噻唑的制備。5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基磺?；?-2-氯-4-甲基-U-噻唑把2-氯-4-曱基p塞唑-5-磺?；?462mg;2.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液加到水冷的氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(196mg;2.1mmol)和三乙胺(l.OmL;7.2mmol)在DCM(15mL)中的溶液內(nèi)，并將混合物于0。C攪拌30分鐘。真空中除去DCM,獲得了殘余物，將其在水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，將殘余物在二氧化硅上色譜純化，用10%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需材料，為從乙酸乙酯和異己烷中結(jié)晶的固體(100mg)。^NMR5(CDC13):2.2(dt,2H),2.65(s,3H),3.9(t,4H);m/z253(M+H)十實(shí)施例62:3-U6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基y比啶-3-基l氧基VN-n-(二氟甲基)-lH-吡唑-3-基l-5-「(3SV四氫呋喃-3-基氧基l苯甲酰胺把l-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.088mL,0.66mmol)加到3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基卜5-[(33)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酸(171mg,0.44mmol)在DCM(10mL)中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后依次加入1-(二氟曱基)口比唑-3-胺鹽酸鹽(75mg,0.44mmol)和DIPEA(0.154mL,0.89mmol)。將所得溶液于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后真空中除去溶劑，并加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)。將水相用乙酸乙酯(2x20mL)萃取，用飽和碳酸氬鈉溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)。將殘余物在二氧化硅上進(jìn)行快速柱色譜法純化，用50-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得所需產(chǎn)物，為白色固體(132mg)。&NMR5(CDC13):2.40-2.12(m，4H),4.03-3.89(m,4H),4.25(t,2H),4.71(t,2H),5.01-4.96(m,1H),6.76(t,1H),7.03(t,1H),7.08(d，1H),7.11(s,1H),7.22(s,1H),7.38(dd,1H),7.75(d,1H),8.13(d,1H),8.33(d,1H)，8.50(s,1H);19FNMR5(CDCl3):-93.84;m/z500(M+H)+.以下化合物是采用類似的方法制備的。<table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table>前面描述了3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(33)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酸、3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯甲酸和3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他啶-3-基]氧基}-5-{[(13)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸的制備。文獻(xiàn)[W02005090332,PCTInt.Appl.(2005)]中描述了l-(二氟甲基)吡唑-3-胺的制備。實(shí)施例63:3-"5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基V54「nR)-l.曱基-2-(曱氧基)乙基l氧基VN-(5-曱基吡嗪-2-基)笨甲酰胺在氬氣下把l-氯-N,N,2-三曱基-l-丙烯基胺(0.042mL，0.31mmol)加到3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(111)-1-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯甲酸(0.102g,0.0.31mmol)在DCM(3mL)中的溶液內(nèi),并于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入2-氨基-5-甲基吡嗪(57mg,0.52mmol)和p比咬(0.043mL,0.52mmol)并將反應(yīng)再攪拌3小時(shí)。真空中除去溶劑，并將殘余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用水(2xl0mL)、飽和碳酸氬鈉水溶液(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾，并真空蒸發(fā)。將粗材料在二氧化硅上色譜法純化，用60-100%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需化合物，為白色泡沫狀物(86mg)。&腿R5(CDC13):1.35(d，3H),2.32-2.44(m,2H),2.56(s，3H),3.41(s,3H),3.47-3.64(m,2H),4.26(t,2H),4.62(q,1H),4.69(t，2H),6.98(s,1H),7.29(s,1H),7.41(s,1H),8.13(s,1H),8.35(s,2H),8.86(s,1H),9.54(s,1H);m/z479(M+H)十下面描述3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(111)-1-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基}苯曱酸的制備。34「5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基V5-"nRVl-曱基-2-(曱氣基)乙基l氧基)苯甲酸把3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基)-5-U(lR)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基}苯曱酸甲酯(1.06g,2.6mmol)溶解在THF(24mL)和曱醇(8mL)中，然后加入1N氫氧化鋰溶液(3.12mL),然后滴加水(IOmL)。所得溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入另一部分1N氳氧化鋰溶液(1.3mL),該反應(yīng)再攪拌2小時(shí)，然后再加入lN氫氧化鋰溶液(0.6mL),并再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)除去有^L物，并將水溶液用乙醚(10mL)洗滌，然后用2N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將合并的有機(jī)物用水(10mL)、鹽水(IOmL)洗滌并減壓蒸發(fā)至干，獲得了所需化合物為白色固體(887mg)。力固R5(CDC13):1.34(d,3H),2.38(qum,2H),3.41(s,3H),3.47-3.64(m,2H),4.27(t,2H),4.55-4.65(m,1H)，4.69(t,2H)，6.99(s，1H),7.45(s,1H)，7.55(s,1H),8.33(s,1H),8.84(s,1H);m/z388(M+H)十34「5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氧基V5-^lRVl-甲基-2-(甲氧基)乙基1氧基)苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage237</formula>將3-羥基-5-([(lR)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯甲酸甲酯(727mg,3mmol)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(712mg,3.6mmol)和碳酸鉀(828mg,6mmol)在DMA(10mL)中的混合物在120。C攪拌2小時(shí)。將該溶液用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水(3x50mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空中除去溶劑。將殘余物通過在二氧化硅上色譜法純化，用50%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需材料，為無色油狀物(1.07g)。!H麗RS(CDC13):1.27(d,3H),2.4(五重峰，2H),3.4(s，3H),3.5-3.6(m,2H),3.9(s,3H),4.25(t,2H),4.53(q,1H),4.7(t,2H),6.95(s,1H),7.4(s,1H),7.5(s,1H),8.3(s,1H),8.85(s,1H);m/z402(M+H)+前面描述了2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-5-氯吡嗪的制備。3-輕基_54「(110_1_曱基_2-(曱氧基)乙基1氧基}苯曱酸曱酯將3-U(lR)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基卜5-[(苯基曱基)氧基]苯甲酸曱酯在THF(5mL)和乙醇(5mL)中的含有10°/"皮4巴^灰的溶液在氫氣下攪拌16小時(shí)。過濾除去披鈀碳，并將濾液減壓蒸發(fā)，獲得了所需材料，為透明樹膠狀物(723mg)。HNMR5(CDC13):1.31(d,3H),3.42(s,3H),3.48-3.64(m,2H),3.88(s,3H),4.54-4.63(m,1H),5.75(s,1H)，6.64(s,1H)，7.11(s,1H),7.17(s,1H);m/z241(M+H)+3-UnR)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基l氧基V5-『(苯基甲基)氧基l苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage238</formula>在氬氣下于0。C把DIAD(4.6g,0.029mol)滴加到3-羥基-5-([苯基曱基]氧基)苯曱酸曱酯(6g,0.023mol)、(S)-(+)-l-甲氧基-2-丙醇(2.59g,0.029mol)和三苯基膦(7.53g,0.029mol)在THF(100mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)于0。C攪拌1小時(shí)，并于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。真空中除去揮發(fā)性物，并加入異己烷/乙酸乙酯2:l，然后攪拌l小時(shí)。過濾除去白色固體，并把濾液蒸發(fā)為殘余物，將其在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用0-20%乙酸乙酯在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得了所需化合物(5.11g)。&畫R5(CDC13):1.31(d,3H),3.40(s,3H),3.45-3.60(m，2H),3.88(s,3H),4.57(sex,1H),5.07(s,2H),6.76(m,1H),7.25(m,2H),7.40(m,5H).m/z331(M+H)十前面描述了3-羥基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制備。實(shí)施例64:34r6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基y比啶-3-基l氧基卜5-nnR)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基l氧基VN-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺將3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基戶比啶-3-基]氧基)-5-羥基-N-(5-甲基吡。秦-2-基)苯甲酰胺(101mg,0.25mmol)、S-(+)-甲氧基-2-丙醇(0.049mL,0.50mmol)和三苯基膦(131mg,0.50mmol)在無7KTHF(10mL)中的混合物在氬氣下于0。C通過用逐滴用DIAD(0.099mL,0.50mmol)處理。將混合物加熱至室溫并攪拌過夜。通過減壓蒸發(fā)除去THF,并將殘余物通過在二氧化硅上色譜純化兩次，用0-7。/。甲醇在DCM中的混合物洗脫。將所需級(jí)分合并，并通過SCX柱洗脫進(jìn)行純化，用5。/。曱醇在DCM中的混合物然后用50。/。7N氨(在曱醇中)在DCM中的混合物洗脫。所需級(jí)分通過NH2柱洗脫進(jìn)^f亍純化，用5%甲醇在DCM中的混合物洗脫，獲得了所需化合物(35mg),估計(jì)純度為85。/。^HNMR5(CDCl3):1.26(d,3H),2.28(qmn,2H),2.49(s,3H),3.33(s,3H),3.41-3.54(m,2H),4.18(t,2H),4.50-4.58(m,1H),4.64(t，2H),6.77(s,1H),7.08(s，1H),7.25(s,1H),7.31(d,1H),8.04(d,1H),8.07(s,1H),8.26(d,1H),8.30(s,1H),9.46(s,1H);m/z478(M+H)+下面描述3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-羥基-^(5-曱基吡。秦-2-基)苯甲酰胺的制備。34『6"氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基l氧基卜5-羥基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺把3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}^-(5-曱基吡嗪-2-基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯曱酰胺(3.9g,7.9mmol)溶解在乙酸乙酯(200mL)和乙醇(200mL)中，然后加入10%披鈀碳。將反應(yīng)在氫氣下攪拌16小時(shí)。加入曱醇(150mL)以增進(jìn)材料的溶解，并將懸浮液過濾，把殘余物溶解在DMF中，過濾，并將合并的濾液蒸發(fā)至干，獲得了所需材料(3.17g)。力NMRS(d6-DMSO):2.33(quin,2H),2.53(s,3H),4.13(t,2H),4.64(t,2H),6.81(s,1H)，7.31(s,1H),7.34(s,1H),7.62(d,1H),8.05(d,1H),8.40(s,m),8.47(s,m),9.26(s,1H),10.35(s,1H),11.02(s,1H);m/z406(M+H)+3"「6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基1氧基卜^(5-甲基吡嗪-2-基V5-K苯基曱基〗氧基1苯曱酰胺把l-氯-N,N,2-三曱基-l-丙烯基胺(2.67mL,20mmol)力。到3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(6.18g,15.3mmol)在DCM(100mL)中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入2-氨基扁5畫曱基吡口秦(3.34g,30.6mmol)和吡啶(2.5mL,30.6mmol),并將反應(yīng)攪拌過夜。真空中除去溶劑，并把殘余物溶解在乙酸乙酯(350mL)中。有機(jī)相用水(2x100mL)、鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾，并真空蒸發(fā)。將殘余物用Si02色譜法純化，用50-75%乙酸乙酯在異己烷中的混合物洗脫，獲得了所需材料(4.01g).}HNMR5(CDC13):2.28(quin,2H),2.49(s,3H),4.18(t,2H),4.63(t,2H)，5.05(s,2H),6.78(s，1H),7.10(s,1H),7.25-7.37(m,7H),8.04(d,1H),8.07(s,1H),8.25(s,2H),9.46(s,1H);m/z496(M+H)十3-U6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基l氧基卜5-f(苯基甲基)氧基l苯甲酸將3-羥基巧-([苯基甲基]氧基)苯曱酸甲酯(il6g,20mmo1)、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(5.3g,22mmol)、碳酸銫(19.56g,60mmol)和溴三(三苯基膦)銅(3.73g,4mmol)在DMA(100mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于160。C攪拌6小時(shí)。將DMA減壓蒸發(fā)，^巴殘余物溶解在水(200mL)中，并用和乙酸乙酯(3x50mL)洗滌。將水層用2N鹽酸酸4b,并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，將合并的有機(jī)物用水(2x20mL)、鹽水(20mL),干燥(MgS04)，過濾并真空中除去溶劑，獲得了所需材料(6.18g)。'HNMR5(CDC13):2.29(s,2H),4.20(s,2H),4.64(s,2H),5.04(s,2H),6.83(s,IH),7.22-7.44(m,7H),7.49(s,1H)，7.79-8.63(m，2H);m/z405(M+H)十前面描述了3-羥基-5-{[苯基曱基]氧基}苯甲酸曱酯和2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的制備。生物學(xué)實(shí)驗(yàn)可采用以下方法，測定式(I)的各種化合物的生物活性n)酶活性通過培養(yǎng)GLK、ATP和葡萄糖來測定重組人胰GLK的酶活性。通過測定與G-6-P脫氫酶、NADP/NADPH體系的偶合，并測量340nm下的光密度隨時(shí)間的線性增加，來確定產(chǎn)物形成的速率(Matschinsky等人，1993)。采用Brocklehurst等人描述的方法(Diabetes2004，53,535-541),在GLKRP存在或不存在的條件下，可以評(píng)價(jià)化合物對(duì)GLK的激活作用。重組GLK和GLKRP的形成使用Sambrook,Fritsch&ManiatisT，1989中描述的現(xiàn)有技術(shù)，分別由人胰和人肝mRNA,經(jīng)PCR得到人GLK和GLKRPcDNA。按照Tanizawa等人(1991)和Bonthron,D.T等人(latercorrectedinWarner,J.P.1995)所示的GLK和GLKRPcDNA序列，設(shè)計(jì)PCR引子。在BluescriptII載體上克隆使用pBluescriptII(Short等人1998),在大腸桿菌(E.coli)上克隆GLK和GLKRPcDNA,其中的為重組克隆載體系統(tǒng)，與Yanisch-PerronC等人(1985)所用的類似，包括帶多接頭DNA片斷的colEI-基復(fù)制子，所述多接頭DNA片斷含多個(gè)獨(dú)特的限制位點(diǎn)，被噬菌體T3和T7啟動(dòng)子序列(一種復(fù)制的絲狀噬菌體和一種耐氨芐青霉素藥的標(biāo)記基因)從側(cè)面攻擊。轉(zhuǎn)化通常通過電穿孔進(jìn)行大腸桿菌的轉(zhuǎn)化。使400mlDH5a或BL21(DE3)才朱i咅養(yǎng)液在L-肉湯中生長至OD600為0.5,并通過在2,000g下離心收獲。將細(xì)胞在冰冷卻的去離子水中洗滌兩次，再次懸浮于lml10%甘油中，在-70。C下分成幾部分貯存。使用MilliporeVseries膜(0.0025mm孔徑)將連接混合物(Ligationmixes)脫鹽。在0.2cm電穿孔比色杯中，將40ml細(xì)胞與lml連接混合物或質(zhì)粒DNA置于水中培養(yǎng)10分鐘，隨后使用GenePulsei"TM儀(BioRad)在O.SkVcm-1,250mF下進(jìn)行脈沖。在補(bǔ)充有10mg/ml四環(huán)素或100mg/ml氨千青霉素的L-瓊脂中進(jìn)行選擇轉(zhuǎn)化。表達(dá)從大腸桿菌BL21細(xì)胞的pTB375NBSE載體上表達(dá)GLK，得到含有緊鄰于N-末端甲硫氨酸的6-His標(biāo)記的重組蛋白?；蛘?，另一種適宜的載體為pET21(+)DNA(Novagen,Cat編號(hào)697703)。使用6-His標(biāo)記，從而可以在填充有鎳-次氨基三乙酸瓊脂糖的柱(購自Qiagen,Cat編號(hào)30250)上，對(duì)重組蛋白進(jìn)行純化。乂人大腸桿菌BL21細(xì)月包的pFLAGCTC(IBIKodak)載體上表達(dá)GLKRP,得到含C-末端FLAG標(biāo)記的重組蛋白。將所述蛋白首先經(jīng)DEAE瓊脂糖離子交換純化，接著利用FLAG標(biāo)記，在購自Sigma-Aldrich的M2抗-FLAG免疫親合柱(編號(hào)A1205)上進(jìn)行終純化。(2)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)對(duì)有意識(shí)的Zuckerobesefa/fa鼠(12-13周齡或更大)進(jìn)行口月l葡萄糖耐量試驗(yàn)，大鼠在試驗(yàn)前至少有2周祠以高脂肪飼料(45%kcal脂肪)。動(dòng)物于試驗(yàn)前禁食2小時(shí)。經(jīng)口給予待試化合物或者載體，120分鐘后經(jīng)口給予2g/kg體重的葡萄糖溶液。在給予葡萄糖之前或之后，于不同的時(shí)間點(diǎn)(間隔60分鐘)，經(jīng)尾取血樣，采用Accucheck血糖測計(jì)儀測定血糖水平。形成血糖水平-時(shí)間曲線，并計(jì)算出120分鐘的曲面下面積(AUC)(給予葡萄糖記為零時(shí))。以載體對(duì)照組的AUC為零值，測定百分抑制率。本發(fā)明化合物對(duì)葡萄糖激酶一般具有激活活性，其EC5Q低于約lpM,并且一4W氐于約500nM。例如，實(shí)施例3具有31nm的EC50。實(shí)施例3在10mg/kg表現(xiàn)出54%OGTT活性。參考文獻(xiàn)1Printz,R.L.,Magnuson，M.A.andGranner,D.K,(1993)AnnualReviewofNutrition13,463-962DeFronzo,R,A,(l卯8)Diabetes37，667-873Froguel,P.'Zouali,H"Vio皿et^N.,Velho,G.,Vaxillaire,M.，Sun,F.,Lesage,S.,Stoffel,M.,Takeda，J.andPassa,P.(1993)NewEnglandJournalofMedicine328,697-7024Bell,G.I.'Pilkis,S.J"Weber,I.T.andPolonsky,K,S.(1996)AnnualReviewofPhysiology58，171-865Velho,G.,Petersen,K,F.,Perseghin,G.,Hwang,J.H.，Rothm叫D,L.,Pueyo，M.E,Cli加，G.W.,Froguel,P.andShulman,G.I.(1996)JournalofClinicalInvestigation98，1755-616Christesen,H.B.，Jacobsei^B.B,，Odili,S.,Buettger，C.,Cuesta-Munoz,A.，H咖叫T.，Brusgaard,K.，Massa，O.,Magnuson'M.A.，Shiota，C.,Matechinsky,F.MandBarbetti,F.(2002)Diabetes51,1240-66aGloyn,A丄.,Noordam,K.,Willemsen,M.A.A,P.,Ellard,S.,L咖,W.W.K.，Campbell,I.W.,Midgley,P.,ShiotaC.，Buettger,C.,Magn'uson,M.A.,Matschinsky,F.M,,andHattersley，A.T.;Diabetes52:2433-24407Glaser,B.,Kesavan,P.,Heyman,M"Davis,E,，Cuesta,A.，Buchs,A,，Stanley,C.A.,Thornton,P.S.，Permutt,M,A.,Matschinsky,F.M,andHerold,K.C.(1998)NewEnglandJournalofMedicine338,226-308Caro,J.F.,Triester,S.,Patel,V,KL,Tapscott,E.B.,Frazier,N.L.andDohm，G.L.(1995)Hormone&MetabolicResearch27,19-229Desai,U.J.,Slosberg,E.D"Boettcher,B.R.,Caplan>S.L,,Fanelli,B.，Stephan,Z"Gunther，V.J.,Kaleko,M.andCo加elly，S.(2001)DiabetesS0，2287-9510Shiota,M.，Postic,C.，F(xiàn)ujimoto,Y"Jettoi^T.L,,Dixon,K.,Pan,D"Grimsby,J.,Grippo,J.F.,Magnuson,M.A.andCherrington,A,D.(2001)Diabetes50,622-911Ferre,T.,Pujol,A.,Riu,E.,Bosch,F.andValera,A.(1996)ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica93，7225-3012Seoane,J.，BarberyA.，Teleraaque-Potts，S.,Newgard,C.B.andGuinovart,J.J.(1999)JournalofBiologicalChemistry274,31833-813Moore,M.C.，Davis,S.N.,Ma叫S.L.andCherrington，A.D.(2001)DiabetesCare24,1882-714Alvarez,E.,Roncero,I.，Chowen,J.A.,Vazquez,P.andBlazquez,E.(2002)JournalofNeurochemistry80，45-5315Lynch,R.M,Tompkins,L.S.，Brooks,H,L,，Dunn-Meynell,A.A.andLevin,B.E.(2000)Diabetes49，693-70016Roncero,I.,Alvarez,E.,Vazquez,P.andBlazquez,E.(2000)JournalofNeurochemistry74,1848-5717Yang,X.J.,Kow,L.M.,Funabashi,T.andMobbs,C.V.(1999)Diabetes48，1763-177218Schuit,F.C.，Huypens,P"Heimberg,H.andPipeleers，D.G.(2001)Diabetes50，1-U19Levin,B,E.(2001)InternationalJournalofObesity25,supplement5,S68-S72.20Alvarez,E.,Roncero,I"Chowen,J.A"Thorens,B.andBlazquez,E.(1996)JournalofNeurochemistry66,920-721Mobbs,C.V.,Kow,L.M.andYang,X.J.(2001)AmericanJournalofPhysiology-Endocrinology&Metabolism281,E649-5422Levin,B.E.，Dunn-Meynell,A.A,andRouth,V.H.(1999)AmericanJournalofPhysiology276,R1223-3123Sp咖wick,D.,Smith,M.A.,Groppi，V.E.,Logan,S.D.andAshford^M.L.(1997)Nature390，521-524Spanswick,D.,Smith,M,A.,Mirshamsi,S.,Routh，V.H.加dAshford,M.L.(2000)NatureNe咖science3,757-825Levin,B.E.andDunn-Meynell,A.A.(1997)BrainResearch776,146-5326Levin,B.E.,Govek,E.K.andDunn-Meynell,A.A.(1998)BrainResearch808,317-927Levin,B.E.,Brown,K.L.andDunn-Meynell,A.A.(1996)BrainResearch739,293-30028Rowe,I.C.,Boden,P.R-andAshford,M.L.(1996)JournalofPhysiology497,365-7729Fujimoto，K.，Sakata,T.,Arase,K"KurataK.，Okabe，Y.andShiraishi,T.(1985)LifeSciences37,2475-8230Kurata,K.,Fujimoto,K.andSakata,T.(1989)Metabolism:Clinical&Experimental38，46-5131Kurata,K.,Fujimoto,K"Sakata,T.,Etou,H.andFukagawa,K.(1986)Physiology&Behavior37,615-2032JettonT.L.,LiangY.,PettepherC.C.,ZimmermanE.C.,CoxF.G.,Horva也K.，MatechinskyF.M.,andMagnusonM.A.,J.Biol.Chem.，F(xiàn)eb1994;269:3641-365433ReimannF.andGribbleF.M.，Diabetes200251:2757-276334CheungA.T,，DayanandanB.,LewisJ.T.，KorbuttG.S.,RajotteILV.,Bryer-AshM.,BoylanM.O.，WolfeM.M.，KiefferT.J.,Sci'e"ce，Vol290,Issue5498,1959-1962,8December2000權(quán)利要求1.A式(I)化合物其中R1選自異丙基、丁-2-基、環(huán)戊基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、1-羥基丁-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、2-羥基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羥基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基和1-三氟甲氧基丙-2-基；HET-1是5-或6-元C-連接的雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)在2-位含有氮原子，并且任選含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；所述環(huán)任選在任何氮原子上(條件是其不因此被季銨化)被選自R7的取代基取代，和/或在1或2個(gè)適合的碳原子上被獨(dú)立地選擇R6的取代基取代；HET-2是5-或6-元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子；所述環(huán)在適宜的碳原子上被選自R2的取代基取代，并且任選另外在1或2個(gè)適宜的碳原子上被獨(dú)立地選自R3的取代基取代，和/或在適宜的氮原子上(條件是其不因此被季銨化)被選自R10的取代基取代；R2選自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5；R3選自甲基、三氟甲基和鹵代基；R4和R5與其連接的氮原子一起形成4-7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除連接的N原子以外)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-替代，并且其中環(huán)中的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在適宜的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立地選自R8的取代基取代，和/或在適宜的氮原子上被選自R9的取代基取代；或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成6-10元雙環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選含有1個(gè)另外的氮原子(除連接的N原子以外)，其中-CH2-可以任選被-C(O)-替代；所述環(huán)任選在適合的碳原子上被1個(gè)選自羥基和R3的取代基取代，或者在適合的氮原子上被甲基取代；R6獨(dú)立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基；R7獨(dú)立地選自(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二鹵代(1-4C)烷基、三鹵代((1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基；R8選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、氨基羰基、(1-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基；R9選自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、氨基羰基、(1-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基；R10選自(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、芐基和(1-4C)烷基磺酰基；p(在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地)是0、1或2；或其鹽。2.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽，其中W是亞式X:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(x)其中RX選自曱基、乙基、三氟甲基、乙炔基，羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基和三氟曱氧基甲基。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)化合物或其鹽，其中R"是-CONR4R5。4.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽，其中W選自異丙基、環(huán)戊基、1,3隱二氟丙畫2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2隱基、2-羥基丁-3-基、l-二氟曱氧基丙-2-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-羥基丁-2-基和l-甲氧基丙-2-基；HET-l選自p塞唑基、吡唑基、p塞二唑基、吡咬基、異-惡唑基和吡嗪基，其中RM壬選被甲基、異丙基或乙基取代和/或(在碳原子上)被氟取代；HET-2選自被R2取代且任選被R3取代的吡啶基、吡溱基、噠。秦基、蓬唑基和嘧。定基；W是曱基、氟或氯；R2選自-C(0)NR4R5和畫S02NR4R5;R"和RS—起形成氮雜環(huán)丁烷基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基、嗎啉代或吡咯烷基環(huán)。5.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽，其中W選自異丙基、環(huán)戊基、1,3-二氟丙-2-基、丁-2-基、l-羥基丙-2-基、2-羥基丁-3-基、l-二氟曱氧基丙-2-基、四氬呋喃基、四氫吡喃基、1-羥基丁-2-基和l-曱氧基丙-2-基；HET-l選自p塞唑基、吡唑基、p塞二唑基、吡咬基、異哺唑基和吡嗪基，其中W任選被曱基、異丙基或乙基取代和/或(在碳原子上)被氟取代；HET-2選自被RZ取代且任選被RS取代的吡啶基、吡。秦基、噠。秦基、噻唑基和嘧啶基；W是曱基、氟或氯；R2A-CONR4R5;114和RS—起形成氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基環(huán)。6.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其鹽，其中R4和R5—起形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)。7.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物，所述化合物是式(IA)的化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IA)其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地選自CH、N、S和O;乂4是不存在的(以形成5-元環(huán))或者選自CH、N、O和S;條件是X1、X2、乂3和乂4中的至少一個(gè)是CH,并且條件是該環(huán)內(nèi)沒有O-O、O-S或S-S鍵。8.權(quán)利要求1的式(I)化合物，所述化合物是下列化合物中的任何一個(gè)或多個(gè)[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-2-基]氧基)巧-([(lS)-2-羥基-l-甲氧基}-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯p比啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-2-羥基乙基]氧基)-N-l,3-噻唑-2-基苯曱酰胺；[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基"比啶-3-基]氧基}氧基)-N-l,3-噻唑-2-基苯曱酰胺；[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；[6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-S-([(lS)-2-羥基-l-甲氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-2-基]氧基)巧-([(lS)-l-甲基-2-(曱基]氧基}-N-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)笨甲酰胺；、[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯口比啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；基乙基3-l-甲基3基乙基3基乙基3基乙基氧基)乙3-3基]匿N-氧基]-3-基]隱N-([(1S)-2-羥基-l-曱([(1S)-2-羥基-l-甲(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-2-基]氧基卜5-[(l-甲基乙基)氧3-p塞唑-2-基苯甲酰胺；5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯"比啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)1,3-噻唑-2-基苯曱酰胺；5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他啶-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；53-{[5-(氮雜環(huán)丁烷小基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-2-基]氧基卜5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(3-曱基-l，2,4-噻二唑-5-基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-3-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1,3-噻唑-2-基苯曱酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他啶-3-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基卜5-U(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-U(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他啶-3-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基磺?；?吡啶-2-基]氧基)-S-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基"比嗪-2-基]氧基》-5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]—N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-2-羥基-l-甲基乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-([3-氯-5-(嗎啉-4-基羰基)口比啶-2-基]氧基)-5《(lS)-2-羥基-l-甲基乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-l,3-噻唑-2-基]氧基卜5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基卜化(1-甲基-111-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基丙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基丙基〗氧基卜N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-([(lS)小甲基丙基]氧基}-N-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)嘧啶-5-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}_5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基"比嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基卜5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-2-基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-3-基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3《5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基》氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lR,2R)-2-羥基小曱基丙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-U5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS,2S)-2-羥基-l-甲基丙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯甲酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)敗啶-3-基]氧基}->}-(1-乙基-111-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基卜N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-2-羥基-l-甲基乙基]氧基)-N-[l-(l-曱基乙基)-lH-吡唑-3-基]苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-2-基]氧基》-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-lH-吡唑-3-基苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基卜N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氬呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-l,3-噻唑-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；和3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-(羥基曱基)丙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或3-([2-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)嘧啶-5-基]氧基卜5-([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-l,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-(環(huán)戊基氧基)^-(1-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-(環(huán)戊基氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基戶比啶-3-基]氧基}-5-(環(huán)戊基氧基)-^(1-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(111,211)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)。比嗪-2-基]氧基}-5-{[(18,23)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(13)-1-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(5-曱基處嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基)-5-U(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基卜N-(5-曱基"比嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基卜N-(5'甲基他嗪-2-基)苯曱酰胺；3-([4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-l，3-噻唑-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(5-甲基處嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(13)-1-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基}^-(5-甲基吡嗪-2-基)苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氧基)-5-U(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基^N-(l-甲基-lH-。比唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯他啶-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-^(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]_^_(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基"比啶-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基}->1-(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}_5-[(1-甲基乙基)氧基]—N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5_{[(18)-1-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基卜N-lH-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5《(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基〉-N-l，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-吡啶-2-基苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-(l-乙基-lH-吡唑_3_基)_5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他嗪-2-基]氧基}-^(1-乙基-111-吡唑-3-基)-5-[(l-甲基乙基)氧基]苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-N-[l-(l-甲基乙基)-lH-p比唑-3-基]-5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)苯曱酰胺；3-U6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基卜N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-5-[(1-曱基乙基)氧基]苯曱酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比啶-3-基]氧基)-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-吡啶-2-基苯曱酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-^異,惡唑-3-基-5-{[(1S)-1-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯他啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)苯曱酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-lH-吡唑-3-基苯曱酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷小基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-lH-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基)-5-[(l-曱基乙基)氧基]-N-lH-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基戶比嗪-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-lH-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-lH-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-([S-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-(l,5-二甲基-11"1-吡唑-3-基)-5-{[(18)-1-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基}苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-(l，5-二曱基-1}^-吡唑-3-基)-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)噠嗪-3-基]氧基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-^(4-曱基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-:^-(5-曱基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-^[-(1-乙基-111-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基"比嗪-2-基]氧基)-N-[l-(l-甲基乙基)-lH-吡唑-3-基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-N-lH-吡唑-3-基-5-[(33)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基〉-N-(l,5-二甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-U5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-U5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-(5-甲基-l,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-(5-曱基吡嗪-2-基)-5-[(33)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-[l-(l-甲基乙基)-lH-吡唑-3-基]-5-[(3S)-四氳呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-lH-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)。比啶-3-基]氧基}->1-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氳呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-N-(5-曱基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基卜N-(5-氟吡啶-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-{[3-氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基卜5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基他嗪-2-基)苯甲酰胺；3一([3-氯-5-(吡咯烷-l-基羰基)吡啶-2-基]氧基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(S甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([3-氯-5-(吡咯烷-l-基羰基)吡啶-2-基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氬呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-:^-(1-甲基-111-吡唑-3-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基〉-N-(l-甲基-lH-吡唑_3-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；3-《[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基卜N-(5-曱基p比嗪-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基卜N-(5-曱基吡嗪-2-基)-5-(四氫-2^吡喃-4-基氧基)苯曱酰胺；3畫([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基戶比啶-3-基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)_5-(四氬-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基卜N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(四氬-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)處啶-3-基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3R)-四氬呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；和/或3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-^異嚅唑-3-基-5-[(33)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([S-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基)-N-p比嗪-2-基-HpS)-四氬呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)p比嗪-2-基]氧基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基卜N-吡啶-2-基苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}^-異喁唑-3-基-5-U(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)苯曱酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基卜5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基卜N-(4-曱基-l,!3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-U(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(5-甲基-l,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-吡。秦-2-基苯曱酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-U(lS)-l-曱基-2-(甲氧基)乙基]氧基卜N-吡嗪-2-基苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯處啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷小基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(13)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基卜N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；3-([3-氯-5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氧基)-N-(l-曱基-m-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-([5-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；和3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-4-甲基-l，3-噻唑-2-基]氧基)-N-(l-甲基-111-吡唑-3-基)-5-[(33)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；和/或3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-U(lS)-2-羥基-l-曱基乙基]氧基卜N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3_基]氧基}-5-{[(13)-2-羥基-1-甲基乙基]氧基)-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基)-5-([(lS)-2-羥基小甲基乙基]氧基)-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯p比啶-2-基]氧基)-5-《[(lS)-2-羥基-l-甲基乙基]氧基)-N-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-3-氯p比啶-2-基]氧基卜5-([(lS)-2-羥基-1-甲基乙基]氧基}_^-吡嗪-2-基苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯他啶-2-基]氧基}-5-{[(18)-2-羥基-l-甲基乙基]氧基)-N-吡啶-2-基苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(18)_2-羥基-1-甲基乙基]氧基》-N-(3-甲基-l，2,4-噻二唑-5-基)苯曱酰胺；N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-3-([6-(吡咯烷-l-基羰基)吡啶-3-基〗氧基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯曱酰胺；3-U6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-N-吡嗪-2-基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-]^-(5-曱基-111-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氳呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-N-lH-吡唑-3-基-5-[(33)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基卜5-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基)-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}-N-lH-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基)-N-(5-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基)-N-lH-吡唑-3-基苯曱酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基"比嗪-2-基]氧基}-5-{[(13)-2-羥基-1-甲基乙基]氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-lH-吡唑-3-基苯甲酰胺；3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基磺?；?-4-曱基-l,3-噻唑-2-基〗氧基〉-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(5-曱基p比嗪-2-基)苯甲酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基"比啶-3-基]氧基}^-[1-(二氟曱基)-1&吡唑-3-基]-5-[(3S)-四氳呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；3-([5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-N-[l-(二氟甲基)-lH-吡唑-3-基]-S-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)苯甲酰胺；3-{[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-,[1-(二氟甲基)-11-他唑-3-基]巧-([(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基》苯甲酰胺；和/或3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)他嗪-2-基]氧基}-5-{[(111)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}^-(5-曱基他嗪-2-基)苯甲酰胺；3-([6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-([(lR)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-N-(5-甲基p比嗪-2-基)苯曱酰胺；或其鹽。9.包含權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。10.用作藥物的權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽。11.權(quán)利要求10的化合物，其中所述藥物是用于治療由GLK介導(dǎo)的疾病尤其是II型糖尿病的藥物。12.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由GLK介導(dǎo)的疾病的藥物方面的應(yīng)用。13.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療II型糖尿病的藥物方面的應(yīng)用。14.通過向需要這樣治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)或(IA)化合物或其可藥用鹽，治療GLK介導(dǎo)的疾病的方法。15.^又利要求14的方法，其中GLK介導(dǎo)的疾病是II型糖尿病。16.制備權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)或(IA)化合物的方法，所述方法包括方法a)-e)(其中變量如同對(duì)于權(quán)利要求1中式(I)化合物所定義的那樣，另外規(guī)定除外》前文所定義-或其保護(hù)^的形式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(b)使式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中乂1是離去基團(tuán)并且乂2是羥基，或者乂1是羥基并且乂2是離去基團(tuán)，并且其中W如前文所定義或其保護(hù)了的形式；也可以使用中間體式(VII)-其中P是下文描述的保護(hù)基，然后通過另外描述且本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法進(jìn)行酯水解和酰胺形成，來完成方法(b);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(c)使式(vin)化合物與式(ix)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中X3是離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑并且X4是羥基，或者X3是羥基并且X"是離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑，并且其中W如前文所定義或其保護(hù)了的形式；也可以使用中間體酯式(x)，然后通過另外描述且本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法進(jìn)《于酯水解和酰胺形成，來完成方法(c);(vm)(x)(d)使式(xi)化合物與式(xn)化合物反應(yīng)，(XI)卿;其中乂5是離去基團(tuán)；并且其中W如前文所定義或其保護(hù)了的形式；或者e)使式(XIII)化合物(xm)其中Rh是R的前體，例如羧酸、酯或酐(對(duì)于R^-CONI^RS)或磺酸相等物(對(duì)于R2是-S(yNR4115》與式-NR"R5的胺反應(yīng)；其后，如果有必要'i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；和/或iii)形成它們的鹽。全文摘要式(I)化合物，其中R¹、HET-1和HET-2如說明書中所描述，及其鹽和前藥，是葡萄糖激酶(GLK)的活化劑，因此可用于治療例如II型糖尿病。還描述了制備式(I)化合物的方法。文檔編號(hào)A61P3/06GK101258150SQ200680032845公開日2008年9月3日申請(qǐng)日期2006年7月3日優(yōu)先權(quán)日2005年7月9日發(fā)明者D·麥克克雷徹,K·G·皮克,M·J·沃林申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司