專利名稱：：動(dòng)物和人的骨軟骨病的預(yù)防和治療的制作方法動(dòng)物和人的骨軟骨病的預(yù)防和治療相關(guān)申請(qǐng)的相互參照本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)日為2006年6月2日的國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2006/021505的部分繼續(xù)申請(qǐng)。所述國(guó)際申請(qǐng)根據(jù)35USC119(e)要求享有2005年6月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/687,653的權(quán)益。將這兩件申請(qǐng)全文并入本文作參考。
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：跛腳是繁殖年齡的母豬的淘汰和死亡的主要原因，每年影響2千萬(wàn)頭動(dòng)物。至少3至10%成長(zhǎng)的幼豬因跛腳而死亡或被淘汰。骨軟骨病(OC)是這種跛腳的主要因素，僅僅在美國(guó)就引起可能超過(guò)2億美元的經(jīng)濟(jì)損失。OC是影響成長(zhǎng)的幼小動(dòng)物和人的軟骨的非傳染性疾病。OC的特征在于關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨和骨的生長(zhǎng)板的異常發(fā)育，以及骨發(fā)育時(shí)的相關(guān)變化。當(dāng)OC變化引起疼痛和/或干擾正常的骨骼功能時(shí)就出現(xiàn)跛腳。OC是豬跛腳的主要原因。據(jù)報(bào)導(dǎo)，成長(zhǎng)中的豬的20至800/o或更多受OC的影響。在5至10%的馬和大種狗中，以及在40人中觀察到1人OC嚴(yán)重到足以引起跛腳。關(guān)于成長(zhǎng)的幼牛、特別是公牛中，以及關(guān)于羊也報(bào)導(dǎo)了OC。OC在貓中并不常見(jiàn)。就人來(lái)說(shuō)，OC主要折磨青少年人，即身體很活潑并且骨骼正在發(fā)育的年齡組。這種病在男孩中比在女孩中更常見(jiàn)。在年齡為10至15歲的兒童中，這種疾病通常出現(xiàn)在肘、膝或足關(guān)節(jié)。受折磨的人在染病的關(guān)節(jié)經(jīng)歷觸痛、肺脹和疼痛，它隨著活動(dòng)而惡化。兒童中的OC更常見(jiàn)的形式是弗萊伯氏病(Freiberg'sdisease),它發(fā)生在12-15歲兒童足的跖骨頭部；幼年變形性骨軟骨炎，它發(fā)生在6至9歲兒童的髖部；奧斯古德-施萊特病，它發(fā)生在10至15歲兒童的膝髕骨腱的脛骨結(jié)節(jié)的骨突；潘納病，它發(fā)生在5-10歲兒童的肘處遠(yuǎn)側(cè)肱骨的肱骨小頭；以及拉爾遜病，它發(fā)生在10-15歲兒童的膝中髕骨下極。觀察到每一種人OC病況的動(dòng)物關(guān)聯(lián)情況，與物種和詞養(yǎng)相關(guān)的"好發(fā)部位"。具體地說(shuō)，在一定的物種或品種中，不同的特定關(guān)節(jié)更可能受疾病侵襲；例如，在德國(guó)牧羊者中有發(fā)作"肘發(fā)育異常"的傾向。所以，預(yù)防和治療0C的改良方法應(yīng)當(dāng)在牲畜工業(yè)中具有很大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，將會(huì)減少動(dòng)物患病，也將有助于減輕患有這種疾病的人體驗(yàn)的疼痛的關(guān)節(jié)不適以及功能和活動(dòng)性的喪失。此外，來(lái)自動(dòng)物飼料中過(guò)量的磷的磷酸鹽污染是日益嚴(yán)重的問(wèn)題。這樣的磷可能污染地下水。需要提供減少了磷含量的動(dòng)物飼料以減小地下水污染。磷用量的減少幫助動(dòng)物生產(chǎn)者履行營(yíng)養(yǎng)控制調(diào)節(jié)。另外，導(dǎo)致跛腳的其它因素有(l)軟骨和關(guān)節(jié)下骨(subarticularbone)中的損傷；(2)關(guān)節(jié)面和關(guān)節(jié)下骨的壞死，這可以通過(guò)梗塞(由于局部血液供應(yīng)受阻而導(dǎo)致的壞死組織)的數(shù)量來(lái)量度；(3)生長(zhǎng)板加寬，這可以導(dǎo)致增生、壞死和出血；和(4)關(guān)節(jié)軟骨損傷，這可以通過(guò)濃度降低了的糖胺聚糖(GAGs)、羥脯氦酸以及與蛋白聚糖或膠原有關(guān)的或者是蛋白聚糖或膠原的組分的其它生物分子來(lái)證明。應(yīng)當(dāng)很有利的是，如果能提供減少了磷含量同時(shí)又促進(jìn)預(yù)防和治療0C和跛腳的動(dòng)物飼料。對(duì)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案的簡(jiǎn)述本發(fā)明人作出了意外的發(fā)現(xiàn)，即，施用含硼化合物可有效地預(yù)防和治療動(dòng)物的骨軟骨病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含增補(bǔ)的硼的動(dòng)物飼料。動(dòng)物飼料包含植物材料。硼是植物生長(zhǎng)所需的元素。因此，所有植物，因而動(dòng)物飼料中的所有植物材料都包含一定的硼，例如玉米/大豆飼料中包含10-20ppm硼(除非硼被提取了)。之外還包含增補(bǔ)的硼。增補(bǔ)的硼是作為含硼化合物、作為具有提高的硼含量的植物材料或者作為微生物例如具有提高的硼含量的酵母提供硼酸。但是，本發(fā)明不限于硼的這些形式。還包括硼的其它無(wú)機(jī)形式，例如硼酸4丐，以及在體內(nèi)分解或被代謝而以硼酸鹽或硼酸釋放硼的有機(jī)硼化合物和絡(luò)合物。無(wú)機(jī)形式有硼酸鈉、硼酸、硼酸釣、硼酸鎂、含囟素的硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和鈣的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含鈞和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、含鎂和鉤的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含鉤和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼珪酸鉀、硼硅酸鈉、硼硅酸鋁、含鉤和稀土的硼石圭酸鹽、硼硅酸鉛、硼硅酸鋇、硼硅酸鋰和氟硼酸鈉。所述有機(jī)形式是通過(guò)硼(通常以硼酸的形式)與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物果糖，山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖，蘇氨酸，曱硫氨酸，改性淀粉，水解淀粉，氧化淀粉，未改性淀粉，糊精，酰胺化糖，葡糖胺，甘露糖胺，甘油脂肪酸酯，水楊酸絡(luò)合物，雙草酸(bisoxalatoacid)鹽,硼蔗糖4丐(calciumborosucrose)，醇,醇胺，糖酸，葡糖二酸，葡糖酸，胺化糖酸，和硼葡糖酸鉤。在該實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物通常以提供約1至約500ppm增補(bǔ)的元素硼含于動(dòng)物飼料中。在其它實(shí)施方案中，含硼化合物通常以提供約1至約150ppm增補(bǔ)的元素硼含于動(dòng)物銅料中。在又一實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物通常以提供約50ppm或者約25至約50ppm增補(bǔ)的元素硼含于動(dòng)物飼料中。將受益于所述動(dòng)物飼料的動(dòng)物是豬、馬、騾、驢、牛、綿羊、山羊、駝羊、狗和貓。在又一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)中，本發(fā)明人確定了，往動(dòng)物飼料中添加增補(bǔ)的硼能減小動(dòng)物飼料中的磷含量。所以，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含增補(bǔ)的含硼化合物和減小的磷含量的改良動(dòng)物飼料。在這樣的實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物可能是硼酸鈉或硼酸。但是，本發(fā)明不限于這些增補(bǔ)的硼形式。還可應(yīng)用其它無(wú)機(jī)硼的形式，例如硼酸鈣，以及在體內(nèi)分解或被代謝而以硼酸鹽或硼酸釋放硼的有機(jī)硼化合物和絡(luò)合物。無(wú)機(jī)形式有硼酸鈉、硼酸、硼酸鉤、硼酸鎂、含卣素的硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和鉤的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含4丐和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、含鎂和鉤的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含鉀和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼硅酸釣、硼硅酸鈉、硼珪酸鋁、含鉤和稀土的硼硅酸鹽、硼硅酸鉛、硼硅酸鋇、硼硅酸鋰和氟硼酸鈉。這些有機(jī)形式是通過(guò)硼(通常以硼酸)與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物果糖，山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖，蘇氨酸，曱硫氨酸，改性淀粉，水解淀粉，氧化淀粉，未改性淀粉，糊精，酰胺化糖，葡糖胺，甘露糖胺，甘油脂肪酸酯，水楊酸絡(luò)合物，雙草酸鹽，硼蔗糖鈣，醇，醇胺，糖酸，葡糖二酸，葡糖酸，胺化糖酸，和硼葡糖酸釣。在加到動(dòng)物伺料中以前，可將硼與滑石以含硼化合物比滑石約為5:1,6:1,7:1,8:1，9:1,10:1，11:1，12:1，13:1，14:1,15:1，16:1，17:1，18:1，19:1,20:1，21:1，22:1，23:1，24:1或25:1的比率摻合。所述增補(bǔ)的含硼化合物以約1至約500,約1至約150或者約50ppm或者約25至50ppm增補(bǔ)的硼含于動(dòng)物伺料中，并且總的磷含量與沒(méi)有增補(bǔ)的硼的類似動(dòng)物飼料相比減小至少3%。通常，動(dòng)物飼料以約5至約150ppm范圍內(nèi)的濃度增補(bǔ)硼。所述動(dòng)物飼料適合豬、馬、騾、驢、牛、綿羊、山羊、駝羊、狗和貓。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了減小動(dòng)物排泄的磷的量的方法。在該實(shí)施方案中，喂給動(dòng)物改良的動(dòng)物飼料組合物的食物，它包含約1至約500，約1至約150或者約50ppm或者約25至50ppm以下列形式提供的增補(bǔ)的硼，即，含硼化合物、具有提高的硼含量的植物材料、具有提高的硼含量的酵母或其它微生物，其中，所述動(dòng)物飼料與沒(méi)有增補(bǔ)的硼的類似動(dòng)物飼料相比磷含量減小至少3%。通常，所述動(dòng)物飼料以5-150ppm范圍內(nèi)的濃度包含增補(bǔ)的硼。在這樣的實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物可以是硼酸鈉或者可應(yīng)用硼酸。但是，可應(yīng)用其它無(wú)機(jī)形式，例如硼酸鉤，以及在體內(nèi)分解或被代謝而以硼酸鹽或硼酸釋放硼的有機(jī)硼化合物和絡(luò)合物。無(wú)機(jī)形式有硼酸鈉、硼酸、硼酸鉤、硼酸鎂、卣素硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和釣的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含釣和稀土的硼酸鹽、含疏酸鹽的硼酸鹽、含鎂和鉤的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含釣和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼硅酸鈣、硼硅酸鈉、硼石圭酸鋁、含釣和稀土的硼硅酸鹽、硼珪酸鉛、硼硅酸鋇、硼硅酸鋰和氟硼酸鈉。所述有機(jī)形式是通過(guò)硼(通常以硼酸形式)與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物果糖，山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖，蘇氨酸，曱硫氨酸，改性淀粉，水解淀粉，氧化淀粉，未改性淀粉，糊精，酰胺化糖，葡糖胺，甘露糖胺，甘油脂肪酸酯，水楊酸絡(luò)合物，雙草酸鹽，硼蔗糖釣，醇，醇胺，糖酸，葡糖二酸，葡糖酸，胺化糖酸，和硼葡糖酸釣。該方法適合豬、馬、騾、驢、牛、綿羊、山羊、駝羊、狗和貓。另一個(gè)實(shí)施方案提供了提高動(dòng)物中吸收磷的效率的方法。在該實(shí)施方案中，喂給動(dòng)物改良的動(dòng)物飼料組合物的食物，它包含約1至約500，約1至約150或者約50ppm或者約25至50ppm增補(bǔ)的硼，其中，與沒(méi)有增補(bǔ)的硼的類似動(dòng)物詞料相比，磷吸收改良了至少3%。在這樣的實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物可以是硼酸鈉或硼酸。但是，可應(yīng)用硼的其它無(wú)機(jī)形式，例如硼酸鈣，以及在體內(nèi)分解或被代謝而以硼酸鹽或硼酸釋放硼的有機(jī)硼化合物和絡(luò)合物。無(wú)機(jī)形式有硼酸鈉、硼酸、硼酸鈣、硼酸鎂、含卣素的硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和鉤的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含鈣和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、含鎂和鈣的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含鉤和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼鋁、含鉤和稀土的硼硅酸鹽、硼硅酸鉛、硼硅酸鋇、硼硅酸鋰和氟硼酸鈉。所述有機(jī)形式是通過(guò)硼(通常以硼酸)與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物果糖，山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖，蘇氨酸，曱硫氨酸，改性淀粉，水解淀粉，氧化淀粉，未改性淀粉，糊精，酰胺化糖，葡糖胺，甘露糖胺，甘油脂肪酸酯，水楊酸絡(luò)合物，雙草酸鹽，硼蔗糖鈣，醇，醇胺，糖酸，葡糖二酸，葡糖酸，胺化糖酸，和硼葡糖酸鈣。該方法適合豬、馬、騾、驢、牛、綿羊、山羊、駝羊、狗和貓。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了降低畜牧場(chǎng)的環(huán)境磷污染的方法。在該實(shí)施方案中，喂給動(dòng)物改良的動(dòng)物伺料組合物的食物，它包含1至約500，約1至約150或者約50ppm或者約25至50ppm增補(bǔ)的含硼化合物，于是，與沒(méi)有增補(bǔ)的硼的類似動(dòng)物飼料相比，排出的磷減少至少3%。在這樣的實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物可以是硼酸鈉或硼酸。但是，可應(yīng)用其它無(wú)才幾形式，例如硼酸釣，以及在體內(nèi)分解或被代謝而以硼酸鹽或硼酸釋放硼的有機(jī)硼化合物和絡(luò)合物。無(wú)機(jī)形式有硼酸鈉、硼酸、硼酸鈣、硼酸鎂、含卣素的硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和鉤的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含4丐和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、含鎂和鈣的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含4丐和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼^圭酸鉤、硼硅酸鈉、硼珪酸鋁、含釣和稀土的硼硅酸鹽、硼硅酸鉛、硼硅酸鋇、硼硅酸鋰和氟硼酸鈉。所述有機(jī)形式是通過(guò)硼(通常以硼酸)與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物果糖，山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖，蘇氨酸，曱硫氨酸，改性淀粉，水解淀粉，氧化淀粉，未改性淀粉，糊精，酰胺化糖，葡糖胺，甘露糖胺，甘油脂肪酸酯，水楊酸絡(luò)合物，雙草酸鹽，硼蔗糖釣，醇，醇胺，糖酸，葡糖二酸，葡糖酸，胺化糖酸，和硼葡糖酸釣。該方法適合豬、馬、騾、驢、牛、綿羊、山羊、駝羊、狗和貓。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防OC的15方法，該方法將治療上有效量的含硼化合物給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物。在這樣的實(shí)施方案中，含硼化合物可以是硼酸鈉或硼酸。但是，本發(fā)明可應(yīng)用硼的其它無(wú)機(jī)形式，例如硼酸鈣，以及在體內(nèi)分解或被硼酸鈉、硼酸、硼酸鈞、硼酸鎂、含卣素的硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和鉀的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含鉤和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、含鎂和釣的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含4丐和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼硅酸釣、硼硅酸鈉、硼^圭酸鋁、含鉤和稀土的硼硅酸鹽、硼硅酸鉛、硼硅酸鋇、硼硅酸鋰和氟硼酸鈉。所述有機(jī)形式是通過(guò)硼(通常以硼酸形式)與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖、蘇氨酸、甲硫氨酸、改性淀粉、水解淀粉、氧化淀粉、未改性淀粉、糊精、酰胺化糖、葡糖胺、甘露糖胺、甘油脂肪酸酯、水楊酸絡(luò)合物、雙草酸鹽、硼蔑糖鉀、醇、醇胺、糖酸、葡糖二酸、葡糖酸、胺化糖酸、和硼葡糖酸鈣。需要治療的哺乳動(dòng)物可能是人或動(dòng)物?？稍诠擒浌遣〕霈F(xiàn)以前作為預(yù)防措施施用所述增補(bǔ)的含硼化合物?？赡艿靡嬗诒景l(fā)明的動(dòng)物是豬、馬、騾、驢、牛、綿羊、山羊、駝羊、狗和貓。在又一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)中，本發(fā)明人確定了，往動(dòng)物飼料中添加增補(bǔ)的硼能防止關(guān)節(jié)面和關(guān)節(jié)下骨的壞死，這是通過(guò)梗塞(由于局部血液供應(yīng)受阻而導(dǎo)致的壞死組織)的數(shù)量來(lái)量度的。所以，在這個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于防止關(guān)節(jié)面和關(guān)節(jié)下骨的壞死的方法，這是通過(guò)梗塞(由于局部血液供應(yīng)受阻而導(dǎo)致的壞死組織)的數(shù)量來(lái)量度的。在這個(gè)實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物一般以這樣的濃度含于動(dòng)物飼料中，該濃度能提供約1至約500ppm的增補(bǔ)的元素硼。在另一些實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物一般以這樣的濃度含于動(dòng)物飼料中，該濃度能提供約l至約150ppm的增補(bǔ)的元素硼。在又一個(gè)實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物一般以這樣的濃度含于動(dòng)物飼料中，該濃度能提供約50ppm或約25至50ppm的增補(bǔ)的元素硼。在這樣的實(shí)施方案中，所述飼料也可以是液體形式的。在這樣的實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物可以是硼酸鈉，或者可以使用硼酸。但是，可以應(yīng)用其它的無(wú)才幾形式的硼，例如硼酸鈣，以及在體內(nèi)分解或^皮代謝而以硼酸鹽或硼酸釋放硼的有機(jī)硼化合物和絡(luò)合物。所述無(wú)機(jī)形式之中有硼酸鈉、硼酸、硼酸鉤、硼酸鎂、卣素硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和鈣的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含鈣和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、含鎂和鉤的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含釣和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼硅酸4丐、硼硅酸鈉、硼硅酸鋁、含鉀和稀土的硼硅酸鹽、硼珪酸鉛、硼硅酸鋇、硼珪酸鋰和氟硼酸鈉。所述有機(jī)形式之中有通過(guò)硼(通常以硼酸形式)與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖、蘇氨酸、甲硫氨酸、改性淀粉、水解淀粉、氧化淀粉、未改性淀粉、糊精、酰胺化糖、葡糖胺、甘露糖胺、甘油脂肪酸酯、水楊酸絡(luò)合物、雙草酸鹽、硼蔗糖鉤、醇、醇胺、糖酸、葡糖二酸、葡糖酸、胺化糖酸、和硼葡糖酸鈣。能得益于所述動(dòng)物飼料的動(dòng)物之中有豬、馬、騾、驢、牛、綿羊、山羊、駝羊、狗、貓以及人。在又一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)中，本發(fā)明人確定了，往動(dòng)物飼料中添加增補(bǔ)的硼能降低增生、壞死和出血。所以，在這個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于降低增生、壞死和出血的方法。在這個(gè)實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物一般以這樣的濃度含于動(dòng)物銅料中，該濃度能提供約1至約500ppm的增補(bǔ)的元素硼。在另一些實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物一般以這樣的濃度含于動(dòng)物飼料中，該濃度能提供約1至約150ppm的增補(bǔ)的元素硼。在又一個(gè)實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物一般以這樣的濃度含于動(dòng)物飼料中，該濃度能提供約50ppm或約25至50ppm的增補(bǔ)的元素硼。在這樣的實(shí)施方案中，所述飼料也可以是液體形式的。在這樣的實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物可以是硼酸鈉，或者可以使用硼酸。但是，可以應(yīng)用其它的無(wú)機(jī)形式的硼，例如硼酸物和絡(luò)合物。所述無(wú)機(jī)形式之中有硼酸鈉、硼酸、硼酸鉤、硼酸鎂、卣素硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和鈣的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含4丐和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、含鎂和鈣的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含鉤和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼硅酸釣、硼硅酸鈉、硼珪酸鋁、含鉤和稀土的硼硅酸鹽、硼硅酸鉛、硼硅酸鋇、硼珪酸鋰和氟硼酸鈉。所述有機(jī)形式之中有通過(guò)硼(通常以硼酸形式)與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖、蘇氨酸、甲硫氨酸、改性淀粉、水解淀粉、氧化淀粉、未改性淀粉、糊精、酰胺化糖、葡糖胺、甘露糖胺、甘油脂肪酸酯、水楊酸絡(luò)合物、雙草酸鹽、硼蔗糖鈣、醇、醇胺、糖酸、葡糖二酸、葡糖酸、胺化糖酸、和硼葡糖酸鈣。能得益于所述動(dòng)物飼料的動(dòng)物之中有豬、馬、騾、驢、牛、綿羊、山羊、駝羊、狗、貓以及人。在又一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)中，本發(fā)明人確定了，往動(dòng)物飼料中添加增補(bǔ)的硼能降低軟骨、生長(zhǎng)板和骨中的發(fā)育異常(異常的發(fā)育和或異常的結(jié)構(gòu))，這是通過(guò)生長(zhǎng)板寬度來(lái)量度的(寬的生長(zhǎng)板代表著異常的生長(zhǎng)和非正常的骨化)。所以，在這個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于降低發(fā)育異常的方法，這是通過(guò)生長(zhǎng)板寬度來(lái)量度的(寬的生長(zhǎng)板代表著異常的生長(zhǎng)和非正常的骨化)。在這個(gè)實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物一般以這樣的濃度含于動(dòng)物飼料中，該濃度能提供約1至約500ppm的增補(bǔ)的元素硼。在另一些實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物一般以這樣的濃度含于動(dòng)物飼料中，該濃度能提供約1至約150ppm的增補(bǔ)的元素硼。在又一個(gè)實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物一般以這樣的濃度含+動(dòng)物飼料中，該濃度能提供約50ppra或約25至50ppm的增補(bǔ)的元素硼。在這樣的實(shí)施方案中，所述飼料也可以是液體形式的。在這樣的實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物可以是硼酸鈉，或者可以使用硼酸。但是，可以應(yīng)用其它的無(wú)機(jī)形式的硼，例如硼酸物和絡(luò)合物。所述無(wú)才幾形式之中有硼酸鈉、硼酸、硼酸4丐、硼酸鎂、卣素硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和鈣的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含釣和稀土的硼酸鹽、含疏酸鹽的硼酸鹽、含鎂和鉤的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含鉤和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼硅酸釣、硼硅酸鈉、硼硅酸鋁、含4丐和稀土的硼硅酸鹽、硼硅酸鉛、硼珪酸鋇、硼珪酸鋰和氟硼酸鈉。所述有機(jī)形式之中有通過(guò)硼(通常以硼酸形式)與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖、蘇氨酸、曱硫氨酸、改性淀粉、水解淀粉、氧化淀粉、未改性淀粉、糊精、酰胺化糖、葡糖胺、甘露糖胺、甘油脂肪酸酯、水楊酸絡(luò)合物、雙草酸鹽、硼蔗糖鈣、醇、醇胺、糖酸、葡糖二酸、葡糖酸、胺化糖酸、和硼葡糖酸鈣。能得益于所述動(dòng)物飼料的動(dòng)物之中有豬、馬、騾、驢、牛、綿羊、山羊、駝羊、狗、貓以及人。在又一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)中，本發(fā)明人確定了，往動(dòng)物飼料中添加增補(bǔ)的硼能降低關(guān)節(jié)軟骨損傷，這是通過(guò)代表健康組織的較高濃度的糖胺聚糖(GAGs)、羥脯氨酸以及與蛋白聚糖或膠原有關(guān)的或者是蛋白聚糖或膠原的組分的其它生物分子來(lái)證明的。所以，在這個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于降低關(guān)節(jié)軟骨損傷的方法，這是通過(guò)代表健康組織的較高濃度的糖胺聚糖(GAGs)、羥脯氨酸以及與蛋證明的。在這個(gè)實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物一般以這樣的濃度含于動(dòng)物飼料中，該濃度能提供約l至約500ppm的增補(bǔ)的元素硼。在另一些實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物一般以這樣的濃度含于動(dòng)物飼料中，該濃度能提供約1至約150ppm的增補(bǔ)的元素硼。在又一個(gè)實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物一般以這樣的濃度含于動(dòng)物飼料中，該濃度能提供約50ppm或約25至50ppm的增補(bǔ)的元素硼。在這4f的實(shí)施方案中，所述祠料也可以是液體形式的。在這樣的實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物可以是硼酸鈉，或者可以4吏用硼酸。但是，可以應(yīng)用其它的無(wú)機(jī)形式的硼，例如硼酸鈣，以及在體內(nèi)分解或#:代謝而以硼酸鹽或硼酸釋放硼的有機(jī)硼化合物和絡(luò)合物。所述無(wú)機(jī)形式之中有硼酸鈉、硼酸、硼酸鉤、硼酸鎂、自素硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和鉤的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含鈣和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、含鎂和4丐的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含鉀和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼硅酸鉤、硼硅酸鈉、硼硅酸鋁、含鉤和稀土的硼硅酸鹽、硼硅酸鉛、硼硅酸鋇、硼硅酸鋰和氟硼酸鈉。所述有機(jī)形式之中有通過(guò)硼(通常以硼酸形式)與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖、蘇氨酸、甲硫氨酸、改性淀粉、水解淀粉、氧化淀粉、未改性淀粉、糊精、酰胺化糖、葡糖胺、甘露糖胺、甘油脂肪酸酯、水楊酸絡(luò)合物、雙草酸鹽、硼蔗糖鉤、醇、醇胺、糖酸、葡糖二酸、葡糖酸、胺化糖酸、和硼葡糖酸鈣。能得益于所述動(dòng)物飼料的動(dòng)物之中有豬、馬、騾、驢、牛、綿羊、山羊、駝羊、狗、貓以及人。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了降低動(dòng)物斷奶以前的死亡率的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過(guò)增大動(dòng)物返回動(dòng)情期的速度和受精速度而改良動(dòng)物的繁殖速度的方法。在這些實(shí)施方案中，將增大了硼含量的食物喂給預(yù)先懷孕的、懷孕的、哺乳的和/或泌乳的動(dòng)物。該食物可能包含約1至約500，約1至約150或者約50ppm或者約25至50ppm增補(bǔ)的含硼化合物。可在改良的動(dòng)物飼料組合物或者牛奶或水中提供硼。通常，牛奶、水或動(dòng)物飼料包含濃度在5-150ppm范圍內(nèi)的增補(bǔ)的硼。在這樣的實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物可以是硼酸鈉或者可應(yīng)用硼酸。但是，本發(fā)明可應(yīng)用硼的其它無(wú)機(jī)形式，例如硼酸鈣，以及在體內(nèi)分解或被代謝而以硼酸鹽或硼酸釋放硼的有機(jī)硼化合物和絡(luò)合物。無(wú)機(jī)形式有硼酸鈉、硼酸、硼酸鈣、硼酸鎂、卣素硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和4丐的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含鉤和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、"含鎂和鈣的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含鉤和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼硅酸鈣、硼硅酸鈉、硼硅酸鋁、含釣和稀土的硼硅酸鹽、硼硅酸鉛、硼珪酸鋇、硼硅酸鋰和氟硼酸鈉。所述有機(jī)形式是通過(guò)硼(通常以硼酸)與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖、蘇氨酸、曱硫氨酸、改性淀粉、水解淀粉、氧化淀粉、未改性淀粉、糊精、酰胺化糖、葡糖胺、甘露糖胺、甘油脂肪酸酯、水楊酸絡(luò)合物、雙草酸鹽、硼蔗糖鉤、醇、醇胺、糖酸、葡糖二酸、葡糖酸、胺化糖酸、和硼葡糖酸鈣。所述方法適合豬、馬、騾、驢、牛、綿羊、山羊、駝羊、狗和貓。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將含硼化合物加到飲用水、礦物質(zhì)或維生素增補(bǔ)劑、乳制品或其它食品中，用于治療和預(yù)防0C和/或減小斷奶以前的死亡率。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了硼-滑石組合物，其中，含硼化合物與滑石的比率約為5:1,6:1，7:1,8:1,9:1,10:1，11:1,12:1，13:1，14:1，15:1，16:1，17:1，18:1，19:1，20:1，21:1，22:1,23:1，24:1或25:1。在這樣的實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物可以是硼酸鈉或者可應(yīng)用硼酸。但是，本發(fā)明不限于增補(bǔ)的硼的這些形式。還可應(yīng)用硼的其它無(wú)才幾形式，例如硼酸4丐，以及在體內(nèi)機(jī)形式有硼酸鈉、硼酸、硼酸鉤、硼酸鎂、含卣素的硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和鈣的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含鈣和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、含鎂和鋦的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含鉤和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼珪酸鉤、硼珪酸鈉、硼硅酸鋁、含鉤和稀土的硼硅酸鹽、硼硅酸鉛、硼硅酸鋇、硼硅酸鋰和氟硼酸鈉。所述有機(jī)形式是通過(guò)硼(通常以硼酸)與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖、蘇氨酸、曱硫氨酸、改性淀粉、水解淀粉、氧化淀粉、來(lái)改性淀粉、糊精、酰胺化糖、葡糖胺、甘露糖胺、甘油脂肪酸酯、水楊酸絡(luò)合物、雙草酸鹽、硼蔗糖鈣、醇、醇胺、糖酸、葡糖二酸、葡糖酸、胺化糖酸、和硼葡糖酸鈣。來(lái)自多種商品源的滑石都可用于列舉的實(shí)施方案中。例如LuzenacAmerica是滑石的一個(gè)供應(yīng)商。來(lái)自LuzenacAmerica的滑石產(chǎn)品實(shí)例包括E-ZFlow40,E-Z-FlowMB,E-ZFlowMT，E-ZFlowRM和E-ZFlowVT。附圖簡(jiǎn)述圖1表示，用增補(bǔ)的硼處理降低了骨軟骨病的發(fā)病率。圖2顯示在沒(méi)有接受增補(bǔ)的硼的豬之間，豬的右后踝骨軟骨病記分的增大與健康記分的增大相關(guān)。圖3顯示增補(bǔ)的硼處理在減小與早期成長(zhǎng)相關(guān)的健康記分中的效果。圖4和5顯示了，施用3-NPB與硼造成了與在沒(méi)有增補(bǔ)的豬中觀察到的相類似的粗關(guān)節(jié)病理的盛行和嚴(yán)重度。發(fā)明詳述引言早就知道硼是一種關(guān)鍵的植物營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，但是直到近期才認(rèn)識(shí)到關(guān)于硼對(duì)人生理的作用。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了動(dòng)物和人食物的硼增補(bǔ)的有益效果。具體地說(shuō)，雖然以前的研究已證明含硼化合物可以減輕骨疾病骨質(zhì)疏松癥，但本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了含硼化合物可以減輕關(guān)節(jié)和生長(zhǎng)板軟骨的疾病，骨軟骨病(0C)。骨質(zhì)疏松癥是這樣的疾病其中，骨變脆并且隨著疾病惡化而變得越發(fā)容易破裂。骨質(zhì)疏松癥或多孔的骨的特征在于，骨質(zhì)量減小和骨組織結(jié)構(gòu)惡化，它導(dǎo)致骨的脆性以及髖部、脊柱和腕日益增大的對(duì)骨折的敏感性。所以，骨質(zhì)疏松癥是一種通常在完全和正常發(fā)育后專門侵襲骨的疾病。還有，由于它的漸進(jìn)性，骨質(zhì)疏松癥是一種最常在老年人中發(fā)作的疾病。50歲以上的人中，兩名婦女中的一位和四名男人中的一位在其生命中將患有與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折。反之，骨軟骨病是成長(zhǎng)中的動(dòng)物的一般化骨骼疾病，它起源于關(guān)節(jié)和生長(zhǎng)板軟骨的障礙。骨僅僅受繼發(fā)性影響。結(jié)果軟骨發(fā)育異常是技術(shù)上描述該病況的更準(zhǔn)確的術(shù)語(yǔ)。又一個(gè)病況，骨軟骨病切片導(dǎo)致關(guān)節(jié)面的碎裂、骨折和/或破碎。認(rèn)為骨軟骨病切片是骨軟骨損傷導(dǎo)致軟骨潛在的衰弱引起的。損傷的特征在于病灶受損傷的軟骨骨化，導(dǎo)致余下的軟骨的面積延伸入軟骨下的骨內(nèi)。參見(jiàn)R.JohnWardale和VictorC.D訓(xùn)ce.JournalofCellScience107，47-59(1994)。由于0C和骨質(zhì)疏松癥的病理差異-兩種疾病影響骨系統(tǒng)的不同方面以及不同的年齡組-人們不期望減輕骨質(zhì)疏松癥(老年人骨的變性病)的治療將有助于OC(年輕人關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨的疾病)的治療。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)了，含硼化合物是預(yù)防和治療OC的有用作用劑。硼對(duì)軟骨行為的作用關(guān)節(jié)軟骨的胞外基質(zhì)(ECM)提供哺乳動(dòng)物肢內(nèi)關(guān)節(jié)處相對(duì)的骨表面之間的緩沖作用?；菏呛陉P(guān)節(jié)內(nèi)的液體?；殛P(guān)節(jié)、嚢和腱鞘加襯?；旱淖饔檬菨?rùn)滑關(guān)節(jié)空隙和將營(yíng)養(yǎng)物輸送到關(guān)節(jié)軟骨。關(guān)節(jié)軟骨通過(guò)吸收骨傳遞的震動(dòng)沖擊并且支撐動(dòng)物的重量而為關(guān)節(jié)的平滑屈曲動(dòng)作提供低摩擦接觸點(diǎn)以及關(guān)節(jié)處的緩沖作用。軟骨由包括蛋白聚糖和水性環(huán)境中的膠原網(wǎng)絡(luò)的多種成分構(gòu)成。蛋白聚糖在保持見(jiàn)于關(guān)節(jié)處的緩沖作用時(shí)起作用。軟骨ECM被描述為膠原纖維的網(wǎng)絡(luò)，它與蛋白聚糖連接和通過(guò)蛋白聚糖連接。蛋白聚糖是柔性凝膠狀物質(zhì)，而且膠原形成孔網(wǎng)將蛋白聚糖保持在固定位置。蛋白聚糖提供壓縮強(qiáng)度，而膠原網(wǎng)絡(luò)提供拉伸強(qiáng)度。關(guān)節(jié)和生長(zhǎng)板軟骨內(nèi)的蛋白聚糖包含大量具有強(qiáng)負(fù)電荷的硫酸化葡糖胺基聚糖(GAG)。在生理pH下，這些帶負(fù)電荷的GAG分子將鈉離子和水拉入軟骨的ECM，引起蛋白聚糖"膨脹"。膨脹后的蛋白聚糖提供抗壓縮的有浮力的壓力，于是保護(hù)膠原網(wǎng)絡(luò)和下方的結(jié)構(gòu)以防受壓損傷。由充分水合的蛋白聚糖補(bǔ)充物和充分伸展的和拉緊的膠原網(wǎng)絡(luò)提24供更好的緩沖作用和因而更大的壓縮抗性。本發(fā)明不限于任何特定的機(jī)制，也不受理論的約束，關(guān)于硼如何作用于0C的可能模型是"靜置假設(shè)"。在該假設(shè)中，硼的作用是將蛋白聚糖交聯(lián)入胞外基質(zhì)。關(guān)于如何發(fā)生該作用的假定的機(jī)制是，硼提供碳水化合物、蛋白聚糖、糖蛋白、糖脂、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和氨基酸結(jié)構(gòu)的三維硼酯交聯(lián)。就胞外膜結(jié)構(gòu)例如軟骨和神經(jīng)組織來(lái)說(shuō)，這將包括蛋白聚糖例如聚集蛋白聚糖(軟骨的蛋白聚糖大聚集體)，復(fù)雜的蛋白質(zhì)例如呈各種形式和類型的膠原，以及關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)例如軟骨連接蛋白質(zhì)。蛋白聚糖的交聯(lián)使基質(zhì)穩(wěn)定和一元化，能使壓力更好地分布和防止蛋白聚糖損傷，它將減小滑膜的緩沖能力。反之，硼的作用是通過(guò)增大羥基化類固醇的血漿水平而防止骨質(zhì)疏松癥。參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)4,849,220。所以，不可能預(yù)測(cè)硼在治療軟骨的疾病例如0C(它具有完全不同于骨質(zhì)疏松癥的病原)方面有效。在骨質(zhì)疏松癥中，骨本身被直接影響。在0C中，軟骨被影響。0C的病原和病理雖然還不知道0C的確切原因，但人們提出了一些關(guān)于該疾病進(jìn)展的機(jī)制。壓力在對(duì)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)變中的軟骨產(chǎn)生損傷時(shí)的影響似乎是主要因素。對(duì)豬的研究啟示了，在正常骺的生長(zhǎng)期間血液供應(yīng)中的病灶變化是骨軟骨病發(fā)病機(jī)制的中心。軟骨管是生長(zhǎng)的軟骨內(nèi)暫時(shí)的含血管的結(jié)構(gòu)。這些管在軟骨形成過(guò)程中隨年齡增大而逐漸退化，其中，含于軟骨管內(nèi)的血管被軟骨取代。與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的損傷的形成同過(guò)早的軟骨形成和這些管的退化有關(guān)。特別是供血的過(guò)早破壞導(dǎo)致軟骨管末梢至間斷點(diǎn)的壞死。參見(jiàn)Ytrehus等，Bone35:1294-1306(2004)。所以，在迅速增重的快速成長(zhǎng)動(dòng)物中最常出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床骨軟骨病并不意夕卜。參見(jiàn)Wardale和Duance，JournalofCellScience107:47-59(1994)。還證實(shí)了在人和狗中，發(fā)作骨軟骨病時(shí)，軟骨的蛋白聚糖通過(guò)來(lái)自滑液膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)的作用而被再吸收。參見(jiàn)Shinmei等1991;0kada等1992;Mehraban等1994。蛋白聚糖從軟骨的胞外基質(zhì)損失會(huì)導(dǎo)致軟骨吸收能力和緩沖壓力的減小。硼在0C中的作用為了進(jìn)一步探索0C中的硼缺乏的影響，以及測(cè)試0C中的硼是否通過(guò)四價(jià)交聯(lián)而起作用，喂給動(dòng)物3-硝基苯基硼酸(3-NPB)。3-NPB通過(guò)結(jié)合到通常^t硼酸或硼酸鹽占據(jù)的位點(diǎn)而阻止交聯(lián)。結(jié)果描述于實(shí)施例5。3-NPB處理的動(dòng)物增大了跛腳傾向和0C的臨床表現(xiàn)。跛腳傾向的增大可通過(guò)用硼增補(bǔ)食物來(lái)預(yù)防。這些試驗(yàn)證明了0C與豬、馬、牛和狗中的硼含量直接相關(guān)。治療動(dòng)物的0C的硼化合物假定在牲畜(特別是豬)中普遍發(fā)生0C，本發(fā)明公開(kāi)了通過(guò)提供增補(bǔ)了含硼化合物的動(dòng)物飼料來(lái)預(yù)防和治療0C的安全而有效的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將懂得，至少部分地來(lái)自植物材料的動(dòng)物飼料將包含基本含量的硼，因?yàn)榕鹗侵参锷L(zhǎng)需要的元素。例如，典型的苜蓿包含約37ppra的硼。所以，如本文應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)"增補(bǔ)的硼"表示外在添加的硼，它補(bǔ)充常用的動(dòng)物飼料中已經(jīng)存在的硼的基本含量。當(dāng)術(shù)語(yǔ)"硼"用于本公開(kāi)時(shí)，它既可能表示元素的硼又表示含硼化合物。適用于實(shí)施本發(fā)明的含硼化合物可能包括任何合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)含硼化合物，包括含硼的礦石。硼的優(yōu)選的形式是硼酸鈉和硼酸。硼的其它適用的無(wú)機(jī)形式是硼酸《丐。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可用于本發(fā)明的硼的其它無(wú)機(jī)形式包括下列物質(zhì)的硼酸鹽鎂、卣素、銨、鉀、鐵和鎂、鉭、鈹和鎳、碳酸鹽、鈉和鈣、砷酸鹽、鉤和稀土、硫酸鹽、鎂和鈣、錳、鋁、釣和鍶、磷酸鹽、錫、鋅和鍶。其它形式包括下列物質(zhì)的硼硅酸鹽或硅硼酸鹽鉤、鈉、鋁、釣和稀土、鉛、鋇、鋰，以及鈉的氟硼酸鹽。天然無(wú)機(jī)含硼化合物是技術(shù)人員已知的各種礦物名稱例如硼妙、、^更硼酸鉤石、水方硼石、四水硼妙-、鈉硼解石、硅铞硼石、賽黃晶、硼鎂石、遂硼鎂石、多水硼鎂石、天然硼酸、板硼石、硼鈉鈞石、硅硼銬石、七水硼砂、富水鎂硼石、三斜硼鈣石、白硼《丐石、四水硼4丐石和水硅硼鈉石，僅列舉一些這樣的名稱。關(guān)于無(wú)才幾硼酸鹽4匕合物和礦物的舉例可見(jiàn)于SupplementtoMellowsComprehensiveTreatiseonInorganicandTheoreticalChemistry,VolumeVBoron，byJosephWi11iamMellor,LongmanGroupLimited，London,1980。有機(jī)含硼化合物的實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。這樣的有機(jī)含硼化合物的實(shí)例見(jiàn)于美國(guó)專利號(hào)4,312,989、4,499,082和5,312,816,將它們都并入本文作參考。適用于實(shí)施本發(fā)明的有機(jī)硼形式是有機(jī)硼絡(luò)合物例如硼蘇氨酸、硼甲硫氨酸和抗壞血酸硼，以及與其它氨基酸絡(luò)合的硼。這些氨基酸可能包括根據(jù)遺傳密碼規(guī)定的20種常見(jiàn)氨基酸，以及不被遺傳密碼編碼的變體和修飾的氨基酸。這些是被迅速代謝而釋放硼酸鹽或硼酸的有機(jī)硼形式的實(shí)例。其它適用的有機(jī)硼形式是硼碳水化合物絡(luò)合物例如美國(guó)專利號(hào)5,962,049中公開(kāi)的那些。與硼形成適用的絡(luò)合物的碳水化合物包括糖例如果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇和山梨糖。可商購(gòu)的硼與果糖絡(luò)合的形式是可得自FutureCeuticals并且描述于美國(guó)專利號(hào)5,962,049的FruitexB0可用于實(shí)施本發(fā)明的其它有機(jī)硼形式包括含硼的改性淀粉(例如水解的或氧化的淀粉)，硼酸鹽未改性的淀粉，含硼的糊精，含硼的酰胺化糖(例如葡糖胺或甘露糖胺)，甘油脂肪酸硼酸酯，硼酸鹽-水楊酸絡(luò)合物、雙草酸鹽合硼酸鹽(例如鈉或鉀鹽)，硼蔗糖鉤，硼酸酯(例如(RO)3B)，醇胺硼酸酯，以及硼酸鹽與糖酸(例如葡糖二酸和葡糖酸)的絡(luò)合物，以及硼酸鹽與胺化糖酸的絡(luò)合物。硼的又一形式是可被硼化的陰離子交換樹(shù)脂。一種可被硼化的這類樹(shù)脂是Amber1ite。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)懂得，當(dāng)本文描述特定的含硼化合物時(shí)，希望該化合物所有可能的溶劑合物、藥物上可接受的鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、晶態(tài)或無(wú)定形形式、代謝物、代謝母體或前體藥物也分別被化學(xué)結(jié)構(gòu)式或化學(xué)名稱描述。此外，如果本文描述的任何含硼化合物包含立體化學(xué)，該化合物的所有對(duì)映異構(gòu)和非對(duì)映形式也是預(yù)期的。所以，當(dāng)適當(dāng)時(shí)，含硼化合物可能作為外消旋物、外消旋混合物和作為單一的非對(duì)映體出現(xiàn)，或者包括所有異構(gòu)形式的對(duì)映體。外消旋物或外消旋混合物不一定表示立體異構(gòu)體的50:50混合物。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)懂得，本發(fā)明的硼酸鹽將包括任何不同的級(jí)別，包括屬于FDA和非FDA許可的那些。所以，可用于實(shí)施本發(fā)明的硼酸鹽的級(jí)別有藥物級(jí)的或藥方級(jí)的、核心級(jí)的、肥料級(jí)的、工業(yè)級(jí)的、殺蟲(chóng)劑級(jí)的和特別質(zhì)量(SQ)級(jí)的。含硼化合物的合適的應(yīng)用范圍包括，動(dòng)物飼料中增補(bǔ)的硼高于動(dòng)物伺料中天然存在的硼約1至約500ppm。另一個(gè)合適的增補(bǔ)范圍是約1至約150ppm。如圖1、3和4中所示，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了，以25ppm至50ppm增補(bǔ)的硼提供豬的OC發(fā)生的顯著減少。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了增補(bǔ)了25ppm至50ppm含硼化合物的動(dòng)物飼料組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物是硼酸鈉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物是硼酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)清楚，可根據(jù)受治療的疾病或動(dòng)物的嚴(yán)重度應(yīng)用硼的其它濃度。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)清楚，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)還可應(yīng)用其它增補(bǔ)的含硼化合物。本文描述的硼可與滑石結(jié)合。含硼化合物與滑石的比率可能約為5:1，6:1，7:1,8:1，9:1,10:1，11:1，12:1，13:1，14:1，15:1，16:1，17:1,18:1,19:1，20:1,21:1，22:1，23:1,24:1或25:1。將增補(bǔ)的硼摻入動(dòng)物飼料生產(chǎn)動(dòng)物伺料的多種方法是本領(lǐng)域已知的。這些不同的方法可用來(lái)將增補(bǔ)的硼以喂給動(dòng)物時(shí)對(duì)OC產(chǎn)生有益效果的量摻入飼料28中。例如，可將增補(bǔ)的硼以前文7^開(kāi)的量摻入動(dòng)物飼料組合物，例如美國(guó)專利號(hào)3,946,109中描述的那些。備選地，多種其它動(dòng)物伺料組合物可從供應(yīng)商例如Purina、ADM、Land0'Lakes和Moorman's商購(gòu)?？蓱?yīng)用例如美國(guó)專利號(hào)4，189，240中/>開(kāi)的混合方法將增補(bǔ)的硼混入選擇的組合物。包含增補(bǔ)的硼的組合物可用來(lái)形成動(dòng)物飼料食物塊，例如美國(guó)專利號(hào)5，120，565中公開(kāi)的那些。備選地，可將增補(bǔ)的硼摻入通過(guò)例如美國(guó)專利號(hào)4，777，240中公開(kāi)的噴霧干燥方法形成的動(dòng)物飼料組合物。引述的這些專利單獨(dú)闡述可用于本領(lǐng)域?qū)⒃鲅a(bǔ)的硼摻入動(dòng)物飼料產(chǎn)品的各種方法，并不意味著將本發(fā)明的實(shí)施限于這些方法的任一種或更多種?？捎脕?lái)?yè)饺雱?dòng)物銅料以實(shí)施本發(fā)明的其它硼源包括硼含量高的酵母制劑。將酵母摻入動(dòng)物飼料是普通的操作。因此，應(yīng)當(dāng)很直接在動(dòng)物飼料中包含酵母和高含量的硼。備選地，可收獲已在土壤中生長(zhǎng)的具有高含量的硼的作物專門用于可摻入動(dòng)物飼料的增強(qiáng)的硼源。這樣的高含量硼可能在土壤中是天生的，可能來(lái)自硼污染，或者可通過(guò)施肥料或其它途徑加到土壤中。備選地，可將增補(bǔ)的含硼化合物加到還包含維生素和礦物質(zhì)的增補(bǔ)劑、基本的混合物和預(yù)混合物中。這樣的增補(bǔ)劑、基本的混合物或預(yù)混合物通常以構(gòu)成最終動(dòng)物飼料組合物的0.5%至30%的量添加。在這樣的實(shí)施方案中，在動(dòng)物祠料中稀釋前的元素硼濃度應(yīng)當(dāng)高得多(高約3倍至200倍)導(dǎo)致增補(bǔ)的硼相當(dāng)于總的每天配給量為1-500ppm。另一種備選的方法是用天然高硼含量的食品例如苜蓿、葡萄或咖啡渣增補(bǔ)動(dòng)物祠料。另外，這些和其它食品可通過(guò)在如前述高硼條件下生長(zhǎng)或者通過(guò)轉(zhuǎn)基因植物技術(shù)或其它重組方法控制以包含更高的硼含量。在又一個(gè)實(shí)施方案中，可將增補(bǔ)的含硼化合物作為可直接手工喂給的或動(dòng)物飼料"表層涂飾"的食物增補(bǔ)劑。這種實(shí)施方案可能是一種包含其它營(yíng)養(yǎng)物、賦形劑或調(diào)味劑的制劑。例如，可將包含增補(bǔ)的硼和其它維生素和礦物質(zhì)的雌馬營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑用小匙或杯或者呈條形或丸喂給馬。備選地，可將該增補(bǔ)劑置于動(dòng)物飼料表層或者混入動(dòng)物飼料。這樣的硼可作為硼-滑石組合物供給動(dòng)物飼料。硼-滑石組合物中的含硼化合物與滑石的比率可能約為5:1，6:1，7:1，8:1,9:1,10:1，11:1,12:1，13:1，14:1,15:1,16:1，17:1,18:1,19:1，20:1，21:1,22:1，23:1，24:1或25:1。如果必要的話，可通過(guò)本領(lǐng)域已知的各種方法準(zhǔn)確地測(cè)定硼含量。美國(guó)專利發(fā)布20040020840和其中公開(kāi)的專利描述了一些這樣的方法。動(dòng)物飼料的磷含量的減小和斷奶以前的死亡率的改良動(dòng)物飼料中過(guò)量的磷引起的磷酸鹽污染是日益嚴(yán)重的問(wèn)題。例如，根據(jù)國(guó)家研究委員會(huì)1998關(guān)于豬的營(yíng)養(yǎng)需要，通常的玉米/大豆粉食物中約70%的磷不被豬吸收。該不被吸收的磷最終成為糞便被排泄。豬糞便的高磷酸鹽含量構(gòu)成與豬的養(yǎng)殖相關(guān)的環(huán)境污染。在豬生產(chǎn)系統(tǒng)中，減小排泄的營(yíng)養(yǎng)物(特別是磷)的量是養(yǎng)豬業(yè)面臨的優(yōu)先考慮環(huán)境的問(wèn)題和重要的經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。所以，期望增大用來(lái)配制豬食的飼料組分中的磷的生物利用率的方法。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了，在豬飼料中包含元素硼導(dǎo)致豬食中存在的磷的增大的吸收和利用率。增補(bǔ)的硼促進(jìn)磷酸鹽有效地結(jié)合入骨的磷酸鈣(羥基磷灰石)。該效應(yīng)有望在其它動(dòng)物內(nèi)也是對(duì)的。通過(guò)增大來(lái)自動(dòng)物飼料例如豬食的磷的吸收和利用效率，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可減小通常的豬伺料配方中磷的量。這些結(jié)果示于實(shí)施例4。可預(yù)計(jì)增大豬食的磷的利用率與減小豬飼料中磷的起始量相結(jié)合有助于減小豬的養(yǎng)殖引起的磷酸鹽污染。所以，本發(fā)明啟示的在動(dòng)物祠料中包含硼將不但有助于預(yù)防和治療OC，還將有助于減小污染。雖然前文的討論針對(duì)豬，但本發(fā)明不限于僅僅減少豬飼料中的磷。再者，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，磷用量的減少適合所有動(dòng)物。中軸骨骼的大部分骨的形成始于軟骨模型的形成，它被鈣化和重塑成與鉤和磷酸鹽礦化的骨。增補(bǔ)的硼增強(qiáng)了該過(guò)程的效率。關(guān)于增補(bǔ)的硼增強(qiáng)該過(guò)程的效率的假定機(jī)制是通過(guò)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定化，不過(guò)可能是其它機(jī)制。增補(bǔ)的硼改善了軟骨轉(zhuǎn)化/骨礦化的效率，它改善了骨結(jié)構(gòu)的完整性和骨礦化特性。將鉤以促進(jìn)足夠的骨強(qiáng)度的量加到食物中。促進(jìn)最適骨強(qiáng)度的鉤的含量還反常地抑制腸道吸收磷。當(dāng)減小食物的磷含量時(shí)，磷吸收也更有效。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物飼料中添加增補(bǔ)的硼促進(jìn)骨礦化和能使動(dòng)物飼料中的鉀和磷二者成比例減小3至5%而同時(shí)保持骨強(qiáng)度。關(guān)于"豬的營(yíng)養(yǎng)需要"的1998NRC報(bào)告(它的數(shù)據(jù)示于下表l中)，指示了對(duì)鈣和磷的常規(guī)需求將在豬的生命期間改變。在早期階段，當(dāng)骨骼的骨頭仍生長(zhǎng)時(shí)，需要更大量的磷支持增大的骨生長(zhǎng)。對(duì)鈣和磷的需求隨著豬成熟而減小，并且骨的生長(zhǎng)完畢。雖然下文給出的數(shù)據(jù)是關(guān)于豬，但在其它動(dòng)物的生命周期也觀察到對(duì)鈣和磷的需求的類似傾向。表1生長(zhǎng)的豬(NRC,1998)體重(kg)3-55-1010-2020-5050-8080-120鈣(％)0.900.800.700.600.500.45磷，總量(％)0.700.650.600.500.450.40母豬鈣(％)0.75磷，總量(％)0.60在各種動(dòng)物的食物中包含增補(bǔ)的硼能在動(dòng)物的生命周期將鈣和磷的含量減小至少3%。所以，雖然鈣和磷的比率通常保持在表l中所示的重量范圍，但是由于添加增補(bǔ)的含硼化合物可降低4丐和磷的絕對(duì)量至少3%。31所以，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含增補(bǔ)的硼和減小了磷含量的動(dòng)物銅料。在一個(gè)實(shí)施方案中，增補(bǔ)的硼優(yōu)選以約1至約500ppm元素硼的濃度提供，而磷含量與不含增補(bǔ)的硼的類似動(dòng)物飼料相比減小了3至5%。4丐含量一般與磷含量相似地減小。但是，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到如果以釣鹽例如硼酸鉤或硼葡糖酸4丐提供增補(bǔ)的含硼化合物，動(dòng)物詞料中的鈣含量也可相應(yīng)地減小。一種這樣的化合物-硼葡糖酸鈣已被用來(lái)治療牛、綿羊和山羊的低血鈣。在另一個(gè)實(shí)施方案中，增補(bǔ)的硼濃度優(yōu)選是約1至約150ppm，而磷含量與不含增補(bǔ)的硼的類似動(dòng)物飼料相比減小了3至5%。在又一個(gè)實(shí)施方案中，增補(bǔ)的硼濃度優(yōu)選是約25ppm至50ppm，而磷含量與不含增補(bǔ)的硼的類似動(dòng)物飼料相比減小了3至5%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了降低動(dòng)物斷奶以前的死亡率的方法。在該實(shí)施方案中，將包含約1至約500，約1至約150或者約50ppm或者約25至50ppm增補(bǔ)的含硼化合物的改良動(dòng)物飼料組合物的食物喂給懷孕的、哺乳的或泌乳的動(dòng)物，其中，該動(dòng)物飼料組合物的磷含量與不含增補(bǔ)的硼的類似動(dòng)物飼料相比減小了至少3%。通常，所述動(dòng)物飼料包含濃度在5-150ppm范圍的增補(bǔ)的硼。在這樣的實(shí)施方案中，增補(bǔ)的含硼化合物可能是硼酸鈉或者可應(yīng)用硼酸或如本文所述的其它無(wú)才幾硼形式。人的OC已發(fā)現(xiàn)具有其各種表現(xiàn)的骨軟骨病和關(guān)于六種動(dòng)物已經(jīng)報(bào)導(dǎo)的驚人地相似。這促使專家認(rèn)定人的骨軟骨病應(yīng)當(dāng)有望具有與在動(dòng)物中觀察到的才l"同的病原、發(fā)病機(jī)制和病理。參見(jiàn)01sson，S.E.和Reiland，S.1978。動(dòng)物中的骨軟骨病的性質(zhì)-概述和結(jié)論與人的骨軟骨病切片具有相似的方面。ActaRadiologicaSupplementNo.358:299-306。Dorland氏醫(yī)學(xué)詞典(Dorland'sMedicalDictionary)中對(duì)人的骨軟骨病定義如下兒童中的一種生長(zhǎng)或軟骨骨化中心的疾病，它始于變性或壞死，接著是再生或再鋦化。還稱為骺局部缺血性壞死(q.v.)，它可能影響(l)跟骨，一種有時(shí)稱為骨突的疾??；(2)股骨的小頭骺(頭)，一種被稱為股骨小頭骺骨軟骨病，佩特茲病，瓦爾登斯特倫病，髖關(guān)節(jié)平面，和假性髖關(guān)節(jié)痛的疾病；(3)髂骨；(4)月?tīng)?半月形)骨，被稱為金伯克病；(5)第二跖骨的頭，被稱為弗萊伯不全骨折；(6)舟狀(跗骨的舟骨)；(7)脛骨的粗隆，被稱為奧斯古德-施萊特病和施萊特??；(8)脊推，稱為脊柱骨軟骨病或駝背，青少年脊柱后凸，推骨骺炎，以及幼年期脊柱后凸；(9)肱骨的肱骨小頭，稱為潘納病。兒童受影響的關(guān)節(jié)部位可與豬的受影響部位對(duì)比。就豬來(lái)說(shuō)，骨軟骨病可能發(fā)生于下列部位，根據(jù)損傷嚴(yán)重度下降的順序列舉l.關(guān)節(jié)-骺的損傷后膝關(guān)節(jié)、肘、腰的滑液推骨間的關(guān)節(jié)、后踝、肩和髖關(guān)節(jié)，2.生長(zhǎng)板損傷尺骨遠(yuǎn)側(cè)、股骨遠(yuǎn)側(cè)、肋骨軟骨的接合處、股骨頭、肱骨頭、坐骨粗隆和胸腰的脊推，3.骺脫離和骨突脫離(apophysiolysis)損傷關(guān)節(jié)孟、坐骨結(jié)節(jié)、股骨頭骺、推骨骺、肘的突起和遠(yuǎn)側(cè)尺骨骺。由于豬和人的疾病相似性，本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是人的0C的治療和預(yù)防?？蓪?duì)患有OC的病人施用硼化合物。適用于本發(fā)明的實(shí)施的含硼化合物可能包括任何合適的有機(jī)、無(wú)機(jī)或礦物的含硼化合物。硼的優(yōu)選的形式是硼酸鈉和硼酸。硼的其它適用的無(wú)才幾形式包括硼酸4丐。有機(jī)含硼化合物的實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。這樣的有機(jī)含硼化合物的實(shí)例見(jiàn)于美國(guó)專利號(hào)4,312,989，4,499,082和5,312,816?？赡苓m用于人的劑量包括1-13ppm。適用于人的硼的配方下述是適用于人的施用方法。一個(gè)特別適用的施用方法是以礦物質(zhì)或維生素增補(bǔ)劑補(bǔ)充硼，例如以食品或丸形式。但是，應(yīng)懂得下文公開(kāi)的很多方法雖然特別適合人，也可用于對(duì)動(dòng)物施用硼。本發(fā)明一個(gè)特別適用的施用含硼化合物的形式是呈口服丸或加入食品的含維生素的礦物質(zhì)增補(bǔ)劑。通過(guò)保證適當(dāng)攝取預(yù)防疾病所需的微量營(yíng)養(yǎng)物和補(bǔ)充由于不適當(dāng)攝取必需營(yíng)養(yǎng)物的食物引起的營(yíng)養(yǎng)缺乏，多種維生素和礦物質(zhì)增補(bǔ)劑適用于健康的保持和改善。維生素和礦物質(zhì)制劑通常作為一般的應(yīng)用增補(bǔ)劑施用或者用于治療特定的醫(yī)療病況。因此，本發(fā)明的增補(bǔ)的含硼化合物可作為含下列維生素的礦物質(zhì)增補(bǔ)劑，例如維生素A、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、維生素B1、維生素B2、煙酰胺、維生素B6、維生素B12、生物素、泛酸、肉堿、硅、鉬、鍺鐵、磷、碘、鎂、鋅、硒、銅、鉻、鉀、膽堿、番茄紅素和輔酶Q-10?？商砑釉鲅a(bǔ)的含硼化合物的礦物質(zhì)增補(bǔ)劑的配方實(shí)例可見(jiàn)于美國(guó)專利號(hào)4，752，479，5，869，084和6，361，800。這種包含本發(fā)明的含硼化合物增補(bǔ)劑可作為咀嚼維生素丸施用，或者作為可加到飲料中的增補(bǔ)劑，或者作為可加到食品中的增補(bǔ)劑。在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，所述含硼化合物可直接添加，或者作為藥物上可接受的組合物的組分。當(dāng)用于藥物時(shí)，增補(bǔ)的含硼化合物的形式應(yīng)當(dāng)同時(shí)是藥理和藥物上可接受的。所以，本發(fā)明可用以藥物制劑提供的硼化合物來(lái)實(shí)施，用于獸醫(yī)療和人的醫(yī)療，該制劑包含活性劑(硼化合物)及其一種或多種藥物上可接受的載體和任選的任何其它治療組分。所述載體在與制劑的其它組分相容性的含義中必須是藥物上可接受的，并且不能不適當(dāng)?shù)貙?duì)其賦形劑有害。所述活性劑以有效的達(dá)到如上述所需的藥理效果的量提供，并且呈適合達(dá)到所需的日劑量的量。所述制劑包括適合經(jīng)口、經(jīng)直腸、局部、經(jīng)鼻、經(jīng)眼或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的那些。適合腸胃外給藥的制劑是優(yōu)選的。所述制劑可能就便呈單元?jiǎng)┬吞峁┎⑶铱赏ㄟ^(guò)藥物領(lǐng)域熟知的方法制備。所有的方法包括將活性化合物與構(gòu)成一種或多種輔助組分的載體摻合這一步驟。通常，所述制劑可這樣制備，即，將活性化合物與液體載體、細(xì)分散的固體載體或者二者摻合，然后，如果必要的話，將產(chǎn)品加工成所需的制劑。適合口服的本發(fā)明的制劑可作為獨(dú)立的單元提供，例如以膠嚢、含片、片劑或錠劑，各自包含預(yù)定量的呈粉末或顆粒形式的活性組分；或者作為水性液體或非水液體中的懸浮劑，例如糖漿、酏劑、乳劑或飲劑。片劑可通過(guò)壓榨或模壓制備，任選含一種或多種輔助組分。壓榨的片可通過(guò)合適的機(jī)械壓榨，讓活性化合物呈自由流動(dòng)的下列形式，例如粉末或顆粒，任選將它與粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或拔染劑混合。包含粉狀活性化合物和合適的載體的模壓片劑可通過(guò)在適當(dāng)機(jī)械中模壓制備?！N供施用的組合物的所需制劑呈粉狀形式，可在使用前用水或其它合適的飲料或液體溶解或稀釋。備選地，可呈現(xiàn)用形式作為液體形式的強(qiáng)化飲料的一部分盛裝所述組合物。還可將含硼化合物加入牛奶換裝器。還可將所述組合物與蛋奶凍或窩形奶油水果蛋糕等結(jié)構(gòu)包含于布丁中，或者呈適合即食的條形。可將活性化合物加到糖(例如蔗糖)的濃水溶液中來(lái)制備糖漿，其中還可添加任何輔助組分。這樣的輔助組分可能包括調(diào)味劑，合適的防腐劑，阻止糖結(jié)晶的作用劑，以及增大任何其它組分的溶解度的作用劑，例如多元醇，例如甘油或山梨糖醇。適合腸胃外給藥的制劑就便包含活性化合物的無(wú)菌水性制劑，它優(yōu)選是與接受者的血液等滲的(例如生理鹽水溶液)。鼻噴霧制劑包含活性化合物與防腐劑和等滲劑的純化的水溶液。優(yōu)選將這樣的制劑調(diào)節(jié)到一定的pH并且與鼻粘膜相容的等滲狀態(tài)。適合經(jīng)直腸給藥的制劑可呈栓劑與合適的載體例如可可脂、氫化脂肪或氫化脂肪酸一起提供。局部制劑包含溶于或懸浮于一種或多種介質(zhì)的活性化合物，所述介質(zhì)例如是礦物油、石油、多元醇或其它用于局部藥物制劑的基料。'除了前述組分以外，本發(fā)明的制劑還可包含一種或多種輔助組分，它選自稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。如下實(shí)施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明幾個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案。雖然這些實(shí)施例闡述了本發(fā)明，但不是想限制本發(fā)明。本文引述的專利以其全文并入作參考。實(shí)施例1:硼增補(bǔ)及其對(duì)豬體內(nèi)OC相關(guān)的跛腳的影響將三組19頭豬(Duroc豬和約克夏豬)隨機(jī)停止喂養(yǎng)，放在一邊，稱重。基本食物包括含有IOppm硼的商品化玉米-大豆食物。對(duì)試驗(yàn)食物組B喂給基本食物加25mg/kg作為十水合硼酸鈉(硼砂)的硼。對(duì)試驗(yàn)食物組A喂給基本食物加25mg/kg作為十水合硼酸鈉(硼砂)的硼和250mg/kg抗壞血酸。在研究開(kāi)始時(shí)、4周后和每3周直到研究結(jié)束前將豬稱重。在每次稱重時(shí)根據(jù)5點(diǎn)標(biāo)度關(guān)于健康狀況對(duì)動(dòng)物記分。(5點(diǎn)標(biāo)度1=沒(méi)有健康缺陷；2=較小的健康問(wèn)題，但是仍然足以作為飼養(yǎng)動(dòng)物保持；3=不足以健康到保持飼養(yǎng)，但是仍然可上市銷售；4=不健康的，可能屠宰時(shí)遭拒絕；5=嚴(yán)重跛腳，因?yàn)槿说木壒市枰┬邪矘?lè)死)。在所有稱重次數(shù)時(shí)由看管人和研究者進(jìn)行分級(jí)。一個(gè)有經(jīng)驗(yàn)獨(dú)立的不知道處理的定等級(jí)人評(píng)估了每頭動(dòng)物的健康狀況，通過(guò)Cohen'sKappa試驗(yàn)將他提供的等級(jí)與看管人和研究者的等級(jí)比較。將動(dòng)物關(guān)在現(xiàn)代用簾子圍住具有深草墊的牲口圈內(nèi)，隨意攝食和飲水。飲水器和喂食槽都置于混凝土墊上，但是地板的其余部分是覆蓋在石灰地面和砂子地基上的深草。地面場(chǎng)地許可限度超過(guò)theGuidefortheCareandUseofAgriculturalAnimalsinAgriculturalResearchandTeaching,FirstRevisedEdition,1999.FederationofAnimalScienceSocieties.Savoy,IL的建議。喂給研究中的豬典型的玉米-大豆食物，它包含生產(chǎn)商建議的包含比率的來(lái)自Moorman's公司的專利商品增補(bǔ)劑。分析了基本食物(沒(méi)有增補(bǔ)的硼)，發(fā)現(xiàn)它包含10ppm比率的硼，這是基于玉米-大豆粉的食物的典型用量。由看管人每天觀察動(dòng)物兩次。在十月中旬發(fā)現(xiàn)一頭豬嚴(yán)重跛腳，將它施行安樂(lè)死后對(duì)尸體剖檢。另外三頭豬，一頭跛腳的Duroc豬，一頭健康的約克夏豬和一頭健康的Duroc豬(跛腳豬的同窩崽)，將它們施行安樂(lè)死后對(duì)尸體剖檢供十一月中旬觀察用。在研究結(jié)束時(shí)將豬運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室，在那里將它們施行安樂(lè)死后對(duì)尸體剖檢。在研究結(jié)束時(shí)對(duì)B組和A組各六頭豬喂給對(duì)比食物達(dá)7天。尸體剖檢時(shí)，在化學(xué)分析以前將肝、心臟、腎、脂肪、骨骼肌、近端脛骨、血液和嘴側(cè)的口鼻部的樣品保留在-40。C下冷凍。評(píng)估中軸骨骼的全部關(guān)節(jié)看是否存在骨軟骨病的肉眼損傷并且根據(jù)5點(diǎn)標(biāo)度記分。(5點(diǎn)標(biāo)度1=沒(méi)有肉眼可見(jiàn)的異常；2=關(guān)節(jié)形成中較小的缺陷或存在的關(guān)節(jié)變紅但是沒(méi)有軟骨糜爛；3=軟骨完整但是存在軟骨的表面不規(guī)則；4=關(guān)節(jié)軟骨的裂隙或糜爛明顯；5-整個(gè)厚度軟骨損傷或軟骨震顫，明顯存在骨軟骨病切片)。用條鋸將股骨近端(股骨頭)和關(guān)節(jié)表面以及與后膝關(guān)節(jié)、后踝、肩、肘、腕相關(guān)的生長(zhǎng)板切斷，并且將約0.5至1.0cm切塊固定在福爾馬林中。用甲酸/檸檬酸鈉將骨切塊脫鉤，包埋在石蠟里，以5微米切片。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作方法將切片去石蠟。從各個(gè)關(guān)節(jié)和生長(zhǎng)板制作兩片切片，用蘇木精/曙紅(H&E)或用甲苯胺藍(lán)(pH4)/堅(jiān)牢綠染色后評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下的骨和生長(zhǎng)板。利用方差分析和適當(dāng)?shù)膖-檢驗(yàn)比較通過(guò)處理和通過(guò)硼和.抗壞血酸的因素引起的平均關(guān)節(jié)損傷記分、生長(zhǎng)速率和健康記分。將健康記分分成關(guān)于跛腳(健康記分>2)和不存在缺陷(健康<2)兩個(gè)詳細(xì)的變量，并且通過(guò)x2和對(duì)數(shù)回歸分析這兩個(gè)變量。將用H&E染色的問(wèn)題樣品進(jìn)行顯微鏡檢驗(yàn)看是否存在骨軟骨病的損傷。甲苯胺藍(lán)染色能估測(cè)蛋白聚糖從軟骨的胞外基質(zhì)(ECM)的保留或損失。由不知道處理的評(píng)估小組-合格的病理學(xué)家對(duì)每片組織切片記分。此外，選定特定的關(guān)節(jié)和結(jié)構(gòu)進(jìn)行更詳細(xì)的組織形態(tài)分析。骺的和生長(zhǎng)板的樣品得自硼處理過(guò)的和未處理的動(dòng)物。結(jié)果表明，硼增補(bǔ)劑可有效地減小生長(zhǎng)的豬骨軟骨病相關(guān)的跛腳的發(fā)病率。增補(bǔ)了硼的動(dòng)物比接受不含增補(bǔ)的硼的基本食物的那些具有更健康的關(guān)節(jié)(圖1)。增大的健康分(更高分=更嚴(yán)重的跛腳/腿不健康)與未接受硼的豬更嚴(yán)重的跛腳相關(guān)(圖2)。圖3闡述了早期迅速生長(zhǎng)(十月23日的重量)對(duì)研究結(jié)束時(shí)(十二月18日)健康分的影響。未接受硼而生長(zhǎng)迅速的豬傾向于發(fā)生腿不健康和跛腳。增補(bǔ)硼適用于迅速地生長(zhǎng)的豬的軟骨保護(hù)和預(yù)防跛腳，而未處理的組表現(xiàn)出跛腳的普遍發(fā)作和腿不健康，它顯然與豬的骨軟骨病典型軟骨損傷的存在相關(guān)。在軟骨的進(jìn)一步顯微分析中，通過(guò)曱酸脫鈣作用以及用H&E和曱苯胺藍(lán)染色而制備了一百四十一(141)個(gè)切片。曱苯胺藍(lán)(TBlue)染色提供了硫酸化糖胺聚糖(sGAG)含量的半定量測(cè)量。在硼增補(bǔ)組中始終較高的TBlue染色濃度暗示著硼增補(bǔ)的豬的軟骨中較高的sGAG含量。(sGAG分析程序已經(jīng)證明了硼的這種作用)。有經(jīng)驗(yàn)的、有機(jī)構(gòu)認(rèn)證的豬組織專業(yè)的病理學(xué)家對(duì)損傷進(jìn)行了評(píng)估。損傷被分成兩個(gè)因素。一個(gè)因素(它包含是否存在壞死、梗塞、出血或嗜酸性基質(zhì)劃痕)提供了關(guān)節(jié)面結(jié)構(gòu)完整性的量度，而另一個(gè)因素(它包括增生和異常分化)提供了與生長(zhǎng)板加寬有關(guān)的生長(zhǎng)板情況的量度。與加寬有關(guān)的生長(zhǎng)板損傷見(jiàn)于來(lái)自未增補(bǔ)組的組織中的57%,而見(jiàn)于來(lái)自接受25ppm硼的豬的組織中的19%。關(guān)節(jié)軟骨損傷(壞死、出血、梗塞、或劃痕)見(jiàn)于來(lái)自未增補(bǔ)的豬的組織中的21%，而見(jiàn)于來(lái)自接受25ppm增補(bǔ)硼的豬的組織中的4%。這些數(shù)據(jù)表明，用硼增補(bǔ)可以改善關(guān)節(jié)軟骨和生長(zhǎng)板的結(jié)構(gòu)完整性。從繼續(xù)試驗(yàn)應(yīng)用加到飼料或飲用水中的硼的無(wú)對(duì)照的跡象表明，豬在多種生產(chǎn)設(shè)置和遺傳學(xué)方面一致的和持久的正響應(yīng)。該跡象描述于實(shí)施例6中。實(shí)施例2:糖胺聚糖研究為了將軟骨的糖胺聚糖濃度保持在正常、健康的水平，硼營(yíng)養(yǎng)是必需的，所述正常、健康的水平是軟骨發(fā)揮其抵抗壓縮力的功能或維持軟骨的體重支撐能力所必需的。作為健康軟骨的主要組分的蛋白聚糖吸引并保持水分，這使它們能支撐體重。我們已經(jīng)測(cè)量過(guò)蛋白聚糖的主要亞組分，即糖胺聚糖(GAG)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有增補(bǔ)硼的豬軟骨組織中GAG顯著降低。我們的數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)資料都支持了這一論斷與GAG水平較高的軟骨相比，GAG水平低的軟骨不能更容易地發(fā)揮功能。對(duì)于如下兩個(gè)喂養(yǎng)組的豬的尸檢獲得了跗關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)一組用增補(bǔ)了50mgB/kg飼料的商品化定量喂養(yǎng)，另一組只用標(biāo)準(zhǔn)的商品化定量喂養(yǎng)。用5#(10.5mm)木塞穿孔器從40個(gè)跗和肘關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面收集軟骨塞。用木瓜蛋白酶消化樣品，采用根據(jù)Farndale等(1986)改進(jìn)的分光光度微量板分析程序分析了硫酸化糖胺聚糖(sGAG)的濃度，其中使用硫酸軟骨素(chondrotinsulfate)標(biāo)準(zhǔn)物。這種方法測(cè)定總的硫酸化糖胺聚糖，其大部分為聚集蛋白聚糖的硫酸軟骨素和硫酸角質(zhì)素組分。聚集蛋白聚糖是軟骨的大的聚集的蛋白聚糖，其負(fù)責(zé)產(chǎn)生和維持軟骨的滲透壓。因此，對(duì)sGAG濃度的定量提供了對(duì)軟骨的體重支撐和抗摩擦性能的量度，而且是軟骨品質(zhì)和耐久性的量度。喂食50ppm硼的豬的軟骨中sGAG濃度(干物質(zhì)基準(zhǔn))為11050ng/g，而在未增補(bǔ)的豬中為5045ng/g。在p〈0.Ol下，這個(gè)差異是顯著的。這些數(shù)據(jù)表明，硼的軟骨保護(hù)性能至少部分上是通過(guò)導(dǎo)致軟骨中sGAG水平提高的機(jī)制來(lái)介導(dǎo)的。實(shí)施例3:在雌性豬中的繁殖效果觀察到在受孕晚期和泌乳早期，當(dāng)喂給母豬包含50ppm增補(bǔ)硼的食物后，通過(guò)勻稱、生長(zhǎng)和一般的生長(zhǎng)發(fā)育估測(cè)的小豬質(zhì)量得以改善，而且斷奶前小豬死亡率減小了。初步的實(shí)驗(yàn)性研究證實(shí)了這些觀察結(jié)果。喂給母豬標(biāo)準(zhǔn)的玉米-大豆食物。一半母豬接受經(jīng)口喂給的硼增補(bǔ)劑以提供每kg體重1mg硼。另一半沒(méi)有接受任何增補(bǔ)。來(lái)自首批600頭豬的數(shù)據(jù)的初步分析說(shuō)明，對(duì)受孕和泌乳的母豬提供硼與沒(méi)有增補(bǔ)的組相比斷奶前死亡率減小23%至16%，出生12天的小豬體重增大8.O磅至8.5磅。為了測(cè)試硼對(duì)母豬和它們的豬仔的影響，在豬病毒的繁殖和呼吸疾病(PRRSV)流行期間在大的工業(yè)化養(yǎng)豬時(shí)建立了試驗(yàn)。在產(chǎn)小豬前1周開(kāi)始直到小豬出生14天后斷奶為止，以每天每磅體重1mg硼的比率將硼經(jīng)口喂給一組51頭獨(dú)立關(guān)在籠中的母豬。將它們的表現(xiàn)與一群50頭具有相同的遺傳和相同的飼養(yǎng)條件但沒(méi)有接受硼的母豬對(duì)比。以每天一次劑量提供硼處理并且在斷奶時(shí)中斷。對(duì)全部母豬喂給標(biāo)準(zhǔn)商品化母豬祠料。對(duì)于出生時(shí)的小豬或小豬出生時(shí)的重量沒(méi)有影響。由消費(fèi)硼的母豬養(yǎng)育的小豬出生12天后體重是9.01磅，與之相比，由對(duì)比母豬養(yǎng)育的小豬體重是8.32磅(p-O.06)。硼處理組的小豬死亡率是15.20/。，而對(duì)比組是20.3%(p=0.03)。喂給硼的母豬恢復(fù)動(dòng)情期比對(duì)比母豬平均快1.6天(p=0.047)。硼處理的母豬受孕可能性是對(duì)比母豬的1.2倍(p=0.04)。該結(jié)果有望對(duì)工業(yè)化養(yǎng)豬產(chǎn)生顯著的正影響效果。推測(cè)硼通過(guò)胞外基質(zhì)(ECM)的調(diào)節(jié)和穩(wěn)定作用而在OCD預(yù)防中發(fā)揮有益的效果。在組織例如具有豐富的由蛋白聚糖和膠原構(gòu)成的ECM的軟骨中，硼的主要作用可能通過(guò)軟骨ECM的力學(xué)(身體的)性能變化而介導(dǎo)。但是，很多其它具有重要功能的組織確實(shí)也具有ECM組分和胞外受體，它們的結(jié)構(gòu)可通過(guò)硼交聯(lián)而穩(wěn)定，硼交聯(lián)改善它們的細(xì)胞對(duì)細(xì)胞信號(hào)的功能、受體功能和粘附功能。推測(cè)硼酸鹽對(duì)生殖的作用是通過(guò)這種機(jī)制調(diào)節(jié)的。實(shí)施例4:硼對(duì)磷消化率和排泄和飼料轉(zhuǎn)化的影響在大的工業(yè)化養(yǎng)殖場(chǎng)進(jìn)行了一次28天喂養(yǎng)試驗(yàn)，定位于144頭初始體重為24kg的雜交豬。將豬隨機(jī)分配到24欄(每欄6頭)熱中性控制環(huán)境的具有鋼格柵地板的豬圏。每一欄配備了一個(gè)單孔喂料器。水可隨意從橡皮奶頭引水器獲取。對(duì)豬喂給商品化豬飼料，它按照2x2因子設(shè)計(jì)包含0.5%的磷加0或50mg/kg硼和0.5或0.65%的鈣含量。在研究的最后3天從每一欄收集糞便并且將匯集的等份樣品干燥后進(jìn)行化學(xué)分析。將氧化釔以0.05%添加到祠料中并且作為磷消化率的標(biāo)志。在研究結(jié)束時(shí)以欄為試驗(yàn)單位測(cè)定豬生長(zhǎng)和飼料消耗。通過(guò)方差和t-試驗(yàn)的單變量和多變量分析對(duì)數(shù)據(jù)分析硼和釣的效果。增補(bǔ)的硼增大了平均日增重，改善了伺料轉(zhuǎn)化率和礴消化率，而且減小了每生長(zhǎng)單位的糞便磷排泄(p<0.05)(表2)。硼或鈣含量沒(méi)有顯著改變?nèi)诊暳蠑z取(p>.20)。減小鈣含量改善了飼料轉(zhuǎn)化(p<0.0"。硼x鈣對(duì)于飼料轉(zhuǎn)化或磷排泄沒(méi)有顯著的相互影響(p>.25)。消化率和磷的糞便排泄對(duì)于畜牧業(yè)關(guān)系重大。磷是一種高價(jià)的食物組分，而動(dòng)物廢物中的磷是潛在的環(huán)境污染物。在目前的研究中，通過(guò)將硼加到食物中而使每生產(chǎn)單位的磷排泄減小15%。硼還對(duì)總的速率轉(zhuǎn)化率產(chǎn)生顯著的影響。預(yù)計(jì)硼的這些效果對(duì)減小環(huán)境污染和減小畜牧業(yè)中的生產(chǎn)成本具有顯著影響。表2.硼增補(bǔ)的效果<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實(shí)施例5:3-NPB研究假定硼在豬體內(nèi)通過(guò)四價(jià)交聯(lián)介導(dǎo)了它的效果。對(duì)約100kg體重的豬以0和l克的比率經(jīng)口喂給3-硝基苯基硼酸(3-NPB)(它是硼交聯(lián)鍵的活性阻滯劑)與以0和50ppm的比率摻入飼料的增補(bǔ)的硼結(jié)合。喂給3-NPB達(dá)10天。每天評(píng)價(jià)豬的跛腳并且在第13天將豬施行安樂(lè)死，檢查關(guān)節(jié)和其它器官。所有接受3-NPB但沒(méi)有增補(bǔ)的硼的豬在10天內(nèi)就出現(xiàn)OCD的臨床表現(xiàn)，但是只有5頭接受增補(bǔ)的硼的豬在被喂給3-NPB時(shí)發(fā)作跛腳(表3)。乂2分析表明3-NPB在誘導(dǎo)跛腳方面的顯著(p〈0.05)效應(yīng)和增補(bǔ)的硼在預(yù)防3-NPBi秀導(dǎo)跛腳方面的顯著效果。肩、后膝關(guān)節(jié)、后踝和肘關(guān)節(jié)的檢驗(yàn)顯示了，未接受增補(bǔ)的硼的、3-NPB處理過(guò)的豬比其它處理組更容易發(fā)作骨軟骨病損傷和損傷程度更嚴(yán)重，而接受增補(bǔ)的硼和沒(méi)有被喂給3-NPB的那些豬損傷發(fā)病率最低和嚴(yán)重度最小。同時(shí)被喂給3-NPB和硼的豬總的關(guān)節(jié)病理發(fā)作和嚴(yán)重度與對(duì)沒(méi)有增補(bǔ)的豬觀察到的結(jié)果相似。(圖4和5)。總結(jié)得知3-NPB起硼酸鹽的竟?fàn)幮砸种苿┑淖饔?。通常認(rèn)為豬是哺乳動(dòng)物骨軟骨病的原始模型(參見(jiàn)ReilandS.Osteochondrosisinthepig(豬的骨軟骨病),ActaRadiol1-118，1975)。終結(jié)于豬的骨軟骨病(OCD)臨床表現(xiàn)的病理生理病況的級(jí)聯(lián)一般被認(rèn)為是在發(fā)作OCD的其它哺乳動(dòng)物-特別是馬、狗、反芻動(dòng)物和人體中出現(xiàn)的那些病況。由于豬是其它哺乳動(dòng)物的OCD的模型，而且已經(jīng)證實(shí)硼適用于預(yù)防和治療豬的0CD，所以硼應(yīng)當(dāng)對(duì)其它哺乳動(dòng)物具有相似的效果，而且該效果應(yīng)當(dāng)由類似的生物化學(xué)機(jī)制介導(dǎo)。因此總結(jié)出，對(duì)已知易感染0CD但是發(fā)作率低的物種-特別是牛、馬和狗施給3-NPB將產(chǎn)生軟骨損傷，指示軟骨內(nèi)硼受體部分的存在。對(duì)三頭平均體重約250磅的健康荷蘭去勢(shì)牛犢和三頭平均體重約500磅的健康Quarter年輕母馬每天以10mg/kg體重的比率施用3-NPB。對(duì)于牛犢通過(guò)每天腹膜內(nèi)注射來(lái)施用3-NPB，而對(duì)于馬施給3-NPB和飼料混合的日劑量。所有動(dòng)物都消費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)日定量的商品化飼料和隨意攝取苜蓿-草的混合干草。首先在3-NPB處理第7天的牛犢中觀察到跛腳。在處理的第14天和處理的第21天分別對(duì)一頭牛犢和另外兩頭施行安樂(lè)死。在所有牛犢的后踝和肘關(guān)節(jié)可見(jiàn)嚴(yán)重的OCD損傷，注意到嚴(yán)重度隨3-NPB處理時(shí)間的延長(zhǎng)而增大。在口服3-NPB處理的馬中，一匹年輕母馬在處理的第10天活動(dòng)時(shí)顯示前腿跛腳的明顯跡象，在第14天將它施行安樂(lè)死。另外兩匹馬在處理的第28天^皮施行安樂(lè)死，此時(shí)兩匹馬中的一匹在活動(dòng)中可見(jiàn)跛腳。在全部馬的肩、肘、球節(jié)和踝關(guān)節(jié)都發(fā)現(xiàn)不同程度的OCD損傷。顯著的損傷是在第14天發(fā)現(xiàn)左前方Pl的接近關(guān)節(jié)表面處軟骨的1cmx1cm壞死性損傷，在第28天遠(yuǎn)側(cè)脛骨發(fā)作的皮瓣損傷，以及對(duì)另一匹馬在第28天觀察到左前球節(jié)和左肘處軟骨的嚴(yán)重變薄和明顯的軟骨磨損線。在關(guān)于年齡為10周的正常健康雜交獵狗(體重8kg)的試驗(yàn)中，以10mg每kg體重的單次日劑量施用3-NPB導(dǎo)致早在處理的12天可見(jiàn)前腿跛腳。尸體剖檢揭示遠(yuǎn)側(cè)尺骨生長(zhǎng)板中的壞死和出血的大損傷。在遠(yuǎn)側(cè)脛骨和近端尺骨的關(guān)節(jié)表面還存在軟骨糜爛的跡象。遠(yuǎn)側(cè)尺骨生長(zhǎng)板中的大損傷與豬的骨軟骨病相關(guān)的病理變化相似?？偨Y(jié)出豬是反芻動(dòng)物和非反芻動(dòng)物(包括食肉動(dòng)物)中的OCD的合適模型，而且所有哺乳動(dòng)物中存在硼受體位點(diǎn)，并且增補(bǔ)的硼有望是所有哺乳動(dòng)物的有效預(yù)防和治療藥物。表33-NPB'臨床跛腳記分'增補(bǔ)的硼含量交叉列表<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實(shí)施例6:硼在領(lǐng)域環(huán)境的豬中的應(yīng)用將硼作為硼酸以1mg/kg體重加到母豬祠料中。對(duì)繁殖或生育沒(méi)有負(fù)面影響。母豬似乎具有正常的發(fā)情能動(dòng)性和正常的受精率，對(duì)周期活動(dòng)或豬出生或者對(duì)小豬成活率沒(méi)有負(fù)面影響。三頭明顯地和嚴(yán)重地跛腳的母豬完全康復(fù)了。在一組95頭小豬中，從出生到斷奶時(shí)的死亡率是2頭小豬。該農(nóng)場(chǎng)通常的死亡率是約5至7%。這些小豬保持?jǐn)z取硼50ppm加抗壞血酸鹽125ppm。對(duì)一頭豬在約85磅時(shí)施行安樂(lè)死并且檢查。在任何關(guān)節(jié)處都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常情況。用條鋸將附屬骨骼的所有骨頭切片。骨頭礦化很好，而且生長(zhǎng)板狹窄和呈脆性分開(kāi)，包括遠(yuǎn)側(cè)尺骨生長(zhǎng)板，它是OC相關(guān)的異常的早期好發(fā)部位。依阿華農(nóng)場(chǎng)用50ppm作為硼酸的硼處理一組約100頭豬。這些豬都沒(méi)有出現(xiàn)跛腳或不健全的任何跡象。農(nóng)場(chǎng)主報(bào)告這些豬是他養(yǎng)殖過(guò)的最健康的豬。估測(cè)的以前的跛腳/不健康比率是約25至30%，而該組是零。這些豬反映了優(yōu)良的生長(zhǎng)率。沒(méi)有觀察到跛腳和后踝腫脹。從沒(méi)有用硼酸處理過(guò)的年輕的和年老的豬中取兩頭后踝腫脹的豬施行安樂(lè)死。體重約50磅的年輕的豬顯示早期后踝的OC變化。將一頭右后踝嚴(yán)重跛腳的體重約250磅的老年豬施行安樂(lè)死。觀察到后踝嚴(yán)重惡化的0CD，將骨切片時(shí)還觀察到生長(zhǎng)板異常。后踝關(guān)節(jié)的培養(yǎng)物是負(fù)的、排斥的細(xì)菌感染，說(shuō)明OC可能引起跛腳。權(quán)利要求1.一種用于降低動(dòng)物的軟骨和關(guān)節(jié)下骨中損傷的發(fā)生率和程度的方法，該方法包括給所述動(dòng)物提供包含增補(bǔ)的硼的動(dòng)物飼料，其中，所述動(dòng)物飼料中增補(bǔ)的硼的濃度是從約1至約500ppm。2.權(quán)利要求1的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼的濃度是從約1至約150ppm。3.權(quán)利要求1的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼的濃度是從約25至約50ppm。4.權(quán)利要求l-3的方法，其中，所述動(dòng)物飼料是液體。5.權(quán)利要求1-4的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼選自有機(jī)含硼化合物、無(wú)機(jī)含硼化合物、含硼礦物、具有提高的硼含量的植物材料以及微生物例如具有提高的硼含量的酵母。6.權(quán)利要求5的方法，其中，所述無(wú)機(jī)含硼化合物選自由下列物質(zhì)組成的組硼酸鈉、硼酸、硼酸釣、硼酸鎂、含卣素的硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和釣的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含釣和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、含鎂和鉤的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含4丐和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼硅酸釣、硼硅酸鈉、硼硅酸鋁、含鉤和稀土的硼硅酸鹽、硼硅酸鉛、硼硅酸鋇、硼硅酸鋰和氟硼酸鈉。7.權(quán)利要求5的方法，其中，所述有機(jī)含硼化合物選自由通過(guò)硼與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物組成的組果糖，山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖，蘇氨酸，甲硫氨酸，改性淀粉，水解淀粉，氧化淀粉，未改性淀粉，糊精，酰胺化糖，葡糖胺，甘露糖胺，甘油脂肪酸酯，水楊酸絡(luò)合物，雙草酸鹽，硼蔗糖鈣，醇，醇胺，糖酸，葡糖二酸，葡糖酸，胺化糖酸，和硼葡糖酸釣。8.權(quán)利要求5的方法，其中，所述含硼礦物選自由下列物質(zhì)組成的組硼砂、硬硼4丐石、水方硼石、四水硼砂、鈉硼解石、硅鈞硼石、賽黃晶、硼鎂石、遂硼鎂石、多水硼鎂石、天然硼酸、板硼石、硼鈉4丐石、硅硼鉤石、七水硼石少、富水鎂硼石、三斜硼釣石、白硼鉤石、四水硼鈞石和水珪硼鈉石。9.一種用于防止或降低動(dòng)物的關(guān)節(jié)面或關(guān)節(jié)下骨的壞死的發(fā)生率的方法，該方法包括給所述動(dòng)物提供包含增補(bǔ)的硼的動(dòng)物詞料，其中，所述動(dòng)物飼料中增補(bǔ)的硼的濃度是從約1至約500ppm。10.權(quán)利要求9的方法，其中，所述壞死是通過(guò)確定梗塞的數(shù)量來(lái)評(píng)定的。11.權(quán)利要求9的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼的濃度是從約1至約150ppm。12.權(quán)利要求9的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼的濃度是從約25么約50ppm。13.權(quán)利要求9-12的方法，其中，所述動(dòng)物飼料是液體。14.權(quán)利要求9-13的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼選自有機(jī)含硼化合物、無(wú)機(jī)含硼化合物、含硼礦物、具有提高的硼含量的植物材料以及微生物例如具有提高的硼含量的酵母。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述無(wú)機(jī)含硼化合物選自由下列物質(zhì)組成的組硼酸鈉、硼酸、硼酸鈣、硼酸鎂、含卣素的硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和4丐的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含鉀和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、含鎂和釣的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含釣和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼硅酸鈞、硼珪酸鈉、硼珪酸鋁、含鉀和稀土的硼硅酸鹽、硼硅酸鉛、硼硅酸鋇、硼;圭酸鋰和氟硼酸鈉。16.權(quán)利要求14的方法，其中，所述有機(jī)含硼化合物選自由通過(guò)硼與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物組成的組果糖，山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖，蘇氨酸，甲硫氨酸，改性淀粉，水解淀粉，氧化淀粉，未改性淀粉，糊精，酰胺化糖，葡糖胺，甘露糖胺，甘油脂肪酸酯，水楊酸絡(luò)合物，雙草酸鹽，硼蔗糖釣，醇，醇胺，糖酸，葡糖二酸，葡糖酸，胺化糖酸，和硼葡糖酸鉀。17.權(quán)利要求14的方法，其中，所述含硼礦物選自由下列物質(zhì)組成的組硼;少、石更硼鉤石、水方硼石、四水硼石,、鈉硼解石、石圭4丐硼石、賽黃晶、硼鎂石、遂硼鎂石、多水硼鎂石、天然硼酸、板硼石、硼鈉鉤石、硅硼4丐石、七水硼妙、、富水鎂硼石、三斜硼鉤石、白硼4丐石、四水硼鉤石和水珪硼鈉石。18.—種用于降低動(dòng)物中的增生、壞死或出血的方法，該方法包括給所述動(dòng)物提供包含增補(bǔ)的硼的動(dòng)物祠料，其中，所述動(dòng)物飼料中增補(bǔ)的硼的濃度是從約1至約500ppm。19.權(quán)利要求18的方法，其中，增生、壞死或出血的降低是通過(guò)生長(zhǎng)板寬度來(lái)量度的。20.權(quán)利要求18的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼的濃度是從約1至約150ppm。21.權(quán)利要求18的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼的濃度是從約25至約50ppm。22.權(quán)利要求18-21的方法，其中，所述動(dòng)物祠料是液體。23.權(quán)利要求18-22的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼選自有機(jī)含硼化合物、無(wú)機(jī)含硼化合物、含硼礦物、具有提高的硼含量的植物材料以及微生物例如具有提高的硼含量的酵母。24.權(quán)利要求23的方法，其中，所述無(wú)機(jī)含硼化合物選自由下列物質(zhì)組成的組硼酸鈉、硼酸、硼酸《丐、硼酸鎂、含S素的硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和鉤的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含鉤和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、含鎂和鈣的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含鉀和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼硅酸鉤、硼珪酸鈉、硼硅酸鋁、含鉤和稀土的硼硅酸鹽、硼珪酸鉛、硼珪酸鋇、硼珪酸鋰和氟硼酸鈉。25.權(quán)利要求23的方法，其中，所述有機(jī)含硼化合物選自由通過(guò)硼與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物組成的組果糖，山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖，蘇氨酸，甲硫氨酸，改性淀粉，水解淀粉，氧化淀粉，未改性淀粉，糊精，酰胺化糖，葡糖胺，甘露糖胺，甘油脂肪酸酯，水楊酸絡(luò)合物，雙草酸鹽，硼蔗糖鈣，醇，醇胺，糖酸，葡糖二酸，葡糖酸，胺化糖酸，和硼葡糖酸鉤。26.權(quán)利要求23的方法，其中，所述含硼礦物選自由下列物質(zhì)組成的組硼妙、、石更硼鉤石、水方硼石、四水硼砂、、鈉硼解石、珪4丐硼石、賽黃晶、硼鎂石、遂硼鎂石、多水硼鎂石、天然硼酸、板硼石、硼鈉4丐石、硅硼鉤石、七水硼石少、富水鎂硼石、三斜硼鈣石、白硼4丐石、四水硼鉤石和水硅硼鈉石。27.—種用于降低動(dòng)物中軟骨、生長(zhǎng)板和骨中的發(fā)育異常的方法，該方法包括給所述動(dòng)物提供包含增補(bǔ)的硼的動(dòng)物飼料，其中，所述動(dòng)物飼料中增補(bǔ)的硼的濃度是從約1至約500ppm。28.權(quán)利要求27的方法，其中，發(fā)育異常的降低是通過(guò)生長(zhǎng)板寬度來(lái)度量的。29.權(quán)利要求27的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼的濃度是從約1至約150ppm。30.權(quán)利要求27的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼的濃度是從約25至約50ppm。31.權(quán)利要求27-30的方法，其中，所述動(dòng)物飼料是液體。32.權(quán)利要求27-31的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼選自有才幾含硼化合物、無(wú)機(jī)含硼化合物、含硼礦物、具有提高的硼含量的植物材料以及微生物例如具有提高的硼含量的酵母。33.權(quán)利要求32的方法，其中，所述無(wú)機(jī)含硼化合物選自由下列物質(zhì)組成的組硼酸鈉、硼酸、硼酸釣、硼酸鎂、含囟素的硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和铞的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含釣和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、含鎂和鈣的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含鉤和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼硅酸釣、硼硅酸鈉、硼硅酸鋁、含4丐和稀土的硼硅酸鹽、硼硅酸鉛、硼硅酸鋇、硼硅酸鋰和氟硼酸鈉。34.權(quán)利要求32的方法，其中，所述有機(jī)含硼化合物選自由通過(guò)硼與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物組成的組果糖，山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖，蘇氨酸，甲硫氨酸，改性淀粉，水解淀粉，氧化淀粉，未改性淀粉，糊精，酰胺化糖，葡糖胺，甘露糖胺，甘油脂肪酸酯，水楊酸絡(luò)合物，雙草酸鹽，硼庶糖4丐，醇，醇胺，糖酸，葡糖二酸，葡糖酸，胺化糖酸，和硼葡糖酸鈣。35.權(quán)利要求32的方法，其中，所述含硼礦物選自由下列物質(zhì)組成的組硼》少、石更硼釣石、水方硼石、四水硼砂、、鈉硼解石、珪鉤硼石、賽黃晶、硼鎂石、遂硼鎂石、多水硼鎂石、天然硼酸、板硼石、硼鈉釣石、硅硼鉤石、七水硼砂、富水鎂硼石、三斜硼4丐石、白硼鉤石、四水硼鉤石和水珪硼鈉石。36.—種用于降低動(dòng)物中關(guān)節(jié)軟骨損傷的方法，該方法包括給所述動(dòng)物提供包含增補(bǔ)的硼的動(dòng)物飼料，其中，所述動(dòng)物祠料中增補(bǔ)的硼的濃度是從約1至約500ppm。37.權(quán)利要求36的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼的濃度是從約1至約150ppm。38.權(quán)利要求36的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼的濃度是從約25至約50ppm。39.權(quán)利要求36-38的方法，其中，所述動(dòng)物飼料是液體。40.權(quán)利要求36-39的方法，其中，所述增補(bǔ)的硼選自有機(jī)含硼化合物、無(wú)機(jī)含硼化合物、含硼礦物、具有提高的硼含量的植物材料以及微生物例如具有提高的硼含量的酵母。41.權(quán)利要求40的方法，其中，所述無(wú)機(jī)含硼化合物選自由下列物質(zhì)組成的組硼酸鈉、硼酸、硼酸釣、硼酸鎂、含卣素的硼酸鹽、硼酸銨、硼酸鉀、含鐵和鎂的硼酸鹽、硼酸鉭、硼酸鈹、含鐵和鎳的硼酸鹽、含碳酸鹽的硼酸鹽、含鈉和4丐的硼酸鹽、含砷酸鹽的硼酸鹽、含4丐和稀土的硼酸鹽、含硫酸鹽的硼酸鹽、含鎂和釣的硼酸鹽、硼酸錳、硼酸鋁、含鉀和鍶的硼酸鹽、含磷酸鹽的硼酸鹽、硼酸錫、硼酸鍶、硼酸鋅、硼硅酸鉤、硼硅酸鈉、硼硅酸鋁、含釣和稀土的硼硅酸鹽、硼硅酸鉛、硼硅酸鋇、硼硅酸鋰和氟硼酸鈉。42.權(quán)利要求40的方法，其中，所述有機(jī)含硼化合物選自由通過(guò)硼與下列物質(zhì)形成的絡(luò)合物和化合物組成的組果糖，山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖，蘇氨酸，曱硫氨酸，改性淀粉，水解淀粉，氧化淀粉，未改性淀粉，糊精，酰胺化糖，葡糖胺，甘露糖胺，甘油脂肪酸酯，水楊酸絡(luò)合物，雙草酸鹽，硼蔗糖釣，醇，醇胺，糖酸，葡糖二酸，葡糖酸，胺化糖酸，和硼葡糖酸釣。43.權(quán)利要求40的方法，其中，所述含硼礦物選自由下列物質(zhì)組成的組硼妙、、石更硼鉤石、水方硼石、四水硼妙、、鈉硼解石、珪鉤硼石、賽黃晶、硼鎂石、遂硼鎂石、多水硼鎂石、天然硼酸、板硼石、硼鈉釣石、硅硼釣石、七水硼妙、、富水鎂硼石、三斜硼釣石、白硼釣石、四水硼鈞石和水珪硼鈉石。44.權(quán)利要求l、9、18、27或36的方法，其中，所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。45.權(quán)利要求44的方法，其中，所述哺乳動(dòng)物是人。46.權(quán)利要求44的方法，其中，所述哺乳動(dòng)物選自豬、馬、騾、驢、牛、綿羊、山羊、駝羊、狗和貓。全文摘要本發(fā)明提供了通過(guò)將增補(bǔ)的含硼化合物施給動(dòng)物和人而預(yù)防和治療骨軟骨病和跛腳的組合物和方法。在動(dòng)物飼料組合物中提供增補(bǔ)的含硼化合物或者作為動(dòng)物飼料的增補(bǔ)劑。本發(fā)明還提供增補(bǔ)了含硼化合物并具有減少了磷含量的動(dòng)物飼料組合物。本發(fā)明還提供了減少動(dòng)物排泄的磷含量的方法，增大動(dòng)物吸收磷的效率的方法，通過(guò)將增補(bǔ)的硼施給動(dòng)物而減小環(huán)境磷污染的方法。本發(fā)明還提供了通過(guò)將增補(bǔ)的含硼化合物喂給懷孕的、哺乳的或泌乳的動(dòng)物而減小動(dòng)物斷奶前的死亡率的方法。文檔編號(hào)A61K33/22GK101448509SQ200680054726公開(kāi)日2009年6月3日申請(qǐng)日期2006年12月6日優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日發(fā)明者E·W·約翰遜申請(qǐng)人:美國(guó)硼砂公司