專利名稱：：2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羥基丙基)氯取代的衍生物、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有優(yōu)良抗菌、抗滴蟲活性的2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羥基丙基)氯取代的衍生物、制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：硝基咪唑類化合物是一類抗厭氧菌藥物，已經(jīng)上市的化合物有二甲硝唑Dimetridazole、塞克硝唑Secnidazole、甲硝唑Metronidazole、奧硝唑Omidazole、替硝唑Tinidazole、班硝唑Bamnidazole、甲硝咪乙啶Panidazol等。奧硝唑是一種繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑類衍生物，具有良好的抗厭氧菌和抗滴蟲作用。奧硝唑的原藥和中間代謝物均有活性，作用于厭氧菌、阿米巴蟲、賈第蟲和毛滴蟲細(xì)胞的DNA，使其螺旋結(jié)構(gòu)斷裂或阻斷其轉(zhuǎn)錄復(fù)制而致死亡。我們將奧硝唑Cl進(jìn)行取代，篩選出一系列新的化合物，這些化合物不同于以往文獻(xiàn)報(bào)道的化合物。經(jīng)過相應(yīng)的藥理和藥效學(xué)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)具有意想不到的效果。該類化合物比奧硝唑有更高療效，更小副作用，更強(qiáng)藥效。具有顯著的抗菌和抗滴蟲藥效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了通式通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、光學(xué)異構(gòu)體，3-甲基哌啶2-甲基哌啶二苯基-4-哌啶甲醇4-甲酸哌啶1,4-二氮雜環(huán)庚烷本發(fā)明公開了2-甲基-5-硝基咪唑-卜(3-氯-2-羥基丙基)氯取代衍生物的S型異構(gòu)體、R型異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)如下，戶RN。2W02N02(消旋體)(S型異構(gòu)體)(R型異構(gòu)體)本發(fā)明還公開了通式(I)化合物的制備方法，包括如下步驟在有機(jī)溶劑中加入1-(3-溴-2-羥基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑即通式(11)，加入催化劑、堿和3-甲基哌啶、或l，4-氮雜環(huán)庚烷、或二苯基-4-哌啶甲醇、或2-甲基哌啶、或4-甲酸哌啶，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)5-20h。反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘千得到類白色固體。,CH3OH叫II進(jìn)一步說，以上制備方法中，有機(jī)溶劑可為對(duì)反應(yīng)無任何不良影響的溶劑，優(yōu)選適用乙酸乙酯、氯仿或二氯甲垸；催化劑為碘化鉀、碘化鈉；堿為氨水、碳酸氫鈉、三乙胺或二乙胺本發(fā)明還公開了包括了通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、光學(xué)異構(gòu)體為活性成分的抗菌、抗滴蟲藥物組合物。當(dāng)這些組合物用于臨床目的時(shí)，可通過其與藥學(xué)上可接受的惰性載體結(jié)合將其配制成口服、非胃腸道使用或局部使用的固體、半固體、液體藥物制劑?？捎糜谠撃康牡乃帉W(xué)上可接受的惰性載體可為固體或液體，可制備成片劑、膠囊劑、干混懸劑、栓劑、注射劑。本發(fā)明還公開了通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、光學(xué)異構(gòu)體在制備抗厭氧菌、抗滴蟲藥物中的用途。本發(fā)明中，藥學(xué)上可接受的鹽包括與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸、苯磺酸。具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行闡述。實(shí)施例1制備2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(3-甲基哌啶)-2-羥基丙基)l-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml氯仿作溶劑，加入相應(yīng)的3-甲基哌啶14.8g和三乙胺20g和碘化鈉5g，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體20g。實(shí)施例2制備2-甲基-5-硝基咪唑-l-(3-(2-甲基哌啶)-2-羥基丙基)1-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml乙酸乙酯作溶劑，加入相應(yīng)的2-甲基哌啶14.8g和碳酸氫鈉20g、碘化鈉5g，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體21g。實(shí)施例3制備2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(二苯基-4-哌啶甲醇)-2-羥基丙基)l-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml二氯甲烷作溶劑，加入相應(yīng)的二苯基-4-哌啶甲醇40g和三乙胺20g、碘化鈉5g，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體31g。實(shí)施例4制備2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(4-甲酸哌啶)-2-羥基丙基)l-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ral氯仿作溶劑，加入相應(yīng)的4-甲酸哌啶19g和二乙胺20g、碘化鈉5g,攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體23g。實(shí)施例5制備2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(1，4-二氮雜環(huán)庚垸)-2-羥基丙基)l-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml氯仿作溶劑，加入相應(yīng)的1，4-二氮雜環(huán)庚垸15g和氨水20g、碘化鈉5g，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體22g。實(shí)施例6制備2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(1，4-二氮雜環(huán)庚垸)-2-羥基丙基)l-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml氯仿作溶劑，加入相應(yīng)的1，4-二氮雜環(huán)庚垸15g和三乙胺20g、碘化鉀5g，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體20.7g。實(shí)施例7制備2-甲基-5-硝基咪唑-l-(3-(1，4-二氮雜環(huán)庚垸)-2-羥基丙基)1-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml乙酸乙酯作溶劑，加入相應(yīng)的l，4-二氮雜環(huán)庚烷15g和二乙胺20g、碘化鉀5g，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體22.5g。實(shí)施例8制備S-2-甲基-5-硝基咪唑-l-(3-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷)-2-羥基丙基)S-l-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml乙酸乙酯作溶劑，加入相應(yīng)的l，4-二氮雜環(huán)庚烷15g和二乙胺20g、碘化鉀5g，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體21g。實(shí)施例9包衣片的制備片芯處方實(shí)施例2化合物125g乳糖500g淀粉400g羥丙纖維素40g10%聚維酮適量硬脂酸鎂5g取上述成分混合均勻，制粒后過篩整粒，干燥，壓片制成1000片片芯。包衣液處方歐巴代5g，80%乙醇適量包衣。實(shí)施例10膠囊劑的制備實(shí)施例5化合物250g淀粉25g羧甲基淀粉鈉50g低取代羥丙纖維素25g吐溫80適量聚乙烯吡咯垸酮5%乙醇液適量十二烷基硫酸鈉20g制備方法-取處方量原輔料，分別過篩，加入5%聚乙烯吡咯垸酮5%乙醇液和吐溫80制軟材，取20目篩制粒，在室溫涼干，加入十二烷基硫酸鈉，混合均勻，裝入0號(hào)膠囊，即得1000粒膠囊。實(shí)施例11取1.25g實(shí)施例3化合物，加入適量注射用水使溶解，加入波洛沙姆25g，加入氯化鈉10g，右旋糖苷25g，加入葡萄糖10g,甘露醇12.5g，混合均勻，加入注射用水至1000毫升，制成io瓶靜脈注射制劑。以下通過試驗(yàn)來進(jìn)一步說明，本發(fā)明藥物與目前現(xiàn)有技術(shù)中的奧硝唑相比較，具有更好的抗菌、抗滴蟲藥效和較低的毒性。實(shí)施例12我們采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行體外抗厭氧菌的試驗(yàn)，選用了120株臨床分離厭氧菌，采用瓊脂稀釋法檢測實(shí)施例1-5化合物及對(duì)照藥奧硝唑的最小抑菌濃度(MIC)，具體如下結(jié)果見表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2實(shí)施例1-5化合物的體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在昆明種小白鼠腹腔感染的保護(hù)作用優(yōu)于奧硝唑。實(shí)施例14實(shí)施例1-5五種化合物注射液急性毒性試驗(yàn)研究實(shí)施例1-5五種化合物注射液的藥液濃度均為10%(100mg/ml)，20ml/瓶，分別為藥液A、B、C、D、E，均由四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司提供，并以奧硝唑作對(duì)照試驗(yàn)。動(dòng)物250只昆明種小鼠，SPF級(jí)，雌雄各半，體重18-22g，由四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所提供，合格證號(hào)SCXK(川)2004-16。每只小鼠均按10ml/kg給藥，分別觀察小鼠尾靜脈注射相應(yīng)濃度的藥物后14天內(nèi)出現(xiàn)的中毒癥狀，死亡情況及死亡時(shí)間、體重變化及進(jìn)食情況，對(duì)死亡小鼠立即解剖，肉眼觀察記錄主要損害的器官及病理變化情況，并將主要臟器保存于10%甲醛溶液中。最后清點(diǎn)各組動(dòng)物的死亡數(shù)，計(jì)算出各藥物的LDs。。結(jié)果見表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表3A、B、C、D五種注射液的LDs。表試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物的急性毒性均低于奧硝唑。實(shí)施例15實(shí)施例5化合物抗毛滴蟲感染和抗溶組織阿米巴蟲感染的藥效。對(duì)實(shí)施例5化合物和奧硝唑進(jìn)行抗毛滴蟲感染和抗溶組織阿米巴蟲感染體外藥效比較。取實(shí)施例5化合物和奧硝唑采用培養(yǎng)液稀釋到4、40、400ug/ml三種濃度，分別加入至培養(yǎng)管內(nèi)，向管內(nèi)加入蟲體，當(dāng)含藥或?qū)φ张囵B(yǎng)管內(nèi)的蟲于36土0.5。C培養(yǎng)48小時(shí)后，從培養(yǎng)管低部吸取培養(yǎng)液滴于載玻片上，復(fù)上蓋玻片鏡檢，發(fā)現(xiàn)蟲體者為陽性，并做相對(duì)性定量比較，未發(fā)現(xiàn)蟲體者為陰性。為避免漏檢，將陰性培養(yǎng)物再作不加藥的正常傳代培養(yǎng)，48小時(shí)后再觀察，做出結(jié)果判斷。具體試驗(yàn)結(jié)果見表4。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4實(shí)施例5化合物抗毛滴蟲感染和抗溶組織阿米巴蟲感染的藥效試驗(yàn)注+表示每高倍鏡滴蟲數(shù)為1-20個(gè);++表示21-50個(gè);+++為51-100個(gè);++++為>100*表示未作轉(zhuǎn)接種培養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例5化合物相對(duì)于奧硝唑在體外具有更好的抗毛滴蟲感染和抗溶組織阿米巴蟲感染的作用。通過以上的一系列實(shí)施例證明，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較，具有如下優(yōu)點(diǎn)1、抗菌作用方面具有更高療效；2、抗滴蟲效果也比現(xiàn)有技術(shù)更好；3、毒副作用更小。權(quán)利要求1.結(jié)構(gòu)如下的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、光學(xué)異構(gòu)體，其中R表示3-甲基哌啶2-甲基哌啶二苯基-4-哌啶甲醇4-甲酸哌啶1，4-二氮雜環(huán)庚烷2、權(quán)利要求1所述2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羥基丙基)氯取代衍生物，其特征在于，所述化合物(I)是其消旋體、S型異構(gòu)體、R型異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)如下W2N02N02消旋體S型異構(gòu)體R型異構(gòu)體。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、光學(xué)異構(gòu)體，其中R表示1，4-二氮雜環(huán)庚烷。4、通式(I)化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟在有機(jī)溶劑中加入1-(3-溴-2-羥基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑即通式(n)，加入催化劑、堿和3-甲基哌啶、或l，4-氮雜環(huán)庚垸、或二苯基-4-哌啶甲醇、或2-甲基哌啶、或4-甲酸哌啶，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)5-20h，反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體。5、根據(jù)權(quán)利要求1中所述的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于，有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷。6、根據(jù)權(quán)利要求1中所述的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于，催化劑為碘化鉀、碘化鈉。7、根據(jù)權(quán)利要求1中所述的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于，堿為氨水、碳酸氫鈉、三乙胺或二乙胺。8、以權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、光學(xué)異構(gòu)體為活性成分的抗菌、抗滴蟲藥物組合物。9、通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、光學(xué)異構(gòu)體在制備抗厭氧菌、抗滴蟲藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)如下的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、光學(xué)異構(gòu)體，其中，R分別為3-甲基哌啶，2-甲基哌啶，二苯基-4-哌啶甲醇，4-甲酸哌啶，1，4-二氮雜環(huán)庚烷，一系列實(shí)施例證明，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較，具有如下優(yōu)點(diǎn)抗菌作用方面具有更高療效；抗滴蟲效果也比現(xiàn)有技術(shù)更好；毒副作用更小。文檔編號(hào)A61K31/437GK101274932SQ200710048779公開日2008年10月1日申請(qǐng)日期2007年3月30日優(yōu)先權(quán)日2007年3月30日發(fā)明者李麗川申請(qǐng)人:四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司