專利名稱：：新的皮膚護(hù)理組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的
技術(shù)領(lǐng)域：
涉及化妝品組合物，特別是有關(guān)皮膚激素失調(diào)的皮膚護(hù)理。技術(shù)背景背景哺乳動(dòng)物皮膚及相關(guān)特性，如皺紋及毛發(fā)生長(zhǎng)和損失受到激素以及個(gè)體皮膚對(duì)激素水平和比例的響應(yīng)性的顯著影響，由于對(duì)皮膚及其相關(guān)特性的處理有相當(dāng)大的興趣，已有許多治標(biāo)性和治愈性處理的報(bào)道。1.鈹紋減少皺紋是由皮膚變薄和彈性喪失引起的皮膚褶皺和皺痕，其是老化過(guò)程和/或暴露于有害物質(zhì)和/或物理因素如UV輻射的結(jié)果，所有這些不利地影響皮膚的新陳代謝。皺紋不是醫(yī)學(xué)癥狀，而且只要用于處理皺紋的物質(zhì)不是全身吸收或者全身作用的，這類制劑就落入化妝品領(lǐng)域。有許多主張要求保護(hù)非外科的皺紋減少或消除的發(fā)明，但是幾乎沒(méi)有系統(tǒng)性研究來(lái)支持這樣的主張。存在過(guò)多的含有多種物質(zhì)的可用面霜，其中有許多是無(wú)效的或者在有效水平引起副作用。例如，已知局部維生素c、維曱酸或異維曱酸在短暫改善老化和光損傷引起的皺紋的同時(shí)，具有相當(dāng)高的刺激發(fā)生率。阻斷神經(jīng)肌肉結(jié)的物質(zhì)用于美容目的引發(fā)肌纖維的局部麻痹，不是生理上可接受的并具有其自身特有的毒性。局部和/或全身施用人源雌激素已經(jīng)顯示出提高皮膚膠原含量并由此增大皮膚厚度以及皮膚粘多糖的濃度，這直接減少皺紋的深度。然而，僅出于膚病學(xué)家已經(jīng)研究了局部雌三醇和17-P-雌二醇并發(fā)現(xiàn)了皺紋深度的減少與水合作用的增加，但是還發(fā)現(xiàn)全身吸收導(dǎo)致——盡管只是一定程度上的——促乳素的增加(Schmidt等人，1996InUDermatol35(9):669-74)。因此，局部哺乳動(dòng)物雌激素用于皮膚再生，盡管是有效的，但是不能取得化妝品制劑資格而且未批準(zhǔn)用于化妝品乳膏。某些植物雌激素，特別是在多種植物中發(fā)現(xiàn)的作為類黃酮化合物的異黃酮類，顯示出較哺乳動(dòng)物雌激素低得多的效果。但是，在局部施用中，它們不全身吸收(Bayerl和Keil,2002AktDermatol28:14-8)。化妝品中有不同成分的許多組合，所述成分如抗氧劑、酶、植物雌激素、潤(rùn)膚劑、保濕劑等。它們保護(hù)皮膚并減少皺紋形成的能力隨組成及其成分而變化。因此，需要安全、有效的減少皺紋形成的化妝品，其具有最小的副作用或沒(méi)有副作用如紅斑、水腫或刺激，當(dāng)其施用于皮膚時(shí)不全身吸收，而且不產(chǎn)生皮膚顯色的變化，例如施用時(shí)基本上是透明的。2.影響女性面部毛發(fā)生長(zhǎng)(特發(fā)性多毛癥)的組合物大約8。/。的婦女感染特發(fā)性多毛癥(IH),即過(guò)度男性樣模式毛發(fā)生長(zhǎng)而沒(méi)有潛在的全身內(nèi)分泌病狀。IH的特征在于毛嚢雄激素受體對(duì)雄激素的靈敏度較高或較高的皮膚雄激素水平。在美容范疇內(nèi)IH被認(rèn)為是皮膚的高雄激素綜合癥(hyperandrogeneticsyndrome),因?yàn)橛绕浜谏倪^(guò)量面部毛發(fā)是看得見(jiàn)的并導(dǎo)致心理學(xué)疾病。目前的處理是局部和/或全身用藥，并結(jié)合使用機(jī)械除毛包括刮毛、脫毛劑、上蠟、拔毛、激光、強(qiáng)脈沖光和/或電蝕除毛。二曱雙胍，主要用于抗糖尿病的藥物處理，已知常伴隨有不良的胃腸作用，其僅在并發(fā)IH時(shí)才顯示出需要。通過(guò)抑制男性激素合成如通過(guò)抑制睪酮經(jīng)5-a還原酶轉(zhuǎn)化成雙氫睪酮(使用非那雄胺)，或者通過(guò)阻斷雄激素受體，雄激素靶向藥物改善了女性IH。一一那雄胺及抗雄激素物質(zhì)對(duì)生育年齡的婦女是禁忌，因?yàn)樗鼈兛赡芤鹉行蕴旱呐曰?。環(huán)丙孕酮醋酸酯(CPA)，是一種具有抗雄激素性質(zhì)的孕激素(progestagen),其具有引起高血壓、血栓栓塞、糖尿病、高膽甾醇血和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。近來(lái)公開(kāi)了局部使用的甾族結(jié)構(gòu)的抗雄激素物質(zhì)(參見(jiàn)Labrie等人)。雄激素受體的非甾族阻斷劑如氟他胺或比卡魯胺阻止雄激素結(jié)合。當(dāng)在男性雄激素性禿發(fā)中局部試驗(yàn)時(shí)，它們被證明基本上是全身吸收的；而未批準(zhǔn)用于IH處理?？剐奂に匚镔|(zhì)RU58841和RU56187,即N-取代的芳基乙內(nèi)酰脲或硫代乙內(nèi)酰脲經(jīng)局部試驗(yàn)；然而卻全身轉(zhuǎn)化成常見(jiàn)的代謝產(chǎn)物，該代謝產(chǎn)物具有強(qiáng)的抗雄激素性。局部依氟鳥(niǎo)氨酸抑制鳥(niǎo)氨酸脫羧酶，并由此抑制鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)化成腐胺，所述腐胺調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)的初期階段。用鑷子拔毛和脫毛劑進(jìn)行機(jī)械脫毛由于刺激更濃和更粗的毛發(fā)生長(zhǎng)，可能潛在地惡化IH，從而使后續(xù)處理更加困難并且有時(shí)引起毛嚢炎以及毛干和皮膚的外傷。IH可以認(rèn)為是醫(yī)學(xué)病癥，但是只要用于處理IH的物質(zhì)不是經(jīng)皮吸收進(jìn)入身體成為全身作用的，這類制劑就落入化妝品的范疇。非全身吸收的，降低毛發(fā)直徑、顏色和生長(zhǎng)率且不改變皮膚外觀的局部化妝品組合物有利于受累于不必要體毛的婦女。相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)于皺紋，天然提取物及其餾分的使用已經(jīng)在化妝品中廣泛應(yīng)用白藜,醇，WO04/026,222、WO01/30314;勞豆(G/yc/"e^/")'美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?004/0191350、2005/0048105、2005/0112153;葡萄籽油，WO01/17495;乳香提取物證ato),美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?005/01213559和WO00/0578393;和椰子(Coccwm/cz/era)，美國(guó)專利號(hào)6,551,656。Fluridil在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)用在可用于多種癥狀的配方中，其中其對(duì)皮膚受體的作用是合意的(美國(guó)專利號(hào)6,184,249,其在此具體引入作為參考；Sovak等人，2001WO01/58854;2002DermatolSurg28:678-85;Seligson等人，2003DrugDevRes59:292-306)。相關(guān)文獻(xiàn)有關(guān)處理皺紋的參考文獻(xiàn)包括美國(guó)專利號(hào)5,889,054、6,139,829和1,180,133。^t素^奪^^的i寸i侖有Sator等人，2004Dwmato/13Suppl4:36-40。對(duì)于IH,參見(jiàn)GoodheartH.，"Hirsutism:PathogenesisandCauses",恥mew'sFe禍?zhǔn)?'mC2000,3:329-37;AzzizR.,"TheevaluationandmanagementofHirsutism"，06血G盧eco/2003,101:995-1007;ShenenbergerD,UtechtL,"Removalofunwantedfacialhair",爿wF函尸/2戸'c/(3"2002，66:1907-11;和DawberR.P.,"Guidanceforthemanagementofhirsutism",CWrewfMWca/iasearc/z朋(i(9//m'ow,2005，21:1227-1234(8)。還有D.Cousty-Berlin等人,"PreliminaryPharmacokineticsandMetabolismofNovelNon-steroidalAntiandrogensintheRat:RelationoftheirSystemicActivitytotheFormationofaCommonMetabolite",5Vero/<iMo/ec1994,51:47-55;以及Labrie等人，"Topicalantiandrogenicsteroids",US2004/0224935，2004年11月11日。
發(fā)明內(nèi)容施用于皮膚的、用于處理激素相關(guān)癥狀的化妝品制劑采用含有烷芳基多氟烴，特別是苯基取代的全氟酰氨基-丙酰胺的取代的高度疏水物質(zhì)；和生理上可接受到低級(jí)烷醇作為載體；以及增溶的添加劑，特別是精制的植物油及其衍生的甘油三酸酯餾分；上述物質(zhì)與處理的特定癥狀有關(guān)。臉部護(hù)理化妝品制劑及其減少或消除女性多毛癥中臉部毛發(fā)的用途任選地使用保濕劑。臉部護(hù)理化妝品制劑及其減少皺紋的用途，除了上述之外，還采用多種天然提取物或其餾分的混合物；以及任選的常規(guī)添加劑，特別是抗氧劑。所述制劑基本上是透明的非刺激性液體，其在局部施用時(shí)快速吸收進(jìn)入皮膚以減少皺紋和/或多毛癥。所述制劑無(wú)明顯的全身吸收。具體實(shí)施例方式提供了臉部護(hù)理化妝品制劑。這些組合物包含有效量的含有烷芳基多氟烴，特別是苯基取代的全氟酰氨基丙酰胺的高度疏水物質(zhì)；以及提供輔助益處和溶解性的其他組分，即低級(jí)烷醇和至少一種精制油及其餾分；以及任選的抗氧劑。(有效量意旨提供療效的足夠量)。載體包含主要量的至少一種精制植物油和甘油三酸酯油餾分，以及較少量的生理上可接受的2-3個(gè)碳原子的烷醇。精制油及其甘油三酸酯餾分以主要量存在于臉部化妝品組合物中，通常為至少約50wt.。/。，更通常為至少約60wt.。/。，并且可以為最高約95wt.%。精制油可為植物油如葡萄籽油、油菜籽油、大豆油，以及椰子的油餾分(Q-,o甘油三酸酯)和/或勞豆的油餾分(大豆油、中鏈甘油三酸酯)中的至少一種。對(duì)于皺紋減少而言，組合物可包含至少一種、通常是組合的植物天然提取物或其餾分，或者合成的組成等同物；至少一種抗氧劑，但也可以為兩種或多種抗氧劑，例如維生素的混合物；以及適當(dāng)?shù)钠渌砑觿?duì)于臉部毛發(fā)減少而言，抗氧劑通常是生育酚，并且任選地包括保濕劑。所述制劑至少是基本均勻的。它們易于在不引起刺激的情況下作為基本上透明的液體施用于皮膚。這類組合物可以安全地反復(fù)使用。制劑不全身吸收。使用的烷芳基多氟烴化合物優(yōu)選是苯基取代的全氟酰氨基丙酰胺。多數(shù)情況下，苯基的取代基是4-硝基-3-三氟曱基。特別感興趣的化合物是4-硝基-3-三氟曱基苯基取代的全氟酰氨基丙酰胺，其中全氟?；鶠?-3個(gè)碳原子，所述丙酰胺基團(tuán)在2-位碳原子處被羥基和曱基中的至少一種取代。特別感興趣的化合物還描述在上述U.S.6,184,249和6，472，415中。特別地，這些化合物包括含有2-羥基、2-甲基丙?；投喾０被娜〈谋交彼帷＿@些化合物包括下式的那些X是硝基(N02)、氰基(CN)或鹵素，優(yōu)選是F、Cl和Br，更優(yōu)選是氟和氯，最優(yōu)選是氟；V是CX3，其中X是卣素，優(yōu)選是F、Cl和Br，更優(yōu)選是氟和氯，且V最優(yōu)選是CF3;ZA(CF2)nCF3,其中n是0-9，優(yōu)選是0-5，最優(yōu)選是0-2。這些化合物特異性地結(jié)合至雄激素受體，并具有阻斷激素受體、優(yōu)選皮膚中的激素受體(例如，雄激素受體)的活性，減少細(xì)胞表面上的雄激素受體，并且局部給藥時(shí)在具有局部活性的同時(shí)具有低的全身吸收。所述化合物可以具有或不具有一個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)中心。所述化合物可所討論的化合物可以根據(jù)常規(guī)方法制備，具體步驟基于具體側(cè)基改變。適合的合成方法在Seligson等人的DrugDev.Res.59:292-306中有描述。用于減少皺紋的所討論的組合物釆用有效量的多種生理上可接受的天其中使用。然提取物或其餾分，其中這些組合物具有對(duì)皮膚有益的效果并且/或者可用于提供基本上均勻的組合物。獲得應(yīng)用的提取物包括紅川七(Japaneseknotweed)、乳香、來(lái)自才直物油3口油菜(5ra55/ca。/z/em」(蕪普，E欠洲油菜)禾口勞豆餾分的不急化餾分作為植物雌激素的來(lái)源。此外，使用合成或天然的自由基清除劑，特別是抗氧劑維生素，維生素A和E。對(duì)于多毛癥而言，保濕劑包括至少約18個(gè)碳原子到至多40個(gè)碳原子的高分子量脂肪酸酯?？梢允褂貌煌愋偷亩喾N增濕劑。閉合性(occlusive)成分包括凡士林、礦物油、石蠟、蓳烯、植物脂肪(可可油)、動(dòng)物脂肪(羊毛脂)、羊毛脂酸、硬脂酸、羊毛脂醇、鯨蠟醇、磷脂、硅酮等。保濕劑包括甘油、丙二醇、脲、乳酸鈉、山梨糖醇、吡咯烷酮羧酸等。潤(rùn)膚劑包括辛基十二烷醇、己基十二烷醇、油醇、油酸油酯、硬脂酸辛酯、PEG-7、椰油酸甘油酯(glycerolcocoate)、肉豆蔻酸十四烷基酯、肉豆蔻酸異丙酯、異壬酸十八烷基酯、棕櫚酸異丙酯或硬脂酸異丙酯。生理上可接受的防腐劑也可以用于組合物中，主要用于貯藏目的以抑制敏感性成分的氧化，所述敏感性成分例如BHT、BHA(異構(gòu)體3-叔丁基-4-羥基茴香醚和2-叔丁基-4-羥基茴香醚的混合物)、TBHQ(叔丁基氫醌)、乙氧喹啉(6-乙氧基-l，2-二氫-2,2,4-三曱基喹啉)、沒(méi)食子酸丙酯(沒(méi)食子酸丙基酯)、生育酚、迷迭香提取物等。為了改變程度，對(duì)于這些組合物的目的而言具有基本上相同性質(zhì)的其他物質(zhì)可以代替所使用的具體組成。這些組分以有效量使用以提供皮膚改善，下表表明皮膚護(hù)理減輕組合物中物質(zhì)的種類和范圍。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>下表表明多毛癥減輕組合物中物質(zhì)的種類和范圍。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>所討論的組合物可以使用多種實(shí)驗(yàn)方案及添加順序制備。對(duì)于皺紋減少組合物而言，方便的是，第一混合物(A)如下制備在加熱至約50-80。C范圍，優(yōu)選60。C的極性溶劑中順序加入天然提取物組分并攪拌直至溶解，例如加入白藜蘆醇之后再加入乳香提取物。將該混合物攪拌直至完全均勻，放在一邊。向在適度升高的溫度，通常在約35-50。C范圍內(nèi)的溫度下攪拌的椰子油甘油三酸酯餾分(精制的)中，加入苯基-全氟酰氨基丙酰胺，將該混合物攪拌足夠的時(shí)間以達(dá)到均勻，通常20分鐘是足夠的。然后向該混合物中加入植物油和抗氧防腐劑，接著加入維生素。在攪拌直至混合物看起來(lái)均勻之后，將預(yù)先制得的混合物(A)在攪動(dòng)下逐滴加入以得到可在低于室溫下貯藏在黑暗容器中的濃縮液。對(duì)于多毛癥組合物而言，將苯基-全氟酰氨基丙酰胺加入極性溶劑中，將該混合物攪拌足以達(dá)到均勻的時(shí)間，通常為約20分鐘。然后向該混合物中加入才直物油及其甘油三酸酯餾分，適當(dāng)時(shí)加入抗氧防腐劑，接著任選加入抗氧劑例如生育酚。如果保濕劑是期望的，其可以在攪拌下緩慢加入例如逐滴加入，以得到最后的可在低于室溫下貯藏在黑暗容器中的混合物。可以制備組分比全部組分少的各種前體組合物，并隨后加入各組分。與其他配方的不同之外在于，所討論的配方通常至少基本上不含羥基酸，在皺纟丈組合物的情況下，還不含在其他化妝品組合物中使用的一元羧酸酯。可以使用提取物或其餾分或者已知的活性成分。出于經(jīng)濟(jì)的原因，一般優(yōu)選使用天然提取物作為活性成分的來(lái)源，而不使用天然來(lái)源或合成獲得的基本上純的形式。當(dāng)活性成分是已知的時(shí)，所使用的提取物的形式具有至少約50wt。/。的活性成分，并且可以具有70wt。/?；蛘吒唷牟煌瑏?lái)源獲得的等同組合物具有至少約50%,—般為至少約70%的天然提取物或其餾分的單個(gè)主要組分或主要組分的混合物。苯基-多氟酰氨基丙酰胺在美國(guó)專利號(hào)6,184,249中有描述?？墒褂玫幕钚曰衔锸沁@樣的物質(zhì)，其影響皮膚雄激素受體但沒(méi)有明顯的全身吸收。這樣的化合物示例為2-羥基-2-曱基-N-[4-硝基-3-(三氟曱基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙酰胺(fluridil)。在紅川七提取物的情況下，該提取物通常具有至少約90%的反式-白藜,醇(CAS登記號(hào)[501-36-0]，3，4',5-三羥基-反式-二苯乙烯作為糖基(云杉新香)?？梢允褂锰峁┲辽倩旧贤攘康陌邹迹嫉娜魏纹渌麃?lái)源的白藜，醇。合成制得到白藜，醇也是可接受的。來(lái)自乳香的提取物——乳香提取物是萜類混合物，具有約60-70%的三萜，其主要部分是乳香酸，其中至少10-30%(wt/wt)是(3-乳香酸，5-20%(wt/wt)是乙?；?(3-乳香酸，5-20。/。(wt/wt)是ll-酮-(3-乳香酸，5-20。/。(wt/wt)是乙?；?ll-酮-(3-乳香酸(CAS登記號(hào)[8050-07-5])。如許多適應(yīng)癥的文獻(xiàn)中所報(bào)道的，這些提取物已經(jīng)廣泛用作食品增補(bǔ)劑并用于化妝品中，并且有很多成功的非正式才艮道(anecdotalreport)。植物雌激素易于作為衍生自植物油油菜籽(蕓苔(^ra^/ca))和/或大豆(勞豆)的餾分得到。在所討論的配方中，適宜的植物油的不皂化餾分(CAS登記號(hào)[91770-67-l])用作植物雌激素的來(lái)源，而且基本上不含酯類。葡萄籽油(&&Wm/era)或大豆油主要是飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸的混合物，其含有亞油酸和油酸作為其主要組分(>80%)。這些酸可以獨(dú)立于其他成分或合成制備的混合物使用。它們以其精制的形式使用。椰子油(椰子)主要提供中鏈甘油三酸酯，其中酸主要是(:6-10飽和脂肪酸，特別是辛酸和癸酸(CAS[73398-61-5])。它以其精制的形式使用。可以使用在化妝品配方中常規(guī)使用的各種抗氧劑。市售形式的維生素A和E是有利的，因?yàn)橐阎鼈円矊?duì)皮膚提供有益的生理效果，然而也可以使用其他抗氧劑，如具有酚羥基官能團(tuán)的化合物、抗壞血酸及其衍生物/S旨；P-胡蘿卜素；兒茶素；姜黃素；阿魏酸衍生物(例如阿魏酸乙酯或阿魏酸鈉)；沒(méi)食子酸衍生物(例如，沒(méi)食子酸丙酯)；番茄紅素；還原酸；迷迭香酸；單寧酸；四氫姜黃素；生育酚衍生物；尿酸；或其任何混合物。其他適合的抗氧劑是還原形式或非還原形式的、具有一個(gè)或多個(gè)硫醇(-SH)官能團(tuán)的那些，如谷胱甘肽、硫辛酸、巰基乙酸及其他巰基化合物?？寡鮿┛梢允菬o(wú)機(jī)物，如亞硫酸氪鹽、焦亞硫酸鹽、亞石危酸鹽或其他無(wú)機(jī)鹽以及含硫的酸。這些抗氧劑可以部分或全部替代維生素和抗氧劑防腐劑使用，對(duì)于維生素，如果替代一般也只是部分替代，通常以少于維生素所需量的50%存在，一般少于維生素所需量的30%,通常至多為約2份，更一般為不大于約l份，而對(duì)于抗氧劑防腐劑，其可以完全替代。烷醇使用2-3個(gè)碳原子的烷醇，例如乙醇、丙二醇和異丙醇，特別是后者，其量是使配方至少基本均勻的量。一般還包括較少量的防腐劑，通常不超過(guò)約3種不同的防腐劑。上述的抗氧劑可以用作防腐劑。更常規(guī)的是使用BHT、BHA、TBHQ、乙氧喹啉、沒(méi)食子酸丙酯和迷迭香提取物。本發(fā)明特別重要的方面是如實(shí)驗(yàn)部分中所述的優(yōu)選配方。將成分組合配制成在化妝品可接受的介質(zhì)中溶解所有物質(zhì)。數(shù)種成分，特別是乳香提取物，以及紅川七提取物，—在常規(guī)的體系中是高度不溶的。在中鏈甘油三酸酯(三辛酸/癸酸甘油酯)和純化的葡萄籽油餾分并添加有極少量(少于10%)的外用酒精(異丙醇)的所討論混合物中，該組合形成均勻的溶液。得到的混合物是油狀外觀的粘稠液體，然而在其局部施用后短時(shí)間內(nèi)還是在皮膚上變得看不見(jiàn)皮膚表面不泛油，并且總的效果是高度的皮膚柔軟性和光滑性。除了以上列舉的成分之外，還可以包含用于特定目的的其他添加劑。這些添加劑和輔助劑是化妝品、藥學(xué)或皮膚病學(xué)領(lǐng)域中常規(guī)的，如親水或親脂的膠凝劑、親水或親脂的活性劑、溶劑、芳香劑、填充劑、殺菌劑、去味劑及染料或著色劑。各種這些添加劑和輔助劑的量是本領(lǐng)域中的常規(guī)用量，例如，范圍為組合物總重量的0.01%-10%?？墒褂玫娜榛瘎┌ㄓ仓岣视王?、聚山梨醇酯60、PEG-6/PEG-32/硬脂酸乙二醇酯混合物等。親水性膠凝劑包括羧基乙烯基聚合物(卡波姆)、丙烯酸類共聚物如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、多糖類如羥丙基纖維素、天然樹(shù)膠和粘土，作為親脂性膠凝劑，代表性例子為改性粘土如膨潤(rùn)土、脂肪酸金屬鹽如硬脂酸鋁及疏水性二氧化硅、或乙基纖維素和聚乙烯。適合的脂肪醇及脂肪酸包括具有10-20個(gè)碳原子的那些化合物。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，如鯨蠟酸和醇、肉豆蔻酸和醇、棕櫚酸和醇及^J旨酸和醇。在可用作潤(rùn)膚劑的多元醇中，有直鏈和支鏈的烷基多羥基化合物。例如，丙二醇、山梨糖醇和甘油是優(yōu)選的。也可以使用聚合的多元醇類如聚丙二醇及聚乙二醇。丁二醇和丙二醇也是可用的?？捎米鳚?rùn)膚劑的示例性烴是具有約12-30個(gè)碳原子烴鏈的那些烴。具體實(shí)例包括礦物油、凡士林、罝烯和異鏈烷烴。本發(fā)明的化妝品組合物中另一類功能性成分是增稠劑。增稠劑的存在量通常是組合物的約0.1-20重量％,優(yōu)選約0.5%-10重量％。示例性增稠劑是以商標(biāo)Carbopol出售的交聯(lián)聚丙烯酸酯材料。可以使用的樹(shù)膠例如黃原膠、角叉菜膠、明膠、梧桐膠、果膠和洋槐豆膠。在某些條件下，增稠功能可以通過(guò)同時(shí)充當(dāng)硅酮或潤(rùn)膚劑的物質(zhì)實(shí)現(xiàn)。例如，超過(guò)10厘沱的硅橡膠膠料和酯類如硬脂酸甘油酯均具有雙重功能性?？梢詫⒎勰饺氡景l(fā)明的化妝品組合物。這些粉末包括白堊、滑石、高嶺土、淀粉、蒙脫石粘土、化學(xué)改性的硅酸鎂鋁、有機(jī)改性的蒙脫石粘土、水合的硅酸鋁、熱解二氧化硅、辛烯基琥珀酸淀粉鋁及其混合物。其他輔助的少量組分也可以摻入化妝品組合物中。這些成分可以包括著色劑、遮光劑和香料。這些其他輔助的少量組分的量可以為組合物的約0.001%-20重量％。所討論的組合物貯藏在容器中，該容器可通過(guò)對(duì)入射光不透明而避光并且可密封以使空的空間中存在的氧最少。根據(jù)組合物的化妝品性質(zhì)，容器應(yīng)該是吸引人的，其可以具有多種形狀和多種尺寸。適當(dāng)時(shí)，所討論的組合物可以和其他皮膚配方結(jié)合使用。優(yōu)選的所討論組合物的特征在于施用在皮膚上時(shí)為透明液體。它們未發(fā)生可以在血管系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的任何程度上的全身吸收。在標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它們至多具有非常低的急性刺激可能性，并且用于人類或其他哺乳動(dòng)物時(shí)是安全的。它們具有對(duì)抗多種生物的抗微生物活性，抑制組合物中微生物的生長(zhǎng)。通過(guò)主觀和客觀試驗(yàn)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們是有效的，使用者描述為它們提供增濕和除皺紋感覺(jué)。采用激光輪廓測(cè)量技術(shù)(laserprofilometry)對(duì)眼周/顳皺紋進(jìn)行的映像和深度測(cè)量顯示了對(duì)皮膚微起伏的光滑作用，這顯示為大多數(shù)受試者中微起伏皺紋的中值深度的減少以及復(fù)雜度的顯著降低。對(duì)于在約50天內(nèi)提供p值小于0.1的試驗(yàn)受試者組，通過(guò)激光輪廓測(cè)量技術(shù)測(cè)量的皺紋的大小(volume)在至少約60-80,更通常為至少約70%的受試者中減少，而且皺紋的深度減少約8-15%,最一般為至少10%。在使用實(shí)施例1組合物(雖然預(yù)計(jì)實(shí)施例8和9的組合物將至少同樣有效地起作用)的臨床研究中，臉部多毛的婦女除了每天用2ml這里所述的組合物按摩施用至患病區(qū)域外沒(méi)有使用任何其他處理，其中9/10的婦女證實(shí)顏色基本上變淺、退色并且臉部和頸部毛發(fā)減少。提供以下實(shí)施例作為說(shuō)明而決不是作為限制。實(shí)施例實(shí)施例1新皮膚護(hù)理化妝品制劑的典型組合物100g0.5g紅川七的提取物(最少95%的反式-白藜，醇)；3,4',5-三羥基-反式-二苯乙烯，CAS登記號(hào)[501-36-0]0.5g乳香提取物-5cwwe肌a(60-7()o/o三碎類)，CAS登記號(hào)[8050-07-5]0.5g植物油油菜/勞豆的提取物(不皂化餾分，CAS登記號(hào)[91770-67-1]3.0g維生素E(DL-a-醋酸生育酚)；3,4-二氫-2,5,7,8-四曱基-2-(4,8,12-三曱基十三烷基)-2H-l-苯并吡喃-6-醇醋酸酯，3.000IUCAS登記號(hào)1.2g維生素A(視黃醇棕櫚酸酯)；3,7-二曱基-9-(2,6,6-三曱基-1-環(huán)己烯-1畫基)2,4,6,8-壬四烯-1-醇棕櫚酸酯，2,000.000IU，CAS登記號(hào)[79-81-2]2.0gfluridilCAS登記號(hào)[260980-89-0]0.1gBHT(丁基羥曱苯)，2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚，CAS登記號(hào)[128-37-0]5.0g外用酒精(異丙醇)，CAS登記號(hào)[67-63-0]40.0g葡萄籽的精制油，CAS登記號(hào):[8024-22-4]47.2g精制油(椰子)辛酸/癸酸中鏈甘油三酸酯實(shí)施例2眼毒性對(duì)于眼成纖維細(xì)胞的影響將體外加入中性紅的兔角膜成纖H細(xì)胞暴露于15、25和50%濃度的產(chǎn)品1分鐘。通過(guò)光密度測(cè)量細(xì)胞生存力。培養(yǎng)基用作陰性對(duì)照。發(fā)現(xiàn)IC50小于50%，表明產(chǎn)品對(duì)眼粘膜的毒性非常低，這與同類的市售產(chǎn)品相當(dāng)。實(shí)施例3評(píng)估抗微生物性質(zhì)該試驗(yàn)根據(jù)USPXXV基于如下進(jìn)行用5種菌抹，即金黃色葡萄球菌(S.aureus)、銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)、大腸埃希氏桿菌(E.coli)、白念珠菌(C.albicans)和黑曲霉(A.niger)接種產(chǎn)品，在20。C下培育，在7、14、21和28天計(jì)數(shù)。當(dāng)14天時(shí)的細(xì)菌計(jì)數(shù)(通過(guò)濃度CFU/g測(cè)量)的對(duì)數(shù)值減少至少2，并且在接下來(lái)的14天細(xì)菌計(jì)數(shù)繼續(xù)下降或者與開(kāi)始的計(jì)數(shù)保持相等時(shí)，產(chǎn)品的抗微生物("防腐")功效被認(rèn)為是積極的。對(duì)于酵母菌/霉菌而言，第l4天和28天的計(jì)數(shù)必須等于或低于開(kāi)始時(shí)的計(jì)數(shù)。表3.測(cè)量的濃度(CFU/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>該產(chǎn)品由于有效地保持細(xì)菌和真菌無(wú)菌度，因此滿足USPXXV標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例4體內(nèi)誘變性測(cè)定該試驗(yàn)是檢測(cè)可能的細(xì)胞遺傳損傷的標(biāo)準(zhǔn)，其誘發(fā)形成含有落后染色體或其碎片的微核。為此目的，將制劑局部給藥至三個(gè)劑量組(0.5、1.5和4.5ml/kg,每組5只雄性和5只雌性)的SKH-1小鼠，每天一次持續(xù)28天。外周血液在最后給藥后36和48小時(shí)取樣，并且在染色之后分析網(wǎng)狀紅細(xì)胞是否存在微核。檢測(cè)到微核多色紅細(xì)胞出現(xiàn)次數(shù)沒(méi)有增加，因此產(chǎn)品判斷無(wú)誘變。實(shí)施例5志愿者中48小時(shí)單斑試驗(yàn)對(duì)11名成人志愿者進(jìn)行公開(kāi)研究，在肩胛部的皮膚上于半閉斑(semi-occlusivepatch)下單獨(dú)施用48小時(shí)之后，評(píng)價(jià)擬用于皺紋的組合物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)公式使用針對(duì)檢測(cè)紅斑+水腫的觀察結(jié)果計(jì)算急性刺激指數(shù)(M.I丄)，以按照以下等級(jí)對(duì)化妝產(chǎn)品進(jìn)行分類M丄I〈0.20無(wú)刺激(NI);0.20陽(yáng)M丄K0.50輕微刺激(SI);0.50-M丄I<1中度刺激(MI);M丄I>1刺激(1)。產(chǎn)品分類為NI,無(wú)刺激。實(shí)施例6志愿者中28和56天之后的安全性和功效在24個(gè)志愿者中于第0、28和56天，a.皮膚安全性通過(guò)皮膚科醫(yī)生針對(duì)檢測(cè)刺激的癥狀如紅斑、水腫和蕁麻滲進(jìn)行臨床檢查來(lái)評(píng)估。無(wú)重要發(fā)現(xiàn)的報(bào)道。b.對(duì)于預(yù)定的皮膚區(qū)域及其皺紋采用激光輪廓測(cè)量技術(shù)，以測(cè)定最大或平均深度、復(fù)雜性、大小和各向同性。使用精度捕捉(precisioncaptor)，在沒(méi)有表面接觸的情況下進(jìn)行操作來(lái)評(píng)價(jià)皺紋和整體皮膚區(qū)域微起伏的幾何參數(shù)。數(shù)據(jù)由表面的復(fù)雜性(或者皺紋的視覺(jué)沖擊，％)、皺紋的最大深度(mm)、皺紋的大小(mm"組成，而且通過(guò)成對(duì)t-檢驗(yàn)進(jìn)行分析，顯著限為p《0.05。結(jié)果總結(jié)于下表中表4<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>結(jié)論，在28天和56天之后，產(chǎn)品已經(jīng)顯示出減少皺紋的明顯趨勢(shì)?？陀^結(jié)果與志愿者的主觀報(bào)告類似。實(shí)施例7制備100g抗皺紋組合物向5.0g、60。C的丙-2-醇中加入0.5g的蓼屬植物提取物(90-95%白藜，醇糖基)CAS501360,并攪拌直至溶解，然后加入0.5g的乳香提取物，溶解，將溶液》t在一邊(溶液A)。向47.2g、40。C的椰子油中鏈甘油三酸酯餾分中加入2.0g的fluridil(CAS260980-89-0),并攪拌20分鐘。加入0.5g的植物油提取物(不皂化餾分)和0.1g的BHT,接著加入3.0g維生素E和1.2g維生素A。將該混合物攪拌直至均勻，然后在攪拌下逐滴加入溶液A。得到的溶液用作原料濃縮液，其可以方^J也在氮?dú)庀卤４嬖诿荛]的黑色容器中，最高15"。最終的制劑通過(guò)向原料濃縮液中加入40g的葡萄籽油制備，制得100g的"護(hù)理品臉部用溶液"產(chǎn)品。抗多毛癥組合物的實(shí)施例實(shí)施例8可適用于多毛癥的典型的100g組合物*1.0g油酸油酯(十八碳-9-烯酸十八碳-9-烯酯)CAS[3687-45-4]3.0g維生素E(DL-a陽(yáng)醋酸生育酚)；3，4-二氫畫2,5,7,8-四曱基-2-(4,8，12陽(yáng)三曱基十三烷基)-2H-l-苯并吡喃-6-醇醋酸酯，3.000IUCAS登記號(hào)[7695-91-2]2.0gfluridil，CAS登記號(hào)[260980-89-0]5.0g外用酒精(異丙醇)，CAS登記號(hào)[67-63-0]41.5g大豆油，CAS登記號(hào):[8001-22-7]4T5g精制油(椰子)辛酸/癸酸中鏈甘油三酸酯*除了fluridil之外的所有項(xiàng)目均列在FDA"獲批藥物產(chǎn)品的惰性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)(InactiveIngredientsDatabaseforApprovedDrugProducts)，，(http:〃www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm)中實(shí)施例9可適用于多毛癥的典型的1002化妝油組合物*2.0gfluridilCAS登記號(hào)[260980-89-0]6.0g外用酒精(異丙醇)，CAS登記號(hào)[67-63-0]42.0g大豆油，CAS登記號(hào):[8001-22-7]50.0g精制油(椰子)辛酸/癸酸中鏈甘油三酸酯*除了fluridil之外的所有項(xiàng)目均列在FDA"獲批藥物產(chǎn)品的惰性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)(InactiveIngredientsDatabaseforApprovedDrugProducts)，，(http:〃www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm)中。實(shí)施例10臨床多毛癥中試驗(yàn)的皮膚組合物10位25-68歲的患有臉部多毛癥的女性在捷克共和國(guó)奧洛莫茨(Olomouc)的帕拉茨基大學(xué)醫(yī)院(PalackyUniversityHospital)的皮膚科登記。在第0天，獲得患病區(qū)域的照相文件以及血液樣品的血清總睪酮和性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)。指示受試者每日在晚上施用2ml的產(chǎn)品，以薄層形式涂抹于患病區(qū)域(適當(dāng)時(shí)，上唇、下顎)。在第90天，激素參數(shù)沒(méi)有變化，獨(dú)立評(píng)價(jià)圖像的兩位皮膚科醫(yī)生有相同的觀點(diǎn)在9名受試者中毛發(fā)生長(zhǎng)、呈色和直徑基本減少。不存在局部或全身副作用。從以上結(jié)果顯而易見(jiàn)的是，所討論的組合物提供改善的皮膚護(hù)理。該組合物用于減少皺紋并降低年齡、陽(yáng)光和包括吸煙在內(nèi)的毒性物質(zhì)的破壞作用，并且減少令人討厭的臉部毛發(fā)生長(zhǎng)。該組合物使用已經(jīng)顯示為人類可接受到組分，因此是安全的。盡管使用疏水性和親水性物質(zhì)的混合物，仍然獲得了基本均勻的混合物，其易于施用至皮膚以提供透明層。該討論的組合物可以重復(fù)使用，對(duì)皮膚沒(méi)有刺激或不損傷皮膚。在該說(shuō)明書中引用的所有出版物和專利申請(qǐng)?jiān)诖艘胱鳛閰⒖?，如同各?dú)立的出版物或?qū)＠暾?qǐng)具體并單獨(dú)指出引入作為參考一樣。盡管已經(jīng)出于清楚理解的目的，通過(guò)說(shuō)明和示例的方式詳細(xì)描述了上述發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)可以對(duì)其做出某些改變和改進(jìn)而不背離所附權(quán)利要求的主旨或范圍。權(quán)利要求1.一種化妝品上可接受組分的皮膚護(hù)理組合物，用于局部處理皺紋或多毛癥，包括有效量的生理上可接受的4-硝基-3-三氟甲基苯基取代的全氟酰氨基丙酰胺，其中所述全氟?；鶠?-3個(gè)碳原子，并且所述丙酰胺基團(tuán)在2-位碳原子上被羥基和甲基中的至少一種取代；載體，其包含主要量的至少一種天然存在的精制油、甘油三酸酯油餾分和足以提供至少基本均勻的混合物的2-3個(gè)碳原子的烷醇；有效量的至少一種生理上可接受的抗氧劑；當(dāng)所述皮膚組合物用于處理多毛癥時(shí)，所述皮膚組合物任選進(jìn)一步包含增濕劑；當(dāng)所述皮膚組合物用于處理皺紋時(shí)，所述皮膚組合物進(jìn)一步包含至少一種天然存在的植物提取物或其餾分。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物用于處理皺紋并包含至少3種選自下列的天然提取物、其餾分或組成等同物的混合物紅川七、乳香、油菜和/或勞豆的不急化餾分。3.權(quán)利要求2的組合物，其中存在來(lái)自葡萄籽和椰子的精制油。4.權(quán)利要求2的組合物，其中所述抗氧劑是維生素。5.權(quán)利要求2的組合物，其中所述烷醇是異丙醇。6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物用于處理多毛癥并含有來(lái)自勞豆和椰子的精制油。7.—種化妝品上可接受組分的化妝品皮膚組合物，以重量份計(jì)包含0.5-5份的2-羥基-2-曱基-N-[4-硝基-3-(三氟曱基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙酰胺；總計(jì)0.5-5份的天然提取物，該天然提取物選自紅川七、乳香、及油菜和/或勞豆的不皂化餾分；50-95份的來(lái)自葡萄籽和/或椰子的精制油；2-10份的抗氧劑；和.2.5-10份的2-3個(gè)碳原子的烷醇，其量足以提供基本均勻的混合物。8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述抗氧劑是維生素A和E。9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述烷醇是異丙醇。10.權(quán)利要求7的組合物，其中存在紅川七和乳香，以及油菜和勞豆中至少一種的不急化餾分。11.一種化妝品上可接受組分的化妝品皮膚組合物，以重量份計(jì)包含1-4份的2-羥基-2-曱基-N-[4-硝基-3-(三氟曱基)苯基]-3-(2，2,2-三氟乙酰氨基)丙酰胺；總計(jì)0.75-3份的天然提取物，所述天然提取物為紅川七、乳香、以及油菜和勞豆中至少一種的不皂化餾分；30-50份的精制葡萄籽油；0.5-2份的抗氧劑；和3-7.5份的2-3個(gè)碳原子的烷醇，其量足以提供基本均勻的混合物。12.—種化妝品皮膚組合物，以重量份計(jì)包含0.5份的2-羥基-2-曱基-N-[4-硝基-3-(三氟曱基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙酰胺，0.5份的紅川七的提取物，0.5份的乳香的提取物，0.5份的油菜和/或勞豆的不皂化餾分，40份的葡萄籽的精制油，約47份椰子的精制油餾分，(中鏈甘油三酸酯)1.3份的維生素A，3份的維生素E，和5份的異丙醇。13.—種化妝品上可接受組分的化妝品皮膚組合物，以重量份計(jì)包含0.5-5份的2-羥基-2-曱基-N-[4-硝基-3-(三氟曱基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)丙酰胺；至少80份的勞豆和/或椰子的精制油；2-l(H分的抗氧劑；和2.5-10份的2-3個(gè)碳原子的烷醇，其量為足以提供基本均勻的混合物。14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述精制油為85-95份，所述抗氧劑是生育酚且為2-6份，增濕劑以有效量存在。15.—種皮膚護(hù)理的方法，包括向皮膚上施用權(quán)利要求1的組合物。16.—種皮膚護(hù)理的方法，包括向皮膚上施用權(quán)利要求12的組合物。17.—種皮膚護(hù)理的方法，包括向皮膚上施用權(quán)利要求13的組合物。全文摘要提供皮膚護(hù)理組合物，其含有高度疏水物質(zhì)、烷芳基多氟烴特別是苯基取代的多氟酰氨基丙酰胺、足以提供基本均勻性的量的烷醇和精制油和甘油三酸酯油餾分。當(dāng)用于多毛癥時(shí)，任選加入抗氧劑和增濕劑。當(dāng)用于抗皺紋時(shí)，存在另外的維生素、抗氧劑及天然存在物質(zhì)的提取物的混合物。文檔編號(hào)A61K36/00GK101287479SQ200680038158公開(kāi)日2008年10月15日申請(qǐng)日期2006年8月25日優(yōu)先權(quán)日2005年9月1日發(fā)明者吉里·普羅科普,米洛斯·索瓦克,艾倫·L·塞利格森申請(qǐng)人:生物物理公司