專利名稱：一種藥物組合物、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物、其制備方法及其用途，具體地說涉及一種由炎琥寧、頭孢類抗生素和可藥用輔料組成的藥物組合物，其制備方法及其在制備治療由各類敏感病毒和敏感病菌引起的呼吸道感染、胃腸道感染、膽道感染、尿路感染、婦科感染、五官科感染、皮膚軟組織感染、骨及關(guān)節(jié)感染及預(yù)防手術(shù)感染方面藥物上的用途。
背景技術(shù)：
炎琥寧是脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，其化學(xué)名稱為14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽，是從中藥提取其有效成份經(jīng)半合成后制成新型藥物，該產(chǎn)品有著優(yōu)良的純度和溶解度。炎琥寧近年來在臨床上用于治療病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，取得了令人滿意療效。但對于病原體未能明確的情況下，單用抗病毒藥物，或單用抗菌藥物臨床效果是不理想的。
以炎琥寧作為藥物活性成份之一，組成抗菌抗病毒藥物組合物，公開號CN1554337A的中國專利文獻(xiàn)報(bào)道了由黃芩苷與水溶性的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀半酯鹽以重量比1∶0.2-5為有效藥用成份與可以接受的輔助添加成份組成具有抗菌抗病毒作用的藥物組合物，組成的藥物可以包括口服型、注射型或外用型等多種藥物制劑。
由于抗細(xì)菌藥物的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌性疾病大多得到有效控制，但病毒感染性疾病的病因治療在臨床上仍然很少被采用。對于病毒細(xì)菌混合感染的疾病，或病原體未能明確的疾病，聯(lián)合抗菌藥物及抗病毒藥物使用臨床效果比單用抗菌藥物，或單用抗病毒藥物效果理想。目前多重耐藥性菌株大量出現(xiàn)及新病毒的出現(xiàn)，使難治性感染越來越多，選擇天然藥物與抗生素組配，起到互補(bǔ)、協(xié)同增效作用，同時不易產(chǎn)生耐藥性，是本發(fā)明想要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物，該藥物組合物由炎琥寧、頭孢類抗生素和可藥用輔料組成，是一種具有抗菌抗病毒作用的新型藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供含一種藥物組合物注射劑的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供一種藥物組合物在制備治療由各類敏感病毒和敏感病菌引起的呼吸道感染、胃腸道感染、膽道感染、尿路感染、婦科感染、五官科感染、皮膚軟組織感染、骨及關(guān)節(jié)感染及預(yù)防手術(shù)感染方面的用途。
本發(fā)明的目的可以通過下列技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述的藥物組合物由炎琥寧、頭孢類抗生素和可藥用輔料組成，其中炎琥寧為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，頭孢類抗生素選自頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢硫脒、頭孢沙定、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢替安、頭孢孟多酯、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢他啶、頭孢他美酯、頭孢特侖酯、頭孢托侖酯、頭孢地嗪、頭孢布烯、頭孢吡肟、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢唑喃、頭孢甲肟、頭孢尼西、頭孢地尼、頭孢米諾、頭孢替坦、頭孢美唑、頭孢噻利、頭孢替唑、拉氧頭孢、氟氧頭孢、頭孢西酮、頭孢拉宗或頭孢卡品酯中的一種或多種。
本發(fā)明所述的藥物組合物，其特征在于所述的組合物含有炎琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)和頭孢類抗生素，其中炎琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)與頭孢類抗生素重量比為1∶0.1-26。
其中頭孢類抗生素優(yōu)選選自為頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢地尼、頭孢哌酮、氟氧頭孢、頭孢唑林、頭孢唑肟、頭孢硫脒、頭孢噻肟、頭孢噻吩、拉氧頭孢、頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢丙烯、頭孢泊肟、頭孢特侖新戊酯、頭孢克肟、頭孢他美、頭孢西酮、頭孢替坦、頭孢美唑、頭孢噻利、頭孢唑蘭、頭孢甲肟、頭孢曲松、頭孢匹羅、頭孢匹胺、頭孢米諾、頭孢孟多酯、頭孢尼西、頭孢拉宗或頭孢卡品酯中的一種或多種。
藥物組合物中炎琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)與頭孢類抗生素重量比優(yōu)選為1∶0.5-16，更優(yōu)選為1∶1-13。
制備所述的藥物組合物的方法，包括炎琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)與頭孢類抗生素按比例混配，其中炎琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)與頭孢類抗生素重量比為1∶0.1-26，經(jīng)后處理制得藥物組合物制劑。
本發(fā)明所述的藥物組合物制劑，以炎琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)與頭孢類抗生素或其溶劑化物或其任意的結(jié)晶形態(tài)為藥物活性成分，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余為可藥用輔料。
本發(fā)明所述的藥物組合物制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括1、注射劑注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液。
2、口服劑片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、糖漿劑、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑；3、外用劑栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑；4、緩釋劑、控釋劑。
本發(fā)明所述的制劑，優(yōu)選注射劑，更優(yōu)選注射用無菌粉末。所述的的注射用無菌粉末為注射用凍干粉針或注射用粉針劑。
所述注射液的組成為炎琥寧 80-400g頭孢類抗生素500-3000g氯化鈉 450-900g枸櫞酸 20-40g鹽酸半胱氨酸30-60g加注射用水至100L以上處方制成1000瓶；所述注射液的組成優(yōu)選為炎琥寧 80g頭孢類抗生素500-1040g氯化鈉 900g枸櫞酸 20g鹽酸半胱氨酸30g加注射用水至100L以上處方制成1000瓶；或炎琥寧 200g頭孢類抗生素500-2600g
氯化鈉 900g枸櫞酸 30g鹽酸半胱氨酸50g加注射用水至100L以上處方制成1000瓶。
所述注射液的制備方法，包括以下步驟1.取氯化鈉、枸櫞酸、鹽酸半胱氨酸置無菌容器內(nèi)，加入配制全量30％的注射用水?dāng)嚢枞芙?，?mol/l的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值6.0-8.0，加入0.10％(w/v)藥用炭吸附20分鐘，過濾脫炭，得輔料配液。
2.按所述炎琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)與頭孢類抗生素原料藥重量比取炎琥寧和頭孢類抗生素原料藥置無菌容器內(nèi)，加入配制全量5％的注射用水?dāng)嚢枞芙?，加?.05％(w/v)藥用炭吸附20分鐘，過濾脫炭，得主藥配液。
3.將輔料配液和主藥配液混合后補(bǔ)加注射用水至全量。
4.檢測炎琥寧、頭孢類抗生素原料藥、氯化鈉的含量及溶液的pH值。
5.檢測合格后，用φ0.22um的微孔濾膜精濾，得到的精濾液灌裝于輸液瓶中，充氮，壓丁基橡膠塞，軋鋁蓋。
6.115℃熱壓滅菌30分鐘。
7.燈檢，包裝，8.全檢，入庫。
本發(fā)明所述濃度單位(w/v)是指重量/體積比濃度，其對應(yīng)的單位是(克/毫升)。
所述藥物組合物注射液中炎琥寧不穩(wěn)定性，需要加入一定量的抗氧劑。本發(fā)明人采用鹽酸半胱氨酸為所述藥物組合物注射液的抗氧劑；所述藥物組合物注射液對pH值也有一定的要求，本發(fā)明人采用加入枸櫞酸控制其pH值，并且其還有一定抗氧作用。
其中所述注射用無菌粉末也采用無菌分裝工藝和冷凍干燥工藝制備。
所述注射用無菌粉末的無菌分裝工藝包括1.取無菌頭孢類抗生素原料藥和炎琥寧；2.在無菌室內(nèi)粉碎、按炎琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)與頭孢類抗生素重量比混勻；3.在無菌室內(nèi)用分裝機(jī)分裝入已洗凈滅菌好的包裝瓶中，壓塞；
4.軋蓋；5.檢驗(yàn)、包裝。
所述注射用無菌粉末的冷凍干燥工藝包括1.按炎琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)與頭孢類抗生素重量比將炎琥寧和頭孢類抗生素原料藥及輔料用適量的注射用水溶解，調(diào)PH值；2.加入藥用活性炭，攪拌脫色；脫炭、過濾；3.定容、檢測、精濾；4.分裝入已洗凈滅菌好的包裝瓶中，半壓塞；5.入凍干機(jī)冷凍干燥；6.壓塞、軋蓋；7.檢驗(yàn)、包裝。
所述口服劑、外用劑、緩釋劑、控釋劑按本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)的制備方法進(jìn)行制備。
對于由各類敏感病毒和敏感病菌引起的呼吸道感染、胃腸道感染、膽道感染、尿路感染、婦科感染、五官科感染、皮膚軟組織感染、骨及關(guān)節(jié)感染及預(yù)防手術(shù)感染方面疾病，臨床常單純使用抗生素治療，因容易出現(xiàn)耐藥性，而使療效不滿意。炎琥寧是具有高度生物化學(xué)活性的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，穩(wěn)定性好，無西藥抗生素的耐藥性。具有以下藥理作用，抗病毒對腺病毒III(ADV3)、流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)等有滅活作用；抗菌對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、甲型鏈球菌、大腸桿菌、福氏痢疾桿菌等有明顯抑制作用；抗炎對多種炎癥反應(yīng)有抑制作用；解熱對病毒或細(xì)菌感染所致的發(fā)熱有較強(qiáng)的抑制作用。
本發(fā)明所述的藥物組合物以頭孢類抗生素和炎琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)作為有效藥用成份，不僅在綜合的抗菌、抗病毒作用方面具有明顯的協(xié)同作用，其結(jié)果優(yōu)于其中各個有效藥用成份的單獨(dú)使用，而且延緩耐藥菌株的產(chǎn)生，降低耐藥性的發(fā)生，尤其在病原體未能明確時的是一個較好的選擇。具有令人滿意的開發(fā)前景和價值。
具體實(shí)施例方式
下面實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。除非另有說明，本發(fā)明中濃度單位(w/v)是指重量/體積比濃度，其對應(yīng)的單位是(克/毫升)。
實(shí)施例1注射劑的制備取氯化鈉900克，枸櫞酸20克，鹽酸半胱氨酸30克置無菌容器內(nèi)，加入配制全量30％的注射用水?dāng)嚢枞芙?，?mol/l的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值在6.8左右，加入0.10％(克/毫升)藥用炭吸附20分鐘，過濾脫炭，得輔料配液。再取炎琥寧80克和頭孢噻吩2000克置無菌容器內(nèi)，加入配制全量5％的注射用水?dāng)嚢枞芙?，加?.05％(克/毫升)藥用炭吸附20分鐘，過濾脫炭，得主藥配液。將兩種溶液混合后補(bǔ)加注射用水至100升；檢測合格后，用φ0.22um的微孔濾膜精濾，得到的精濾液灌裝于100ml的輸液瓶中，共1000瓶，充氮，壓丁基橡膠塞，軋鋁蓋；置115℃熱壓滅菌30分鐘；燈檢，包裝，全檢，入庫。
實(shí)施例2取氯化鈉900克、枸櫞酸30克、鹽酸半胱氨酸50克置無菌容器內(nèi)，加入配制全量30％的注射用水?dāng)嚢枞芙?，?mol/l的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值在6.8左右，加入0.10％(克/毫升)藥用炭吸附20分鐘，過濾脫炭。再取炎琥寧200克和頭孢唑啉2000克置無菌容器內(nèi)，加入配制全量5％的注射用水?dāng)嚢枞芙?，加?.05％(克/毫升)藥用炭吸附20分鐘，過濾脫炭，主藥配液。將兩種溶液混合后補(bǔ)加注射用水至100升；檢測合格后，用φ0.22um的微孔濾膜精濾，得到的精濾液灌裝于100ml的輸液瓶中，共1000瓶，充氮，壓丁基橡膠塞，軋鋁蓋；置115℃熱壓滅菌30分鐘；燈檢，包裝，全檢，入庫。
實(shí)施例3冷凍干燥工藝粉針劑的制備取200g炎琥寧，1000g頭孢曲松鈉，加注射用水至約1800ml，攪拌使溶，調(diào)PH值6.0-7.5，加0.03％(克/毫升)的藥用活性炭，攪拌脫色，過濾脫炭，補(bǔ)加無菌注射用水至2000ml，攪勻，檢測合格后，用微孔濾膜精濾，濾液分裝于洗凈滅菌好的管制抗生素瓶，每瓶2ml，共1000瓶，半壓塞，入凍干機(jī)冷凍干燥，壓塞、軋蓋，檢驗(yàn)，包裝。成品每瓶含炎琥寧0.2g和頭孢曲松鈉1g。用于肺炎、支氣管炎、腹膜炎、胸膜炎，以及皮膚和軟組織、尿路、膽道、骨及關(guān)節(jié)、五官、創(chuàng)面等部位的感染。1次1瓶，1日1次，重癥2次。
實(shí)施例4冷凍干燥工藝粉針劑的制備取160g炎琥寧，1000g氟氧頭孢鈉，加注射用水至約1800ml，攪拌使溶，調(diào)PH值6.0-7.5，加0.03％(克/毫升)的藥用活性炭，攪拌脫色，過濾脫炭，補(bǔ)加無菌注射用水至2000ml，攪勻，檢測合格后，用微孔濾膜精濾，濾液分裝于洗凈滅菌好的管制抗生素瓶，每瓶1ml，共2000瓶，壓半塞，入凍干機(jī)冷凍干燥，壓塞、軋蓋，檢驗(yàn)，包裝。成品每瓶含炎琥寧0.08g和氟氧頭孢鈉0.5g。用于咽炎、扁桃體炎、肺炎、支氣管炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、膽道感染、腹膜炎、盆腔炎，子宮及附屬組織炎癥、中耳炎、心內(nèi)膜炎、創(chuàng)口感染、敗血癥等。1次1-2瓶，1日2次，重癥3次或遵醫(yī)囑。
實(shí)施例5無菌分裝工藝粉針劑的制備取160g無菌炎琥寧和2000g無菌頭孢噻肟鈉，在無菌室內(nèi)用混粉機(jī)混合均勻，用螺桿分裝機(jī)分裝入已洗凈滅菌好的抗生素瓶中，共2000瓶，壓塞，軋蓋，檢驗(yàn)，包裝。成品每瓶含炎琥寧0.08g和頭孢噻肟鈉1g。用于呼吸道、消化道、腹腔、膽道、泌尿道、皮膚和軟組織、五官、骨及關(guān)節(jié)、生殖器等部位的感染，對燒傷、外傷引起的感染以及敗血癥、中樞感染也有效。1次1瓶，1日2次，重癥3次或遵醫(yī)囑。
實(shí)施例6無菌分裝工藝粉針劑的制備取160g無菌炎琥寧和2000g無菌頭孢呋辛鈉，在無菌室內(nèi)用混粉機(jī)混合均勻，用螺桿分裝機(jī)分裝入已洗凈滅菌好的抗生素瓶中，共2000瓶，壓塞，軋蓋，檢驗(yàn)，包裝。成品每瓶含炎琥寧0.08g和頭孢呋辛鈉1g。用于呼吸道、皮膚和軟組織、骨及關(guān)節(jié)、胸腔、腹腔、泌尿生殖系統(tǒng)及中樞等部位的感染，也用于敗血癥。1次1瓶，重癥2瓶，1日2次，或遵醫(yī)囑。
實(shí)施例7輸液劑的制備取200g炎琥寧和1000g拉氧頭孢鈉，加注射用水至約10000ml，攪拌使溶，調(diào)PH值6.0-7.5，加0.02％(克/毫升)的藥用活性炭，攪拌脫色，過濾脫炭，補(bǔ)加無菌注射用水至100000ml，攪勻，檢測合格后，用微孔濾膜精濾，濾液分裝于洗凈滅菌好的輸液瓶或輸液袋中，每瓶100ml，共1000瓶，壓塞，加蓋封口，檢驗(yàn)，包裝。成品每瓶(袋)含炎琥寧0.2g和拉氧頭孢鈉1g。用于肺炎、氣管炎、腹膜炎、胸膜炎，以及皮膚和軟組織、骨及關(guān)節(jié)、五官、創(chuàng)面等部位的感染，還可用于敗血癥和腦膜炎。1次1瓶，1日2次，重癥加量或遵醫(yī)囑。
實(shí)施例8顆粒劑的制備取160g炎琥寧和200g頭孢克肟，適量淀粉、糊精和矯味劑或其他輔料，混合均勻，制粒，干燥，整粒，檢驗(yàn)，包裝。共2000袋。每袋含炎琥寧0.08g和頭孢克肟0.1g。用于肺炎、支氣管炎、泌尿道炎、淋病、膽囊炎、膽管炎、猩紅熱、中耳炎、副鼻竇炎等。溫開水沖服。1次1袋，重癥2袋，1日2次。
實(shí)施例9片劑的制備取160g炎琥寧和200g頭孢泊肟酯，加適量淀粉、糊精或其他輔料，制粒，干燥，再加適量滑石粉、硬脂酸鎂等輔料，壓片，包衣，干燥，檢驗(yàn)，包裝。共2000片。每片含炎琥寧0.08g和頭孢泊肟酯0.1g。用于肺炎、支氣管炎、泌尿系統(tǒng)、皮膚組織、中耳、扁桃體等部位的感染。溫開水送服。1次1片，重癥2片，1日2次。
實(shí)施例10膠囊劑的制備取160g炎琥寧和200g頭孢布烯，加適量輔料，混勻，制粒，干燥，整粒，檢驗(yàn)，裝膠囊，或者用炎琥寧和頭孢布烯，加適量輔料混勻后直接裝膠囊，包裝。共1000粒。每粒含炎琥寧0.16g和頭孢布烯0.2g。用于敏感菌所致呼吸道感染，如慢性氣管炎急性發(fā)作、咽炎、扁桃體炎、泌尿道感染等。溫開水沖服。1日1次，1次2粒。
實(shí)施例11本例為本發(fā)明藥物組合物的注射劑與頭孢噻肟鈉在治療小兒急性上呼吸道感染的臨床療效對比，說明本發(fā)明藥物組合物的注射劑具有良好療效，優(yōu)于頭孢噻肟鈉。
臨床背景及治療方法122例急性上呼吸道感染患兒隨機(jī)分為兩組治療組74例，男39例，女35例，年齡6月-5歲，發(fā)熱74例，鼻塞流涕65例，咳嗽62例，咽充血72例，扁桃體腫大46例。對照組48例，男27例，女21例，年齡6月-5歲，發(fā)熱48例，鼻塞流涕43例，咳嗽45例，咽充血45例，扁桃體腫大29例。
本發(fā)明組采用本發(fā)明實(shí)施例5的藥物組合物注射劑，靜脈滴注，2次/天，療程5天，用藥劑量65～135mg/kg.d；頭孢組采用頭孢噻肟鈉，靜脈滴注，3次/天，用藥劑量50mg/kg/8小時，療程5天。
療效評估顯效治療3天后體溫恢復(fù)正常，鼻塞流涕、咳嗽、咽充血等癥狀體征消失或顯著改善。好轉(zhuǎn)治療3天后發(fā)熱、鼻塞流涕、咳嗽、咽充血等癥狀體征有所好轉(zhuǎn)。無效治療3天后癥狀體征無好轉(zhuǎn)或加重。
兩組療效比較

兩組療效有極顯著性差異(P＜0.01)。
采用本發(fā)明實(shí)施例1、2、3、4、6、7的注射劑進(jìn)行以上的臨床驗(yàn)證，療效基本相同。
實(shí)施例12本例為本發(fā)明的藥物組合物注射劑與頭孢呋辛鈉在治療小兒支氣管肺炎的臨床療效對比，說明本發(fā)明的藥物組合物注射劑具有良好療效，優(yōu)于頭孢呋辛鈉。
病例選擇根據(jù)國家衛(wèi)生部1992年2月制定的小兒支氣管炎肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。選擇小兒支氣管肺炎患兒152例，將其隨機(jī)分成兩組，治療組75例，男40例，女35例；年齡3個月-13歲；體溫＞39℃，16例，38-39℃，15例，＜38℃，44例；白細(xì)胞≥1.0×109L-118例，＜1.0×109L-157例；咳嗽75例，干啰音48例，濕啰音29例。對照組77例，男46例，女31例；年齡2個月-13歲；體溫＞39℃，15例，38-39℃，18例，＜38℃，44例；白細(xì)胞≥1.0×109L-117例，＜1.0×109L-160例；咳嗽77例，干啰音42例，濕啰音54例。
本發(fā)明組采用本發(fā)明實(shí)施例6的藥物組合物注射劑，靜脈滴注，2次/天，用藥劑量藥物組合物55～110mg/kg.d，療程5天；頭孢組采用頭孢呋辛鈉，靜脈滴注，3次/天，50-100mg/kg/d，5天一療程。
療效評估參照1997年衛(wèi)生部小兒支氣管炎肺炎療效評定標(biāo)準(zhǔn)。顯效治療3天后體溫正常，咳嗽明顯好轉(zhuǎn)，肺部羅音消失。好轉(zhuǎn)治療3-5天，體溫下降，咳嗽減輕，肺部羅音減少。無效治療5天以上體溫不退或咳嗽無明顯好轉(zhuǎn)，或肺部啰音未消失，或中途改用其他治療。
兩組療效比較

本發(fā)明組總有效率明顯優(yōu)于頭孢組，經(jīng)X2檢驗(yàn)有顯著性差異(P＜0.05)。
采用本發(fā)明實(shí)施例1、2、3、4、5、7的注射劑進(jìn)行以上的臨床驗(yàn)證，療效基本相同。
實(shí)施例13本例為本發(fā)明藥物組合物的注射劑與炎琥寧在治療小兒急性肺炎的臨床療效對比，說明本發(fā)明藥物組合物的注射劑具有良好療效，優(yōu)于炎琥寧。
1.1病例選擇依據(jù)《實(shí)用兒科診療規(guī)范》的肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)將80例小兒急性肺炎分為治療組和對照組。治療組45例中，男31例，女14例；年齡1-6歲，平均3.7±1.5；病程2-7天，平均4.5±2.3天；體溫37.5-38.5℃12例，38.6-39.5℃19例，39.6℃以上14例。對照組35例中，男24例，女11例；年齡1-6.5歲，平均3.9±1.3歲；病程2-6天，平均4.3±2.4天；體溫37.5-38.5℃9例，38.6-39.5℃14例，39.6℃以上12例。2組在男女比率、年齡、病程及病情的嚴(yán)重程度等方面比較，無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。
炎琥寧組采用注射用炎琥寧凍干粉針，靜脈滴注，用藥劑量5-10mg/kg/d，1-2次/天，5天為1個療程。
本發(fā)明組采用本發(fā)明實(shí)施例4的的藥物組合物注射劑，靜脈滴注，用藥劑量35～75mg/kg.d，2次/天，5天為1個療程。
療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照1997年衛(wèi)生部小兒急性肺炎療效評定標(biāo)準(zhǔn)。
治療結(jié)果2組療效比較見表1。本發(fā)明組在治愈率方面明顯優(yōu)于炎琥寧組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有非常顯著意義(P＜0.01)，本發(fā)明的總有效率高于對照組，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著意義(P＞0.05)。
表1 2組療效比較

本發(fā)明組與炎琥寧組比較，★P＜0.012組癥狀和體征改善情況比較見表2。本發(fā)明在退熱、止咳、濕性羅音消失時間較炎琥寧組迅速，2組經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有非常顯著意義(P＜0.01)。
表2 2組癥狀和體征改善情況比較

本發(fā)明組與炎琥寧組比較，★P＜0.01采用本發(fā)明實(shí)施例1、2、3、5、6、7的注射劑進(jìn)行以上的臨床驗(yàn)證，療效基本相同。
實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明藥物組合物注射液穩(wěn)定性研究將本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例2置于高溫(60℃)、低溫(4℃)、光照(4500Lx)條件下考察5天、10天。以其性狀、澄明度、pH值、炎琥寧含量、頭孢抗生素含量、氯化鈉含量及有關(guān)物質(zhì)為指標(biāo)進(jìn)行考察，結(jié)果詳見下表；實(shí)施例1穩(wěn)定性研究試驗(yàn)結(jié)果


實(shí)施例2穩(wěn)定性研究試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物注射液在高溫、低溫、光照條件下各項(xiàng)指標(biāo)有所下降但也在要求范圍內(nèi)，說明本發(fā)明藥物組合物注射液配伍穩(wěn)定。
實(shí)驗(yàn)例2藥用炭用量的篩選在注射劑的生產(chǎn)中，藥用炭主要用于吸附藥液中的色素、雜質(zhì)、熱原等有關(guān)物質(zhì)，當(dāng)用量過大時對主藥也有吸附。在制備本發(fā)明藥物組合物注射液中溶液量大，為了減少主藥的損失，本發(fā)明人采用先濃配后再進(jìn)行炭吸附。按實(shí)施例1稱取原料及輔料，加入30％的注射用水?dāng)嚢枞芙狻７謩e加入0、0.05％、0.10％、0.20％四種濃度的藥用炭進(jìn)行炭吸附，脫炭后補(bǔ)加注射用水至全量。以溶液澄明度、熱原、炎琥寧含量及氯化鈉含量為指標(biāo)進(jìn)行考察，篩選實(shí)施例1的藥用炭用量。結(jié)果詳見下表；輔料炭吸附試驗(yàn)結(jié)果


由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，藥用炭的用量對炎琥寧及頭孢噻吩的含量影響較大。因此我們決定在配液時把主藥與輔料分開配液。又因?yàn)樗幱锰康挠昧吭?.10％(w/v)時溶液的各項(xiàng)指標(biāo)都符合規(guī)定，因此我們決定對輔料溶液炭吸附的藥用炭用量為0.10％(w/v)。
按實(shí)施例1稱取炎琥寧和頭孢噻吩至無菌容器中加入5％的注射用水?dāng)嚢枞芙?，分別加入0、0.02％、0.05％、0.10％量的藥用炭進(jìn)行吸附，脫炭后與已配好的輔料溶液混勻并定容。以藥液澄明度、熱原及炎琥寧、頭孢噻吩含量為指標(biāo)進(jìn)行考察，結(jié)果詳見下表；主藥炭吸附試驗(yàn)結(jié)果

由上述試驗(yàn)結(jié)果我們決定選用0.05％(w/v)的藥用炭作為本品主藥炭吸附的藥用炭用量。
按實(shí)施例2也對主藥和輔料分開進(jìn)行炭吸附試驗(yàn)。對輔料炭吸附的藥用炭用量就選擇實(shí)施例1的輔料藥用炭用量即為0.10％(w/v)。只對原料炭吸附試驗(yàn)中藥用炭的用量的考察，結(jié)果詳見下表；主藥炭吸附試驗(yàn)結(jié)果

由上表可知實(shí)施例2中的藥用炭用量也為0.05％(w/v)時，各項(xiàng)指標(biāo)都符合要求，因此確定實(shí)施例2的藥用炭用量也為0.05％(w/v)。
實(shí)驗(yàn)例3
pH值范圍的選擇根據(jù)實(shí)施例1、實(shí)施例2配液。分別調(diào)其pH值約為6.0、6.5、7.0、7.5、8.0。以滅菌前后溶液的性狀、pH值、澄明度、炎琥寧含量、頭孢抗生素含量、氯化鈉含量及有關(guān)物質(zhì)為指標(biāo)進(jìn)行考察以確定本品pH值范圍，結(jié)果詳見下表；實(shí)施例1 pH值范圍選擇試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例2 pH值范圍選擇試驗(yàn)結(jié)果


結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物注射劑在選用的pH值范圍內(nèi)穩(wěn)定性良好，因此確定本發(fā)明藥物組合物注射液的pH值范圍為6.0～8.0。
實(shí)驗(yàn)例4熱循環(huán)試驗(yàn)取實(shí)施例1、實(shí)施例2在-18℃條件下放置2天，然后在40℃的條件下加速考察2天，反復(fù)進(jìn)行3次。然后取樣以溶液性狀、pH值、澄明度、炎琥寧含量、頭孢含量及有關(guān)物質(zhì)為指標(biāo)進(jìn)行考察。結(jié)果詳見下表；實(shí)施例1熱循環(huán)試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例2熱循環(huán)試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，說明本發(fā)明藥物組合物注射液配伍穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種抗病毒、抗菌的藥物組合物，由炎琥寧、頭孢類抗生素和可藥用輔料組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中頭孢類抗生素選自頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢硫脒、頭孢沙定、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢替安、頭孢孟多酯、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢他啶、頭孢他美酯、頭孢特侖酯、頭孢托侖酯、頭孢地嗪、頭孢布烯、頭孢吡肟、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢唑喃、頭孢甲肟、頭孢尼西、頭孢地尼、頭孢米諾、頭孢替坦、頭孢美唑、頭孢噻利、頭孢替唑、拉氧頭孢、氟氧頭孢、頭孢西酮、頭孢拉宗或頭孢卡品酯中的一種或多種；優(yōu)選頭孢類抗生素選自頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢地尼、頭孢哌酮、氟氧頭孢、頭孢唑林、頭孢唑肟、頭孢硫脒、頭孢噻肟、頭孢噻吩、拉氧頭孢、頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢丙烯、頭孢泊肟、頭孢特侖新戊酯、頭孢克肟、頭孢他美、頭孢西酮、頭孢替坦、頭孢美唑、頭孢噻利、頭孢唑蘭、頭孢甲肟、頭孢曲松、頭孢匹羅、頭孢匹胺、頭孢米諾、頭孢孟多酯、頭孢尼西、頭孢拉宗或頭孢卡品酯中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于炎琥寧與頭孢類抗生素的重量比為1∶0.1-26；優(yōu)選炎琥寧與頭孢類抗生素的重量比為1∶0.5-16；更優(yōu)選炎琥寧與頭孢類抗生素的重量比為1∶1-13。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為注射液，其組成為炎琥寧 80-400g頭孢類抗生素 500-3000g氯化鈉 450-900g枸櫞酸 20-40g鹽酸半胱氨酸 30-60g加注射用水至 100L以上處方制成1000瓶；優(yōu)選炎琥寧80g頭孢類抗生素 500-1040g氯化鈉900g枸櫞酸20g鹽酸半胱氨酸 30g加注射用水至 100L以上處方制成1000瓶；或炎琥寧200g頭孢類抗生素 500-2600g氯化鈉900g枸櫞酸30g鹽酸半胱氨酸 50g加注射用水至 100L以上處方制成1000瓶。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求4所述藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)取氯化鈉、枸櫞酸、鹽酸半胱氨酸置無菌容器內(nèi)，加入配制全量30％的注射用水?dāng)嚢枞芙?，?mol/l的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.0-8.0，加入0.10％(w/v)藥用炭吸附20分鐘，過濾脫炭，得輔料配液；(2)按所述炎琥寧與頭孢類抗生素重量比取炎琥寧和頭孢類抗生素置無菌容器內(nèi)，加入配制全量5％的注射用水?dāng)嚢枞芙?，加?.05％(w/v)藥用炭吸附20分鐘，過濾脫炭，得主藥配液；(3)將輔料配液和主藥配液混合后補(bǔ)加注射用水至全量；(4)檢測炎琥寧、頭孢類抗生素原料藥、氯化鈉的含量及溶液的pH值；(5)檢測合格后，用φ0.22um的微孔濾膜精濾，得到的精濾液灌裝于輸液瓶中，充氮，壓丁基橡膠塞，軋鋁蓋；(6)115℃熱壓滅菌30分鐘；(7)燈檢，包裝；(8)全檢，入庫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為注射用無菌粉末。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于注射用無菌粉末的制備方法為無菌分裝或冷凍干燥，其中無菌分裝工藝包括以下步驟(1)取無菌頭孢抗生素和炎琥寧；(2)在無菌室內(nèi)粉碎、按炎琥寧與頭孢類抗生素重量比混勻；(3)在無菌室內(nèi)用分裝機(jī)分裝入已洗凈滅菌好的包裝瓶中，壓塞；(4)包裝；(5)檢驗(yàn)；冷凍干燥工藝包括以下步驟(1)按炎琥寧與頭孢類抗生素重量比將炎琥寧和頭孢抗生素及輔料用適量的注射用水溶解，調(diào)PH值；(2)加入藥用活性炭，攪拌脫色；脫炭、過濾；(3)定容、檢測、精濾；(4)分裝入已洗凈滅菌好的包裝瓶中，半壓塞；(5)入凍干機(jī)冷凍干燥；(6)包裝。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的藥物組合物用于制備治療由各類敏感病毒和敏感病菌引起的呼吸道感染、胃腸道感染、膽道感染、尿路感染、婦科感染、五官科感染、皮膚軟組織感染、骨及關(guān)節(jié)感染及預(yù)防手術(shù)感染方面疾病的藥物用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物組合物，由炎琥寧和頭孢類抗生素為有效活性成分與可藥用的輔料組成，其中所述炎琥寧為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸鉀鈉鹽，炎琥寧與頭孢類抗生素重量比為1∶0.1－26；同時公開了該藥物組合物注射劑的制備方法及其用途，本發(fā)明藥物組合物通過炎琥寧和頭孢類抗生素相互協(xié)同作用，充分發(fā)揮抗菌抗病毒的作用，可作為制備治療由各類敏感病毒和敏感病菌引起的呼吸道感染、胃腸道感染、膽道感染、尿路感染、婦科感染、五官科感染、皮膚軟組織感染、骨及關(guān)節(jié)感染及預(yù)防手術(shù)感染方面疾病的用途。
文檔編號A61K31/546GK101049312SQ20071009050
公開日2007年10月10日 申請日期2007年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月7日
發(fā)明者黃金秀 申請人:黃金秀