專利名稱：西格瑪受體化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)西格瑪受體具有藥理活性的化合物，本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法，包括該化合物的藥物以及它們?cè)诩膊?特別是精神疾病或疼痛)治療和預(yù)防上的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
近年來，對(duì)與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)和其他生物分子結(jié)構(gòu)的了解的加深有助與尋找到新的治療藥劑。這些蛋白質(zhì)中，較為重要的一種就是西格瑪(σ)受體，一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的細(xì)胞表面受體，該受體與阿片(opioids)引起的煩躁感、幻覺和強(qiáng)心劑作用有關(guān)。對(duì)西格瑪受體的生物學(xué)和功能研究表明，西格瑪受體配合物可用于治療神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)障礙，如肌張力障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，以及與亨廷頓舞蹈病或圖雷特綜合征有關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙和帕金森病中的運(yùn)動(dòng)障礙(Walker，J.M.et al，Pharmacological Reviews，1990，42,355)。已有報(bào)道指出，已知的西格瑪受體配合物林卡唑(rimcazole)的臨床應(yīng)用顯示出其在精神疾病的治療中的功效(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1，7)。西格瑪結(jié)合位點(diǎn)對(duì)某些阿片鎮(zhèn)痛藥(opiate benzomorphan)例如(+)SKF 10047、(+)環(huán)唑辛和(+)戊唑辛的右旋異構(gòu)體，以及發(fā)作性睡病藥物例如氟哌丁苯，具有優(yōu)先親和性(preferential affinity)。該西格瑪受體具有至少兩個(gè)亞型，而這兩個(gè)亞型可由藥代活性藥物(pharmacoactive drug)的立體選擇性單體來區(qū)分。SKF10047對(duì)西格瑪1(σ-1)位點(diǎn)具有納摩爾親和性，并且對(duì)西格瑪2(σ-2)位點(diǎn)具有微摩爾親和性。氟哌丁苯對(duì)這兩種亞型具有相同的親和性。雖然孕酮被認(rèn)為是一種內(nèi)生西格瑪配合物，但并未有任何內(nèi)生西格瑪配合物是已知的。西格瑪-位點(diǎn)-介導(dǎo)藥效可包括谷氨酸受體功能、神經(jīng)傳遞素響應(yīng)、神經(jīng)保護(hù)、行為和認(rèn)知調(diào)節(jié)(Quirion，R.et al.Trends Pharmacol.Sci.，1992，1385-86)。大多數(shù)研究表明西格瑪結(jié)合位點(diǎn)(受體)是信號(hào)傳導(dǎo)通路的質(zhì)膜基礎(chǔ)。已被報(bào)道的可作為選擇性西格瑪配合物的藥物可看作是安定藥(Hanner，M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，938072-8077)。CNS、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)中存在西格瑪受體，表明了西格瑪受體在這三種系統(tǒng)中充當(dāng)聯(lián)系作用的可能性。
鑒于西格瑪受體的興奮劑或拮抗劑的可能的治療應(yīng)用，因此對(duì)尋找到選擇性配合物做出了巨大努力。這樣，現(xiàn)有技術(shù)公開了不同的西格瑪受體配合物。
國際專利申請(qǐng)WO 91/09594一般性地公開了多種西格瑪受體配合物，其中包括4-苯基哌啶類化合物、-四氫-嘧啶類化合物或-哌嗪類化合物，這些化合物的環(huán)上N原子均具有可代替的芳基或雜環(huán)芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氧基烷基取代基。術(shù)語芳基和雜環(huán)芳基是指多種涉及的取代基。
歐洲專利申請(qǐng)EP 0414289 A1公開了一種1，2，3，4-四氫-螺環(huán)[萘-1，4’-哌啶]和1，4-2氫-螺環(huán)[萘-1，4’-哌啶]衍生物，這些衍生物的哌啶環(huán)上的N原子被烴基所取代，該專利申請(qǐng)聲稱該取代可使其具有選擇性西格瑪受體拮抗活性。該專利申請(qǐng)中的術(shù)語烴基包括所有可能的直鏈、環(huán)鏈、雜環(huán)等基團(tuán)。然而，只公開了那些具有苯甲基、苯乙基、環(huán)烷甲基(cycloalkylmethyl)、呋喃-或噻吩基甲基或低級(jí)烷基(lower alkyl)或炔基作為哌啶環(huán)上氮原子的烴基取代基的化合物。并且說明了這些化合物從西格瑪位點(diǎn)取代氚化聯(lián)甲苯胍(tritiated ditolylguanidine，DTG)的效力高于200nM。1’-苯甲基-1，2，3，4-四氫-螺環(huán)[萘-1，4’-哌啶]是特別優(yōu)選的化合物。
歐洲專利申請(qǐng)EP 0445974 A2公開了相應(yīng)的螺環(huán)[茚-1，4’-哌啶]和螺環(huán)[苯環(huán)庚烯-5，4’-哌啶]衍生物。在此，僅說明了該化合物從西格瑪位點(diǎn)取代氚化聯(lián)甲苯胍(tritiated ditolyl guanidine，DTG)的效力高于200nM。
歐洲專利申請(qǐng)EP 0431943 A涉及更多種的哌啶環(huán)上的N原子被取代的螺環(huán)哌啶化合物，并主張這些化合物可用于抗心律不齊和心泵功能受損。所述申請(qǐng)列出了幾種化合物，這些化合物中的大多數(shù)在其螺環(huán)體系(ring-system)中包含含氧取代基和/或磺酰氨基取代基。在剩余化合物中，其主要部分具有另一極性取代基，該取代基附著在螺環(huán)核(spiro nucleus)上，和/或該化合物在其哌啶N-原子上的取代基內(nèi)具有某些極性取代基。該發(fā)明申請(qǐng)并未給出西格瑪受體的化合物的功效的介紹或是暗示。
仍然需要找到一種對(duì)西格瑪受體具有藥理活性的化合物，該化合物需要是有效的并且具有選擇性，還需要有較好的“可藥性(drugability)”，也就是，較好的服用、分散、代謝和排泄有關(guān)的制藥學(xué)性質(zhì)。


發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)一族特別具有西格瑪受體的選擇抑制性的化合物。該化合物為可與具有5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)縮合的呋喃和/或吡咯環(huán)。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及通式(I)的化合物，
其中 A表示NR3基團(tuán)或O； m選自0、1、2； n選自0、1、2、3、4； 點(diǎn)劃線-----表示單鍵或雙鍵； R1和R2相同或不同，表示氫原子；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的至少可單取代的脂肪族基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的芳基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的芳基-烷基基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；(C＝O)R7基團(tuán)；(C＝O)-O-R7基團(tuán)；(SOt)-R7基團(tuán)、NR7R7a基團(tuán)；(C＝O)-NR7R7a基團(tuán)；O-R7基團(tuán)； 或與橋接氮原子一起形成至少是單環(huán)的、至少單取代的、含至少一個(gè)雜環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代的單環(huán)或多環(huán)縮合，和/或通過直鏈烯基基團(tuán)和/或通過螺環(huán)鍵與至少單取代的單或多環(huán)體系結(jié)合； t選自0、1、2或3； R3表示氫原子；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代環(huán)烷基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代芳基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的芳基-烷基基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的； R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的肪族基團(tuán)；至少單取代的1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代環(huán)的烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；或 一起形成3-6元的、至少單取代的環(huán)體系； R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； R7和R7a相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)、至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； 可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
優(yōu)選t選自1、2或3。
在一個(gè)實(shí)施例中，適用下列規(guī)則 如果A為O； 且n選自0、1、2； R1和R2不與其橋接氮原子形成咪唑基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施例中，適用下列規(guī)則 如果A為O；m和n分別為1，R8是甲基，且點(diǎn)劃線----為雙鍵，則R4和R5均為氫。
在一個(gè)實(shí)施例中，適用下列規(guī)則 如果A為NR3且R3是H，m和n分別為1，且點(diǎn)劃線----為單鍵，R4和R5和R6均為氫且R8是CH2OH，R1和R2可橋接氮原子形成未取代的吡咯烷。
在另一實(shí)施例中，適用下列規(guī)則 遵循該規(guī)則， 如果A為NR3且R3是H，m和n分別為1，且點(diǎn)劃線----為單鍵，R4和R5、R6均為氫且R8是C(O)H，R1和R2并不與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷。
在另一實(shí)施例中，適用下列規(guī)則 遵循該規(guī)則， 如果A為NR3且R3是H，m和n分別為1，且點(diǎn)劃線----為單鍵，R4和R5、R6、R8均為氫，R1和R2并不與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷。
在另一實(shí)施例中，適用下列規(guī)則 如果A為NR3且R3是H，m和n分別為1，R4和R5和R6均為氫，且點(diǎn)劃線----為單鍵，R1和R2與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷，則R8不為CH＝Het，其中Het為苯基取代的1，3-二鹵代-吲哚-2-酮。
在另一實(shí)施例中，適用下列規(guī)則 如果A為NR3且R3是H，m是1，n是0，R4和R5、R6、R8均為氫，點(diǎn)劃線-----為雙鍵，則當(dāng)R1和R2中的一個(gè)為C(O)-環(huán)己烷氫時(shí)，另一個(gè)不是氫。
在另一實(shí)施例中，適用下列規(guī)則 如果A為NR3且R3是H，m和n分別為1，點(diǎn)劃線----為單鍵，R4和R5、R6為氫且R8是CH2OH，R1和R2不與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷； 如果A為NR3且R3是H，m和n分別為1，點(diǎn)劃線----為單鍵，R4和R5、R6、R8為氫，R1和R2不與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷； 如果A為NR3且R3是H，m和n分別為1，R4和R5、R6為氫，點(diǎn)劃線----為單鍵且R1和R2與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷，則R8不為CH＝Het，其中Het為苯基取代的1，3-二鹵代-吲哚-2-酮； 如果A為NR3且R3是H，m是1，n是0，R4和R5、R6、R8均為氫，點(diǎn)劃線-----為雙鍵，則當(dāng)R1和R2中的一個(gè)為C(O)-環(huán)己烷氫時(shí)，另一個(gè)不是氫； 如果A為O；且n選自0、1、2；R1和R2不與其橋接氮原子形成咪唑基團(tuán)； 如果A為O；m和n分別為1，R8是甲基，且點(diǎn)劃線----為雙鍵，R4和R5均為氫。
本發(fā)明的另一方面涉及通式(I)的化合物，
其中 A表示NR3基團(tuán)； m選自0、1、2； n選自0、1、2、3、4； 點(diǎn)劃線-----為單鍵或雙鍵； R1和R2相同或不同，表示氫原子；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的至少可單取代的脂肪族基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的芳基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的芳基-烷基基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；(C＝O)R7基團(tuán)；(C＝O)-O-R7基團(tuán)；(SOt)-R7基團(tuán)、NR7R7a基團(tuán)；(C＝O)-NR7R7a基團(tuán)；O-R7基團(tuán)； 或與橋接氮原子一起形成至少是單環(huán)的、至少單取代的、含至少一個(gè)雜環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代的單環(huán)或多環(huán)縮合，和/或通過直鏈烯基基團(tuán)和/或通過螺環(huán)鍵與至少單取代的單或多環(huán)體系結(jié)合； t選自0、1、2或3； R3表示氫原子；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代環(huán)烷基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代芳基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的芳基-烷基基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的； R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的肪族基團(tuán)；至少單取代的1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代環(huán)的烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；或 一起形成3-6元的、至少單取代的環(huán)體系； R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； R7和R7a相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)、至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； 可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
優(yōu)選t選自1、2或3。
在一個(gè)實(shí)施例中，適用下列規(guī)則 如果R3是H，m和n分別是1，點(diǎn)劃線------為單鍵，R4和R5、R6為氫且R8是CH2OH，R1和R2不與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷。
在一個(gè)是實(shí)施例中，適用下列規(guī)則 如果R3是H，m和n分別是1，點(diǎn)劃線------為單鍵，R4和R5、R6為氫且R8是C(O)H，R1和R2不與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷。
在另一實(shí)施例中，適用下列規(guī)則 遵循該規(guī)則， 如果R3是H，m和n分別為1，且點(diǎn)劃線----為單鍵，R4和R5、R6、R8均為氫，R1和R2并不與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷。
在一個(gè)是實(shí)施例中，適用下列規(guī)則 如果R3是H，m和n分別是1，R4、R5和R6為氫，點(diǎn)劃線------為單鍵，R1和R2與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷，則R8不為CH＝Het，其中Het為苯基取代的1，3-二鹵代-吲哚-2-酮。
在一個(gè)是實(shí)施例中，適用下列規(guī)則 如果R3是H，m是1，n是0，R4和R5、R6、R8均為氫，點(diǎn)劃線-----為雙鍵，則當(dāng)R1和R2中的一個(gè)為C(O)-環(huán)己烷氫時(shí)，另一個(gè)不是氫。
在一個(gè)是實(shí)施例中，適用下列規(guī)則 如果R3是H，m和n分別為1，點(diǎn)劃線----為單鍵，R4和R5、R6為氫且R8是CH2OH，R1和R2不與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷； 如果R3是H，m和n分別為1，點(diǎn)劃線----為單鍵，R4和R5、R6、R8為氫，R1和R2不與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷； 如果R3是H，m和n分別為1，R4和R5、R6為氫，點(diǎn)劃線----為單鍵且R1和R2與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷，則R8不為CH＝Het，其中Het為苯基取代的1，3-二鹵代-吲哚-2-酮； 如果R3是H，m是1，n是0，R4和R5、R6、R8均為氫，點(diǎn)劃線-----為雙鍵，則當(dāng)R1和R2中的一個(gè)為C(O)-環(huán)己烷氫時(shí)，另一個(gè)不是氫。
作為通式(I)的化合物的藥物前體(prodrug)的任何化合物均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍中。術(shù)語“藥物前體”是取其廣義，包括本發(fā)明的這些化合物的在體轉(zhuǎn)換的衍生物。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，這些衍生反應(yīng)是易于發(fā)生的，并且根據(jù)分子中的功能性基團(tuán)，這些衍生物可包括但不限于本發(fā)明的化合物的下列衍生物酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、氨基甲酸酯和醯氨基。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，生成給定活性化合物的藥物前體的方法是眾所周知的，并且可在文獻(xiàn)中找到(如Krogsgaard-Larsen et al.＂Textbook of Drug designand Discovery＂Taylor & Francis，April 2002)。
在本發(fā)明的上下文中，烷基分子或基團(tuán)可理解為飽和的和不飽和的、直鏈的或是直鏈的碳?xì)浠衔?，其可以是未取代的、單取代的或是多取代的。因此，不飽和的烷基可以理解為包括烯基和炔基基團(tuán)，舉例來說，-CH＝CH-CH3或-C≡C-CH3，而飽和的烷基可包括如-CH3和-CH2-CH3。在這些基團(tuán)中，C1-2-烷基表示C1-或C2-烷基，C1-3-烷基表示C1-、C2-或C3-烷基，C1-4-烷基表示C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基、C1-10-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，并且C1-18-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-、C18-烷基。所述烷基分子優(yōu)選甲基、乙基、含乙烯基基團(tuán)(乙烯基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，也可是被取代的CHF2、CF3或CH2OH等。
在本發(fā)明的上下文中，脂肪族基團(tuán)或分子包括烷基(飽和的)、烯基(不飽和烷基)和炔基(不飽和烷基)，這樣等同于飽和或不飽和烷基(如上)。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基分子或基團(tuán)可理解為飽和或不飽和(非芳香族)環(huán)烴(環(huán)中無雜環(huán)原子)，這些分子可以是未經(jīng)取代的、單-或多取代的。在這些分子中，例如，C3-4-環(huán)烷基表示C3-或C4-環(huán)烷基，C3-5-環(huán)烷基表示C3-、C4-或C5-環(huán)烷基，C3-6-環(huán)烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-環(huán)烷基，C3-7-環(huán)烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C8-環(huán)烷基，C3-8-環(huán)烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7或C8-環(huán)烷基，C4-5-環(huán)烷基表示C4-、或C5-環(huán)烷基，C4-6-環(huán)烷基表示C4-、C5-或C6-環(huán)烷基，C4-7-環(huán)烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-環(huán)烷基，C5-6-環(huán)烷基表示C5-或C6-環(huán)烷基，C5-7-環(huán)烷基表示C5-、C6-或C7-環(huán)烷基。然而，非芳香族體系的單取代的或是多取代的、優(yōu)選單取代的環(huán)烷基也特別落入術(shù)語環(huán)烷基的保護(hù)范圍，只要改環(huán)烷基不是芳香族體系的。烷基和環(huán)烷基分子優(yōu)選甲基、乙基、含乙烯基基團(tuán)(乙烯基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛基(adamantly)。
在本發(fā)明的上下文中，烷基-環(huán)烷基可理解為通過烷基基團(tuán)(如上)與另一原子相連的環(huán)烷基基團(tuán)(如上)，在此所述烷基通常的飽和的并且是直鏈的或是有支鏈的。
對(duì)于烷基或是脂肪族基團(tuán)，在本發(fā)明的上下文中，除特別聲明外，術(shù)語“取代”可理解為至少一個(gè)氫原子被F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH置換，“多取代”基團(tuán)可理解為，該置換可在不同的原子或是相同的原子被相同或是不同的取代基取代，例如在CF3，同一碳原子上的三次取代，或是在不同的位置，如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。
術(shù)語(CH2)3-6可理解為指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；(CH2)1-4可理解為指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-；(CH2)4-5可理解為指-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
本發(fā)明中的芳基分子可理解為具有至少一個(gè)芳香環(huán)的環(huán)體系，并且在任一環(huán)中并沒有雜環(huán)分子。該芳基分子的實(shí)施例是苯基、萘基、熒烷噻吩甲基(fluoranthenyl)、芴基(fluorenyl)、萘滿基或茚滿基或吖啶基基團(tuán)，特別是9H-芴基或蒽基(anthracenyl)基團(tuán)，這些基團(tuán)可以是單取代或是多取代的。
在本發(fā)明的上下文中，烷基-芳基可理解為通過烷基基團(tuán)(如上)與另一原子相連的芳基基團(tuán)(如上)，在此所述烷基通常的飽和的并且是直鏈的或是有支鏈的。
雜環(huán)分子或基團(tuán)可理解為雜環(huán)體系，飽和的或是不飽和的，在其環(huán)中包括一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和/或硫的雜環(huán)原子，并可是單取代的或是多取代的。提及的實(shí)施例可選自下列雜芳基組呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、酞嗪、并-1，2，5-噻重氮、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二惡茂烷、苯并二惡烷、咔唑、喹唑啉。
在本發(fā)明的上下文中，烷基-雜環(huán)可理解通過烷基基團(tuán)(如上)與另一原子相連的雜環(huán)基團(tuán)(如上)，在此所述烷基通常的飽和的并且是直鏈的或是有支鏈的。
對(duì)于芳基或烷基-芳基、環(huán)烷基或烷基-環(huán)烷基、雜環(huán)或烷基-雜環(huán)，除特別聲明外，“被取代”可理解為芳基或烷基-芳基、環(huán)烷基或烷基-環(huán)烷基、雜環(huán)或烷基-雜環(huán)的環(huán)體系被以下所取代OH、SH、＝O、鹵素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH；NRxRy，其中Rx和Ry分別為H或飽和的或是不飽和、直鏈的或是支鏈的、取代的或是未取代的C1-6-烷基；飽和的或是不飽和、直鏈的或是支鏈的、取代的或是未取代的C1-6-烷基；飽和的或是不飽和、直鏈的或是支鏈的、取代的或是未取代的-O-C1-6-烷基(烷氧基)；飽和的或是不飽和、直鏈的或是支鏈的、取代的或是未取代的-S-C1-6-烷基；飽和的或是不飽和、直鏈的或是支鏈的、取代的或是未取代的-C(O)C1-6-烷基；飽和的或是不飽和、直鏈的或是支鏈的、取代的或是未取代的-C(O-OC1-6-烷基，；取代的或是未取代的芳基或烷基-芳基；取代的或是未取代的環(huán)烷基或烷基-環(huán)烷基；取代的或是未取代的雜環(huán)或烷基-雜環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語“環(huán)體系”是指包括飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)體系的環(huán)體系，所述碳環(huán)體系中包括至少一個(gè)雜環(huán)原子(N、O、S)作為環(huán)原子，并且至少可以是單取代的。所述環(huán)體系可與其它碳環(huán)體系(如芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、環(huán)烷基基團(tuán)等)縮合。
本發(fā)明的術(shù)語“縮合”是指一個(gè)環(huán)或環(huán)體系與另一環(huán)或環(huán)體系相接，在此可采用術(shù)語“雜環(huán)狀(annulated)”或是“＂駢環(huán)狀(＂annelated)”向本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚地說明連接狀態(tài)。
術(shù)語“通過螺環(huán)鍵(spirocyclic binding)與至少單取代的單或多環(huán)體系結(jié)合”是指通過兩個(gè)環(huán)體系之間的一個(gè)C原子結(jié)合，舉例來說，在下述結(jié)構(gòu)中，螺環(huán)鍵由箭頭標(biāo)記出
術(shù)語“鹽”可理解為根據(jù)本發(fā)明的任何形式的活性化合物，其可以是離子形式或是帶電荷的、或是與抗衡離子(陽離子或陰離子)耦合或是在溶液中。由此還可以理解，該活性化合物可與其它分子和離子絡(luò)合，特別是通過離子間相互作用絡(luò)合。
術(shù)語“生理可接受鹽”是指若恰當(dāng)?shù)赜糜谥委熖貏e是用于人類和/或哺乳動(dòng)物的治療時(shí)其含量是可生理耐受的(多次試驗(yàn)證明是無毒的-特別是抗衡離子不會(huì)引起毒性)的任何鹽。
這些生理可接受鹽可以由陽離子或堿構(gòu)成，并且在本發(fā)明的行文中，可以理解為是指根據(jù)本發(fā)明使用的至少一種化合物的鹽，通常是(去質(zhì)子化)酸，作為具有至少一個(gè)(優(yōu)選無機(jī)的)陽離子的陰離子，其中該陽離子是可生物耐受的(特別是在人和/或哺乳動(dòng)物上使用時(shí))。特別優(yōu)選堿金屬和稀土金屬的鹽，也包括NH4，但是特別優(yōu)選一鈉鹽或二鈉鹽、一鉀鹽或二鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
這些生理可接受鹽還可以由陰離子或酸構(gòu)成，并且在本發(fā)明的行文中，可以理解為是指根據(jù)本發(fā)明使用的至少一種化合物的鹽，通常是質(zhì)子化的，例如在氮?dú)庵校鳛榫哂兄辽僖粋€(gè)陰離子的陽離子，其中該陰離子是生物耐受的(特別是在人和/或哺乳動(dòng)物上使用時(shí))。這樣可以理解，在本發(fā)明的行文中，生理可接受鹽是指生物可接收酸形成的鹽，也就是說特定活性化合物和無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，這些有機(jī)酸或鹽是生物耐受的-特別是在人和/或哺乳動(dòng)物上使用時(shí)。特定酸的生物耐受鹽的示例可以是鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、反丁烯二酸、乳酸或檸檬酸。
本發(fā)明的化合物可以是以晶體形式作為游離化合物或是作為溶劑化物，這兩種形式都落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。在本領(lǐng)域中，溶劑化方法是眾所周知的。合適的溶劑化物是生理可接受溶劑化物。本發(fā)明的術(shù)語“溶劑化物”可理解為本發(fā)明的活性化合物的任何形式，其中該化合物可通過非共價(jià)鍵與另一分子(更可能是極性溶劑)相連，該溶劑分子可以是水合物和醇化物，舉例來說，甲醇化物。
作為分子式(I)的化合物的藥物前體(prodrug)的任何化合物均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍中。術(shù)語“藥物前體”是取其廣義，并包括本發(fā)明的這些化合物的在體轉(zhuǎn)換的衍生物。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，這些衍生反應(yīng)是易于發(fā)生的并且取決于分子中的功能性基團(tuán)，這些衍生物可包括但不限于本發(fā)明的化合物的下列衍生物酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、氨基甲酸酯和醯氨基。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，生成給定活性化合物的藥物前體的方法是眾所周知的，并且可在文獻(xiàn)中找到(如Krogsgaard-Larsen et al.＂Textbook of Drug designand Discovery＂Taylor & Francis，April 2002)。
除特別聲明外，本發(fā)明的化合物也包括那些區(qū)別僅在于出現(xiàn)了一個(gè)或多個(gè)同位素濃縮原子(isotopically enriched atom)的化合物。例如，除了氫原子被氘或氚取代，或是碳原子被13C-或14C-濃縮碳原子或是15N-濃縮氮原子取代外，其他結(jié)構(gòu)跟本發(fā)明相同的化合物也落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
通式(I)的化合物或它的鹽或溶劑化物優(yōu)選是生理可接受或完全的純凈的形式。生理可接受形式是指，尤其是指，具有生理可接受級(jí)別的純度，并不包括藥物添加劑，如稀釋劑和載體，并且不包括在標(biāo)準(zhǔn)劑量水平被認(rèn)為具有毒性的材料。藥物的純度級(jí)優(yōu)選高于50％，更佳地高于70％，最佳地高于90％。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)的化合物或他的鹽、溶劑化物或藥物前體的純度高于95％。
術(shù)語“工具藥(pharmacological tool)”是指本發(fā)明的化合物的特性，通過該特性這些化合物是西格瑪受體的選擇性配合物，這表明本發(fā)明中的通式(I)的化合物可用作測試其它作為西格瑪配合物(除被取代的放射性配合物外)的化合物的測試型，并可用作與西格瑪受體相關(guān)的生理活動(dòng)的建模。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例是上述通式(I)的化合物， 其中 A表示NR3基團(tuán)或O； m選自0、1、2； n選自0、1、2、3、4； 點(diǎn)劃線-----為單鍵或雙鍵； R1和R2相同或不同，表示氫原子；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的至少可單取代的脂肪族基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的芳基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的芳基-烷基基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；(C＝O)R7基團(tuán)；(C＝O)-O-R7基團(tuán)；(SOt)-R7基團(tuán)、NR7R7a基團(tuán)；(C＝O)-NR7R7a基團(tuán)；O-R7基團(tuán)； t選自0、1、2或3； 或與橋接氮原子一起形成至少是單環(huán)的、至少單取代的、含至少一個(gè)雜環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代的單環(huán)或多環(huán)縮合，和/或通過直鏈烯基基團(tuán)和/或通過螺環(huán)鍵與至少單取代的單或多環(huán)體系結(jié)合； R3表示氫原子；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代環(huán)烷基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代芳基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的芳基-烷基基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的； R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的肪族基團(tuán)；至少單取代的1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代環(huán)的烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； R7和R7a相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)、至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； 可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
優(yōu)選t選自0、1、2或3。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物，其中， A表示NR3基團(tuán)； m選自0、1、2； n選自0、1、2、3、4； 點(diǎn)劃線-----為單鍵或雙鍵； R1和R2相同或不同，表示氫原子；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的至少可單取代的脂肪族基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的芳基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的芳基-烷基基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；(C＝O)R7基團(tuán)；(C＝O)-O-R7基團(tuán)；(SOt)-R7基團(tuán)、NR7R7a基團(tuán)；(C＝O)-NR7R7a基團(tuán)；O-R7基團(tuán)； t選自0、1、2或3； 或與橋接氮原子一起形成至少單環(huán)的、可至少單取代的、含至少一個(gè)雜環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代的單環(huán)或多環(huán)縮合和/或通過直鏈烯基基團(tuán)結(jié)合，和/或可通過螺環(huán)鍵與至少單取代的單或多環(huán)體系結(jié)合； R3表示氫原子；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代環(huán)烷基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代芳基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的芳基-烷基基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的； R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的肪族基團(tuán)；至少單取代的1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代環(huán)的烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；或 一起形成3-6元的、至少單取代的環(huán)體系； R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； R7和R7a相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)、至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； 可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
優(yōu)選t選自1、2或3。
本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例是上述通式(I)的化合物，其中 A表示NR3基團(tuán)或O； m選自0、1、2； n選自0、1、2、3、4； 點(diǎn)劃線-----為單鍵或雙鍵； R1和R2相同或不同，為氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；飽和的或是不飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，所述環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的芳基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的雜環(huán)基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，所述烷基-芳基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-雜環(huán)基團(tuán)、所述烷基-雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； 或 與橋接氮原子一起形成至少是單環(huán)的、至少單取代的、含至少一個(gè)雜環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)
所述雜環(huán)基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代的單環(huán)或多環(huán)縮合，和/或通過螺環(huán)鍵與至少單取代的單或多環(huán)體系結(jié)合； R3表示氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；飽和的或是不飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，所述環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的芳基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的雜環(huán)基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，所述烷基-芳基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-雜環(huán)基團(tuán)、所述烷基-雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代C1-6烷氧基基團(tuán)；飽和的或是不飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，所述環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的芳基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的雜環(huán)基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，所述烷基-芳基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-雜環(huán)基團(tuán)、所述烷基-雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代C1-6烷氧基基團(tuán)；飽和的或是不飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，所述環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的芳基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的雜環(huán)基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，所述烷基-芳基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，所述烷基-雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R7表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； R9和R10相同或不同，表示氫原子；鹵素；OR7；直鏈的或是支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)； 或 R9和R10，與同一環(huán)原子結(jié)合，與該環(huán)原子一起形成至少單取代的單環(huán)或多環(huán)體系； 或 R9和R10，與不同的相鄰環(huán)原子結(jié)合，與這些環(huán)原子形成至少單取代的單環(huán)或多環(huán)體系； R11表示氫；直鏈的或是支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少可為單取代環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)； 可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
優(yōu)選的上述通式(I)的化合物，其中 A表示NR3基團(tuán)； m選自0、1、2； n選自0、1、2、3、4； 點(diǎn)劃線-----為單鍵或雙鍵； R1和R2相同或不同，為氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；飽和的或是不飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，所述環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的芳基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的雜環(huán)基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，所述烷基-芳基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-雜環(huán)基團(tuán)、所述烷基-雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； 或 與橋接氮原子一起形成至少是單環(huán)的、至少單取代的、含至少一個(gè)雜環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)
所述雜環(huán)基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代的單環(huán)或多環(huán)縮合，和/或通過螺環(huán)鍵與至少單取代的單或多環(huán)體系結(jié)合； R3表示氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；飽和的或是不飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，所述環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的芳基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的雜環(huán)基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，所述烷基-芳基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-雜環(huán)基團(tuán)、所述烷基-雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代C1-6烷氧基基團(tuán)；飽和的或是不飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，所述環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的芳基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的雜環(huán)基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，所述烷基-芳基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-雜環(huán)基團(tuán)、所述烷基-雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代C1-6烷氧基基團(tuán)；飽和的或是不飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，所述環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的芳基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的雜環(huán)基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，所述烷基-芳基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，所述烷基-雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R7表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)； R9和R10相同或不同，表示氫原子；鹵素；OR7；直鏈的或是支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)； 或 R9和R10，與同一環(huán)原子結(jié)合，與該環(huán)原子一起形成至少單取代的單環(huán)或多環(huán)體系； 或 R9和R10，與不同的相鄰環(huán)原子結(jié)合，與這些環(huán)原子形成至少單取代的單環(huán)或多環(huán)體系； R11表示氫；直鏈的或是支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少可為單取代環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)； 可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
優(yōu)選的上述通式(I)的化合物優(yōu)，其中 R1和R2相同或不同，為氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；飽和的或是不飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，所述環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的芳基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的雜環(huán)基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，所述烷基-芳基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-雜環(huán)基團(tuán)、所述烷基-雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； 或 與橋接氮原子一起形成至少是單環(huán)的、至少單取代的、含至少一個(gè)雜環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)
R7如前所定義； R9和R10相同或不同，表示氫原子；鹵素；OR7；直鏈的或是支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)選自苯基或萘基；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選下列基團(tuán)組
；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)； 或 R9和R10，與同一環(huán)原子結(jié)合，與該環(huán)原子一起形成至少單取代的螺環(huán)體系，優(yōu)選位于間位(meta-position)、鄰位(ortho-position)或?qū)ξ?para-position)； 或 R9和R10與不同的相鄰環(huán)原子結(jié)合，與這些環(huán)原子形成至少單取代的單環(huán)或多環(huán)體系。
優(yōu)選的上述通式(I)的化合物，其中 R1和R2與橋接氮原子形成至少是單環(huán)，至少是單取代的，包含至少一個(gè)雜環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)組
且R9和R10相同或不同，分別選自下列基團(tuán)組氫、OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、CH3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H、含氧基團(tuán)；至少單取代的苯甲基基團(tuán)；至少單取代的苯基基團(tuán)；至少單取代的萘基基團(tuán)；至少單取代的苯并呋喃基團(tuán)；至少單取代的苯并咪唑基團(tuán)；至少單取代的吲哚基團(tuán)；至少單取代的吡啶基團(tuán)； 且R9和R10優(yōu)選位于對(duì)位、間位或鄰位。
優(yōu)選的上述通式(I)的化合物，其中 R9和R10與橋接氮原子一起形成至少單取代的螺環(huán)化合物，其中該螺環(huán)化合物可以是含氧取代的和/或可以是與不同相鄰環(huán)原子結(jié)合的；或與這些環(huán)原子一起形成至少單取代的單環(huán)或多環(huán)體系； 且R9和R10優(yōu)選位于對(duì)位、間位或鄰位。
優(yōu)選的上述通式(I)的化合物，其中m選自0或1，優(yōu)選1。
優(yōu)選的上述通式(I)的化合物，其中 A表示NR3基團(tuán)或O； m選自1； n選自1、2； 點(diǎn)劃線-----表示單鍵； R1和R2相同或不同，表示氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基選自下列基團(tuán)組甲基、乙基、丙基、丁基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)，優(yōu)選是苯甲基或苯乙基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； 或 與橋接氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)組
R3表示氫原子；甲基；乙基；丙基；苯基、苯甲基；苯乙基；環(huán)戊基；環(huán)己基；這些基團(tuán)優(yōu)選是至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R9和R10相同或不同，分別選自下列基團(tuán)組氫、OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋郊谆鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋交鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；萘基基團(tuán)；苯并呋喃基團(tuán)；苯并咪唑基團(tuán)；吲哚基團(tuán)；吡啶基團(tuán)； 可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
優(yōu)選的上述通式(I)的化合物，其中m選自0或1，優(yōu)選1。
優(yōu)選的上述通式(I)的化合物，其中 A表示NR3基團(tuán)； m選自1； n選自1、2； 點(diǎn)劃線-----為單鍵； R1和R2相同或不同，表示氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基選自下列基團(tuán)組甲基、乙基、丙基、丁基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)，優(yōu)選是苯甲基或苯乙基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； 或 與橋接氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)組
R3表示氫原子；甲基；乙基；丙基；苯基、苯甲基；苯乙基；環(huán)戊基；環(huán)己基；這些基團(tuán)優(yōu)選是至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R9和R10相同或不同，分別選自下列基團(tuán)組氫、OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋郊谆鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋交鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；萘基基團(tuán)；苯并呋喃基團(tuán)；苯并咪唑基團(tuán)；吲哚基團(tuán)；吡啶基團(tuán)； 可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
優(yōu)選的上述通式(I)的化合物，其中 A表示NR3基團(tuán)或O； m選自1； n選自1、2； 點(diǎn)劃線-----為單鍵； R1和R2相同或不同，表示氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基選自下列基團(tuán)組甲基、乙基、丙基、丁基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)，優(yōu)選是苯甲基或苯乙基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； 或 與橋接氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)組
這些雜環(huán)基團(tuán)可以是含氧取代的或與不同的相鄰環(huán)原子結(jié)合，所述環(huán)原子選自至少單取代的芳基基團(tuán)； R3表示氫原子；甲基；乙基；丙基；苯基、苯甲基；苯乙基；環(huán)戊基；環(huán)己基；這些基團(tuán)優(yōu)選是至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R9和R10相同或不同，分別選自下列基團(tuán)組氫、OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋郊谆鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋交鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；萘基基團(tuán)；苯并呋喃基團(tuán)；苯并咪唑基團(tuán)；吲哚基團(tuán)；吡啶基團(tuán)； 可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
優(yōu)選的上述通式(I)的化合物，其中 A表示NR3基團(tuán)； m選自1； n選自1、2； 點(diǎn)劃線-----為單鍵； R1和R2相同或不同，表示氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基選自下列基團(tuán)組甲基、乙基、丙基、丁基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)，優(yōu)選是苯甲基或苯乙基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；或 與橋接氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)組
這些雜環(huán)基團(tuán)可以是含氧取代的或與不同的相鄰環(huán)原子結(jié)合，所述環(huán)原子選自至少單取代的芳基基團(tuán)； R3表示氫原子；甲基；乙基；丙基；苯基、苯甲基；苯乙基；環(huán)戊基；環(huán)己基；這些基團(tuán)優(yōu)選是至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R9和R10相同或不同，分別選自下列基團(tuán)組氫、OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋郊谆鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋交鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；萘基基團(tuán)；苯并呋喃基團(tuán)；苯并咪唑基團(tuán)；吲哚基團(tuán)；吡啶基團(tuán)； 可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
優(yōu)選的上述通式(I)的化合物，其中 A表示NR3基團(tuán)； m選自1； n選自1、2； 點(diǎn)劃線-----為單鍵； R1和R2相同或不同，表示氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基選自下列基團(tuán)組甲基、乙基、丙基、丁基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)，優(yōu)選是苯甲基或苯乙基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； 或 與橋接氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)組
R3表示氫原子；甲基；乙基；丙基；苯基、苯甲基；苯乙基；環(huán)戊基；環(huán)己基；這些基團(tuán)優(yōu)選是至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R4和R5相同或不同，表示氫原子； R6表示氫原子； R8表示氫原子； R9和R10相同或不同，分別選自下列基團(tuán)組氫、OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋郊谆鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋交鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；萘基基團(tuán)；苯并呋喃基團(tuán)；苯并咪唑基團(tuán)；吲哚基團(tuán)；吡啶基團(tuán)； 可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
優(yōu)選的上述通式(I)的化合物，其中 A表示NR3基團(tuán)； m選自1； n選自1、2； 點(diǎn)劃線-----為單鍵； R1和R2相同或不同，表示氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基選自下列基團(tuán)組甲基、乙基、丙基、丁基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)，優(yōu)選是苯甲基或苯乙基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； 或 與橋接氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)組
R3表示甲基；乙基；丙基；苯基、苯甲基；苯乙基；環(huán)戊基；環(huán)己基；這些基團(tuán)優(yōu)選是至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3； R4和R5相同或不同，表示氫原子； R6表示氫原子； R8表示氫原子； R9和R10相同或不同，分別選自下列基團(tuán)組氫、OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋郊谆鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋交鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；萘基基團(tuán)；苯并呋喃基團(tuán)；苯并咪唑基團(tuán)；吲哚基團(tuán)；吡啶基團(tuán)； 可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
優(yōu)選的上述通式(I)的化合物選自下列化合物組 N-苯甲基-N-甲基-2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙胺草酸鹽； 4-(4-氯代苯基)-1-(2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙基)哌啶-4-氧基草酸鹽； 1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚草酸鹽； N-苯甲基-N-甲基-2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙胺； 4-(4-氯代苯基)-1-(2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙基)哌啶-4-氧基； 1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚； 可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及上述通式(I)的化合物的制備方法。
方法A 可采用可行的合成步驟獲得上述通式(I)的化合物。例如，可根據(jù)方案I制備 方案I
根據(jù)方法A，可通過將通式(II)的化合物與通式(III)的化合物HNR1R2結(jié)合來制備通式(I)的化合物，在通式(II)中，A、R4、R5、R6、m和n如通式(I)中所定義，X為離去基團(tuán)(leaving group)，優(yōu)選氯或溴，在通式(III)中，R1、R2如上通式(I)中所定義。
通式(II)和(III)的化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選但不限于在含無機(jī)堿(如K2CO3)的疏質(zhì)子溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺，DMF)內(nèi)執(zhí)行，或是在有機(jī)堿例如三乙胺或乙基二異丙基胺(ethyldiisopropylamine)內(nèi)執(zhí)行，其合適的反應(yīng)溫度位于室溫到溶劑的回流溫度之間。
通式(II)的化合物可以購得，或是根據(jù)文獻(xiàn)中記載的方法制備(參見Berardi，F(xiàn).；Giudice，G.；Perrone，R.；Tortorella，V.；Govoni，S.；Lucchi，L.J.Med，Chem.1996，39 4255-4260和Christoph，J.；Frotscher，M.；Dannhardt，G.；Hartmann，R.J.Med，Chem.2000，43 1841-1851)。
方法B 可根據(jù)方案II的合成方法獲得如上所述通式(I)的化合物 方案II
根據(jù)方法B，可通過在適合的溫度下(室溫到溶劑的回流溫度之間)，將通式(IV)的化合物在溶解了堿(如NaOH、KOH或LiOH)的水醇(如甲醇或乙醇)混合物中水解其酯基團(tuán)來制備通式(V)的化合物。
根據(jù)方法B，可這樣制備通式(VI)的化合物先將通式(V)的化合物與亞硫酰二氯反應(yīng)，接著再采用溶解了通式為R1R2NH(III)的胺的惰性溶劑(例如二氯甲烷)在0℃到室溫之間進(jìn)行處理。通式(VI)的化合物還可通過如下方法制得將通式(V)的化合物和烷基氯甲酸酯(如甲基氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯、異戊烯基氯甲酸酯(isoprenyl)或異丁基氯甲酸酯)在有堿參與的情況下反應(yīng)，所述堿可以是三乙胺、乙基二異丙基胺(ethyldiisopropylamine)或N-甲基嗎啉，接著用溶解了通式為R1R2NH(III)的胺的惰性溶劑(如二氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)在0℃到室溫之間的合適溫度下進(jìn)行處理。也可從通式(V)的化合物和通式為R1R2NH(III)的胺來制得通式(VI)的化合物，該反應(yīng)可在激活羰基基團(tuán)的活性劑的催化下進(jìn)行，例如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯化物或二異丙基碳二亞胺。該反應(yīng)也可在1-苯并三唑或N-羥基丁二酰亞胺存在的情況下使用碳二亞胺來完成。也可從通式(V)的化合物和通為R1R2NH(III)的胺在N，N-羰基二咪唑出現(xiàn)的情況下制得通式(VI)的化合物。
按照方法B，可通過將通式(VI)的化合物與還原劑(如氫化鋁鋰)反應(yīng)來制得通式(I)的化合物。
在上述的步驟中，對(duì)敏感基團(tuán)或?qū)Ψ磻?yīng)物的保護(hù)是必要的和/或期望的。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，保護(hù)基團(tuán)的引入和移除方法是眾所周知的。
如果通式(I)的化合物自身是以立體異構(gòu)體混合物形式獲得的，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，該混合物可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法分離，舉例來說，色譜分析法或采用手性試劑分部結(jié)晶法。如果存在手性中心，可以外消旋形式制得該化合物，或采用對(duì)應(yīng)精確合成或分離的方法來制備各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，可采用標(biāo)準(zhǔn)方法獲得通式(I)的化合物、對(duì)應(yīng)立體異構(gòu)體的化合物、或?qū)?yīng)鹽的化合物的溶劑化物，優(yōu)選水合物。
如果需要的話，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，可采用常規(guī)方法來完成通式(I)的化合物、對(duì)應(yīng)立體異構(gòu)體的化合物、或鹽、或溶劑化物或其任何中間體的純化和離析，舉例來說，色譜分析法或重結(jié)晶法。
可以發(fā)現(xiàn)，通式(I)的化合物以及下列出的其立體異構(gòu)體、對(duì)應(yīng)的鹽和對(duì)應(yīng)的溶劑化物，對(duì)西格瑪受體具有很高的親和性，也就是，它們是西格瑪受體的選擇性配合物，并用作這些受體上的調(diào)節(jié)劑，舉例來說，拮抗劑、反拮抗劑或興奮劑。
下列的通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、其對(duì)應(yīng)的鹽和對(duì)應(yīng)的溶劑化物是毒物學(xué)可接受的，并且因此是適合作為藥物制備的藥物活性物質(zhì)的。
配藥學(xué)優(yōu)選可接受的形式是結(jié)晶形式，包括藥物學(xué)組分中的這種形式。在鹽和溶劑化物的例子中，附加離子和溶劑基團(tuán)必須是無毒性的。本發(fā)明的化合物可表現(xiàn)為不同的多態(tài)性，本發(fā)明意欲包括所有的形式。
本發(fā)明的另一方面涉及包括至少一種上述通式(I)的化合物的藥物，所述化合物可以是以立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽，或?qū)?yīng)的溶劑化物，或其藥物前體。
在本發(fā)明的又一實(shí)施例中，該藥物包括至少一種通式(I)的化合物，所述化合物可以是一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽，或?qū)?yīng)的溶劑化物。
本發(fā)明的又一方面涉及包括根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種制藥學(xué)可接受的賦形劑的至少一種組合的藥物。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該藥物是用于預(yù)防和/或治療一種或多種機(jī)能失調(diào)，包括腹瀉、脂蛋白失調(diào)、偏頭痛、肥胖、關(guān)節(jié)炎、高血壓、心律不齊、潰瘍、學(xué)習(xí)、記憶缺陷和注意力缺陷、認(rèn)知障礙、神經(jīng)退行性疾病、脫髓鞘病、藥物或化學(xué)物質(zhì)成癮(包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、缺血性腦卒中、癲癇癥、中風(fēng)、受壓、癌癥或是精神狀況特別是憂郁、焦慮或精神分裂癥、炎癥或自體免疫疾病。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，該藥物用于預(yù)防和/或治療一個(gè)或多個(gè)選擇下列組的機(jī)能失調(diào)甘油三酯水平過高、脂血(chylomicronemia)、β脂蛋白血癥(dysbetalipoproteinemia)、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酯血癥、散發(fā)性高甘油三酯血癥(sporadichypertriglyceridemia)、繼承性高甘油三酯血癥和/或β脂蛋白血癥。
根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施例中，該藥物用于預(yù)防和/或治療一個(gè)或多個(gè)選擇下列組的機(jī)能失調(diào)疼痛，優(yōu)選神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛或其他疼痛病況，包括痛覺異常和/或痛覺過敏。
該藥物還可包括上述通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、生理可接受鹽或生理可接受溶劑化物中的一種或多種的組合。
本發(fā)明的另一方面涉及上述通式(I)的至少一種化合物作為合適的活性物質(zhì)在用于西格馬受體調(diào)節(jié)(優(yōu)選用于精神疾病的預(yù)防和/或治療)的藥物的制備中的應(yīng)用，所述化合物可以是一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽，或?qū)?yīng)的溶劑化物，還可以是與一種或多種生理可接受賦形劑的混合物。
根據(jù)本發(fā)明的藥物可以任何適合的方式應(yīng)用到人類和/或動(dòng)物身上，優(yōu)選人類，包括嬰兒、孩童和成人，并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員采用任何標(biāo)準(zhǔn)方法制備。該藥物的成份可隨著給藥方式而改變。
例如，本發(fā)明的藥物可結(jié)合傳統(tǒng)的可注射液體載體(例如水或適量酒精)從親本給藥。
該可注射合成物可包括傳統(tǒng)的制藥學(xué)賦形劑，如穩(wěn)定劑、增溶劑和緩沖劑。例如，這些藥物可以肌肉注射、腹腔注射或靜脈注射。
可采用傳統(tǒng)方法，如混合、填充或片劑壓制，來制備固體(優(yōu)選為液體)口服合成物?？刹捎枚鄠€(gè)漏斗重復(fù)混合的方法將活性試劑均勻分配到這些合成物中。這些操作都是現(xiàn)有的。例如，可采用制藥學(xué)實(shí)踐中眾所周知的方法將濕潤或干燥顆粒制備成片劑并可覆蓋上腸膜。
可使用標(biāo)準(zhǔn)方法制備上述配方，如西班牙和美國藥典和類似參考文獻(xiàn)中所述的方法。
根據(jù)本發(fā)明的藥物可制備成包含一個(gè)或多個(gè)生理兼容載體或賦形劑的口服合成物，可以是固體或是液體的。該合成物可包括傳統(tǒng)的成分，如黏合劑、填充物、潤滑劑和可接受的加濕劑。該合成物可以采用任何方便的形式，如片劑、球形、膠囊、錠劑、水溶液或是油溶液、懸浮液、乳狀液或干粉等任何適合在使用前在水或其他合適的液體媒介中重現(xiàn)以立即或是緩慢釋放的形式。
給藥的液體口服形式還可包含某些添加劑，如甜料、調(diào)料、防腐劑和乳化劑。也可配制用于口服非水合液體合成物，其可包含食用油。這樣的液體合成物可便于以單位劑量裝入膠囊中，舉例來說，凝膠膠囊。
本發(fā)明的合成物也可局部給藥或是通過栓劑給藥。
人類和動(dòng)物適合的每日劑量取決于其各自的基本因數(shù)和其他因數(shù)，如年紀(jì)、性別、體重或病癥程度等等。人類的每日劑量范圍為1到2000毫克活性成分，優(yōu)選1到1500毫克，更佳為1到1000毫克，分一次或多次服用。
本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防和/或治療下述疾病的方法腹瀉，脂蛋白失調(diào)、偏頭痛、肥胖、甘油三酯水平過高、脂血(chylomicronemia)、β脂蛋白血癥(dysbetalipoproteinemia)、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酯血癥、散發(fā)性高甘油三酯血癥(sporadichypertriglyceridemia)、繼承性高甘油三酯血癥和β脂蛋白血癥、關(guān)節(jié)炎，高血壓、心律不齊、潰瘍、學(xué)習(xí)、記憶缺陷和注意力缺陷、認(rèn)知障礙、神經(jīng)退行性疾病、脫髓鞘病、藥物或化學(xué)物質(zhì)成癮(包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、缺血性腦卒中、癲癇癥、中風(fēng)、受壓、癌癥或是精神狀況特別是憂郁、焦慮或精神分裂癥、炎癥或自體免疫疾病，該方法包括讓受治療者接受至少一種上述通式(I)的化合物的用藥，以及可選的至少再一種活性物質(zhì)和/或可選的至少一種輔助物質(zhì)的用藥。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例涉及一種用于預(yù)防和/或治療甘油三酯水平過高、脂血(chylomicronemia)、β脂蛋白血癥(dysbetalipoproteinemia)、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酯血癥、散發(fā)性高甘油三酯血癥(sporadic hypertriglyceridemia)、繼承性高甘油三酯血癥和/或β脂蛋白血癥的方法。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步示出了本發(fā)明。這些實(shí)施例僅僅用于說明本發(fā)明，而不是用于限制本發(fā)明的基本精神。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 N-苯甲基-N-甲基-2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙胺草酸鹽的合成 步驟1合成乙基2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)醋酸鹽
將Pd-C(1.3g，5％)添加到含乙基2-(1-甲基-6，7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-叉基)醋酸鹽(3.4g，15.50mmoles)的E/Z異構(gòu)體的混合物的100ml de EtOH中，并將獲得的溶液在氫氣氛(25psi)下在parr氫化器中中攪拌8小時(shí)。采用氮?dú)鈨艋磻?yīng)混合物，并采用C鹽過濾，接著減壓蒸發(fā)溶劑以獲得乙基2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)醋酸鹽(3.4g，15.36mmol，99％，油狀)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.39(m，1H)，1.75(m，1H)，1.94(m，2H)，2.32(dd，J＝14.9Hz，J′＝9.1Hz，1H)，2.49(m，2H)，2.68(dd，J＝14.9Hz，J′＝5.7Hz，1H)，3.15(m，1H)，3.46(s，3H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，5.93(d，J＝2.6Hz，1H)，6.48(d，J＝2.6Hz，1H)。
步驟2合成2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙醇
將乙基2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)醋酸鹽(0.22g，1.00mmol)的THF anh.溶液緩慢添加到冰浴冷卻的AlLiH4(0.1g，2.63mmol)的THF anh.懸浮液(10ml)中。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，接著回流3小時(shí)。采用冰和NaOH溶液(10％)水解該混合物，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。將獲得的殘留物溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌。減壓移除有機(jī)相，并采用層析柱純化殘留的粗制物，獲得2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙醇(0.15g，0.84mmol，84％，油狀物)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.37(m，1H)，1.68(m，3H)，1.92(m，3H)，2.49(m，2H)，2.78(m，1H)，3.46(s，3H)，3.81(m，2H)，5.99(d，J＝2.5Hz，IH)，6.50(d，J＝2.5Hz，1H)。
步驟3合成N-苯甲基-N-甲基-2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙胺草酸鹽
在室溫下將三苯基膦(2.46g，9.38mmol)添加到2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙醇(1.68g，9.37mmol)的CCl4/乙腈1:1溶液中(20ml)，并且在室溫下攪拌3小時(shí)，采用TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。減壓濃縮溶液至一半體積，加入CH2Cl2，并用水洗滌。分離有機(jī)相并蒸發(fā)干燥。采用二乙醚處理粗制物，并過濾沉淀物。減壓蒸發(fā)二乙醚，且采用層析柱純化獲得的粗制物，獲得4-(2-氯乙基)-1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚(0.8g，4.05mmol，43％，油狀)。(ESI-MSm/z198(M+H)+)。
將4-(2-氯乙基)-1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚(0.1g，0.5mmol)、N-甲基-N-苯甲基氨基(0.07g，0.5mmol)、K2CO3(0.20g，1.45mmol)和催化量的NaI的混合物在DMF(5ml)中加熱到110℃至整夜。減壓移除溶劑，將二乙醚加入到殘留物中，并用水洗滌。干燥有機(jī)相并減壓蒸發(fā)，并采用層析柱純化獲得的粗制物，獲得N-苯甲基-N-甲基-2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙胺(0.04，0.14mmol，28％，油狀)。(ESI-MS m/z283(M+H)+)。
采用稍稍過量的HO2CCO2H.2H2O，可從溶解在丙酮中的N-苯甲基-N-甲基-2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙胺制得N-苯甲基-N-甲基-2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙胺草酸鹽。淺紅色固體。M.p.＝123-125℃。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 1.37(m，1H)，1.65-2.13(m，5H)，2.49(m，2H)，2.70(m，1H)，2.78(s，3H)，3.23(m，2H)，3.43(s，3H)，4.32(m，2H)，5.80(d，J＝2.8Hz，1H)，6.46(d，J＝2.8Hz，1H)，7.48(s，5H)。
實(shí)施例2 4-(4-氯代苯基)-1-(2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-吲哚-4-基)乙基)哌啶-4-氧基
1H NMR(300MHz，CD3Cl3)δ 1.36(m，1H)，1.46-2.16(m，9H)，2.46-3.06(m，7H)，3.20(m，2H)，3.46(s，3H)，5.95(d，J＝2.6Hz，1H)，6.49(d，J＝2.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)。(54％，油狀)。
實(shí)施例3 4-(4-氯代苯基)-1-(2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-吲哚-4-基)乙基)哌啶-4-氧基草酸鹽
(m.p.＝154-155℃，淺紅色固體)。
實(shí)施例41-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氫-吲哚
(5.8％，油狀物)。
實(shí)施例51-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氫-吲哚草酸鹽
(m.p.＝86-90℃，75％，米色固體)。
生物活性 對(duì)本發(fā)明的某些獨(dú)特化合物的作為西格瑪(西格瑪-1和西格瑪-2)抑制劑的活性進(jìn)行測試。依照下列實(shí)驗(yàn)方案 西格瑪-1 對(duì)σ-1受體實(shí)施如DeHaven-Hudkins et al.，1992中所描述并稍作修改的腦膜制備和結(jié)合實(shí)驗(yàn)。簡而言之，采用動(dòng)力學(xué)均化器PT 3000在15000r.p.m的轉(zhuǎn)速下將豚鼠腦在10vols.(w/v)Tris-HCl、50mM 0.32M蔗糖(pH 7.4)內(nèi)勻質(zhì)30s。將獲得的勻漿在4℃下以1000g離心分離10min，收集懸浮液，并再次在4℃下以48000g離心分離15min。在37℃，將微球重懸浮在10體積的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)內(nèi)孵化30min，并在4℃下以48000g離心分離20min。接著，將微球重懸浮在新鮮的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH 7.4)內(nèi)，并冰凍保存到使用時(shí)。
每個(gè)測試管含10μL的[3H](+)-戊唑辛(最后濃度為0.5nM)、900μL的組織懸浮液，其最終測量體積為1mL，且最終組織濃度約為30mg組織凈重/mL?？赏ㄟ^加入最終濃度為1μM的氟哌丁苯來驗(yàn)證非特異性結(jié)合。在通過Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纖維過濾器[先在0.5％的聚乙烯亞胺基溶液中浸漬至少1小時(shí)]上的快速過濾而終止反應(yīng)之前，所有的試管都在37℃下孵化150min。接著使用4mL的冷Tris-HCl緩沖液(50mM，pH 7.4)洗滌4次過濾器。接著加入閃爍混合液，并允許將樣本反應(yīng)整夜以平衡。采用液體閃爍光譜測量法(使用Wallac Winspectral 1414液體閃爍光譜儀)測定出結(jié)合放射量。采用Lowry等(1951)的方法測定出蛋白含量。
西格瑪-2 對(duì)σ-2受體實(shí)施如Radesca et at.，1991所介紹并稍作修改的結(jié)合研究。簡而言之，采用Potter-Elvehjem均化器(500r.p.m.下10次擊打)將來自西格瑪受體1(σ1)敲除小鼠的腦在含10mL/g組織凈重的冰凍的10mM Tris-HCl(pH7.4，包含320mM蔗糖的Tris-蔗糖緩沖液)中勻質(zhì)。將獲得的勻漿在4℃下以1000g離心分離10min，收集懸浮液。通過在2mL/g冰凍Tris-蔗糖緩沖液中渦流混合，使微球重懸浮，并再次以1000g離心分離10min。將結(jié)合的1000g上清液在4℃下以31000g離心分離15min。在3mL/g 10mM的Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)中渦流混合使微球重懸浮，并將懸浮液在25℃保存15min。接著，在31000g下離心分離15min，采用溫和的波特爾-埃爾維耶姆勻化法(PotterElvehjem homogenization)使得微球以1.53mL/g的體積重懸浮在10mM的Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)中。
每個(gè)測試管含10μL的[3H]-DTG(最后濃度為3nM)、400μL的組織懸浮液(5.3mL/g，在10mM pH 8.0的Tris-HCl內(nèi))，其最終測量體積為0.5mL?？赏ㄟ^加入最終濃度為1μL的氟哌丁苯來驗(yàn)證非特異性結(jié)合。在通過Schleicher& Schuell GF 3362玻璃纖維過濾器(先在0.5％的聚乙烯亞胺溶液中浸漬至少1小時(shí))上快速過濾終止反應(yīng)之前，所有的試管都在25℃孵化120min。接著使用5mL冷卻的Tris-HCl緩沖液(10mM，pH 8.0)洗滌3次過濾器。接著加入閃爍混合液，并允許將樣本反應(yīng)整夜以平衡。采用液體閃爍光譜測量法(使用Wallac Winspectral 1414液體閃爍光譜儀)測定出結(jié)合放射量。采用Lowry等(1951)的方法測定出蛋白含量。
參考文獻(xiàn)
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權(quán)利要求
1、通式(I)的化合物，
其中
A表示NR3基團(tuán)；
m選自0、1、2；
n選自0、1、2、3、4；
點(diǎn)劃線-----為單鍵或雙鍵；
R1和R2相同或不同，表示氫原子；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的至少可單取代的脂肪族基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的芳基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的芳基-烷基基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；(C＝O)R7基團(tuán)；(C＝O)-O-R7基團(tuán)；(SOt)-R7基團(tuán)、NR7R7a基團(tuán)；(C＝O)-NR7R7a基團(tuán)；O-R7基團(tuán)；
或與橋接氮原子一起形成至少是單環(huán)的、至少單取代的、含至少一個(gè)雜環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代的單環(huán)或多環(huán)縮合，和/或通過直鏈烯基基團(tuán)和/或通過螺環(huán)鍵與至少單取代的單或多環(huán)體系結(jié)合；
t選自0、1、2或3；
R3表示氫原子；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代環(huán)烷基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代芳基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的芳基-烷基基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；
R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的肪族基團(tuán)；至少單取代的1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代環(huán)的烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；或
一起形成3-6元的、至少單取代的環(huán)體系；
R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；
R7和R7a相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；
R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)、至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；
遵循下列規(guī)則
如果R3是H，m和n分別為1，點(diǎn)劃線----為單鍵，R4和R5、R6為氫且R8是CH2OH，R1和R2不與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷；
如果R3是H，m和n分別為1，點(diǎn)劃線----為單鍵，R4和R5、R6、R8為氫，R1和R2不與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷；
如果R3是H，m和n分別為1，R4和R5、R6為氫，點(diǎn)劃線----為單鍵且R1和R2與橋接氮原子形成未取代的吡咯烷，則R8不為CH＝Het，其中Het為苯基取代的1，3-二鹵代-吲哚-2-酮；
如果R3是H，m是1，n是0，R4和R5、R6、R8均為氫，點(diǎn)劃線-----為雙鍵，則當(dāng)R1和R2中的一個(gè)為C(O)-環(huán)己烷氫時(shí)，另一個(gè)不是氫；
可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，
A表示NR3基團(tuán)或O；
m選自0、1、2；
n選自0、1、2、3、4；
點(diǎn)劃線-----為單鍵或雙鍵；
R1和R2相同或不同，表示氫原子；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的至少可單取代的脂肪族基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的芳基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的芳基-烷基基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；(C＝O)R7基團(tuán)；(C＝O)-O-R7基團(tuán)；(SOt)-R7基團(tuán)、NR7R7a基團(tuán)；(C＝O)-NR7R7a基團(tuán)；O-R7基團(tuán)；
t選自0、1、2或3；
或與橋接氮原子一起形成至少是單環(huán)的、至少單取代的、含至少一個(gè)雜環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代的單環(huán)或多環(huán)縮合，和/或通過直鏈烯基基團(tuán)和/或通過螺環(huán)鍵與至少單取代的單或多環(huán)體系結(jié)合；
R3表示氫原子；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代環(huán)烷基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代芳基基團(tuán)；可與其它至少單取代的、單環(huán)或是多環(huán)體系縮合的至少單取代雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的芳基-烷基基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代的和/或可與單或多環(huán)體系縮合的；
R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的肪族基團(tuán)；至少單取代的1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代環(huán)的烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；
R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；
R7和R7a相同或不同，表示氫原子；F；C1；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；
R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)、至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；
可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述化合物，其特征在于，
A表示NR3基團(tuán)或O；
m選自0、1、2；
n選自0、1、2、3、4；
點(diǎn)劃線-----為單鍵或雙鍵；
R1和R2相同或不同，為氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；飽和的或是不飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，所述環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的芳基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的雜環(huán)基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，所述烷基-芳基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-雜環(huán)基團(tuán)、所述烷基-雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
或
與橋接氮原子一起形成至少是單環(huán)的、至少單取代的、含至少一個(gè)雜環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)
所述雜環(huán)基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代的單環(huán)或多環(huán)縮合，和/或通過螺環(huán)鍵與至少單取代的單或多環(huán)體系結(jié)合；
R3表示氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；飽和的或是不飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，所述環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的芳基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的雜環(huán)基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，所述烷基-芳基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-雜環(huán)基團(tuán)、所述烷基-雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代C1-6烷氧基基團(tuán)；飽和的或是不飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，所述環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的芳基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的雜環(huán)基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，所述烷基-芳基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-雜環(huán)基團(tuán)、所述烷基-雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代C1-6烷氧基基團(tuán)；飽和的或是不飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，所述環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的芳基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的雜環(huán)基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，所述烷基-芳基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-雜環(huán)基團(tuán)，所述烷基-雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
R7表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；
R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；直鏈或是支鏈的、飽和或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的C1-6烷氧基基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；有支鏈的或是無支鏈的、飽和的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；
R9和R10相同或不同，表示氫原子；鹵素；OR7；直鏈的或是支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；
或
R9和R10，與同一環(huán)原子結(jié)合，與該環(huán)原子一起形成至少單取代的單環(huán)或多環(huán)體系；
或
R9和R10，與不同的相鄰環(huán)原子結(jié)合，與這些環(huán)原子形成至少單取代的單環(huán)或多環(huán)體系；
R11表示氫；直鏈的或是支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少可為單取代環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；
可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
4、根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于
R1和R2相同或不同，為氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；飽和的或是不飽和的環(huán)烷基基團(tuán)，所述環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的芳基基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；至少是單取代的雜環(huán)基團(tuán)，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，所述烷基-芳基基團(tuán)至少是單取代的，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的烷基-雜環(huán)基團(tuán)、所述烷基-雜環(huán)基團(tuán)至少是單取代，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
或
與橋接氮原子一起形成至少是單環(huán)的、至少單取代的、含至少一個(gè)雜環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)
R7如權(quán)利要求1中所定義；
R9和R10相同或不同，表示氫原子；鹵素；OR7；直鏈的或是支鏈的、飽和的或是不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；至少單取代的環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)選自苯基或萘基；至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選下列基團(tuán)組
；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-雜環(huán)基團(tuán)；直鏈的或是支鏈的、至少單取代的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；
或
R9和R10，與同一環(huán)原子結(jié)合，與該環(huán)原子一起形成至少單取代的螺環(huán)體系，優(yōu)選位于間位、鄰位或?qū)ξ唬?br> 或
R9和R10與不同的相鄰環(huán)原子結(jié)合，與這些環(huán)原子形成至少單取代的單環(huán)或多環(huán)體系。
5、根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于
R1和R2與橋接氮原子形成至少是單環(huán)，至少是單取代的，包含至少一個(gè)雜環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)組
且R9和R10相同或不同，分別選自下列基團(tuán)組氫、OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、CH3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H、含氧基團(tuán)；至少單取代的苯甲基基團(tuán)；至少單取代的苯基基團(tuán)；至少單取代的萘基基團(tuán)；至少單取代的苯并呋喃基團(tuán)；至少單取代的苯并咪唑基團(tuán)；至少單取代的吲哚基團(tuán)；至少單取代的吡啶基團(tuán)。
6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，R9和R10位于對(duì)位、間位或鄰位。
7、根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，R9和R10與橋接氮原子一起形成至少單取代的螺環(huán)化合物，其中該螺環(huán)化合物可以是含氧取代的和/或可以是與不同相鄰環(huán)原子結(jié)合的；或與這些環(huán)原子一起形成至少單取代的單環(huán)或多環(huán)體系。
8、根據(jù)權(quán)利要求1-4和7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，R9和R10位于對(duì)位、間位或鄰位。
9、根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，m選自0或1，優(yōu)選1。
10、根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，
A表示NR3基團(tuán)；
m選自1；
n選自1、2；
點(diǎn)劃線-----為單鍵；
R1和R2相同或不同，表示氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基選自下列基團(tuán)組甲基、乙基、丙基、丁基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)，優(yōu)選是苯甲基或苯乙基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
或
與橋接氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)組
R3表示氫原子；甲基；乙基；丙基；苯基、苯甲基；苯乙基；環(huán)戊基；環(huán)己基；這些基團(tuán)優(yōu)選是至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
R9和R10相同或不同，分別選自下列基團(tuán)組氫、OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋郊谆鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋交鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；萘基基團(tuán)；苯并呋喃基團(tuán)；苯并咪唑基團(tuán)；吲哚基團(tuán)；吡啶基團(tuán)；
可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
11、根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，
A表示NR3基團(tuán)；
m選自1；
n選自1、2；
點(diǎn)劃線-----為單鍵；
R1和R2相同或不同，表示氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基選自下列基團(tuán)組甲基、乙基、丙基、丁基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)，優(yōu)選是苯甲基或苯乙基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；或
與橋接氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)組
這些雜環(huán)基團(tuán)可以是含氧取代的或與不同的相鄰環(huán)原子結(jié)合，所述環(huán)原子選自至少單取代的芳基基團(tuán)；
R3表示氫原子；甲基；乙基；丙基；苯基、苯甲基；苯乙基；環(huán)戊基；環(huán)己基；這些基團(tuán)優(yōu)選是至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
R4和R5相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
R6表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
R8表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；CN；至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
R9和R10相同或不同，分別選自下列基團(tuán)組氫、OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋郊谆鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋交鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；萘基基團(tuán)；苯并呋喃基團(tuán)；苯并咪唑基團(tuán)；吲哚基團(tuán)；吡啶基團(tuán)；
可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
12、根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于
A表示NR3基團(tuán)；
m選自1；
n選自1、2；
點(diǎn)劃線-----為單鍵；
R1和R2相同或不同，表示氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基選自下列基團(tuán)組甲基、乙基、丙基、丁基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)，優(yōu)選是苯甲基或苯乙基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
或
與橋接氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)組
R3表示氫原子；甲基；乙基；丙基；苯基、苯甲基；苯乙基；環(huán)戊基；環(huán)己基；這些基團(tuán)優(yōu)選是至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
R4和R5相同或不同，表示氫原子；
R6表示氫原子；
R8表示氫原子；
R9和R10相同或不同，分別選自下列基團(tuán)組氫、OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋郊谆鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋交鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；萘基基團(tuán)；苯并呋喃基團(tuán)；苯并咪唑基團(tuán)；吲哚基團(tuán)；吡啶基團(tuán)；
可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
13、根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于
A表示NR3基團(tuán)；
m選自1；
n選自1、2；
點(diǎn)劃線-----為單鍵；
R1和R2相同或不同，表示氫原子；有支鏈的或是無支鏈的、被取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基選自下列基團(tuán)組甲基、乙基、丙基、丁基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；有支鏈的或是無支鏈的至少單取代的烷基-芳基基團(tuán)，優(yōu)選是苯甲基或苯乙基，其取代基分別選自下列基團(tuán)組F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
或
與橋接氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自下列基團(tuán)組
R3表示甲基；乙基；丙基；苯基、苯甲基；苯乙基；環(huán)戊基；環(huán)己基；這些基團(tuán)優(yōu)選是至少被選自下列基團(tuán)組的取代基單取代的F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH或CF3；
R4和R5相同或不同，表示氫原子；
R6表示氫原子；
R8表示氫原子；
R9和R10相同或不同，分別選自下列基團(tuán)組氫、OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋郊谆鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳恢辽賳稳〈谋交鶊F(tuán)，其取代基選自下列基團(tuán)組OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、CF3、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-甲基、S-乙基、S-丙基、O-CH3、C1-4-烷基、(CO)-O-甲基、CO2H；萘基基團(tuán)；苯并呋喃基團(tuán)；苯并咪唑基團(tuán)；吲哚基團(tuán)；吡啶基團(tuán)；
可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
14、根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自
N-苯甲基-N-甲基-2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙胺草酸鹽；
4-(4-氯代苯基)-1-(2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙基)哌啶-4-氧基草酸鹽；
1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚草酸鹽；
N-苯甲基-N-甲基-2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙胺；
4-(4-氯代苯基)-1-(2-(1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-4-基)乙基)哌啶-4-氧基；
1-甲基-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚；
可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。
15、一種制備通式(I)的化合物的方法，將通式(II)的化合物
與通式(III)的化合物
HNR1R2，
(III)
結(jié)合來制得通式(I)的化合物，在通式(II)中，X優(yōu)選氯或溴，R4、R5和R6如權(quán)利要求1中所定義，在通式(III)中，R1、R2如權(quán)利要求1中所定義。
16、一種包括根據(jù)權(quán)利要求1-14中任意一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求所述的通式(I)的化合物的藥物，所述化合物可以是以立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物，或其藥物前體。
17、根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一權(quán)利要求所述的化合物在藥物制備方面的應(yīng)用。
18、根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一權(quán)利要求所述的化合物在制備治療或預(yù)防西格馬受體介導(dǎo)的相關(guān)疾病或生理狀況的藥物方面的應(yīng)用。
19、根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病包括腹瀉、脂蛋白失調(diào)、偏頭痛、肥胖、甘油三酯水平過高、脂血、β脂蛋白血癥、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酯血癥、散發(fā)性高甘油三酯血癥、繼承性高甘油三酯血癥和β脂蛋白血癥、關(guān)節(jié)炎，高血壓、心律不齊、潰瘍、學(xué)習(xí)、記憶缺陷和注意力缺陷、認(rèn)知障礙、神經(jīng)退行性疾病、脫髓鞘病、包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的藥物或化學(xué)物質(zhì)成癮、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、缺血性腦卒中、癲癇癥、中風(fēng)、受壓、癌癥或是精神狀況特別是憂郁、焦慮或精神分裂癥、炎癥或自體免疫疾病。
20、根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病包括疼痛，優(yōu)選神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛病況，包括痛覺異常和/或痛覺過敏。
21、根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病選自甘油三酯水平過高、脂血、β脂蛋白血癥、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酯血癥、散發(fā)性高甘油三酯血癥、繼承性高甘油三酯血癥和β脂蛋白血癥。
22、根據(jù)權(quán)利要求1-14中一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求所述的通式(I)的化合物作為工具藥或作為抗焦慮藥或免疫抑制劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，制備所述化合物的方法，還涉及包括所述化合物的藥物，以及所述化合物在制備用于人類和動(dòng)物治療的藥物方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P25/18GK101395133SQ200780007481
公開日2009年3月25日 申請(qǐng)日期2007年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月2日
發(fā)明者喬迪·科貝拉-阿喬納, 大衛(wèi)·瓦諾-多梅尼科, 喬爾戈·霍倫茲 申請(qǐng)人:伊斯特芬博士實(shí)驗(yàn)室有限公司