專利名稱：：[4-(6-鹵代-7-取代的-2,4-二氧代-1,4-二氫-2h-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基...的制作方法專利說明-5-氯-噻吩-2-基磺酰脲類及與其相關(guān)的形式和方法相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2005年11月3日提交的美國專利申請60/733,650的優(yōu)先權(quán)，該申請作為參考并入本文。
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：血栓形成并發(fā)癥是工業(yè)化國家死亡的主要原因。這些并發(fā)癥的例子包括急性心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、慢性穩(wěn)定型心絞痛、短暫性腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、周圍血管病、先兆子癇/驚厥、深部靜脈血栓形成、栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血和血栓性血小板減少性紫癜(thromboticcyt叩enicpurpura)。血栓形成和再狹窄并發(fā)癥還發(fā)生在介入過程之后，所述介入過程為例如血管成形術(shù)、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)、CABG(冠狀動脈旁路移植)手術(shù)后、血管移植術(shù)、支架放置和血管內(nèi)裝置和假體的插入，血栓形成和再狹窄并發(fā)癥還發(fā)生在與遺傳傾向性或癌有關(guān)的凝固性過高狀態(tài)后。通常認(rèn)為血小板聚集在這些事件中起決定性作用。血小板，其一般在脈管系統(tǒng)內(nèi)自由循環(huán)，由于破裂的動脈粥樣硬化病灶所引起的被干擾血流或由于介入治療如血管成形術(shù)，血小板被活化并聚集形成血栓，導(dǎo)致血管閉塞。血小板活化可由各種試劑引發(fā)，所述試劑例如為暴露的內(nèi)皮下基質(zhì)分子如膠原蛋白，或者可由在凝固級聯(lián)中形成的凝血酶引發(fā)。血小板活化和聚集的重要遞質(zhì)是ADP(腺苷-5'-二磷酸)，其通過各種試劑如膠原蛋白和凝血酶活化，從脈管系統(tǒng)內(nèi)的血小板中釋放，并且從損傷的血細(xì)胞、內(nèi)皮或組織中釋放。由ADP引發(fā)的活化導(dǎo)致更多的血小板募集和現(xiàn)有血小板聚集物的穩(wěn)定化。介導(dǎo)聚集的血小板ADP受體被ADP及其一些衍生物活化，并且被ATP(腺苷-5'-三磷酸)及其一些衍生物拮抗。(Mils,D.C.B.(1996)Thrornb.Hemost.76:835-856)。因此，血小板ADP受體是由嘌呤和/或嘧啶核苷酸活化的P2受體家族的成員(King，B.F.,Townsend-Nicholson,A.&B畫stock，G.(1998)TrendsPharmacol.ScL19:506-514)。新近的使用選擇性拮抗劑的藥理學(xué)數(shù)據(jù)顯示了ADP依賴性血小板聚集需要活化至少兩種ADP受體(Kunapui，S.P.(1998)，TrendsPharmacolSci19:391-394;Kunapuli,S.P.&Daniel,J.L.(1998)Biochem.J.336:513-523;Jantzen,H.M.etal.(1999)Thromb.Hemost.57:111-117)。一種受體似乎與克隆分P2Y,受體相同，介導(dǎo)磷脂酶C活化和胞內(nèi)鈣移動并且是血小板形狀改變所需要的。對于聚集具有重要作用的第二種血小板ADP受體介導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶的抑制。基于其藥理學(xué)性質(zhì)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)性質(zhì)，該受體已被暫時(shí)稱作P2YADP(Fredholm，B.B.etal.(1997)TIPS18:79-82)、P2TAC(Kunapuli,S.P.(1998),TrendsPharmacol.Sci19:391-394)或P2Ycyc(Hechier,B.etal(1998)Blood92，152-159)。最近，該受體的分子克隆(Hollopeter,G.etal.(2001)Nature409:202-207)已經(jīng)揭示了其是G蛋白偶聯(lián)家族的新成員并且是噻吩并吡啶類藥物噻氯匹定和氯吡格雷的靶標(biāo)。給予該受體的命名是P2YI2。已經(jīng)報(bào)道了各種對ADP依賴性血小板聚集具有抗血栓形成活性的直接或間接起作用的合成抑制劑?？诜钚缘目寡ㄐ纬伤庎绶圆⑦拎ゎ愃幬镟缏绕ザê吐冗粮窭祝赡苁峭ㄟ^形成不穩(wěn)定的和不可逆的作用代謝物，間接地抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，放射性標(biāo)記的ADP受體激動劑2-甲硫腺苷-5'-二磷酸與血小板的結(jié)合，和其它ADP依賴性事件(Quinn,M.J.&Fitzgerald,D.J.(1999)Circulation100:1667-1667)。內(nèi)源性拮抗劑ATP的一些嘌呤衍生物如AR-C(以前是FPL或ARL)、67085MX和AR-C69931Mx，是選擇性的血小板ADP受體拮抗劑，其抑制ADP依賴性血小板聚集并且在動物血栓形成模型中是有效的(Humphriesetal.(1995)，TrendsPharmacol.Sci.16,179;Ingall,A.H.etal.(1999)J.Med.Chem.42，213-230)。已經(jīng)公開了新型的三唑并[4,5-d]嘧啶化合物作為P2T-拮抗劑(WO99/05144)。已經(jīng)在WO99/36425中公開了三環(huán)化合物作為血小板ADP受體抑制劑。這些抗血栓形成化合物的靶標(biāo)似乎是P2Y,2，即，一種介導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶受抑制的血小板ADP受體。盡管存在這些化合物，仍然需要更有效的血小板ADP受體抑制劑。特別是，需要具有抗血栓形成活性的血小板ADP受體抑制劑，其可用于預(yù)防和/或治療心血管疾病，特別是血栓形成相關(guān)疾病。另外，盡管生物活性是有效藥物的必要條件，但是化合物必須能夠被大規(guī)模制備并且化合物的物理性質(zhì)可以顯著影響配制的活性成分的有效性和成本。酸性和堿性化合物的鹽可以改變或改善母體化合物的物理性質(zhì)。然而，這些用于形成鹽的試劑必須由藥物化學(xué)家憑經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行確定，因?yàn)闆]有可靠的方法預(yù)測鹽物質(zhì)對劑型中母體化合物行為的影響。令人遺憾的是缺乏可簡化篩選過程的有效篩選技術(shù)(G.W.Radebaugh禾QL.J.RavinPreformulation.In,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy;A.R.GennaroEd.;MackPublishingCo.Easton，Pa.，1995;pp1456-1457)。在一些藥學(xué)可用的化合物中經(jīng)常遇到非晶形和不同的結(jié)晶固體/多晶型物形式的鹽。多晶型性是任何元素或化合物能夠結(jié)晶形成超過一種獨(dú)特結(jié)晶物質(zhì)的能力。對于相同化合物的不同形式來說，包括溶解度、熔點(diǎn)/最大吸熱、密度、硬度、結(jié)晶形狀和穩(wěn)定性的物理性質(zhì)差別很大。結(jié)晶固體和非晶形可通過散射技術(shù)如X射線衍射粉末圖案，光譜法如紅外光譜法、固體。C和WF核磁共振譜法，以及熱分析技術(shù)如差示掃描量熱法或差示熱分析法進(jìn)行表征。盡管不同批次化合物的X射線粉末衍射圖案中的峰強(qiáng)度可以略微改變，但是峰和峰位置對于具體的結(jié)晶固體或非晶形而言是特征性的。另外，紅外光譜法、拉曼光譜法和熱分析法已經(jīng)用于分析和表征結(jié)晶和固體非晶形。固體和非晶形可用得自X射線粉末衍射圖案的數(shù)據(jù)進(jìn)行表征，所述數(shù)據(jù)根據(jù)本領(lǐng)域已知過程進(jìn)行測定(參見J.Haleblian，J.Pharm.Sci.197564:1269-1288，J.Haleblain禾卩W.McCrone,J.Pharm.Sci.196958:911-929)。盡管不同批次化合物的X射線粉末衍射圖案中的峰強(qiáng)度可以略微改變，但是峰和峰位置對于具體結(jié)晶固體形式而言是特征性的。必須解決的問題是確定適當(dāng)?shù)柠}和形式，其(i)在生產(chǎn)過程中具有足夠的化學(xué)穩(wěn)定性，(ii)可有效地進(jìn)行制備、純化和回收，(ii)在可藥用溶劑中提供可接受的溶解度，(iii)經(jīng)得起操作(如流動性和粒徑)和配制過程，只發(fā)生很少的分解或化合物物理和化學(xué)特性的改變，(iv)在制劑中表現(xiàn)出可接受的化學(xué)穩(wěn)定性。另外，含有高摩爾百分比的活性成分的鹽和各種形式是非常希望的，因?yàn)樗鼈兪沟眠M(jìn)行配制和給予以得到治療有效劑量的物質(zhì)所必須的量最小化。這些通常是相互沖突的要求使得鑒定適當(dāng)?shù)柠}成為藥物科學(xué)家在藥物開發(fā)可真正進(jìn)行之前必須要解決的具挑戰(zhàn)性和重要性的問題。因此，需要本發(fā)明的化合物，和這些化合物的鹽、非晶形和結(jié)晶固體形式，和用于制備所述化合物、所述化合物的鹽和結(jié)晶固體形式的有效方法。在化合物能夠有效用于常規(guī)性治療血栓形成之前需要解決這些難題和缺陷。多芳基化合物通常是高度結(jié)晶的、水溶性差并且是疏水性的，導(dǎo)致很難制備藥物制劑，并產(chǎn)生與生物利用度有關(guān)的問題。因此，進(jìn)行了各種努力以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的其它形式并對其各種性質(zhì)進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明化合物的鹽的結(jié)晶固體形式。本發(fā)明通過提供多晶型物以及治療和預(yù)防血栓形成的方法(同時(shí)表現(xiàn)更好的副作用特性)滿足了上述需要。發(fā)明概述在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了下式①所示的化合物00其中Ri選自H、鹵素、-OH、-C,-,()-烷基和C,.6-垸基氨基；和X選自F和I。本發(fā)明還包括式(I)化合物的所有的可藥用衍生物。在另一方面，本發(fā)明提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲的鉀鹽和鈉鹽的結(jié)晶固體和非晶形。在另一方面，本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療哺乳動物的血栓形成和血栓形成相關(guān)病況的藥物組合物。該組合物含有治療有效量的一種或多種式(I)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或賦形劑。本發(fā)明另外提供了通過給予治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽用于預(yù)防或治療哺乳動物的血栓形成和血栓形成相關(guān)病況的方法。在另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物、它們的結(jié)晶固體和非晶形以及用于預(yù)防或治療哺乳動物的血栓形成和血栓形成相關(guān)病況的藥物組合物的方法。圖l提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹哇啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽和/或鈉鹽的結(jié)構(gòu)式。圖2a表示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽二水合物的結(jié)晶固體A形的X射線粉末衍射(XRPD)。圖2b表示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽二水合物的結(jié)晶固體A形的XRPD，顯示有峰形成。圖3a表示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽的結(jié)晶固體B形的XRPD。圖3b表示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽的結(jié)晶固體B形的XRPD，顯示有峰形成。圖4表示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽的非晶形的XRPD。圖5表示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽二水合物的結(jié)晶固體A形的傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)。圖6表示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氫-2^1-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽二水合物的結(jié)晶固體B形的傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)。圖7表示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽的非晶形的FT-IR。圖8表示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽二水合物的結(jié)晶固體A形的'H-畫R。圖9表示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽的結(jié)晶固體B形的^-NMR。圖10表示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-21-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽的非晶形的^-NMR。圖11提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽二水合物的結(jié)晶固體A形的重量分析蒸氣吸附(GVS)數(shù)據(jù)。圖12a提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽二水合物的結(jié)晶固體B形的重量分析蒸氣吸附(GVS)數(shù)據(jù)。該樣品在完成GVS實(shí)驗(yàn)后被回收并用XRPD再檢測。結(jié)果(圖12b)顯示了在GVS實(shí)驗(yàn)過程中沒有發(fā)生相變。在約5.4°29處的峰強(qiáng)度的改變是優(yōu)選的取向作用。圖13提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽的非晶形的重量分析蒸氣吸附(GVS)數(shù)據(jù)。圖14提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽二水合物的結(jié)晶固體A形的差示掃描量熱法(DSC)數(shù)據(jù)。圖15提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽二水合物的結(jié)晶固體A形的TGA數(shù)據(jù)。圖16提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽的結(jié)晶固體B形的DSC數(shù)據(jù)。圖17提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽的結(jié)晶固體B形的TGA數(shù)據(jù)。圖18提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽的非晶形的DSC數(shù)據(jù)。圖19提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽的非晶形的TGA數(shù)據(jù)。發(fā)明詳述本發(fā)明包括磺酰脲類化合物及其衍生物，和它們的結(jié)晶固體和非晶形，以及它們的制備。[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲的鉀鹽具有優(yōu)異的結(jié)晶性、穩(wěn)定性和純度。本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防哺乳動物的不希望的血栓形成和血栓形成相關(guān)病況。定義根據(jù)本發(fā)明并且如本文使用的以下術(shù)語具有以下定義的含義，除非明確指出不具有這些含義。本文使用的術(shù)語"一"或"一種"實(shí)體是指一種或多種該實(shí)體；例如，一化合物是指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術(shù)語"一"、"一種或多種"和"至少一種"在本文中可以互換使用。本文使用的術(shù)語"約"是指從不同的儀器、樣品和樣品制劑得到的測量結(jié)果中可見的偏差。這些偏差可包括例如熱測量法的依數(shù)性質(zhì)。在用于結(jié)晶固體形式的不同X射線衍射儀和樣品制劑中的典型偏差為約0.2°29。拉曼分光光度計(jì)和IR分光光度計(jì)的典型偏差是分光光度計(jì)分辨率的約兩倍。使用的分光光度計(jì)的分辨率為約2cm—]。本文使用的術(shù)語"溶劑合物"是指當(dāng)根據(jù)本發(fā)明制備時(shí)，本發(fā)明的化合物或其鹽另外包括通過非共價(jià)的分子間力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的、大于約0.3%量的溶劑。本文使用的術(shù)語"水合物"是指本發(fā)明的化合物或其鹽另外包括通過非共價(jià)的分子間力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的量的水。通過一個(gè)或多個(gè)水分子與其中水以其分子狀態(tài)H20保持的物質(zhì)之一的組合形成水合物，這種組合能形成一種或多種水合物。本文使用的"無水的"是指當(dāng)根據(jù)本發(fā)明制備時(shí)，本發(fā)明的化合物或其鹽含有低于約3wt。/。的水或溶劑。本文使用的術(shù)語"干燥"是指，除非另作說明，從本發(fā)明的化合物除去溶劑和/或水的方法可在大氣壓力下或減壓下并且在有或沒有加熱的條件下進(jìn)行，直到溶劑和/或水的含量達(dá)到可接受的程度。本文使用的術(shù)語"多晶型物"是指其中化合物可以以不同的結(jié)晶堆積排列方式結(jié)晶的晶體結(jié)構(gòu)，所有這些都具有相同的元素組成。不同的結(jié)晶形式通常具有不同的X射線衍射圖案、紅外光譜、熔點(diǎn)/最大吸熱、密度、硬度、晶形、光學(xué)性質(zhì)和電性質(zhì)、穩(wěn)定性和溶解性。重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率、貯存溫度和其它因素可引起一種晶形占主導(dǎo)。本文使用的術(shù)語"固體形式"是指其中化合物可以以不同的結(jié)晶堆積排列方式結(jié)晶的晶體結(jié)構(gòu)。固體形式包括如本發(fā)明使用的術(shù)語中所述的多晶型物、水合物和溶劑合物。同一化合物的不同固體形式，包括不同的多晶型物，具有不同的X射線粉末衍射圖案和不同的光譜，包括紅外光譜、拉曼光譜、固體NMR光譜。它們的光學(xué)性質(zhì)、電性質(zhì)、穩(wěn)定性和溶解度也可有差別。本文使用的術(shù)語"表征"是指從諸如x射線粉末衍射、紅外光譜、喇曼光譜、和/或固體NMR的分析測量數(shù)據(jù)中選擇數(shù)據(jù)以使化合物的一種固體形式與化合物的其它固體形式區(qū)別開來。術(shù)語"哺乳動物"包括但不限于人、家畜(例如狗或貓)、農(nóng)畜(牛、馬或豬)、猴子、兔、小鼠和實(shí)驗(yàn)動物。術(shù)語"烷基"是指含有指定數(shù)目的碳原子，或者如果沒有指定數(shù)目，則含有最多約12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀的飽和脂族基。垸基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。術(shù)語"垸氧基"、"烷基氨基"和"烷硫基"(或硫代垸氧基)以其常規(guī)含義被使用，并且是指所述垸基分別通過氧原子、氨基或硫原子與分子的其余部分連接。為了簡便起見，術(shù)語Q.6烷基氨基包括直鏈、支鏈或環(huán)狀的垸基或其組合，如甲基、乙基、2-甲基丙基、環(huán)丁基和環(huán)丙基甲基。本文使用的術(shù)語"Q-C6垸基氨基"或"CL6垸基氨基"是指氨基部分與分子的其余部分連接，從而氮被一個(gè)或兩個(gè)如上定義的d—6烷基取代基取代。術(shù)語"鹵基"或"鹵素"自身或者作為另一取代基的一部分，除非另有說明，否則是指氟、氯、溴或碘原子。另外，術(shù)語如"卣代烷基"包括一鹵代垸基和多鹵代烷基。例如，術(shù)語"d.4鹵代烷基"包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。術(shù)語"可藥用的衍生物"包括，根據(jù)本文所述化合物上的特定取代基而定，與相對無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對酸性的官能度時(shí)，可通過使這些中性形式的化合物與足夠量的所需堿在無溶劑或在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲薪佑|獲得堿加成鹽?？伤幱玫膲A加成鹽的例子包括得自無機(jī)堿的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。特別優(yōu)選鉀鹽和鈉鹽。得自可藥用的無毒有機(jī)堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺的鹽，取代胺類的鹽，包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和陽離子交換樹脂的鹽，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇(trimethamine)、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺、膽堿、甜菜堿、乙二胺、氨基葡萄糖、葡甲胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等的鹽。特別優(yōu)選的無毒有機(jī)堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二環(huán)己基胺、膽堿和咖啡因。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對堿性的官能度時(shí)，可通過使這些中性形式的化合物與足夠量的所需酸在無溶劑或在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲薪佑|獲得酸加成鹽。可藥用酸加成鹽的例子包括得自無機(jī)酸的鹽，所述無機(jī)酸為例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氫鹽(monohydrogencarbonicacid)、磷酸、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸、硫酸一氫鹽、氫碘酸、或亞磷酸等，以及得自相對無毒的有機(jī)酸的鹽，所述相對無毒的有機(jī)酸為例如醋酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、枸櫞酸、酒石酸、甲磺酸等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等，有機(jī)酸的鹽如葡醛酸或半乳糖醛酸(galactunoricacid)等的鹽(例如參見Berge，S.M.,etal，"PharmaceuticalSalts",JournalofPharmaceuticalScience,1977，66,1-19;Bundgaard,H.，ed.，DesignofProdrugs(ElsevierSciencePublishers,Amsterdam1985))。本發(fā)明的某些特定化合物即含有堿性官能度又含有酸性官能度，使得該化合物可被轉(zhuǎn)化為堿加成鹽或酸加成鹽?？赏ㄟ^使鹽接觸堿或酸并以常規(guī)方式分離母體化合物使中性形式的化合物再生?；衔锏哪阁w形式與各種鹽形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解性方面不同，但是在別的方面，對于本發(fā)明的目的而言，所述鹽與母體形式的化合物是等價(jià)的。除了鹽形式之外，術(shù)語"可藥用的衍生物"包括前藥形式的化合物。本文所述的化合物的"前藥"是在生理?xiàng)l件下可容易地經(jīng)歷化學(xué)變化從而提供本發(fā)明化合物的那些化合物。另外，前藥可通過在回體(exvivo)環(huán)境中的化學(xué)方法或生化方法變?yōu)楸景l(fā)明的化合物。例如，當(dāng)將前藥置于含適當(dāng)?shù)拿富蛘呋瘜W(xué)試劑的透皮貼片儲庫中時(shí)，前藥可以慢慢地轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。(參見Bundgaard,H.，ed.，DesignofProdrugs(ElsevierSciencePublishers,Amsterdam1985))。"可藥用的酯"是指這樣的酯，當(dāng)酯鍵水解時(shí)這些酯保留羧酸或醇的生物有效性和性質(zhì)并且在生物學(xué)上或其方面符合要求。對于作為前藥的可藥用酯的描述參見上述的BundgaardH.。這些酯通常由相應(yīng)的羧酸和醇形成。通常，可通過常規(guī)的合成技術(shù)形成酯。(參見例如，MarchAdvancedOrganicChemistry,3rdEd.,p.1157(JohnWiley&Sons,NewYork1985)和其中所引用的參考文獻(xiàn)，和Mark等人的EncyclopediaofChemicalTechnology,(1980)JohnWiley&Sons,NewYork)。酉旨中的醇組分通常會包括(i)C2-Cu脂族醇，其可含有或不含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵并且可含有或不含有支鏈碳；或者(ii)CVQ2芳族醇或雜芳族醇。本發(fā)明還考慮了使用那些即作為本文所述的酯同時(shí)還作為其可藥用的酸加成鹽的組合物。"可藥用的酰胺"是指這樣的酰胺，當(dāng)酰胺鍵水解時(shí)這些酰胺保留羧酸或胺的生物有效性和性質(zhì)并且在生物學(xué)上或其方面符合要求。對于作為前藥的可藥用酰胺的描述參見上述的BundgaardH.。這些酰胺通常由相應(yīng)的羧酸和胺形成。通常，通過常規(guī)的合成技術(shù)形成酰胺。例如參見，Marchetal.，AdvancedOrganicChemistry,3rdEd.,p.1152(JohnWiley&Sons,NewYork1985)，和Mark等人的EncyclopediaofChemicalTechnology,(JohnWiley&Sons,NewYork1980)。本發(fā)明還考慮了使用那些即作為本文所述的酰胺同時(shí)還作為其可藥用的酸加成鹽的組合物。術(shù)語"可藥用的衍生物"還包括可以非溶劑合物形式以及溶劑合物形式(包括水合物形式)存在的本發(fā)明的化合物。通常，溶劑合物形式與非溶劑合物形式是等價(jià)的，并且意在被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以多結(jié)晶形或非晶形存在。通常，所有的物理形式對于本發(fā)明所考慮的用途是等價(jià)的并且意在被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；消旋物、非對映體、幾何異構(gòu)體和單獨(dú)的異構(gòu)體(例如單獨(dú)的對映體)，其全部都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物還可在構(gòu)成該化合物的一個(gè)或多個(gè)原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素諸如例如氚(3H)、碘-125(1251)或碳14("C)進(jìn)行放射性標(biāo)記。本發(fā)明化合物的所有同位素變體，無論是否是放射性的，都意在被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。對于本文目的，"生物學(xué)性質(zhì)"是指由本發(fā)明化合物直接或間接實(shí)現(xiàn)的體內(nèi)效應(yīng)器或抗原的功能或活性，其通常由體外試驗(yàn)顯示。效應(yīng)器功能包括受體或配體結(jié)合，任何酶活性或酶調(diào)節(jié)活性，任何載體結(jié)合活性，任何激素活性，在促進(jìn)或抑制細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)或細(xì)胞表面分子粘著中的任何活性，或任何的結(jié)構(gòu)作用?？乖δ馨〒碛心軌蚺c增加的針對性抗體反應(yīng)的表位或抗原部位。本文中使用的術(shù)語"預(yù)防"是指預(yù)防性治療有需要的患者。預(yù)防性治療可以通過對處在罹患疾病危險(xiǎn)下的主體提供適當(dāng)劑量的治療劑來實(shí)現(xiàn)，從而實(shí)質(zhì)上防止疾病的發(fā)作。本文中使用的術(shù)語"治療"是指對罹患疾病的主體提供適當(dāng)劑量的治療劑。本文使用的術(shù)語"治療有效量"是指治療劑的足夠?qū)崿F(xiàn)對罹患疾病的主體進(jìn)行治療的量。本文中使用的術(shù)語"病況"是指使用的本發(fā)明的化合物、組合物和方法所針對的疾病狀態(tài)。本文中使用的術(shù)語"ADP介導(dǎo)的疾病或病況"等是指以低于或高于標(biāo)準(zhǔn)的ADP活性為特征的疾病或者病況。ADP介導(dǎo)的疾病或病況是指其中ADP的調(diào)節(jié)對某些基礎(chǔ)病況或疾病產(chǎn)生某些影響的疾病或病況(例如，ADP抑制劑或拮抗劑在至少一些患者中給患者保持良好狀態(tài)帶來改善)。本文中使用的術(shù)語"血液樣品"是指采自主體的全血，或包括血漿或血清的血液級份。在本發(fā)明的化合物中，與四個(gè)不相同的取代基結(jié)合的碳原子是不對稱的。因此，化合物可以其非對映體、對映體或混合物的形式存在。本文所述的合成可使用消旋物、對映體或非對映體作為起始原料或中間體。得自上述合成的非對映體產(chǎn)物可通過色譜法或結(jié)晶法分離，或通過本領(lǐng)域已知的其它方法分離。同樣地，可使用相同的技術(shù)或通過本領(lǐng)域已知的其它方法分離對映體產(chǎn)物的混合物。每一個(gè)不對稱碳原子，當(dāng)其存在于本發(fā)明的化合物中時(shí)，可有一種或兩種構(gòu)型(R或S型)，二者都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物方案下面的式(I)化合物表示本發(fā)明的一個(gè)方案(I)X選自F和I;R!選自H、鹵素、-OH、-Q.K)-烷基和d.6-烷基氨基。本發(fā)明還包括式I化合物的所有的可藥用的衍生物?？墒褂弥辽僖环N無機(jī)堿或有機(jī)堿制備可藥用鹽，所述堿包括但不限于氫化鉀、氫氧化鉀、醇鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、醇鈉等。在上面的描述中存在許多優(yōu)選的方案。在一組優(yōu)選方案中，R'是Cw。-垸基或C^-烷基氨基。在另一組優(yōu)選方案中，W是CL6-垸基氨基。在另一組優(yōu)選方案中，X是F。許多具體化合物是式I化合物的最優(yōu)選方案，并且在圖1中提供，其還在下面表示。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，式(I)化合物包括下式的化合物:另一組本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物具有下式:本發(fā)明化合物的制備路線1說明了制備其中Ar是亞苯基并且R1和X1的定義如上所述的某些式I化合物的方法。路線1PI(S)/C式I化合物的制備可如下進(jìn)行通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知過程將2-硝基-苯甲酸甲酯化合物1還原得到苯胺2。(還參見公開的專利申請US2002/077486)。例如，可通過氫化進(jìn)行硝基還原方法。使用適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如10%Pd/C或Pt(s)/C)，在氫氣下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?通常在醇中，優(yōu)選在乙醇中)，在室溫下進(jìn)行氫化。使用適當(dāng)取代的異氰酸芳基酯處理化合物2(方法A)得到中間體脲3a?；蛘?，可通過使用三光氣，在堿如三乙胺或二異丙基乙胺存在的條件下，在惰性溶劑如THF、二氯甲垸和MeCN中，在適當(dāng)?shù)臏囟认?，?yōu)選在2(TC下，處理化合物2，隨后用取代的苯胺處理，形成脲3a(方法B)。由方法A或方法B制備的脲3a通常不經(jīng)歷進(jìn)一步純化，可經(jīng)歷熱或堿(例如N-甲基嗎啉(NMM)或聚苯乙烯-NMM(PS-NMM)誘導(dǎo)的關(guān)環(huán)，得到喹唑啉二酮4a?；衔?a的硝基可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知過程被還原，得到游離的氨基。例如，可通過氫化，使用適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如10%的炭載鈀)，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?通常在醇中)進(jìn)行還原方法?？赏ㄟ^用取代的噻吩-2-磺酰胺、N,N'-二琥珀酰亞胺基碳酸酯和四甲基胍在二氯甲垸中的預(yù)混合溶液處理還原產(chǎn)物苯胺5a，然后用TFA在二氯甲烷中在室溫下處理而形成磺酰脲連接，得到式I的磺酰脲?；蛘?，可通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲惺贡桨?a和5-氯-噻吩-2-磺?；一被姿狨シ磻?yīng)形成磺酰脲連接，所述溶劑包括但不限于甲苯、乙腈、1，4-二氧雜環(huán)己垸和DMSO。路線2說明了另一種可供選擇的制備其中R1為例如垸基氨基且y為卣素、烷基磺酸酯、鹵代垸基磺酸酯和芳基磺酸酯的式I化合物的方法。R2方法BNaOMe,MeOHW丫^/、NH4b3bO'Ar',oeHCl/二氧雜環(huán)己燒X1、^^<NAr"NH2.HCIMeNH2，DMSO,N人O-^H5b100oC入人o■H。5cR2OHAS、02NKOHu-^THF/H20,50°C可通過用三光氣或?qū)ο趸交燃姿狨ィ趬A如三乙胺和/或二異丙基乙胺存在的條件下，在惰性溶劑如THF、二氯甲烷和/或MeCN中，在適當(dāng)?shù)臏囟认拢ǔＴ诩s20°C，處理化合物2，然后用被適當(dāng)保護(hù)的苯胺處理，制備脲3b(方法B)。脲3b，通常無需進(jìn)一步純化，可以經(jīng)歷堿誘導(dǎo)的關(guān)環(huán)，以提供中間體喹唑啉二酮4b。化合物4b的保護(hù)基可使用對于所用保護(hù)基是適合的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被除去。例如，BOC保護(hù)基可通過用4NHCl在二氧雜環(huán)己垸中處理化合物4b而被除去。然后，化合物5b的C-7氟通過用甲胺在DMSO中在約12(TC下處理被置換，得到苯胺6a。目標(biāo)化合物磺酰脲7a的制備可通過用5-氯-噻吩-2-磺?；?乙基氨基甲酸酯，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍讈嗧俊⒍蹼s環(huán)己垸和/或乙腈中，在加熱下處理苯胺6a得以實(shí)現(xiàn)。路線3說明另一種可供選擇的制備其中R1是例如垸基氨基且L1是鹵素、烷基磺酸酯、鹵代垸基磺酸酯和芳基磺酸酯，且M是K的式I化合物的方法。路線3丫YH2N4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯步驟2Mol,Wt,:201鄰對硝基苯基氯甲酸酷步驟lNHBoc3bNH2CH3NH2(7equiv)XlDMSO-"fl1步驟3、0.3a4b。丫》SOONHBocR2(2.0equiv)S-筑曙吩-2-基戰(zhàn)酰基氨基甲酸乙S旨DMSO,A步驟45b5c可通過用對硝基苯基氯甲酸酯，在惰性溶劑如THF、二氯甲烷和/或MeCN中，在適當(dāng)?shù)臏囟认拢ǔＴ诩s2(TC下，處理化合物2，然后使用被適當(dāng)保護(hù)的苯胺處理，制備脲3a(方法B)。根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物可被進(jìn)一步處理，以形成可藥用鹽，例如7a。使用酸或堿處理本發(fā)明的化合物可分別形成可藥用的酸加成鹽和可藥用的堿加成鹽，其各自的定義如上所述?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的各種無機(jī)的和有機(jī)的酸和堿，包括本文定義的那些，來實(shí)現(xiàn)向鹽的轉(zhuǎn)化。式(I)化合物可使用本領(lǐng)域已知的典型的分離和純化技術(shù)包括例如色譜法和重結(jié)晶法進(jìn)行分離。在本發(fā)明的式(I)化合物中，R1的與四個(gè)不相同的取代基結(jié)合的碳原子是不對稱的。因此，式(I)的化合物可以其對映體、非對映體或混合物的形式存在。對映體和非對映體可通過色譜法或結(jié)晶法分離，或通過本領(lǐng)域已知的其它方法分離。當(dāng)不對稱碳原子存在于本發(fā)明的式(I)化合物中時(shí)，可有一種或兩種構(gòu)型(R或S型)，二者都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在最終的純化產(chǎn)物中存在少量的相反對映體或非對映體對該化合物的治療或診斷應(yīng)用沒有影響。根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物可被進(jìn)一步處理，以形成可藥用鹽。使用酸或堿處理本發(fā)明的化合物可分別形成可藥用的酸加成鹽和可藥用的堿加成鹽，其各自的定義如上所述?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的各種無機(jī)的和有機(jī)的酸和堿，包括本文定義的那些，來實(shí)現(xiàn)向鹽的轉(zhuǎn)化。本發(fā)明還提供式(I)化合物的可藥用的異構(gòu)體、水合物和溶劑合物。式(I)化合物還可以各種異構(gòu)體形式或互變異構(gòu)體形式存在，包括這種異構(gòu)體和互變異構(gòu)體的可藥用的鹽、水合物和溶劑合物。例如，雖然本文提供的一些化合物是每分子式(I)化合物具有兩個(gè)水分子的二水合物，本發(fā)明還提供了無水形式、一水合物、三水合物、倍半水合物等形式的化合物。本發(fā)明還包括式(I)化合物的可藥用的前藥。術(shù)語"前藥"是指母體藥物分子的藥理學(xué)非活性衍生物，其在生物體內(nèi)需要生物轉(zhuǎn)化，通過自發(fā)方式或酶促方式進(jìn)行，從而釋放活性藥物。前藥是本發(fā)明的式(I)化合物的變體或衍生物，其具有可在代謝條件下裂解的基團(tuán)。前藥當(dāng)在生理?xiàng)l件下經(jīng)歷溶劑分解或者經(jīng)歷酶催降解時(shí)變成在體內(nèi)具有可藥用活性的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的前藥化合物可被叫做單一、雙、三前藥化合物等，根據(jù)在生物體內(nèi)釋放活性藥物所需的生物轉(zhuǎn)化步驟數(shù)目而定，并且表明在前體類型形式中存在的官能度數(shù)目。前藥形式通常提供在哺乳動物生物體內(nèi)的溶解性、組織相容性或者延遲釋放優(yōu)點(diǎn)(Bundgard，DesignofProdrugs,pp.7-9,21-24，Elsevier,Amsterdam(1985》Silverman,TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,pp.352-401，AcademicPress,SanDiego,Calif.(1992))。本領(lǐng)域通常已知的前藥包括本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的酸衍生物，諸如例如由母體酸與適當(dāng)?shù)拇挤磻?yīng)制備的酯，或由母體酸化合物與胺反應(yīng)制備的酰胺，或反應(yīng)形成酰化的堿衍生物的堿性基團(tuán)。另外，本發(fā)明的前藥衍生物可與本文教導(dǎo)的其它特點(diǎn)結(jié)合以提高生物利用率。本發(fā)明的結(jié)晶固體和非晶形方案及其制備本發(fā)明還提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲的結(jié)晶固體和/或非晶形，及其制備方法，以及包含這些形式的藥物組合物，鉀鹽由以下通式表示鈉鹽由以下通式表示:在開發(fā)活性藥物成分(API)的制備方法中，兩個(gè)因素非常重要化合物的雜質(zhì)分布和晶體形態(tài)學(xué)。得自最初分離和結(jié)晶操作的結(jié)果顯示了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲的99.6%的特性。優(yōu)選API的雜質(zhì)含量低于0.2%,并且處在熱力學(xué)最穩(wěn)定的結(jié)晶固體形式。分離和結(jié)晶操作顯示有至少兩種結(jié)晶固體形式，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲的鉀鹽(命名為A形和B形)和[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲的鈉鹽的非晶形。本發(fā)明的固體形式可通過若干技術(shù)，包括X射線粉末衍射法、拉曼光譜法、紅外光譜法和熱分析法中的一種或多種進(jìn)行描述。另外，可使用這些技術(shù)的組合來描述本發(fā)明。例如，可使用一個(gè)或多個(gè)X射線粉末衍射峰并結(jié)合一個(gè)或多個(gè)拉曼峰來描述本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)固體形式在某方面與其它固體形式的區(qū)別。盡管整個(gè)衍射圖案或光譜表征了形式，但是不必需僅僅依賴整個(gè)衍射圖案或光譜來表征固體形式。藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可理解可使用衍射圖案或光譜的一部分來表征固體形式，條件是該一部分可使被表征的固體形式與其它形式區(qū)別開來。因此，可單獨(dú)使用一個(gè)或多個(gè)X射線粉末衍射峰來表征固體形式。同樣地，可單獨(dú)使用一個(gè)或多個(gè)IR峰或單獨(dú)使用一個(gè)或多個(gè)拉曼峰來表征固體形式。這些特征可通過比較各形式之間的X射線數(shù)據(jù)、拉曼數(shù)據(jù)和IR數(shù)據(jù)以確定特征峰來進(jìn)行。人們還可在這種表征中合并得自其它技術(shù)的數(shù)據(jù)。因此，可以依賴得自X射線粉末衍射的一個(gè)或多個(gè)峰和例如拉曼數(shù)據(jù)或IR數(shù)據(jù)來表征一種形式。例如，如果一個(gè)或多個(gè)X射線峰表征了一種形式，人們還可考慮用拉曼或者IR數(shù)據(jù)來表征該形式。有時(shí)，例如在藥物制劑中，使用拉曼數(shù)據(jù)是有幫助的。多晶型物通過使用兩種不同的結(jié)晶條件進(jìn)行識別(l)在粗品濕餅從甲醇結(jié)晶并干燥粗品濕餅以除去溶劑后分離A晶形，和(2)從EtOH/H20結(jié)晶或與甲醇研磨形成結(jié)晶固體B形。將鉀鹽懸浮在甲醇中，然后加熱直到觀察到透明溶液。之后冷卻，得到的結(jié)晶固體被分離并在室溫下減壓干燥，得到形態(tài)學(xué)不同的結(jié)晶固體鉀鹽/A形。圖14和2分別表示結(jié)晶固體的DSC掃描圖和X射線粉末圖案。[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽的A形的差示掃描量熱法(DSC)定義了去溶劑化物(desolvate)在238"C熔融。記錄了較大的分解峰，開始溫度為約30(TC，在DSC掃描圖中，在約246'C處迅速完成熔融是特征性的。在X射線粉末衍射圖案中，在約9.5°26和25.5°2e處的峰是該圖案的主要特征(對X射線粉末衍射圖案理論的討論參見"X-raydiffractionprocedures",H.P.Klug禾卩L.E.Alexander,J.Wiley,NewYork(1974))。在約9.5°29和25.5°29處的峰表征了A形，因?yàn)锽形在A形兩個(gè)峰的0.2。20內(nèi)沒有峰，0.2°29是X射線粉末衍射峰的近似精確度的兩倍。由于任何特定的X射線粉末衍射圖案中的峰的典型偏差為約0.2°28，所以當(dāng)選擇峰來表征多晶型物時(shí)，必需選擇至少兩倍于得自另一多晶型物的峰的值(亦即0.4°e)的峰。因此，在一個(gè)具體的多晶型物X射線圖案中，與另一種多晶型物中的峰相差至少0.4°e的峰可被認(rèn)為單獨(dú)或與另外的峰一起用于表征該多晶型物。表i和2確定了A形和B形的主要的峰。從列表可看出，在約25.5°2e(在表中為25.478°2e)處的峰，當(dāng)取一個(gè)小數(shù)點(diǎn)時(shí)，與B形中的任何峰的距離大于0.2°20。因此，在約25.5°26處的峰可用于區(qū)分A形和B形。在約9.5°20(在表1中為9.522°29)的峰是圖2的A形X射線粉末衍射圖案中的最強(qiáng)峰，并且與B形中的任何峰相距大于0.2。20。因此，在約9.5°20和25.5°2e處的A形的峰將A形與B形區(qū)分開。在該過程的這一階段分離的固體形式含有相對于一分子鹽為約2個(gè)水分子。表1鉀鹽A形的XRPD峰(°29)和強(qiáng)度％列表數(shù)據(jù)，從圖2b概括得出。強(qiáng)度(％)角(。2-e)d值(A)跳09.5229.2804935.025.4783.4931724.228.7643.1011022.527.1753.2787720.119.0904.6452915.222.9773.8674414.424.6303.6115513.823,9873.7068012.315.5305.7010412.318.5184.7875112.118.1464.884829.516.2235.459128.913.2196.692298.721.0404.218836.816.9295.233045.64.82218.31110表2鉀鹽B形的XRPD峰(°2e)和強(qiáng)度。/。列表數(shù)據(jù)，從圖3b概括得出。強(qiáng)度(％)角(°2陽e)d值(A)100.025.0873.5466770.420.3284.3650563.924.4423.6387852.95.33916.5392250.919.5944.5268734.726.1553.4042830.617.375.1011528.621.3734.1538728.114.5266.0928427.622.533.9431926.59.9218,卯79426.521.7294.0866424.913.5696.5201123.615.3465.7690622.929.4783.02760優(yōu)選取向可以影響XRPD圖案中的峰強(qiáng)度，但是不影響峰位置。在鉀鹽的情況下，優(yōu)選取向?qū)^低角區(qū)域的影響最大。優(yōu)選取向使該區(qū)域內(nèi)的一些峰減弱(或增強(qiáng))。晶體習(xí)性沒有明顯地與固體形式區(qū)分開；已經(jīng)觀察了各種形式，包括針狀、刀片形、片形、和不規(guī)則形狀粒子的各種習(xí)性。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了被稱作A形和B形的新結(jié)晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽，包括實(shí)質(zhì)上純的形式，其提供以下的至少之一(i)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖5的紅外光譜；(ii)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖2的X射線粉末衍射圖案；和(iii)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖14的DSC掃描圖；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱作A形。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽，包括實(shí)質(zhì)上純的形式，其提供以下的至少之一(i)包括在約3559、3389、3324、1698、1623、1563、1510、1448、1431、1403、1383、1308、1269、1206、1174、1123、1091、1072、1030、987、939、909、871、842、787、780、769、747、718、701、690和667cm—1處的吸收峰的紅外光譜；(ii)包括在約9.5°20和約25.5°20處的峰的X射線粉末衍射圖案；禾口(iii)在約246'C處的DSC最大吸熱峰；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱作A形。在另外的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽的結(jié)晶多晶型物，其提供了包括在約3559、3389、3324、1698、1623、1563、1510、1448、1431、1403、1383、1308、1269、1206、1174、1123、1091、1072、1030、987、939、909、871、842、787、780、769、747、718、701、690和667cn^處的吸收峰的紅外光譜；該結(jié)晶多晶型物在本文中被稱作A形。在另外的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽，包括實(shí)質(zhì)上純的形式，其提供了包括在約9.5°20和約25.5°20處的峰的X射線粉末衍射圖案，該結(jié)晶固體形式在本文中被稱作A形。在另外的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽，包括實(shí)質(zhì)上純的形式，其提供了在約246'C處的DSC最大吸熱峰；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱作A形。在另外的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽的結(jié)晶多晶型物，其提供了包含至少一個(gè)上表所列峰但是少于上表所列峰的光譜，該結(jié)晶多晶型物在本文中被稱作A形。圖16和3分別表示另一種結(jié)晶固體的DSC掃描圖和X射線粉末圖案。當(dāng)除去殘余的水后觀察到這些結(jié)果。在DSC掃描圖中，在約293'C處的躍遷是顯著的，因?yàn)锳形在246"C熔融。在X射線粉末衍射圖案中的約20.3。20和25.1°2e處的峰也使B形和A形區(qū)分開，因?yàn)锳形沒有峰在B形的這兩個(gè)特征峰的0.2°20范圍內(nèi)，0.2°29是X射線粉末衍射峰的近似精確度(參見表1和2)。從列表可見，在約20.3°20和25.1。26處的峰(在表2中分別為20.328°26和25.087°29)，當(dāng)取一個(gè)小數(shù)點(diǎn)時(shí)，與A形的任何峰相距大于0.2。29。因此，在約20.3°26和25.1°20處的峰可用于將B形與A形區(qū)分開。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-噻吩-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽，包括實(shí)質(zhì)上純的形式，其提供以下的至少之一(i)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖6的紅外光譜；(ii)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖3的X射線粉末衍射圖案；和(iii)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖16的DSC掃描圖；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱作B形。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽，包括實(shí)質(zhì)上純的形式，其提供了(i)包括在約3584、3327、3189、2935、2257、2067、1979、1903、1703、1654、1630、15卯、1557、1512、1444、1429、1406、1375、1317、1346、1317、1288、1276、1243、1217、1182、1133、1182、1133、1093、1072、1033、987、943、907、883、845、831、805、776、727、694和674cm管1處的吸收峰的紅外光譜；(ii)包括在約20.3°2e和約25.r2e處的峰的x射線粉末衍射圖案；和(iii)在約293t:處的DSC最大吸熱峰；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱作B形。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽，包括實(shí)質(zhì)上純的形式，其中該化合物提供了包括在約20.3°2e和25.r2e處的峰的x射線粉末衍射圖案；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱作B形。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了非晶形的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-磺酰脲鈉鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基—2,4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-磺酰脲鈉鹽，其提供了以下的至少之一(i)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖7的在礦物油分散液中進(jìn)行的紅外光譜；(ii)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖4的X射線粉末衍射圖案；和(iii)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖18的DSC掃描圖；該形式在本文中被稱作非晶形。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽，其提供了包括在約3560、1711、1632、1556、1512、1445、1407、1375、1309、1280、1227、1133、1092、1032、987、卯5、781、770和691cm"處的吸收峰的紅外光譜；該形式在本文中被稱作非晶形。在另外的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鹽的結(jié)晶多晶型物，其提供了包含至少一個(gè)上述的用于指定形式的所列峰但是少于上述的用于指定形式的所列峰的光譜。-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽的結(jié)晶A形是二水合物，其在25匸和15。/。相對濕度(RH)下是穩(wěn)定的，但是在25。C和20%RH下再水合。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鉀鹽的多晶型物A與鈉鹽的非晶形的穩(wěn)定性相等。在高溫(4(TC)和高的相對濕度(75%RH)的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中一周后，觀察到任一種鹽形式的化學(xué)純度沒有改變。鉀鹽結(jié)晶A形的優(yōu)點(diǎn)是其比鈉鹽的非晶形具有較少的吸濕性，鈉鹽在40%RH下吸收15%w/w的水。A形和B形都是穩(wěn)定的。鉀鹽的B形是無水的和不吸濕的(很難形成脫水合物形式)。鉀鹽的B形在較長時(shí)段后仍保持更好的物理外觀和操作性質(zhì)。藥物劑型的物理外觀的改善了醫(yī)師和患者的接受性并且增加了治療成功的可能性。本發(fā)明的其它方案包括[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲及其鹽的不同的結(jié)晶固體形式、及非晶形的混合物。這種混合物包括含選自A形、B形和非晶形的至少一種固體形式或至少兩種固體形式的組合物?？墒褂蒙鲜龇治黾夹g(shù)中的任一種來檢測在這種組合物中的固體形式的存在。檢測可以定性、定量、或半定量進(jìn)行，正如這些術(shù)語所使用的那樣進(jìn)行，并且如固體分析領(lǐng)域的技術(shù)人員可理解的那樣進(jìn)行。對于這些分析，可使用包括比照標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)。另外，這種方法可包括使用諸如部分最小二乘法連同衍射或光譜學(xué)分析技術(shù)的技術(shù)。這些技術(shù)還可用于本發(fā)明的藥物組合物中。本發(fā)明的結(jié)晶固體和非晶形的制備。此外，本發(fā)明涉及制備[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-磺酰脲的鉀鹽和鈉鹽的結(jié)晶固體和非晶形的方法。本發(fā)明化合物的結(jié)晶固體和非晶形可通過下面所述的各種方法制備?？墒褂闷渌墓Y(jié)晶過程以及上述過程的改進(jìn)過程。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體A形的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽，其通過以下的至少之一獲得(i)從選自乙醇、甲醇、及其組合的至少一種溶劑中使[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽結(jié)晶，并干燥，使得晶體包含一些溶劑；和(ii)在選自乙醇、甲醇、及其組合的至少一種溶劑中加熱[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽；在約50。C到-1(TC的溫度下結(jié)晶，并干燥，直到晶體包含至少約0.05%的溶劑。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了結(jié)晶固體B形的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l,4-二氫-2JH[-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽，其通過以下的至少之一獲得(i)在乙醇和水的溶劑組合中加熱[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代42-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽；在約50。C到-1(TC的溫度下結(jié)晶，并干燥，直到晶體包含低于0.05%的溶劑；禾口(ii)從乙醇和水的溶劑組合中使[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1，4-二氫-2^喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽結(jié)晶，并干燥，使得晶體包含低于0.05%的溶劑。在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，通過在異丙醇中研磨并干燥提供了非晶形結(jié)晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽。在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，提供了非晶形結(jié)晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽，其通過以下的至少之一獲得(i)在選自異丙醇、乙腈、乙醇及其組合的至少一種溶劑中加熱[4_(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1，4-二氫-2^1-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽；在約5(TC到-1(TC的溫度下結(jié)晶；(ii)從選自異丙醇、乙腈、乙醇及其組合的至少一種溶劑中使[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽結(jié)晶；和(iii)加熱高濕度的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉_3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽。此外，本發(fā)明涉及上述的用于制備[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-磺酰脲的鉀鹽和鈉鹽的結(jié)晶固體和非晶形的方法?？赏ㄟ^以下實(shí)施例中進(jìn)一步描述的多種方法制備結(jié)晶固體和非晶形的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]_5_氯_噻吩_磺酰脲。實(shí)施例說明但不限制本發(fā)明的范圍。結(jié)晶固體43或非晶形的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲可使用本領(lǐng)域已知的典型的分離和純化技術(shù)分離，所述技術(shù)包括例如色譜法、重結(jié)晶法和其它結(jié)晶法，以及上述方法的改進(jìn)法。藥物組合物本發(fā)明的式(I)化合物可被配制成藥物組合物。因此，本發(fā)明還提供了用于預(yù)防或治療哺乳動物的血栓形成，特別是涉及血小板聚集的那些病理學(xué)狀況的藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽，各自如上所述，以及可藥用的載體或試劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物包含有效抑制哺乳動物特別是人的血小板聚集(更優(yōu)選ADP依賴性聚集)的量的式(I)化合物或其鹽?？伤幱玫妮d體或試劑包括本領(lǐng)域已知的那些并且描述如下。本發(fā)明的藥物組合物可通過將式(I)化合物與生理學(xué)可接受的載體或試劑混合制得。本發(fā)明的藥物組合物可另外包括賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑等等，并且可以持續(xù)釋放制劑或延時(shí)釋放制劑的形式被提供。用于治療用途的可接受的載體、試劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑等是藥學(xué)領(lǐng)域中公知的，并且在例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.，ed.A.R.Gennaro(1985)中描述。這些物質(zhì)在所用劑量和濃度下對于接受者是無毒的，并且包括緩沖劑，如磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽和其它有機(jī)酸鹽，抗氧化劑，如抗壞血酸，低分子量(低于約十個(gè)殘基)的肽如聚精氨酸，蛋白質(zhì)，如血清清蛋白、明膠或免疫球蛋白，親水性聚合物，如聚乙烯吡咯垸酮，氨基酸，如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸，單糖、二糖或其它碳水化合物，包括纖維素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合劑，如EDTA，糖醇，如甘露醇或山梨醇，抗衡離子如鈉和/或非離子型表面活性劑，如吐溫(TWEEN)或聚乙二醇。本發(fā)明的另外的實(shí)施方案包括[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲、其鹽和各種形式，包括治療有效量的A形、B性和非晶形的藥物組合物。所述的至少一種形式的量可以是治療有效量也可以不是治療有效量。這種藥物組合物可為固體口服組合物形式，如片劑、膠囊、和吸入用干粉劑。治療/給藥方法預(yù)防和治療以不希望的血栓形成為特征的疾病本發(fā)明的預(yù)防或治療哺乳動物的血栓形成的方法包括對哺乳動物特別是人給用治療有效量的單獨(dú)的或作為如上所述的本發(fā)明藥物組合物的一部分的式(I)化合物。本發(fā)明的式(I)化合物和包含式(I)化合物的藥物組合物適于單獨(dú)或作為多組分治療方案的一部分用于預(yù)防或治療心血管疾病，特別是那些血栓形成相關(guān)疾病。例如，本發(fā)明的化合物或藥物組合物可用作用于任何血栓形成特別是血小板依賴性血栓形成性適應(yīng)癥的藥物或治療劑，所述病況包括但不限于急性心肌梗塞，不穩(wěn)定型心絞痛，慢性穩(wěn)定型心絞痛，短暫性腦缺血發(fā)作，中風(fēng)，周圍血管病，子癇前期/子癇，深部靜脈血栓形成，栓塞，彌散性血管內(nèi)凝血和血栓性血小板減少性紫癜，在介入過程如血管成形術(shù)、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)、CABG(冠狀動脈旁路移植)手術(shù)后、血管移植手術(shù)、支架放置以及血管內(nèi)裝置和假體的插入之后發(fā)生的血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥，以及在與遺傳傾向性或癌有關(guān)的凝固性過高狀態(tài)后發(fā)生的血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥。在另一組實(shí)施方案中，適應(yīng)癥選自經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)，包括血管成形術(shù)和/或支架放置；急性心肌梗塞(AMI);不穩(wěn)定型心絞痛(USA);冠狀動脈病(CAD);短暫性腦缺血發(fā)作(TIA);中風(fēng)；周圍血管病(PVD);冠狀動脈旁路手術(shù)；頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)。本發(fā)明的化合物和藥物組合物還可作為多組分治療方案的一部分與其它治療劑或診斷劑結(jié)合用于預(yù)防或治療哺乳動物的血栓形成。在某些優(yōu)選方案中，本發(fā)明的化合物或藥物組合物可與其它的通常根據(jù)公認(rèn)的醫(yī)療實(shí)踐被開處方用于這些病況的化合物共同給用，所述其它45化合物為諸如抗凝血藥，血栓溶解藥，或其它抗血栓形成藥，包括血小板聚集抑制劑、組織纖溶酶原活化劑、尿激酶、尿激酶原、鏈激酶、肝素、阿司匹林、或華法林、或抗炎藥(非甾體抗炎藥，環(huán)加氧酶II抑制劑)。共同給用還可允許抗血小板藥和血栓溶解藥二者的劑量以減少的劑量水平使用，并因此使?jié)撛诘某鲅弊饔米钚』?。本發(fā)明的化合物和藥物組合物還可以協(xié)同方式起作用，用于防止在成功的溶血栓療法后的再閉塞和/或減少再灌注時(shí)間。本發(fā)明的化合物和藥物組合物還可用于體內(nèi)，通常用于哺乳動物體內(nèi)，如靈長類(例如人)、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠，還可用于體外。本發(fā)明的化合物或藥物組合物的如上所述的生物學(xué)性質(zhì)可容易地通過本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行表征，諸如例如通過體內(nèi)試驗(yàn)評價(jià)抗血栓形成效力，和對止血和血液學(xué)參數(shù)的影響。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可為溶液或懸浮液的形式。在應(yīng)對血栓性疾病中，本發(fā)明的化合物或藥物組合物還可為諸如例如以下的形式口服用片劑、膠囊、或酏劑，栓劑，無菌溶液劑或懸浮劑或可注射給藥形式等，或被引入到成形制品內(nèi)。需要使用本發(fā)明的化合物或藥物組合物進(jìn)行治療的主體(一般是哺乳動物)可被給用將提供最佳功效的劑量。給藥劑量和方法將根據(jù)主體與主體的不同而改變，并且根據(jù)以下的各種因素而定治療的哺乳動物的類型，其性別、重量、膳食，同時(shí)進(jìn)行的藥療法，總體臨床狀況，使用的特定的式(I)化合物，所用化合物或藥物組合物的具體應(yīng)用，和其它的本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的因素。治療有效量本發(fā)明的式(I)化合物的劑量制劑，或包含該化合物的藥物組合物的劑量制劑，在將用于治療性給藥時(shí)必須是無菌的。無菌可通過過濾通過無菌膜如0.2微米膜容易地實(shí)現(xiàn)，或通過其它常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)。制劑通常以固體形式，優(yōu)選以凍干形式被儲存。盡管優(yōu)選的給藥途徑是經(jīng)口，但是本發(fā)明的式(I)化合物或藥物組合物的劑量制劑還可通過以下途徑給藥注射、靜脈內(nèi)(濃注和/或輸注)、皮下、肌內(nèi)、結(jié)腸、直腸、經(jīng)鼻、透皮或腹膜內(nèi)途徑。還可使用多種劑型，包括但不限于栓劑、植入小球或小圓筒劑、氣霧劑、口服劑量給藥制劑和局部制劑如膏劑、滴劑和皮膚貼片。本發(fā)明的式(I)化合物和藥物組合物還可被引入到成形體和制品中，如植入物，其可使用惰性物質(zhì)如可生物降解的聚合物或合成硅樹脂，如硅化橡膠(SILASTIC)、硅橡膠、和或其它市售的聚合物。本發(fā)明的化合物和藥物組合物還可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)給藥，諸如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可由各種各種脂質(zhì)如膽固醇、十八胺或磷脂酰膽堿形成。治療有效劑量可由體外或體內(nèi)方法確定。對于每種具體的本發(fā)明的化合物或藥物組合物，可進(jìn)行單獨(dú)測定以確定所需的最佳劑量。治療有效劑量的范圍將受給藥途徑、治療目的和患者病況的影響。對于通過皮下針注射，可假定劑量被遞送進(jìn)入體液中。對于其它給藥途徑，必須根據(jù)藥理學(xué)領(lǐng)域公知的方法單獨(dú)測定每種化合物的吸收效率。因此，治療學(xué)家有必要根據(jù)需要調(diào)整劑量和改變給藥途徑以獲得最佳的治療效果。有效劑量水平的測定，即，實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果所必須的劑量水平的測定，可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。通常，化合物的施用在較低劑量水平下開始，然后劑量水平逐漸增加，直到實(shí)現(xiàn)所需效果。有效劑量水平的測定，即，實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果(即血小板ADP受體抑制)所必須的劑量水平的測定，可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。通常，本發(fā)明的化合物或藥物組合物的施用在較低劑量水平下開始，然后劑量水平逐漸增加，直到實(shí)現(xiàn)所需效果。本發(fā)明的化合物和組合物可以在約0.01到1000mg/kg劑量范圍內(nèi)的有效量經(jīng)口給用，每天給藥一次或分幾次給藥。如果在本發(fā)明的藥物組合物中使用可藥用的載體，則通常約5到500mg的式(I)化合物與已有藥學(xué)實(shí)踐要求的可藥用的載體配合(compounded)，所述可藥用的載體包括但不限于生理學(xué)可接受的媒介物、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、調(diào)味劑等。這些組合物中活性成分的量為使得獲得在指明范圍內(nèi)的適當(dāng)劑量。給藥通常將治療性化合物液體制劑置于帶有無菌入口的容器中，例如靜脈內(nèi)給藥用溶液袋或具有可由皮下注射針刺入的制動器的小瓶?？杀灰氲狡瑒?、膠囊、菱形片(lozenges)等中的典型的助劑為結(jié)合劑如阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠，和賦形劑如微晶纖維素，崩解劑如玉米淀粉或海藻酸，潤滑劑如硬脂酸鎂，甜味劑如蔗糖或乳糖，或矯味劑。當(dāng)劑型為膠囊時(shí)，除了上述材料外，其還可包含液體載體如水、鹽水或脂油。其它的各種類型的材料可用作劑量單位外形的包衣或用作改良劑。注射用無菌組合物可根據(jù)常規(guī)的藥學(xué)實(shí)踐配制。例如，可能希望活性化合物在媒介物如油或合成脂肪介質(zhì)如油酸乙酯中，或在脂質(zhì)體中溶解或懸浮。可根據(jù)已有藥學(xué)實(shí)踐并入緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑等。組合治療本發(fā)明的化合物還可與其它治療劑或診斷劑組合使用。在某些優(yōu)選方案中，本發(fā)明的化合物可與其它的通常根據(jù)公認(rèn)的醫(yī)療實(shí)踐被開處方用于這些病況的化合物共同給用，所述其它化合物為諸如抗凝血藥，血栓溶解藥，或其它抗血栓形成藥，包括血小板聚集抑制劑、組織纖溶酶原活化劑、尿激酶、尿激酶原、鏈激酶、肝素、阿司匹林、或華法林。本發(fā)明的化合物還可以協(xié)同方式起作用，用于防止在成功的溶血栓療法后的再閉塞和/或減少再灌注時(shí)間。這些化合物還可允許使用較低劑量的血栓溶解藥，因此使得與潛在的出血副作用最小化。本發(fā)明的化合物可以用于體內(nèi)，通常用于哺乳動物體內(nèi)，如靈長類(例如人)、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠，還可以用于體外。48可以理解的是，上文的討論、實(shí)施方案和實(shí)施例僅僅代表某些優(yōu)選方案的詳細(xì)說明。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的是可進(jìn)行各種改進(jìn)并進(jìn)行等價(jià)改變而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。所有的專利、期刊文章和其它文獻(xiàn)在上面被討論或引用并作為參考被并入本文。以下制備方法和實(shí)施例使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能更清楚地理解和實(shí)踐本發(fā)明。它們不被認(rèn)為限制本發(fā)明的范圍，而僅僅是說明性的和代表性的。實(shí)施例一般方法在制備這些化合物中使用的起始原料和試劑通常得自商業(yè)供應(yīng)商，如AldrichChemicalCo.，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法根據(jù)諸如以下的參考文獻(xiàn)中所述的過程制備FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis;Wiley&Sons.NewYork,1967-2004，Volumes1-22;Rodd'sChemistryofCarbonCompounds,ElsevierSciencePublishers,1989，Volumes1-5禾口Supplemental;禾卩OrganicReactions,Wiley&Sons:NewYork,2005，Volumes1-65。以下的合成反應(yīng)路線僅僅是說明一些可合成本發(fā)明化合物的方法，并且可對這些合成反應(yīng)路線進(jìn)行各種改進(jìn)并且是對閱讀了本申請中的公開的本領(lǐng)域技術(shù)人員的暗示。合成反應(yīng)路線中的起始原料和中間體如果需要可使用常規(guī)方法被分離和純化，所述方法包括但不限于過濾法、蒸餾法、結(jié)晶法、色譜分離法等。這些材料可使用常規(guī)手段包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行表征。除非有相反說明，否則本文所述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛中，在大氣壓力下，在約-78'C到約15(TC的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選反應(yīng)溫度范圍為約0'C到約125°C,最優(yōu)選和方便地在約室溫(或環(huán)境溫度)下進(jìn)行，如在約2(TC到約75'C溫度下進(jìn)行。49關(guān)于下述的實(shí)施例，使用本文所述的方法、或本領(lǐng)域公知的其它方法合成得到本發(fā)明的化合物?；衔锖?或中間體通過采用帶有2695分離模塊(MilfordMass.)的WatersAlliance色譜分離系統(tǒng)的高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行表征。分析柱是得自MerckKGaA(Darmstadt，Germany)的C-18SpeedRODRP18E柱?；蛘?，使用具有WatersAcquityUPLCBEHC-182.1mmx15mm柱的WatersUnity(UPLC)系統(tǒng)進(jìn)行表征。使用梯度洗脫，通常從5%乙腈/95%水開始，并且對于Alliance系統(tǒng)在5分鐘內(nèi)逐步增加到95%的乙腈，對于Acquity系統(tǒng)在1分鐘內(nèi)逐步增加到95%乙腈。所有溶劑含有0.P/。三氟乙酸(TFA)。通過檢測在220或254納米處的紫外線(UV)吸收檢測化合物。HPLC溶劑得自EMDChemicals,Inc.(Gibbstown，NJ)。在某些情況下，通過使用玻璃硅膠板諸如例如EMD硅膠602.5cmx7.5cm板的薄層色譜法(TLC)檢測純度。在紫外光下可容易地用肉眼觀察到TLC結(jié)果，或者通過使用公知的碘蒸氣和其它各種染色技術(shù)。在使用乙腈/水作為流動相的一個(gè)或兩個(gè)Agilent1100seriesLCMS儀器上進(jìn)行質(zhì)譜分析。一個(gè)系統(tǒng)使用TFA作為改性劑并且以陽離子方式檢測[報(bào)道值以MH+、(M+l)或(M+H)+表示]，另一個(gè)系統(tǒng)使用甲酸或乙酸銨并且以陽離子方式測量[報(bào)道值以MH+、(M+l)或M+H)+表示]和陰離子方式測量[報(bào)道值以M—、(M-l)或(M-H)—表示]。對一些化合物進(jìn)行Varian400MHzNMR(PaloAlto,Calif.)的核磁共振(NMR)分析。光譜的參考標(biāo)準(zhǔn)是TMS或已知的溶劑化學(xué)位移。本發(fā)明的一些化合物的純度通過元素分析(RobertsonMicrolit，MadisonNJ.)觀!j定。在LaboratoryDevicesMel-Temp裝置(Holliston,Mass.)上測定熔使用購自TeledyneIsco,(Lincoln，NE)的Sql6x或Sgl00c色譜分離系統(tǒng)和預(yù)裝硅膠柱進(jìn)行制備性分離。或者，化合物和中間體通過使用硅膠(230-400目)填料的急驟柱色譜分離法進(jìn)行純化，或通過使用C-18反相柱的HPLC進(jìn)行純化。Isco系統(tǒng)和急驟柱色譜分離法中使用的典型的溶劑是二氯甲垸、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、羥氨水溶液和三乙基胺。反相HPLC中使用的典型的溶劑是含有0.1%的三氟乙酸的不同濃度的乙腈和水。用于固體形式的儀器FT紅外光譜(FTIR，傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜)在裝有UniversalATR取樣入口并運(yùn)行SpectrumV5.0.1軟件的Perkin-ElmerSpectrumOne上研究樣品。分辨率設(shè)定為4cm-1,在4000cm"到400cm"范圍內(nèi)收集16次掃描。對照和分析軟件Spectrumv5.0.1。差示掃描量熱法(DSC)在裝備有50位自動取樣器的TAInstrumentQ1000上收集DSC數(shù)據(jù)(差示熱分析圖)。能量和溫度標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)是銦。樣品以lcrc/分鐘的速率從l(TC被加熱到250°C。以30ml/min保持氮?dú)獯祾哌^樣品。除非另有說明，使用1到3毫克的樣品，并且將所有樣品密封在鋁鍋中，鋁鍋蓋上有針孔?？刂栖浖嗀dvantageforQseriesv2.2.0.248，ThermalAdvantageRelease4.2.1。分析軟件UniversalAnalysis2000v4.1DBuild4.1.0.16。熱重分析(TGA)在具有16位自動取樣器的TAInstrumentQ500TGA上收集TGA數(shù)據(jù)(差示熱分析圖)。以1(TC/分鐘速率加熱樣品。以lOOml/min保持51氮?dú)獯祾哌^樣品。通常將5-20毫克的樣品裝載到稱皮重的開口鋁鍋中?？刂栖浖嗀dvantageforQseriesv2.2.0.248,ThermalAdvantageRelease4.2.1。分析軟件UniversalAnalysis2000v4.IDBuild4.1.0.16。XRPD(X-射線粉末衍射)BrukerAXSC2GADDS衍射儀在BrukerAXSC2GADDS衍射儀上獲得樣品的X射線粉末衍射圖案，衍射儀使用CuKa輻射(40kV,40mA)，自動XYZ階段，用于自動樣品定位的激光視盤顯微鏡和HiStar二維區(qū)域檢測器。X射線光學(xué)由單一的G6bel多層鏡結(jié)合0.3mm的針孔準(zhǔn)直儀組成。光束發(fā)散度，即樣品上X射線束的有效大小為約4毫米。使用樣品與檢波器距離為20厘米的e-e連續(xù)掃描方式，得到3.2°-29.8°的有效2e范圍。樣片的典型曝光時(shí)間是120秒。使用無需研磨的原樣粉末，將在環(huán)境條件下運(yùn)行的樣品制備成扁片試樣。將約l-2毫克的樣品輕輕地壓到玻璃載玻片上以獲得壓扁面?？刂栖浖礼ADDSforWNTv4.1.16。分析軟件DiffracPlusRelease3EVAv9.0.0.2。重量分析蒸氣吸附(GVS)研究在運(yùn)行CFRSorp軟件的HidenIGASorp水分吸附分析器上收集等溫線。樣品量通常為約10毫克。水分吸附/解吸等溫線如下所述進(jìn)行。在室內(nèi)濕度和溫度(約40。/。RH，25。C)下裝載或卸載樣品。標(biāo)準(zhǔn)等溫線運(yùn)行是從40。/。RH開始的單一循環(huán)。濕度步進(jìn)如下40、50、60、70、80、90、85、75、65、55、45、35、25、15、5、0、10、20、30、40。對照和分析軟件IGASorpControllerv1.10,IGASorpSystemsSoftwarev3.00.23。'H應(yīng)R在裝備有自動取樣器的Bruker400MHz上收集光譜數(shù)據(jù)。樣品在d6-DMSO中制備。純度分析在裝備有二極管陣列檢測器的AgilentHPl100系統(tǒng)上進(jìn)行純度分析。方法梯度柱描述BetabasicC18,5m,150x4.6mm柱溫25°C注射體積51流速ml/min:0.8ml/min檢測波長325nmA相0.1%v/v甲酸水溶液B相:90:10的乙腈:水，含0.1。/。v/v的甲酸表3:流動相時(shí)間表時(shí)間/分鐘0卯102901017109021109021.3901025卯1053<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>以下過程改編自C.A.Hunt,etal.J.Med.Chem.1994,37，240-247。在裝備有機(jī)械攪拌器、空氣冷凝器、滴液漏斗、和防水管的三頸圓底燒瓶內(nèi)加入氯磺酸(240mL,3.594mol)。在攪拌下，在約45分鐘內(nèi)，分份添加PC15(300g，1.44mol，0.40當(dāng)量)，添加過程中，劇烈產(chǎn)生大量的HC1氣，但是混合物的溫度沒有顯著增加(〈4(TC)。等到所有的PCl5加完后，得到幾乎澄清的淺黃色溶液，在懸浮液中只有少量PC15的固體小片，攪拌直到停止氣體放出(0.5小時(shí))。義Cs2C03,THFQOC-室溫，36h然后將反應(yīng)容器在冰中冷卻，在1.0小時(shí)內(nèi)通過滴液漏斗添加2-氯-噻吩(66.0mL，0.715mol)。隨著最初添加幾滴2-氯-噻吩，混合物變成暗紫色，等到所有噻吩加完后，得到暗紫色溶液。在添加期間，以較慢速率繼續(xù)放出HC1氣，然后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。然后在0.5小時(shí)內(nèi)，將混合物，作為暗紫色的透明溶液，滴加到碎冰(3L)中。在添加到冰上時(shí)，紫色瞬時(shí)消失；無色的稀薄乳液在室溫機(jī)械攪拌約15小時(shí)，然后用CH2Cl2提取混合物(3X300mL)，合并的CH2Cl2-提取液用水(lX200mL)、飽和NaHC03(lX250mL)、鹽水(lX100mL)洗滌，經(jīng)干燥(Na2S04)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到粗產(chǎn)物，為淺黃色膠狀物，其具有固化傾向，得到半固體物質(zhì)。然后通過高真空蒸餾(沸點(diǎn)110-112。C/12mm)純化，得到135.20g(88。/。)的標(biāo)題化合物，為無色/淺黃色半固體。步驟2:5-氯噻吩-2-磺酰胺:濃NH40H00C-室溫H20-THF(95:5)(用濃HC1酸化)以下過程改編自C.A.Hunt,etalJ.MedChem.1994,37，240-247。在裝備有機(jī)械攪拌器的三頸圓底燒瓶中添加濃NH40H(500mL，148.50gNH3，8.735molNH3,13.07當(dāng)量的NH3)，將燒瓶在冰中冷卻，并在0.5小時(shí)內(nèi)分份添加5-氯噻吩-2-磺酰氯(145.0g,0.668mol)(其是低熔點(diǎn)固體，其通過加熱熔融，然后通過寬口徑聚乙烯移液管方便地添加)?；酋Ｂ仍诜磻?yīng)燒瓶中立即固化。在所有磺酰氯已經(jīng)加完后，將含有其的燒瓶用THF(25mL)漂洗，將其轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容容器中，然后在室溫?cái)嚢铦獬響腋∫杭s20小時(shí)，此時(shí)，反應(yīng)混合物仍然是懸浮液，但是具有不同的質(zhì)地。然后將混合物在冰中冷卻，用H20(1.5L)稀釋，用濃鹽酸酸化至pH約3。使用布氏漏斗過濾收集固體產(chǎn)物，用冷水漂洗，并空氣干燥，得到標(biāo)題化合物，為無色固體，103.0克(78%)。MS(M-H):196.0;198.0。步驟3:5-氯噻吩-l-基磺?；被姿嵋阴ハ蜓b備有機(jī)械攪拌器和滴液漏斗的2升的三頸圓底燒瓶中添加磺酰胺(60.0g，303.79mmol)和在THF(900mL)中的Cs2CO3(200g，613.83mmo1,2.02當(dāng)量)，將透明溶液在冰中冷卻，并在約30分鐘內(nèi)添加氯甲酸乙酯(70.0mL,734.70mmol，2.418當(dāng)量)，然后將濃稠懸浮液在室溫?cái)嚢杓s36小時(shí)。然后將混合物用水(200mL)稀釋，得到澄清的無色溶液，將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮到三分之一的體積，然后將其用EtOAc(250mL)稀釋，在冰中冷卻，用6NHCl酸化至pH約l。將雙相混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分層，水層再次用2X75mL的EtOAc提取。合并的有機(jī)提取物用水/鹽水(2X50mL)、鹽水(lX50mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺色油狀物。通過硅膠塞過濾將其純化，將粗產(chǎn)物施用于在EtOAc中的燒結(jié)漏斗上的硅膠塞，然后用EtOAc(l升)洗脫，濃縮EtOAc濾液，得到標(biāo)題化合物8，為無色固體。71.28g(87%).MS(M-H):268.0;270.0。雨R(DMSO):S7.62(d,1H),7.25(d,1H),4.10(q，2H),1.16(t,3H)。實(shí)施例2:[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫_211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-磺酰脲的合成Cs2C03,THF0室溫，36h義5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>步驟1將苯胺1卩HNMR(DMSO):S7.58(dd，1H),6.72(dd,1H),3.77(s，3H);6.0g，32.085mmol)置于500毫升的圓底燒瓶中，并添加20%在甲苯中的光氣(175mL，332.50mmo1，10.36當(dāng)量)，然后在室溫下將得到的有些粘稠的懸浮液進(jìn)行磁力攪拌，得到澄清的無色溶液。取出小部分后，用氬氣吹干，用甲醇淬滅，通過RP-HPLC/MS分析，顯示沒有未反應(yīng)的苯胺l，只形成異氰酸酯2a和/或氨基甲酰氯2b，經(jīng)分析為其甲基氨基甲酸酯。首先通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在高真空下濃縮混合物，得到6.76g(99%收率)的異氰酸酯2a和/或氨基甲酰氯2b，為自由流動的無色固體。步驟2在500mL的圓底燒瓶中加入在DMF(100mL)中的N-Boc-l,4-苯二月安(6.22g,29.866mmol，1.20當(dāng)量)，注射入三乙胺(5.30mL，38.025mmol,1.52當(dāng)量)，然后在15分鐘內(nèi)將澄清的暗棕色溶液通過滴加異氰酸酯2a(5.30g，24.88mmol)和/或氨基甲酰氯2b的DMF(50mL)溶液處理。添加結(jié)束后，得到微混濁的混合物，其在室溫?cái)嚢柽^夜。對小部分進(jìn)行分析，用MeOH淬滅后，顯示沒有未反應(yīng)的異氰酸酯，只形成脲3a和喹唑啉-l，3-二酮4a，為約2.5:1的比。MS(M-H):388.0。然后在5分鐘內(nèi)通過注射器滴加DBU(3.75mL,25.07mmo1，約1.0當(dāng)量)，得到澄清的暗褐色溶液。將其在室溫下攪拌3.0小時(shí)，得到混濁的混合物。HPLC分析顯示沒有脲3a，只形成喹唑啉-l，3-二酮4a。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物，為固體。將其高真空干燥，然后與CH2CVH20(5:1)研磨，得到8.40g的4a，為幾乎無色的固體(87%收率)。'HNMR(DMSO):S9.39(s，1H),7.68(dd，1H),7.45(d,2H),7.03(m，2H)，6.98(dd,1H),1.48(s,9H)。步驟3將N-Boc-苯胺4a(4.0g，10.28mmol)置于圓底燒瓶中，并添加在二氧雜環(huán)己烷中的4NHC1(50.0mL，200mmol,19.40當(dāng)量)，在室溫下攪拌粘稠的微溶劑化的懸浮液達(dá)5.0小時(shí)，HPLC表示沒有起始原料，只形成苯胺5a。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮混合物得到粗產(chǎn)物，將如此獲得的固體與CH2Cl2研磨，得到3.22g純的5a，為幾乎無色的固體(96%收率)。MS(M-H):2卯.3。畫R(DMSO):S11.75(s，1H),7.88(dd,1H),7.32(m，4H),7.21(dd，1H)。步驟4CH3NH2、DMSO-THF110°C，3hh3c、5(325.5包含HC1)(289w/oHC1)5b(300)將二氟-化合物5a(1.0g，3.072mmol)置于螺旋帽密封管中，添加DMSO(20mL)，然后添加甲胺(2.0M，在THF中)(15.0mL，30mmol，9.76當(dāng)量)，得到透明溶液，然后將其在油浴中加熱到ll(TC達(dá)3小時(shí)，HPLC顯示沒有未反應(yīng)的5a，只形成5b。然后將混合物冷卻到室溫，蒸發(fā)所有的MeNH2和THF，將殘余物用100mL水稀釋使得5b沉淀出來，在室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)后，通過布氏漏斗過濾收集無色固體，用1120(100mL)漂洗，并空氣干燥。該固體的HPLC分析顯示其是純的并且沒有任何的DBU。將該固體進(jìn)一步通過與Et20研磨、然后如先前路線所述用CH2C12研磨進(jìn)行純化，得到875mg的標(biāo)題化合物(95%收率)。MS(M+1)301.2。&NMR(DMSO):511.10(s，1H)，7.36(d,1H),6.78(d,2H),6.75(m，1H),6.56(d,2H),6.20(d，1H),5.18(d,2H)，2.76(d,3H)。步驟5:l-(5-氯噻吩-2-基磺?；?-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2,4-二氧代-l,2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)苯基)脲(7a)的合成nh2乙腈/回流533a夸〕=<oNu:Nu:將包括苯胺(16.0g，53.33mmol)和乙基-磺?；?氨基甲酸酯(28.77g，106.66mmol,2.0當(dāng)量)在CH3CN(1300mL)中的反應(yīng)混合物加熱回流36小時(shí)，在此期間，反應(yīng)混合物繼續(xù)作為濃稠懸浮液。HPLC分析表明是純反應(yīng)，和<1%的未反應(yīng)的苯胺。將濃稠懸浮液冷卻到室溫并通過布氏漏斗過濾。將無色的固體產(chǎn)物進(jìn)一步用CH3CN漂洗(3X40mL)，濾液的HPLC表明僅存在痕量的所需產(chǎn)物，大部分是過量的氨基甲酸酯。然后將粗產(chǎn)物與CH2C12(400mL)研磨，通過布氏漏斗過濾收集幾乎無色的固體產(chǎn)物收率，25.69g(92%)。MS(M+1):524.0;526.0。^畫R(DMSO):511.20(s,1H)，9.15(s,1H),7.68(d,1H)，7.42(d，2H)，7.36(d，1H)，7.26(m,1H)，7.16(d,2H),6.78(m,1H)，6.24(d，1H)，2.78(d,3H)。實(shí)施例3:[4-(6-氯-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲(6b)如實(shí)施例2(步驟l-5)所述合成實(shí)施例3中的化合物，不同之處在于從甲基-2-氨基-5-氯-4-氟苯甲酸酯開始，其通過用？《3)(^還原甲基-2-硝基-5-氯-4-氟苯甲酸酯得到。實(shí)施例4:[4-(6-氯-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲(6a)和鹽(7a)的合成。5b5c6378步驟1:C8H7F2N02Mol.Wt.:187.14C7H4ClN02Mol.Wt.:201.56對硝基苯基氯甲酸酯(1.2equlv)DCM,400C步驟lMol.Wt.:352.2533將2-氨基-4，5-二氟苯甲酸甲酯[2](38Kg，1.0當(dāng)量)和二氯甲垸(560Kg，8X，ACS>99.5%)加入到PP1-R1000反應(yīng)器(2000LGL反應(yīng)器)中，將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，將4-硝基苯基氯甲酸酯(49.1Kg，1.2當(dāng)量)加入到PP1-R2000反應(yīng)器(200L)中，然后添加二氯甲烷(185Kg)，并攪拌內(nèi)容物達(dá)5分鐘。將200L反應(yīng)器加壓后，將4-硝基苯基氯甲酸酯溶液轉(zhuǎn)移到包含[2]的二氯甲垸溶液的2000L反應(yīng)器中，將反應(yīng)混合物在氮?dú)獯祾呦录訜岬?0土5"C(回流)達(dá)3小時(shí)，示例性的TLC分析證實(shí)了反應(yīng)完成(過程中TLC，沒有化合物2殘留；99:1的CHC13:MeOH)。將溶液冷卻到3(TC并在真空下蒸餾出460Kg的二氯甲垸，向2000L反應(yīng)器添加520Kg的己烷并將反應(yīng)器的內(nèi)容物冷卻到0±5°C并攪拌4小時(shí)。獲得的固體通過襯有一片T-515LFTypar過濾器和一片Mel-Tuf1149-12濾紙的GFNutsche過濾器過濾。濾餅用20Kg的己垸洗滌，并在35"C真空干燥直到達(dá)到恒重，移出干燥產(chǎn)物(70.15Kg)，98%收率，產(chǎn)物通過&NMR和TLC分析被證實(shí)。步驟2:3-(4-氨基苯基)-6，7-二氟喹唑啉-2，4(lH，3H)-二酮鹽酸鹽，化合物5b的合成向PP1-R1000(2000LGL反應(yīng)器)反應(yīng)器加入3a(64.4Kg,1.0當(dāng)量)、無水四氫呋喃(557Kg)和三乙胺(2.2Kg，0.1當(dāng)量)，將2000LGL反應(yīng)器的裝料管路用四氫呋喃(10Kg)漂洗，反應(yīng)器的內(nèi)容物攪拌25分鐘，在62該期間，獲得完全的溶液，向PP1-R2000(200LHP反應(yīng)器)反應(yīng)器中添加N-Boc-對-亞苯基二胺(38Kg,1.0當(dāng)量)、四氫呋喃(89Kg)，并攪拌30分鐘，直到獲得完全的溶液。將200LHP反應(yīng)器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到包含化合物3a的2000LGL反應(yīng)器中，然后在65土5。C加熱達(dá)2小時(shí)，通過HPLC監(jiān)控，在確認(rèn)起始原料3a消失后認(rèn)為反應(yīng)完成(過程中的檢驗(yàn)規(guī)格<1%)。2000LGL反應(yīng)器的內(nèi)容物被冷卻到20±5°C，然后在20分鐘內(nèi)加入甲醇鈉(25。/。的甲醇溶液，41.5Kg，1.05當(dāng)量)，保持溫度低于3(TC，進(jìn)料管路用四氫呋喃(IOKg)漂洗，內(nèi)容物在25土5。C攪拌4小時(shí)，過程中HPLC分析證實(shí)了當(dāng)保留在反應(yīng)混合物中的化合物3b的量<1%時(shí)反應(yīng)完成。向該反應(yīng)混合物中添加工藝過濾水(500Kg)并將2000LGL反應(yīng)器內(nèi)容物真空蒸餾到潔凈的200LGL接收器中直到蒸餾出300Kg的溶劑。獲得的固體使用GLNutsche過濾器過濾，用工藝過濾水洗滌，直到化合物4b固體的顏色變?yōu)榘咨轿Щ疑珵橹?。?000LGL反應(yīng)器添加濕的化合物4b濾餅、二氧雜環(huán)己垸(340Kg)并攪拌內(nèi)容物達(dá)1小時(shí)，通過含有一片T-515LFTypar濾紙的GLNutsche過濾器過濾獲得可過濾固體。固體濾餅吹干達(dá)2小時(shí)，然后將二氧雜環(huán)己烷(200Kg)加入到2000LGL反應(yīng)器中，攪拌內(nèi)容物10分鐘，然后在3小時(shí)內(nèi)添加在二氧雜環(huán)己垸(914Kg)中的4NHC1，并保持內(nèi)部溫度低于30°C。將裝料管路用另外的二氧雜環(huán)己垸(10Kg)漂洗，將反應(yīng)器的內(nèi)容物在25士5"C攪拌6小時(shí)，通過HPLC監(jiān)測化合物4b轉(zhuǎn)化為化合物513的反應(yīng)完成(過程中控制反應(yīng)混合物中的化合物4<1%)。將反應(yīng)器的內(nèi)容物冷卻到5+5°C，2小時(shí)，通過GLNutsche過濾器過濾獲得固體，然后用二氧雜環(huán)己烷(50Kg)洗滌，濾餅用8±7磅/平方英寸的氮?dú)獯蹈蛇_(dá)30分鐘。通過HPLC分析純度。過濾的固體在45C的真空烘箱中干燥達(dá)48小時(shí)至恒重，移出化合物5b(65.8Kg，實(shí)際收率110.6%)，并通過'HNMR和HPLC分析進(jìn)行分析。NMR(DMSO):511.75(s,1H)，7.88(dd，1H),7.32(m,4H),7.21(dd,1H)。步驟3:3-(4-氨基苯基)-6-氟-7-(甲基氨基)喹唑啉-2,4(m，3H)-二酮，化合物5c的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>向PP1-R2000(200LHP反應(yīng)器)加入化合物5b(18Kg,1.0當(dāng)量)，用100土5psig的氮?dú)饧訅?，通過常壓排氣管路從反應(yīng)器放出氮?dú)猓缓蟠蜷_冷凝器闊，然后在氬氣層下向反應(yīng)器中添加二甲亞砜(〉99.7%,105Kg)。反應(yīng)器內(nèi)容物在22'C(19-25"C)攪拌15分鐘，然后在200LHP反應(yīng)器上抽出最大可獲得的真空并關(guān)閉所有閥。在確定的真空下，向200LHP的反應(yīng)器中添加甲胺(33%wt%，在絕對乙醇中，37.2Kg)，添加速率為保持內(nèi)部溫度在25士5t:，并在添加期間在試劑溶液上保持氮?dú)鈱?。在用二甲亞?5Kg)漂洗進(jìn)料管路后，關(guān)閉200LHP反應(yīng)器冷凝器閥，并將反應(yīng)器內(nèi)容物加熱到110±5°C。將反應(yīng)器內(nèi)容物在110士5。C攪拌至少5小時(shí)，在5小時(shí)40分鐘后的過程中HPLC顯示化合物5b的含量為0.09%，表明反應(yīng)完全(過程中的檢驗(yàn)規(guī)格<1%)。將200LHP反應(yīng)器的內(nèi)容物冷卻到25±5°C。將200L反應(yīng)器冷卻的同時(shí)，關(guān)閉PP1-R1000反應(yīng)器(2000LGL反應(yīng)器)的所有閥，并加入工藝過濾水(550Kg)，在15分鐘內(nèi)將200LHP反應(yīng)器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到2000LGL反應(yīng)器中，然后將進(jìn)料管路用工藝過濾水(50Kg)漂洗。將2000LGL反應(yīng)器的內(nèi)容物在5土5。C攪拌2小時(shí)，通過在裝有Mel-Tuf1149-12濾紙的PPF200(GLmutsche過濾器)上真空過濾得到可過濾的固體。取出濕濾餅并將其轉(zhuǎn)移到具有杜邦氟碳化合物薄膜(KindIOOA)的預(yù)襯真空盤中，將特殊的烘箱用紙(KAVON992)壓在含該濕化合物6的真空盤上并移至真空烘箱盤式干燥器內(nèi)。烘箱溫度設(shè)為55°C，將化合物6干燥至恒重達(dá)12小時(shí)。移出產(chǎn)物5c(12.70Kg)，76.5%收率(預(yù)期收率85-95%)。HPLC顯示98.96%的純度，并且&NMR證實(shí)了化合物5c的結(jié)構(gòu)。'HNMR(DMSO):S11.10(s，1H)，7.36(d，1H),6.78(d，2H)，6.75(m，1H)，6.56(d，2H)，6.20(d,1H)，5.18(d,2H)，2.76(d,3H)。步驟4:5-氯-N-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-l，2-二氫喹唑啉-3(4印-基)苯基氨基甲?；?噻吩-2-磺酰胺CIMol.300.29Mol.Wt:2朋,;T3C20H1sC1FM5O5S25e5-氯噻吩-2-基磺?；被姿嵋阴ol,Wt,:S2S鄰63向PP1-R2000(200LHP反應(yīng)器)反應(yīng)器中加入6(20.7Kg,1.0當(dāng)量)、5-氯噻吩-2-基磺酰基氨基甲酸乙酯(37.5Kg,2.0當(dāng)量，〉95%)、二甲亞砜(>99%，75Kg)，并攪拌15分鐘，同時(shí)抽出最大可獲得的真空，將200LHP反應(yīng)器(編號PP1-R2000)在65±5°。加熱15小時(shí)。從反應(yīng)器取出示例性樣品用于HPLC分析，過程中HPLC表明在反應(yīng)混合物中殘留<0.9%的化合物50(反應(yīng)完成的過程中標(biāo)準(zhǔn)為化合物6<1%)。向800L反應(yīng)器(編號PP5-R1000)中加入工藝過濾水(650Kg)，然后將200LHP內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到800L中，并同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于25'C，200LHP反應(yīng)器用二甲亞砜(15Kg)漂洗，并轉(zhuǎn)移到800L反應(yīng)器中，然后在5土5T攪拌反應(yīng)器2小時(shí)，在真空下通過過濾器PP-F2000將固體形式過濾到200LGL接收器中，并將濾餅用工藝過濾水(60Kg)漂洗。取該濕濾餅的代表性樣品并進(jìn)行HPLC分析，如果化合物6a的純度<95%(過程中的對照物<95%，需要二氯甲垸研磨)，向800LGL反應(yīng)器中加入所有的濕化合物6a、二氯甲垸(315Kg)并攪拌內(nèi)容物達(dá)3小時(shí)。在真空下使固體過濾通過襯有1片T515LFTYPAR濾紙的GLnutsche過濾器，濾餅用二氯甲垸(50Kg)漂洗，并用8±7磅/平方英寸的氮?dú)獯蹈蔀V餅達(dá)15分鐘。將濾餅轉(zhuǎn)移到具有杜邦氟碳化合物薄膜(KindIOOA)的預(yù)襯真空盤中，然后放入到設(shè)定在60。C的真空烘箱盤式干燥器中達(dá)12小時(shí)，分離干燥的化合物6a(33.6Kg,93%收率)，HPLC純度為93.5%，和4.3%的磺酰胺？HNMR證實(shí)了化合物7的結(jié)構(gòu)JHNMR(DMSO):S11.20(s，1H)，9.15(s,1H),7.68(d，1H),7.42(d,2H),7.36(d,1H),7.26(m，1H)7.16(d,2H),6.78(m,1H)，6.24(d，1H),2.78(d，3H)。步驟5:(5-氯噻吩-2-基磺酰基)(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(411)-基)苯基氨基甲?；?酰胺鉀，化合物7a向訓(xùn)LGL反應(yīng)器(編號PP5-R1000)加入乙腈(134Kg)、WFI軟化水(156Kg)，并攪拌內(nèi)容物5分鐘，然后向其中添加化合物6a(33.6Kg，1.0當(dāng)量)，此時(shí)反應(yīng)混合物是懸浮液。向懸浮液加入氫氧化鉀(4.14Kg，1.15當(dāng)量，〉85。/。)的水溶液(WFI水，35Kg)，加入速率保持內(nèi)部溫度低于30°C。進(jìn)料管路用WFI軟化水(2Kg)漂洗，然后將800LGL反應(yīng)器的內(nèi)容物加熱到50士5"C達(dá)1小時(shí)，然后將內(nèi)容物熱過濾通過袋形過濾器，然后通過七濾筒0.2微米拋光過濾器過濾以清洗HDPE筒。在整個(gè)過濾過程中保持熱過濾系統(tǒng)使得沒有物質(zhì)從溶液損失。將800LGL反應(yīng)器夾套冷卻到25士5。C，然后繼續(xù)漂洗反應(yīng)器，將800LGL反應(yīng)器用乙腈(8.5Kg)和WFI軟化水(IOKg)的預(yù)混合溶液漂洗，通過過濾系統(tǒng)進(jìn)入圓筒，標(biāo)記為7a的熱過濾。使用壓力容器將800LGL反應(yīng)器用WFI軟化水(20Kg)漂洗，然后用丙酮(20&8)漂洗，然后用氮?dú)?3+2psig)吹干。關(guān)閉800GL反應(yīng)器的底閥并抽20+10英寸Hg的真空，然后打破真空，并向反應(yīng)器加入標(biāo)記為7a熱過濾的圓筒中的內(nèi)容物。將800LGL反應(yīng)器(編號PP5-R1000)內(nèi)容物冷卻到20±5°C，然后使用拋光過濾器(PP-PF09)，向反應(yīng)器加入甲醇(373kg，〉99。/。)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于3(TC。800GL反應(yīng)器(編號PP5-R1000)的內(nèi)容物被冷卻到15±5°C,然后在該溫度將內(nèi)容物攪拌12小時(shí)。在此期間，通過潔凈的過濾裝置(PP-F1000)將可濾過的固體過濾到潔凈的200LGL接收器(PPR-04)中，然后將反應(yīng)器加壓，在過濾器/接收器上抽20+10英寸Hg的真空，并過濾內(nèi)容物。將濾餅用甲醇(30Kg)洗滌，用8+7磅/平方英寸的氮?dú)獯蹈蛇_(dá)IO分鐘。將真空烘箱盤式干燥器溫度設(shè)在8(TC，然后裝載7a的濕濾餅，將濾餅轉(zhuǎn)移到具有杜邦氟碳化合物film(Kind100A)的預(yù)襯真空盤中，并將特殊烘箱用紙(KavonMelTuf紙)壓在含有該產(chǎn)物濕7a的真空盤上并移至該真空烘箱盤式干燥器內(nèi)，并被轉(zhuǎn)移到真空烘箱盤式干燥器中。設(shè)定烘箱溫度為8(TC，并將濕產(chǎn)物7a干燥至恒重(恒重的定義是，當(dāng)在相隔至少1小時(shí)后托盤讀數(shù)具有在+50g內(nèi)的相同重量)。分析示例性樣品的殘余溶劑(API的殘余溶劑檢驗(yàn)規(guī)格)并且其滿足該檢驗(yàn)規(guī)格。使用一盤WFI軟化水的存在下，使最終的API經(jīng)歷水(5-6%)平衡12小時(shí)，然后徹底翻轉(zhuǎn)并放置另外的12小時(shí)，并最終經(jīng)歷KF分析(5.5。/。含水率)。將7-鉀(21.80Kg，60.6%收率)轉(zhuǎn)移到雙強(qiáng)力塑料袋中并儲存在二級污染中。HPLC顯示7a的純度為99.7%，'HNMR證實(shí)了7a的結(jié)構(gòu)。1HNMR(DMS0):S11.14(s，1H),8.60(s,1H)，7.48(m，2H)，7.35(d，1H)，7.22(d，1H)，6.95(m,3H)，6.75(m,1H)，6.22(d,1H),2.78(d，3H)。實(shí)施例5:藥理學(xué)試驗(yàn)通過以下體外試驗(yàn)測定本發(fā)明的每種化合物的藥理學(xué)活性。體外抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集在96孔微量滴定試驗(yàn)(一般參見Jantzen,H.M.etal.(1999)ThrombHemost.81:111-117中的過程)或標(biāo)準(zhǔn)的使用人血小板富集血漿(PRP)或人洗滌血小板的比色杯透光率聚集度測定法評價(jià)本發(fā)明的化合物對ADP誘導(dǎo)的人血小板聚集的效果。為了制備用于聚集試驗(yàn)的人血小板富集血漿，從健康的未用藥志愿者收集人靜脈血到0.38%枸櫞酸鈉(0.013M,最終pH7.0)中，通過在室溫下以160Xg對全血離心20分鐘制備血小板富集血漿(PRP)。移出PRP層，將其轉(zhuǎn)移到新試管中，如有必要，使用乏血小板血漿(PPP)調(diào)節(jié)血小板計(jì)數(shù)，實(shí)現(xiàn)血小板濃度為3Xl()8個(gè)血小板/毫升。PPP的制備通過將剩余的血液樣品(除去PRP后)在800Xg離心20分鐘進(jìn)行。制備PRP后可隨后用于96孔板或標(biāo)準(zhǔn)比色杯聚集度測定法的聚集試驗(yàn)中。為了制備洗滌血小板，從健康的未用藥志愿者收集人靜脈血到ACD(85mM枸櫞酸鈉、lllmM葡萄糖、7L4mM枸櫞酸)中，ACD含有PGI2(1.25mlACD，含0.2MPGI2，最終濃度；PGI2得自StLouis,Mo.)。血小板富集血漿(PRP)通過在室溫下在160Xg離心20分鐘制備。洗滌血小板的制備如下進(jìn)行將730g的PRP離心10分鐘，并將血小板小球懸浮在含有1U/ml腺苷三磷酸雙磷酸酶(gradeV，Sigma,St.Louis,Mo.)的CGS中(13mM枸櫞酸鈉、30mM葡萄糖、120mMNaCl;2mlCGS/10ml初始血量)。在37。C培養(yǎng)15分鐘后，通過在730g離心10分鐘收集血小板并將其以3Xl()8個(gè)血小板/毫升的濃度再懸浮在含有0.1%牛血清清蛋白、1mMCaCl2和1mMMgCl2的Hepes-Tyrode's緩沖液(IOmMHepes，138mMNaCl，5.5mM葡萄糖，2.9mMKCl，12mMNaHC03，pH7.4)中。在用于聚集試驗(yàn)之前在37"保持血小板懸液〉45分鐘。對于比色杯聚集試驗(yàn)，在96孔V形底的板中在100%DMSO中制備試驗(yàn)化合物的連續(xù)稀釋液(1:3)(比色杯中的最終DMSO濃度為0.6%)。試驗(yàn)化合物(在二甲亞砜中的3^1的連續(xù)稀釋液)在聚集反應(yīng)開始之前與PRP預(yù)培養(yǎng)30-45秒，其在ChronoLog聚集度計(jì)中通過在37'C添加激動劑(5或10[iMADP)到490}iL的PRP中進(jìn)行。有時(shí)候，在37。C使用490的洗滌血小板(如上所述制備)進(jìn)行透光率聚集度測定法，通過添加5|iMADP禾t]0.5mg/ml人纖維蛋白酶原(AmericanDiagnostics,Inc.,Greenwich,Conn.)引發(fā)聚集。聚集反應(yīng)記錄約5分鐘，通過基線的聚集程度與在試驗(yàn)五分鐘內(nèi)發(fā)生的最大聚集之間的差測定聚集的最大程度。計(jì)算聚集的抑制作為在抑制劑存在下與不存在抑制68劑相比所觀察到的最大聚集。使用Prism軟件(GraphPad,SanDiego，CA)通過非線性回歸分析計(jì)算IC5o。還在96孔平底微孔板中使用微量滴定板振蕩器和板讀數(shù)器，以類似于Frantantoni等人在Am.J.Clin.Pathol.94，613(1990)中所述的過程測定了ADP依賴性聚集的抑制。所有步驟在室溫下進(jìn)行。對于使用血小板富集血漿(PRP)的96孔板聚集，0.2m/孔的總反應(yīng)量包括180的PRP(3Xl()8個(gè)血小板/毫升，參見上面)，6pl的試驗(yàn)化合物在20%DMSO中的連續(xù)稀釋液或緩沖劑(用于對照孔)，和10^的20XADP激動劑溶液(100)dM)。然后使用可在0分鐘讀數(shù)的微量滴定板讀數(shù)器(Soi'tmax，MolecularDevices,MenloPark,Calif.)在450nm測定樣品的OD。然后將板在微量滴定板振蕩器上振蕩5分鐘，并且在板讀數(shù)器中獲得5分鐘讀數(shù)。從在450nm下在t=5分鐘與t=0分鐘相比的降低計(jì)算聚集作用，并且在校正不凝聚對照樣品中的改變后的ADP對照樣品的降低百分比表示。通過非線性回歸分析計(jì)算IC50。對于使用洗滌血小板的96孔板中，0.2ml/孔的總反應(yīng)量包括在Hepes-Tyrodes緩沖液/0.1%BSA中的4.5X107個(gè)經(jīng)腺苷三磷酸雙磷酸酶洗滌的血小板，0.5mg/ml人纖維蛋白酶原(AmericanDiagnostica，Inc.,Greenwich,Conn.)，試驗(yàn)化合物在0.6%DMSO中的連續(xù)稀釋液(緩沖液用于對照孔)。在室溫下5分鐘的預(yù)培養(yǎng)后，添加ADP到最終濃度為2pM，其誘導(dǎo)亞最大聚集。用緩沖液代替ADP被添加到另一組對照孔中(ADP-對照)。然后使用可在0分鐘讀數(shù)的微量滴定板讀數(shù)器(Softmax,MolecularDevices,MenloPark,Calif.)在450nm測定樣品的OD。然后將板在微量滴定板振蕩器上振蕩5分鐘，并且在板讀數(shù)器中獲得5分鐘讀數(shù)。從在450nm下在t=5分鐘與t=0分鐘相比的降低計(jì)算聚集作用，并且在校正不凝聚對照樣品中的改變后的ADP對照樣品的降低百分比表示。通過非線性回歸分析計(jì)算ICso。69[3H]2-MeS-ADP與血小板結(jié)合的抑制使用放射性配體結(jié)合試驗(yàn)測量候選分子抑制["H]2-MeS-ADP與血小板上的P2Y12受體結(jié)合的能力使用該試驗(yàn)測定了所述化合物抑制^H]2-MeS-ADP與全部血小板結(jié)合的效力。在下面所述的條件下，[3H]2-MeS-ADP的結(jié)合僅僅是由于該配體與P2Yu受體的相互作用，其原因?yàn)樵诒驹囼?yàn)中所測得的所有的特異性結(jié)合作用是與P2Yu拮抗劑競爭(g卩，通過與過量P2Y,2拮抗劑競爭而使特異性結(jié)合作用減至背景值，且當(dāng)P2Y,拮抗劑是經(jīng)該血小板制劑預(yù)培養(yǎng)時(shí)，并無結(jié)合作用的競爭性)。[3H]2-MeS-ADP結(jié)合實(shí)驗(yàn)使用通過標(biāo)準(zhǔn)程序在醫(yī)院血庫收集的過期人血小板按照常規(guī)進(jìn)行。經(jīng)腺苷三磷酸雙磷酸酶洗滌的過期血小板的制備如下(所有步驟在室溫下進(jìn)行，除非另外指出不是這樣)將過期血小板懸浮液用1體積的CGS稀釋，在l卯OXg將成小球的血小板離心45分鐘。將血小板小球以3-6X109個(gè)血小板/毫升的濃度再懸浮在CGS(CGS含有1U/ml腺苷三磷酸雙磷酸酶(gradeV,Sigma,St.Louis,Mo.)中并且在37。C培養(yǎng)15分鐘。在730Xg離心20分鐘后，將小球以6.6X108個(gè)血小板/毫升的濃度再懸浮在含有0.1%BSA(Sigma，St.Louis,Mo.)的Hepes-Tyrode's緩沖液中。結(jié)合實(shí)驗(yàn)在血小板靜止>45分鐘之后進(jìn)行。或者，結(jié)合實(shí)驗(yàn)使用如上述的(體外抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集)所述制備的新鮮人血小板進(jìn)行，不同的是將血小板以6.66X1()S個(gè)血小板/毫升的濃度再懸浮在含有0.1%BSA(Sigma,St.Louis，Mo.)的Hepes-Tyrode's緩沖液中，使用新鮮血小板和過期血小板獲得非常相似的結(jié)果。將使用氣化的強(qiáng)力激動劑配體[SH]2-MeS-ADP的血小板ADP受體結(jié)合試驗(yàn)(ARB)(Jantzen，H.M.etal.(1999)Th腿b.Hemost.81:111-117)修飾成96孔微量滴定板格式。在含有0.1%BSA和0.6%DMSO的0.2ml試驗(yàn)量的Hepes-Tyrode's緩沖液中，在96孔平底微量滴定板中將1X108個(gè)經(jīng)腺苷三磷酸雙磷酸酶洗滌的血小板與試驗(yàn)化合物的連續(xù)稀釋液進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)，然后添加1nM的[311]2^63-八0([311]2-甲硫腺苷-5'-二磷酸，銨鹽；比活性20-50居里(Ci)/毫摩爾，委托AmershamLifeScience,Inc.,ArlingtonHeights,111.,或NENLifeScienceProducts,Boston,Mass.合成)。在沒有試驗(yàn)化合物存在下測定總結(jié)合性。用于非特異性結(jié)合的樣品可含有10(iM的未標(biāo)記的2-MeS-ADP(RBI，Natick，Mass.)。在室溫下培養(yǎng)15分鐘后，通過快速過濾并使用冷(4-8t:)的結(jié)合洗滌緩沖液(10mMHepespH7.4，138mMNaCl)，使用96孔細(xì)胞收集器(Minidisc96，SkatronInstruments,Sterling,Va.)和8X12GF/C玻璃纖維過濾墊(PrintedFiltermatA,for1450Microbeta，WallacInc.,Gaithersburg,Md.)分離未結(jié)合的放射性配體。在過濾墊上的血小板結(jié)合型放射性在閃爍計(jì)數(shù)器(Microbeta1450，WallacInc.,Gaithersburg,Md.)中進(jìn)行測定。通過從總結(jié)合中減去非特異性結(jié)合測量特異性結(jié)合，并且在試驗(yàn)化合物存在條件下的特異性結(jié)合用在沒有試驗(yàn)化合物稀釋液存在下的特異性結(jié)合百分比表示。通過非線性回歸分析計(jì)算IC50。在下表中，PRP試驗(yàn)中的活性提供如下+++，IC5()<10|aM;++，10(iM<IC5。<30pM。ARB試驗(yàn)中的活性提供如下+++，IC5()<0.05|iM;++，0.05(iM<IC50<0.5|iM。實(shí)施例編號ARB結(jié)合性PRP活性實(shí)施例2++++++實(shí)施例3++++實(shí)施例6:[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽(9a)(非晶形)的合成71將游咼酸磺酰脲(7.0g,13.365mmol)懸浮在THF/H20(55:22mL，約2.5:1)中，由在約5分鐘內(nèi)滴加2MKOH處理(7.70mL，15.40mmol，1.15當(dāng)量)，添加結(jié)束時(shí)，得到透明溶液。但是，然后不久以后(<5分鐘)，沉淀析出固體，反應(yīng)混合物變成濃稠懸浮液，將其在油浴中加熱到5(TC，得到的澄清的粘稠淺棕色溶液保持在該溫度下達(dá)0.5小時(shí)，待冷卻后，沉淀析出標(biāo)題化合物?；旌衔镉卯惐?250mL，3倍于初始反應(yīng)體積)稀釋，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后通過布氏漏斗過濾，得到標(biāo)題化合物，為無色固體。將其在真空烘箱中在8CTC干燥，得到7.20g(96%)的非晶形固體。MS(負(fù)離子掃描)521.7;523.7。將l-(5-氯噻吩-2-基磺?；?-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1,2-二氫喹唑啉-3(411)-基)苯基)脲(3.0g，5.728mmol)7a懸浮在CH3CN/H2O(l:l;70mL)中，在約15分鐘內(nèi)通過滴加2NNaOH(2.90mL,5.80mmol)進(jìn)行處理，得到透明溶液，攪拌1小時(shí)后，將目前是淺棕色的溶液凍干，得到粗產(chǎn)物，為非晶形固體10a。MS(負(fù)離子掃描)522.0;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>524.0。實(shí)施例8:非晶形鈉鹽的制備將鈉鹽10b懸浮在異丙醇(100mL)中并回流約45分鐘，然后過濾，得到黃褐色固體，其通過HPLC分析主要是標(biāo)題化合物。將黃褐色固體懸浮在CH3CN:EtOH(l:2)(100mL)中并回流45分鐘，然后進(jìn)行熱過濾，得到2.54g的標(biāo)題化合物，為黃褐色固體(通過分析性HPLC，長柱，測定純度為99.6887%)。將濾液用EtOH稀釋，直到ACN:EtOH的比變?yōu)?:3，然后將其在室溫下放置過夜，沉淀析出標(biāo)題化合物，得到210mg的標(biāo)題化合物(通過分析性HPLC，長柱，測定純度為99.6685%)。實(shí)施例9:通過重結(jié)晶制備鉀鹽的多晶型物A形重結(jié)晶粗產(chǎn)物可以從MeOH或者M(jìn)eOH/EtOH(3:l)重結(jié)晶，首先加熱至回流以溶解，然后冷卻到室溫以析出沉淀。從MeOH重結(jié)晶將1.0g的鉀鹽懸浮在MeOH(150mL)中，并加熱回流0.5小時(shí)，得到幾乎透明的溶液，然后通過布氏漏斗進(jìn)行熱過濾。澄清濾液在室溫下放置，析出無色固體。將其攪拌過夜，然后通過布氏漏斗過濾收集。將固體產(chǎn)物用EtOH漂洗(2X4.0mL)，并在真空烘箱中在S(TC干燥20小時(shí)，得到740mg的無色固體。將母液濃縮到其原始體積的約三分之一得到更多的標(biāo)題化合物。從EtOH/MeOH重結(jié)晶將1.0g的鉀鹽懸浮在EtOH/MeOH的溶劑混合物(l:3)(200mL)中，加熱回流0.5小時(shí)，得到幾乎透明的溶液，然后將其通過布氏漏斗進(jìn)行熱過濾。澄清濾液在室溫放置析出無色固體。將其通過布氏漏斗過濾進(jìn)行收集，將該固體產(chǎn)物用EtOH漂洗，并在真空烘箱中在8(TC干燥20小時(shí)，得到無色固體。母液通過濃縮到其原始體積的約三分之一得到更多的標(biāo)題化合物。實(shí)施例10:通過重結(jié)晶制備鉀鹽的多晶型物B形重結(jié)晶粗產(chǎn)物可以從EtOH/H20(91:9)或少量MeOH重結(jié)晶，首先加熱至回流以溶解，然后冷卻到室溫以析出沉淀。從EtOH/H20重結(jié)晶將l.Og的鉀鹽懸浮在EtOH(l卯mL)中并加熱回流。向濃稠懸浮液中滴加H2O(18.0mL)，得到澄清的無色溶液。在室溫冷卻后，沉淀析出標(biāo)題化合物，為無色固體。通過布氏漏斗過濾收集固體，用EtOH漂洗(2X4.0mL)，將其在真空烘箱中在8(TC干燥20小時(shí)，得到650mg的無色固體。母液通過濃縮到原始體積的約三分之一得到更多的標(biāo)題化合物。從少量MeOH進(jìn)行大規(guī)模重結(jié)晶將6.6g的鉀鹽懸浮在MeOH(30mL)中，并加熱回流5小時(shí)，固體在較小體積的甲醇中沒有完全溶解。冷卻后，固體經(jīng)過濾，用異丙醇漂洗。將其在真空烘箱中在S(TC千燥20小時(shí)，得到6.2g的無色固體，表征為B形。盡管通過舉例和實(shí)施例在上文相當(dāng)詳細(xì)地描述了本發(fā)明，其僅僅是用于清楚理解的目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，可在本發(fā)明的范圍內(nèi)進(jìn)行某些改變和修改。另外，本文提供的每篇文獻(xiàn)作為參考以全文并入本文，其并入程度如同各參考資料個(gè)別并入本文以為參考資料一樣。權(quán)利要求1.具有下式的化合物id="icf0001"file="S2006800410635C00011.gif"wi="122"he="45"top="61"left="39"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X選自F和I；R1選自H、鹵素、-OH、-C1-10-烷基和C1-6-烷基氨基，或其可藥用的衍生物。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-Cwo-垸基或Q-6-烷基氨基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為Cw-烷基氨基。4.權(quán)利要求l的化合物，其中X為F。5.權(quán)利要求l的化合物，具有下式6.權(quán)利要求l的化合物，其中可藥用的衍生物選自:7.權(quán)利要求1的化合物，具有下式:8.權(quán)利要求1的化合物，具有下式:9.權(quán)利要求l的化合物，其是經(jīng)分離并經(jīng)純化的形式。10.權(quán)利要求8的化合物，其是由以下至少之一表征的結(jié)晶固體A(i)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖5的紅外光譜；(ii)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖2的X射線粉末衍射圖案；和(iii)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖14的DSC掃描圖。11.權(quán)利要求8的化合物，其是由實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖5的紅外光譜表征的結(jié)晶固體A形。12.權(quán)利要求8的化合物，其是由以下至少之一表征的結(jié)晶固體A形(i)包括在約3559、3389、3324、1698、1623、1563、1510、1448、1431、1403、1383、1308、1269、1206、1174、1123、1091、1072、1030、987、939、909、871、842、787、780、769、747、718、701、690和667cm"處的吸收峰的紅外光譜；(ii)包括在約9.5°29和約25.5°20處的峰的X射線粉末衍射圖案；禾口(iii)在約246"處的DSC最大吸熱峰。13.權(quán)利要求8的化合物，其是由包括在約3559、3389、3324、1698、1623、1563、1510、1448、1431、1403、1383、1308、1269、1206、1174、1123、1091、1072、1030、987、939、909、871、842、787、780、769、747、718、701、690和667cm"處的吸收峰的紅外光譜表征的結(jié)晶固體A形。14.權(quán)利要求8的化合物，其是由包括在約3389cm—1和約1698cm"處的峰的紅外光譜表征的結(jié)晶固體A形。15.權(quán)利要求8的化合物，其是由包括在約9.5°29和約25.5°29處的峰的X射線粉末衍射圖案表征的結(jié)晶固體A形。16.權(quán)利要求8的化合物，其是由包括在約9.5°29和約25.5°29處的峰的X射線粉末衍射圖案和包括至少一個(gè)選自在約3389cm—1和約1698cm"處的峰的紅外光譜表征的結(jié)晶固體A形。17.權(quán)利要求8的化合物，其是由在約246'C處的DSC最大吸熱峰表征的結(jié)晶固體A形。18.權(quán)利要求8的化合物，其是由以下至少之一表征的結(jié)晶固體B形(i)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖6的紅外光譜；(jiij)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖3的X射線粉末衍射圖案；和(m)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖16的DSC掃描圖。19.權(quán)利要求8的化合物，其是由實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖6的紅外光譜表征的結(jié)晶固體B形。20.權(quán)利要求8的化合物，其是由以下至少之一表征的結(jié)晶固體B形(i)包括在約3584、3327、3189、2935、2257、2067、1979、l卯3、1703、1654、1630、1590、1557、1512、1444、1429、l楊、1375、1317、1346、1317、1288、1276、1243、1217、1182、1133、1182、1133、1093、1072、1033、987、943、907、883、845、831、805、776、727、694和674cm—1處的吸收峰的紅外光譜；(ii)包括在約20.3°20和約25.1°26處的峰的X射線粉末衍射圖案；禾口(iii)在約293"C處的DSC最大吸熱峰。21.權(quán)利要求8的化合物，其是由包括在約3584、3327、3189、2935、2257、2067、1979、l卯3、1703、1654、1630、1590、1557、1512、1444、1429、1406、1375、1317、1346、1317、1288、1276、1243、1217、1182、1133、1182、1133、1093、1072、1033、987、943、907、883、845、831、805、776、727、694和674cm"處的吸收峰的紅外光譜表征的結(jié)晶固體B形。22.權(quán)利要求8的化合物，其是由包括在約3327cm—1和約1630cm—1處的峰的紅外光譜表征的結(jié)晶固體B形。23.權(quán)利要求8的化合物，其是由包括在約20.3。26和約25.1°26處的峰的X射線粉末衍射圖案表征的結(jié)晶固體B形。24.權(quán)利要求8的化合物，其是由包括在約20.3。26和約25.1。20處的峰的X射線粉末衍射圖案和包括至少一個(gè)選自在約3327cm-'和約1630cm—1處的峰的紅外光譜表征的結(jié)晶固體B形。25.權(quán)利要求8的化合物，其是由在約293。C處的DSC最大吸熱峰表征的結(jié)晶固體B形。26.權(quán)利要求7的化合物，具有提供以下至少之一的非晶形(i)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖7的紅外光譜；(ii)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖4的X射線粉末衍射圖案；和(iii)實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖18的DSC掃描圖。27.權(quán)利要求7的化合物，具有由包括在約3560、1711、1632、1556、1512、1445、1407、1375、1309、1280、1227、1133、1092、1032、987、卯5、7S1、770和691cm"處的吸收峰的紅外光譜表征的非晶形。28.權(quán)利要求7的化合物，具有提供實(shí)質(zhì)上根據(jù)圖4的X射線粉末衍射圖案的非晶形。29.權(quán)利要求7的化合物，具有由包括實(shí)質(zhì)上在約15°29和約30°29之間的寬峰的X射線粉末衍射圖案表征的非晶形。30.權(quán)利要求8的化合物，其是通過以下至少之一獲得的結(jié)晶固體A形(i)在選自乙醇、甲醇、及其組合的至少一種溶劑中使[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽結(jié)晶，并干燥，使得晶體包含一些溶劑；和(ii)從選自乙醇、甲醇及其組合的至少一種溶劑中加熱[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽；在約5(TC到約-1(TC的溫度下結(jié)晶，并干燥，直到結(jié)晶含有至少約0.05%的溶劑。31.權(quán)利要求8的化合物，其是通過以下至少之一獲得的結(jié)晶固體B形(i)在乙醇和水的溶劑組合中加熱[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代d,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽；在約50"C到-1(TC的溫度下結(jié)晶，并干燥，直到晶體包含低于0.05%的溶劑；和(ii)從乙醇和水的溶劑組合中使[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽結(jié)晶，并干燥，使得晶體包含低于0.05%的溶劑。32.權(quán)利要求7的化合物，具有通過以下至少之一獲得的非晶形(i)在選自異丙醇、乙腈、乙醇及其組合的至少一種溶劑中加熱[4-(6_氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5誦氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽；并且在約5(TC到-10。C的溫度下結(jié)晶；(ii)從選自異丙醇、乙腈、乙醇及其組合的至少一種溶劑中使[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽結(jié)晶；和(m)加熱高濕度的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-磺酰脲鈉鹽。33.權(quán)利要求10或18的化合物，其是經(jīng)分離并經(jīng)純化的形式。34.權(quán)利要求26的化合物，其是經(jīng)分離并經(jīng)純化的形式。35.藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用的媒介物或載體。36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中組合物中的化合物是至少一種固體形式。37.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述固體形式選自A形、B形和非晶形。38.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中A形、B形和非晶形中的至少一種以治療有效量存在。39.權(quán)利要求37到38的藥物組合物，其中組合物選自固體口服組合物、片劑、膠囊、和吸入用干粉劑。40.權(quán)利要求39的藥物組合物，其中固體口服組合物是片劑或膠41.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述治療有效量是有效抑制哺乳動物中血小板聚集的量。42.權(quán)利要求41的藥物組合物，其中所述血小板聚集是血小板ADP依賴性聚集。43.權(quán)利要求42的藥物組合物，其中所述哺乳動物是人。44.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述化合物是與血小板ADP受體結(jié)合的[SH]2-MeS-ADP的有效抑制劑。45.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中組合物是固體口服組合物。46.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中組合物是片劑或膠囊。47.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中組合物是氣霧劑或吸入用干粉劑。48.藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和另外的治療劑。49.權(quán)利要求48的藥物組合物，其中另外的治療劑可用于治療選自以下的病況或疾病血栓形成，急性心肌梗塞，不穩(wěn)定型心絞痛，慢性穩(wěn)定型心絞痛，短暫性腦缺血發(fā)作，中風(fēng)，周圍血管病，子癇前期/子癇，深部靜脈血栓形成，栓塞，彌散性血管內(nèi)凝血和血栓性血小板減少性紫癜，由血管成形術(shù)、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)、CABG(冠狀動脈旁路移植)手術(shù)后、血管移植術(shù)、支架放置和血管內(nèi)裝置和假體的插入引起的介入過程后發(fā)生的血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥，和與遺傳傾向性或癌有關(guān)的凝固性過高狀態(tài)后發(fā)生的血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥。50.制備結(jié)晶固體A形的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽的方法，包括以下的至少之一(i)從選自乙醇、甲醇、及其組合的至少一種溶劑中使[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1,4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽結(jié)晶，并干燥，使得晶體包含一些溶劑；和(ii)在選自乙醇、甲醇、及其組合的至少一種溶劑中加熱[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽；在約5(TC到-1(TC的溫度下結(jié)晶，并干燥，直到晶體包含至少約0.05%的溶劑。51.制備結(jié)晶固體B形的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-磺酰脲鉀鹽的方法，包括以下的至少之一(i)在乙醇和水的溶劑組合中加熱[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽；在約50X:到-1(TC的溫度下結(jié)晶，并千燥，直到晶體包含低于0.05%的溶劑；和(ii)從乙醇和水的溶劑組合中使[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鉀鹽結(jié)晶，并干燥，使得晶體包含低于0.05%的溶劑。52.制備非晶形的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽的方法，包括以下的至少之一(i)在選自異丙醇、乙腈、乙醇及其組合的至少一種溶劑中加熱[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽；并且在約5(TC到-1(TC的溫度下結(jié)晶；(ii)從選自異丙醇、乙腈、乙醇及其組合的至少一種溶劑中使[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰脲鈉鹽結(jié)晶；和(iii)加熱高濕度的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-磺酰脲鈉鹽。53.預(yù)防或治療哺乳動物的血栓形成和血栓形成相關(guān)病況的方法，包括對哺乳動物給用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽的步驟。54.預(yù)防或治療哺乳動物中至少部分地由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集介導(dǎo)的病況或病癥的方法，包括對有需要的哺乳動物給用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽的步驟。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述哺乳動物易患或罹患心血管疾病。56.權(quán)利要求55的方法，其中所述心血管疾病是選自以下的至少一種急性心肌梗塞，不穩(wěn)定型心絞痛，慢性穩(wěn)定型心絞痛，短暫性腦缺血發(fā)作，中風(fēng)，周圍血管病，子癇前期/子癇，深部靜脈血栓形成，栓塞，彌散性血管內(nèi)凝血和血栓性血小板減少性紫癜，由血管成形術(shù)、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)、CABG(冠狀動脈旁路移植)手術(shù)后、血管移植術(shù)、支架放置、支架內(nèi)血栓形成、和血管內(nèi)裝置和假體的插入引起的介入過程后發(fā)生的血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥，和與遺傳傾向性或癌有關(guān)的凝固性過高狀態(tài)后發(fā)生的血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥。57.權(quán)利要求53的方法，其中化合物經(jīng)口、非腸道或局部途徑給藥。58.權(quán)利要求53的方法，其中組合物與第二治療劑組合給用。59.權(quán)利要求58的方法，其中患者是人。60.權(quán)利要求58的方法，其中第二治療劑可用于治療選自以下的病況或疾病急性心肌梗塞，不穩(wěn)定型心絞痛，慢性穩(wěn)定型心絞痛，短暫性腦缺血發(fā)作，中風(fēng)，周圍血管病，子癇前期/子癇，深部靜脈血栓形成，栓塞，彌散性血管內(nèi)凝血和血栓性血小板減少性紫癜，由血管成形術(shù)、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)、CABG(冠狀動脈旁路移植)手術(shù)后、血管移植術(shù)、支架放置、和血管內(nèi)裝置和假體的插入引起的介入過程后發(fā)生的血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥，和與遺傳傾向性或癌有關(guān)的凝固性過高狀態(tài)后發(fā)生的血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥。61.權(quán)利要求58的方法，其中所述化合物與選自以下的第二治療劑組合給用抗血小板化合物、抗凝血藥、纖維蛋白溶解藥、抗炎化合物、降膽固醇藥、質(zhì)子泵抑制劑、降血壓藥、5-羥色胺阻斷劑、和硝酸鹽(即，硝化甘油)。62.權(quán)利要求61的方法，其中所述第二治療劑是選自以下的抗血小板化合物GPIIB-III拮抗劑、阿司匹林、磷酸二酯酶m抑制劑和凝血惡垸A2受體拮抗劑。63.權(quán)利要求61的方法，其中所述第二治療劑是選自以下的抗凝血藥凝血酶抑制劑、可邁丁(Coumadin)、肝素與Lovenox,禾口僅a抑制劑。64.權(quán)利要求61的方法，其中所述第二治療劑是選自以下的抗炎化合物非甾體抗炎藥、環(huán)加氧酶-2抑制劑和抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物。65.預(yù)防繼發(fā)性缺血事件發(fā)生的方法，包括對罹患原發(fā)性缺血事件的患者給用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及可藥用載體。66.權(quán)利要求65的方法，其中所述的原發(fā)性和/或繼發(fā)性缺血事件選自心肌梗塞，穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛，經(jīng)皮冠狀動脈介入和/或支架放置、再狹窄術(shù)、周圍血管球囊血管成形術(shù)和/或支架放置后的急性再閉塞，血栓性中風(fēng)，短暫性腦缺血發(fā)作，可逆性缺血性神經(jīng)功能缺損和間歇性跛行。67.權(quán)利要求65的方法，其中所述原發(fā)性和/或繼發(fā)性缺血事件選自經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)，包括血管成形術(shù)和/或支架放置；急性心肌梗塞(AMI);不穩(wěn)定型心絞痛(USA);冠狀動脈病(CAD);短暫性腦缺血發(fā)作(TIA);中風(fēng)；周圍血管病(PVD);冠狀動脈旁路手術(shù)；頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)。68.制備藥物組合物的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與可藥用的媒介物或載體混合。全文摘要本發(fā)明提供了新型的式(I)所示的磺酰脲類化合物及其可藥用的衍生物和多晶型物和非晶形。各種形式的化合物是有效的血小板ADP受體抑制劑，并且可用于各種藥物組合物中，并且特別有效用于預(yù)防和/或治療心血管疾病，特別是那些血栓形成相關(guān)疾病。本發(fā)明還提供了制備這種化合物和各種形式的方法，以及預(yù)防或治療哺乳動物的血栓形成和血栓形成相關(guān)病況的方法，包括給用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或各種形式的步驟。文檔編號A61K31/5513GK101300013SQ200680041063公開日2008年11月5日申請日期2006年11月3日優(yōu)先權(quán)日2005年11月3日發(fā)明者克萊·M·葛蘭特,希拉利·坎儂,張曉明,穆庫德·梅洛崔,羅伯特·M·史卡伯洛夫,黃沃林申請人:博爾托拉制藥公司