專(zhuān)利名稱(chēng)：：預(yù)混合的、立即可用的藥物組合物的制作方法預(yù)混合的、立即可用的藥物組合物1.與相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C.gll9(e)要求2006年4月18日提交的U.S.臨時(shí)申請(qǐng)60/793，074的優(yōu)先權(quán)，將其內(nèi)容通過(guò)參考引入本文。2.
背景技術(shù)：
：鹽酸尼卡地平((±)-2-(節(jié)基-曱基氨基)乙基甲基1，4-二氬-2，6-二甲基-4-(間硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸單鹽酸鹽)是一種用于治療心血管和腦血管疾病的鈣離子流入抑制劑(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利3，985，758)。當(dāng)前，鹽酸尼卡地平是以膠嚢的形式和可靜脈注射的形式出售。膠嚢的形式是以CARDENE⑧出售，可以用作立即釋放的口服膠囊和延長(zhǎng)釋放的口服膠嚢。CARDENE⑧的可靜脈注射的形式是在玻璃安瓿中銷(xiāo)售的，用于在用相容的靜脈用液體例如葡萄糖或氯化鈉(CARDENEI.V.)稀釋后靜脈內(nèi)施用。每毫升的CARDENEI.V.安瓿包含在水中的2.5mg鹽酸尼卡地平，48.0mg山梨糖醇，用0.525mg檸檬酸一水合物和0.09mg氫氧化鈉緩沖到pH3.5。當(dāng)用于輸注時(shí)，每毫升的稀釋制劑包含O.lmg的鹽酸尼卡地平，根據(jù)最終使用者所選擇的稀釋劑，其具有不同的pH。美國(guó)再公告專(zhuān)利RE.34,618(U.S.4，880，823的再公告)描述了在耐光的棕色安瓿中儲(chǔ)藏的鹽酸尼卡地平的可注射組合物。美國(guó)專(zhuān)利5，164，405描述了指定用于胃腸外施用的包含尼卡地平的緩沖藥物組合物，它也儲(chǔ)藏在安瓿中。在使用前需要稀釋CARDENEI.V.會(huì)有很多的缺點(diǎn)。一個(gè)缺點(diǎn)是，稀釋后的溶液在室溫下僅能穩(wěn)定24小時(shí)。另一個(gè)缺點(diǎn)是根據(jù)稀釋劑的選擇，所稀釋的制劑的pH不同。由于可以在急診情況下使用CARDENEI.V.來(lái)控制血壓，濃安瓿制劑的稀釋液耗費(fèi)了可以用于5治療患者的寶貴時(shí)間。與稀釋步驟有關(guān)的其他缺點(diǎn)包括，污染的可能性，劑量誤差，以及與使用玻璃安瓿有關(guān)的安全危險(xiǎn)。本文所述的藥物組合物和方法克服了這些缺點(diǎn)。特別地，本文所述的立即可用的可注射制劑是穩(wěn)定的，允許醫(yī)護(hù)人員不需另外的制備即可使用所制備的包含可注射制劑成品的容器，避免可能的污染問(wèn)題，并消除劑量誤差。3.簡(jiǎn)述本文所述的是尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽的立即可用的、預(yù)混合的藥物組合物，其適合連續(xù)靜脈輸注。通過(guò)提供具有緩沖pH的立即可用的、預(yù)混合的藥物組合物，這些藥物組合物在室溫下在至少一年是穩(wěn)定的。當(dāng)在室溫下貯存18到24個(gè)月時(shí)，該藥物組合物顯示0%至約15%的藥物損失，和0%至約3%(w/w)的總雜質(zhì)形成。該預(yù)混合的、立即可用的、可注射的藥物組合物的其他優(yōu)點(diǎn)包括與安瓿制劑相比使用更為方便和容易，由于消除了劑量誤差和溶液污染而改善患者的安全性，減少了醫(yī)療廢物，以及在急診情況下易于施用。本說(shuō)明書(shū)涉及預(yù)混合的藥物組合物，包含尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽，一種或多種張度劑，和緩沖劑。在一些實(shí)施方案中，該組合物任選包含一種或多種共溶劑。鹽酸尼卡地平所存在的濃度可以是約0.05mg/ml至約15mg/ml。典型地，鹽酸尼卡地平的濃度范圍是約0.1mg/ml至約0.2mg/ml。任選地，該藥物組合物可以包含酸和堿。本文所述的藥物組合物在施用前不需要稀釋?zhuān)湫偷仄鋚H范圍在約3.6到約4.7內(nèi)。該組合物可以通過(guò)胃腸外途徑給患者施用，包括皮下、肌內(nèi)、靜^"內(nèi)、心房?jī)?nèi)或動(dòng)^"內(nèi)連續(xù)輸注。當(dāng)無(wú)法實(shí)行或不希望口服治療時(shí)，該組合物適合用于短期治療高血壓。制備適合靜脈施用的預(yù)混合的鹽酸尼卡地平制劑的方法，包括提供在溶液中的有效量的鹽酸尼卡地平的步驟，其中該溶液包含一種或多種張度劑，緩沖劑，和任選地，一種或多種共溶劑。加入足量的水，達(dá)到最終體積。如果需要，可以用適當(dāng)?shù)膒H調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)該溶液的pH。將該組合物裝于藥學(xué)可接受的容器進(jìn)行貯存，并直接施用于患者o4.附圖簡(jiǎn)述附圖l提供了稀釋后在室溫下24小時(shí)后，各種稀釋劑對(duì)于安瓿制劑的pH和穩(wěn)定性的效果的圖示。附圖2A和2B提供了在40。C下，在包含0.1mg/ml鹽酸尼卡地平，O.1mM檸檬酸和5%葡萄糖的預(yù)混合的非-山梨糖醇制劑中，pH對(duì)于藥物損失(附圖2A)和總雜質(zhì)形成(附圖2B)的效果；附圖3A和3B提供了在40。C下，在包含0.1mg/ml鹽酸尼卡地平，0.1mM檸檬酸和0.9%鹽水的預(yù)混合的非-山梨糖醇制劑中，pH對(duì)于藥物損失(附圖3A)和總雜質(zhì)形成(附圖3B)的效果；附圖4A和4B提供了在40。C下6個(gè)月后，在包含0.1mg/ml鹽酸尼卡地平，0.lmM檸檬酸鹽，5%葡萄糖，或0,2mg/ml鹽酸尼卡地平，0.2mM檸檬酸鹽和5%葡萄糖的非-山梨糖醇葡萄糖制劑(附圖4A);和在40。C下3個(gè)月后，在包含0.1mg/ml鹽酸尼卡地平，0.1mM檸檬酸鹽，Q.9%鹽水，或0.2mg/ml鹽酸尼卡地平，0.2mM檸檬酸鹽和0.9%鹽水的非-山梨糖醇鹽水制劑(附圖4B)中尼卡地平濃度對(duì)于雜質(zhì)形成的效果的圖示；和附圖5A和5B提供了在4.0到4.2的pH的包含0.2mg/ml尼卡地平HCL，0.2raM檸檬酸和5%葡萄糖的預(yù)混合的非-山梨糖醇制劑中，在40。C下，不相容(附圖5A)和相容(附圖5B)的塑料薄膜組合物對(duì)于產(chǎn)品穩(wěn)定性的效果的圖示。5.詳述本文所述的預(yù)混合的藥物組合物包含作為活性成分的尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽，至少一種張度劑和緩沖劑。本文使用的7術(shù)語(yǔ)"預(yù)混合"是指在施用于患者前不需要重組或稀釋的藥物組合物。與在使用前必須在醫(yī)護(hù)人員所選擇的稀釋劑中和容器中稀釋的包含鹽酸尼卡地平的安瓿制劑相反，由于所包含的緩沖劑能夠?qū)H維持在最佳pH范圍內(nèi)一其典型地是3.6到約4.7,本文提供的預(yù)混合的藥物組合物在室溫下6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后是穩(wěn)定的。在一些實(shí)施方案中，向該藥物組合物中加入適當(dāng)?shù)膒H調(diào)節(jié)劑和/或共溶劑。5.2預(yù)混合的藥物組合物制備包含尼卡地平和/或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分的穩(wěn)定的、立即可用的、預(yù)混合的藥物組合物存在著與發(fā)展出商業(yè)上以CARDENEI.V.銷(xiāo)售的濃安瓿產(chǎn)品不同的發(fā)展障礙。如附圖1所示，在24小時(shí)里溶液中剩余的尼卡地平的百分比作為pH的函數(shù)而減少。尼卡地平減少的百分比根據(jù)醫(yī)護(hù)人員選擇的稀釋劑和容器而變化。如實(shí)施例所述，pH(也可參見(jiàn)，例如，附圖2A，2B，3A和3B)，活性成分的濃度(也可參見(jiàn)，例如，附圖4A和4B)，和容器材料的組成(也可參見(jiàn)，例如，附圖5A和5B)影響活性成分的穩(wěn)定性和雜質(zhì)的形成。因此，發(fā)展出穩(wěn)定的、立即可用的預(yù)混合的藥物組合物需要同時(shí)優(yōu)化pH和鹽酸尼卡地平的濃度，以及選擇藥學(xué)相容的容器。當(dāng)在室溫下保持6到至少24個(gè)月時(shí)，本文所述的立即可用的藥物組合物表現(xiàn)為，藥物濃度降低0%到15%，雜質(zhì)形成為0%到3%。典型地，當(dāng)在室溫下保持至少6個(gè)月，至少12個(gè)月，至少18個(gè)月，和至少24個(gè)月時(shí)，該藥物組合物是穩(wěn)定的。當(dāng)保持在約2'C到8'C的溫度下時(shí)，該組合物在較長(zhǎng)時(shí)間里也是穩(wěn)定的。本文使用的術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定的"是指保持在適于給患者施用的狀態(tài)或條件下。根據(jù)本文所述的組合物和方法使用的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，該化合物可以是外消旋化合物，外消旋混合物，以及作為單個(gè)的對(duì)映體。因此，本文所述的組合物和方法意指包括這些化合物的所有異構(gòu)體形式。本文所述的預(yù)混合的藥物組合物包含尼卡地平和/或其藥學(xué)可接受的鹽。尼卡地平，其藥學(xué)可接受的鹽，制備和用途是本領(lǐng)域已知的(參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利3，985，758，將其以整體通過(guò)參考引入本文)。尼卡地平的藥學(xué)可接受的鹽的例子包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽和酒石酸鹽。典型地，該預(yù)混合的藥物組合物包含0.05-15mg/ml尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽。例如，尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽的適當(dāng)濃度，包括但不限于0.05-0.1mg/ml，0,1-15mg/ml，0.1-10mg/ml，0.l-5mg/ml，0.1-3.0mg/ml，0.1-2.0mg/ml，0.l-l.0mg/ml，0.9mg/ml，0.8mg/ml，0.7mg/ml，0.6mg/ml，0.5mg/ml,0.4mg/ml，0.3mg/ml，0.2mg/ml或0.1mg/ml。在一些實(shí)施方案中，該預(yù)混合的藥物組合物包含鹽酸尼卡地平作為活性成分，其濃度足以允許以0.1mg/ml到0.2mg/ml的濃度靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方案中，適合在本文所述的組合物和方法中使用的鹽酸尼卡地平的濃度包括但不限于，至少約0.1mg/ml。在其他的實(shí)施方案中，適合在本文所述的組合物和方法中使用的鹽酸尼卡地平的濃度包括但不限于，至少約O.2mg/ml。在一些實(shí)施方案中，除了尼卡地平和/或其藥學(xué)可接受的鹽以外，該預(yù)混合的制劑包含緩沖劑，該緩沖劑具有足量的緩沖能力以在產(chǎn)品的整個(gè)l&存期限內(nèi)維持所期望的pH范圍。如附圖2A和2B所示，pH對(duì)于該預(yù)混合的藥物組合物中尼卡地平的長(zhǎng)期穩(wěn)定性是重要的。盡管該預(yù)混合的藥物組合物的pH的范圍可以是約3.0至約7.0，但，pH范圍為約3.6到約4.7的藥物組合物顯示了更低百分比的藥物降解和總雜質(zhì)(參見(jiàn)附圖2A，2B，3A和3B)。因此，用于該該預(yù)混合的藥物組合物的適當(dāng)?shù)膒H范圍包括但不限于，pH范圍為至少約3.0,至少約3.1，至少約3.2，至少約3.3,至少約3.4，至少約3.5，至少約3.6,至少約3.7,至少約3.8，至少約3.9，至少約4.0，至少約4.1,至少約4.2，至少約4.3，至少約4.4,至少約4.5，至少約4.6，至少約4.7，至少約4.8，至少約4.9,至少約5.0，至少約5.2，至少約5.5，至少約6.0,至少約6.5，至少約7.0。9在一些實(shí)施方案中，該預(yù)混合的藥物組合物的pH是約3.0至約5.0。在其他的實(shí)施方案中，該預(yù)混合的藥物紐合物的pH是約3.6到約4.7。在其他的實(shí)施方案中，該預(yù)混合的藥物組合物的pH是約4.0至約4.4。在其他的實(shí)施方案中，該預(yù)混合的藥物組合物的pH是4.2。適合在本文所述的藥物組合物中使用的緩沖劑包括但不限于，醋酸鹽、谷氨酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、組氨酸或其他氨基酸、葡糖酸鹽、磷酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、琥珀酸鹽、曱酸鹽、丙酸鹽和碳酸鹽的藥學(xué)可接受的鹽和酸。本文使用的"藥學(xué)可接受的"是指與該制劑的其他成分相容，并且對(duì)于受者無(wú)害。因此，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的鹽"是指在使用條件下用無(wú)毒性的平衡離子制備的活性化合物的鹽的形式，其與穩(wěn)定的制劑相容。在該制劑中緩沖劑的濃度可以用mg/ml、g/L或摩爾濃度表示。在典型的實(shí)施方案中，在該藥物組合物中存在約0.0001mg/ml至約100mg/ml的適當(dāng)?shù)木彌_劑。因此，該預(yù)混合的藥物組合物可以包含約0.0001至約0.001mg/ml的適當(dāng)?shù)木彌_劑，約0.001至約0.01mg/ml的適當(dāng)?shù)木彌_劑，約0.01至約0.1mg/ml的適當(dāng)?shù)木彌_劑，約0.1至1mg/ml的適當(dāng)?shù)木彌_劑，約1至約5mg/ml的適當(dāng)?shù)木彌_劑，約5至約10mg/ml的適當(dāng)?shù)木彌_劑，約10至約15mg/ml的適當(dāng)?shù)木彌_劑，約"至約20mg/ml的適當(dāng)?shù)木彌_劑，約20至約25mg/ml的適當(dāng)?shù)木彌_劑，約25至約50tng/ml的適當(dāng)?shù)木彌_劑，約50至約75mg/ml的適當(dāng)?shù)木彌_劑，和約75至約100mg/ml的適當(dāng)?shù)木彌_劑?？商娲兀彌_劑的濃度可以表示為摩爾濃度。在典型的實(shí)施方案中，在該藥物組合物中存在約O.l到lOOmM的適當(dāng)?shù)木彌_劑。因此，該預(yù)混合的藥物組合物可以包含適當(dāng)?shù)木彌_劑，其濃度是約0.1至約100mM,約0.1至約0.5mM，約0.5至約1.0mM，約1.0至約5mM，約5至約10raM，約10至約15mM，約15至約25mM，約25至約50mM，約50至約75mM,和約75至約100mM。在一些實(shí)施方案中，該預(yù)混合的藥物組合物還包含pH調(diào)節(jié)劑。適當(dāng)?shù)膒H調(diào)節(jié)劑典型地包含至少其酸或其鹽，和/或其堿或其鹽。可以根據(jù)需要加入酸和堿，以達(dá)到所期望的pH。例如，如果pH大于所期望的pH，可以用酸降低pH至所期望的pH。適合在預(yù)混合的藥物組合物中使用的酸包括但不限于，鹽酸、磷酸、檸檬酸、抗壞血酸、醋酸、硫酸、碳酸和硝酸。在一些實(shí)施方案中，使用鹽酸來(lái)調(diào)節(jié)pH。在另一個(gè)例子中，如果pH小于所期望的pH,可以用堿調(diào)節(jié)pH至所期望的pH。適合在預(yù)混合的藥物組合物中使用的堿包括但不限于，氫氧化鈉、氫氧化鐘、氫氧化鈣、碳酸鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉和氫氧化鎂。在一些實(shí)施方案中，使用氫氧化鈉來(lái)調(diào)節(jié)pH。在一些實(shí)施方案中，該預(yù)混合的藥物組合物還包含一種或多種張度劑。典型地，張度劑用于調(diào)節(jié)該預(yù)混合的藥物組合物的重量克分子滲透壓濃度，以使其接近體液，例如血液或血漿的滲透壓。在一些實(shí)施方案中，該預(yù)混合制劑的張度可以通過(guò)調(diào)節(jié)存在于該預(yù)混合制劑中的緩沖劑和/或其他組分的濃度來(lái)改變。如果該組合物是生理學(xué)上相容的，該組合物不需要任何特定的重量克分子滲透壓濃度。因此，該組合物可以是低張的、等張的或高張的。典型地，該預(yù)混合的藥物組合物的張度是約250至約350m0sm/kg。在該預(yù)混合的藥物組合物中使用的適當(dāng)?shù)膹埗葎┌ǖ幌抻冢然c、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、果糖、甘油、山梨糖醇、甘露醇、氯化鉀、甘露糖、氯化鈣、氯化鎂和其他無(wú)機(jī)鹽的無(wú)水或含水形式。在該制劑中張度劑的量可以表示為mg/ml或g/L。在典型的實(shí)施方案中，所存在的張度劑是約1mg/ml至約90mg/ml。因此，該預(yù)混合的藥物組合物可以包含約1-5mg/ml，約5-10mg/ml，約10-15mg/ml，約15-25mg/ml，約25-50mg/ml,約50-60mg/ml，約60—70mg/ml，約70-80mg/ml,和約80到90mg/ml,以及上述范圍的組合的一種或多種張度劑?？商娲兀灾亓?體積百分比測(cè)定張度劑的濃度。在典型的實(shí)施方案中，所存在的張度劑是約0.1%至約10%。例如，適當(dāng)?shù)膹埗葎┑臐舛劝ǖ幌抻?，約0.1%至約0.2%，約0.2%至約0.3%，約0.3%至約0.4%,約0.4%至約0.5%,約0.5%至約0.6%，約0.6%至約0.7%，約0.7%至約0.8%，約0.8%至約0.9%，約0.9%至約1%，約1%至約2%，約2%至約3%，約3%至約4%，約4%至約5%，約5%至約6%，約6%至約7%，約7%至約8%，約8%至約9%，和約9%至約10%,以及上述范圍的組合。在一些實(shí)施方案中，張度劑是葡萄糖。典型地，適合在該預(yù)混合的藥物組合物中使用的葡萄糖的濃度是約2.5%(w/v)至約7.5%。例如，適當(dāng)?shù)钠咸烟菨舛劝ǖ幌抻?，約2.5%至約3%，約3%至約3.5%，約3.5%至約4%(等于約40mg/ml)，約4%至約4.5%，約4.5%至約5%(等于約50mg/ml),約5%至約5.5%，約5.5%至約6%(等于約60mg/ml)，約6%至約6.5%,約6.5%至約7%，以及上述范圍的組合。在一些實(shí)施方案中，張度劑是氯化鈉。典型地，適合在該預(yù)混合的藥物組合物中使用的氯化鈉的濃度是約0.1%(w/v)至約1.8%。例如，適當(dāng)?shù)穆然c濃度包括但不限于，約O.1%至約0.2%,約0.2%至約0.3%，約0.3%至約0.4%,約0.4°/。至約0.5%，約0.5°/。至約0.6%,約0.6%至約0.7%，約0.7%至約0.8%(等于8mg/ml),約0.8%至約0.9%(等于9mg/ml)，約0.9%至約1.0%,約1°/。至約1.2%，from1.2%(等于12mg/ml)至約1.4°/。，約1.4%至約1.6%，和約1.6%至約1.8%。在一些實(shí)施方案中，該預(yù)混合的藥物組合物包含兩種、三種、四種或更多種的張度劑。在這些實(shí)施方案中，每種張度劑的濃度典型地小于當(dāng)在該預(yù)混合的制劑中僅存在一種試劑時(shí)的濃度。例如，如果該預(yù)混合的制劑包含1.92fflg/ral的山梨糖醇，氯化鈉的適當(dāng)濃度是8.6mg/ml。在另一個(gè)例子中，如果該預(yù)混合的制劑包含1.92mg/ml山梨糖醇，葡萄糖的適當(dāng)濃度是48mg/ml。在一些實(shí)施方案中，該預(yù)混合的藥物組合物還包含一種或多種共溶劑。"共溶劑"是一種以小于水的重量加入含水制劑中的溶劑，有助于尼卡地平和/或其藥學(xué)可接受的鹽的增溶，增強(qiáng)該預(yù)混合的12制劑的穩(wěn)定性，和/或調(diào)節(jié)該預(yù)混合的藥物組合物的重量克分子滲透壓濃度。適合在該預(yù)混合的藥物組合物中使用的共溶劑包括但不限于，二醇(例如，聚乙二醇、丙二醇)、乙醇和多元醇(例如，山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)。在該制劑中使用的共溶劑的量可以表示為mg/ml或g/L。在典型的實(shí)施方案中，所存在的共溶劑是約1fflg/mi至約100mg/ml。因此，該預(yù)混合的藥物組合物可以包含約1至約2mg/ml，約2至約3mg/ml,約3至約4mg/ml，約4至約5mg/ml，約5至約10mg/ml，約10至約15mg/ml，約15至約25mg/ml，約25至約50mg/ml，約50至約60mg/ml，約60至約70mg/ml,約70至約80mg/ml，約80到90mg/ml，和約90到100mg/ml，以及上述范圍的組合的一種或多種共溶劑。可替代地，以重量/體積百分比測(cè)定共溶劑的濃度。在典型的實(shí)施方案中，所存在的共溶劑是約0.1%至約25%。例如，適當(dāng)?shù)墓踩軇舛劝ǖ幌抻?，至少約0.1%到0.3%，約0.3%至約0.5%，約0.5%至約0.7%，約0.7%至約0.9%，約0.9%至約1%，約1%至約3%，約3%至約5%，約5%至約7%，約7°/。至約9%.約9%至約11%,約11%至約13%，約13%至約15%,約15%至約20°/。，和約20%至約25°/。，以及上述范圍的組合。在一些實(shí)施方案中，該預(yù)混合的藥物組合物還包含一種或多種環(huán)糊精。根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)，環(huán)糊精具有與各種有機(jī)和無(wú)機(jī)分子形成絡(luò)合物或包合絡(luò)合物的能力。已經(jīng)描述了尼卡地平和環(huán)糊精的絡(luò)合物(參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利5，079，237，其描述了一種尼卡地平或其鹽酸化物與ot-環(huán)糊精、p-環(huán)糊精或v-環(huán)糊精的包合絡(luò)合物；美國(guó)專(zhuān)利5，519,012，其描述了二氫吡啶類(lèi)，包括尼卡地平與羥基-烷基化-P-環(huán)糊精的包合絡(luò)合物；以及美國(guó)專(zhuān)利5，904,929，其描述了藥物組合物中與經(jīng)C2-18?；h(huán)糊精的結(jié)合的多種藥物)。上述參考文獻(xiàn)都沒(méi)有披露二氫吡啶與包含硫酸基的環(huán)糊精的組合。商業(yè)可用的硫酸化的環(huán)糊精的一個(gè)例子是CAPTISOL,CAPTISOL⑧是磺酸鈉鹽的多陰離子的P-環(huán)糊精衍生物，它是通過(guò)丁基醚間隔基團(tuán)或磺丁基醚從親脂腔中分離出來(lái)的。制備磺烷基醚環(huán)糊精衍生物的方法是本領(lǐng)域公知的，并在U.S.5，376,645中有教導(dǎo)。該衍生物和藥物形成絡(luò)合物的方法也是本領(lǐng)域公知的，如在U.S.5，376,645中所披露?？梢砸灾亓?體積百分比測(cè)定環(huán)糊精的濃度。在典型的實(shí)施方案中，所存在的環(huán)糊精是約0.1%至約25%。例如，適當(dāng)?shù)沫h(huán)糊精濃度包括但不限于，至少約0.1%到0.3%,約0.3%至約0.5%，約0.5%至約0.7%，約0.7%至約0.9%，約0.9%至約1%,約1%至約3%,約3%至約5%，約5%至約7%，約7%至約9%，約9%至約11%，約11%至約13°/0約13%至約15%,約15%至約20%，和約20%至約25%。包含活性成分、張度劑、緩沖劑和任選的共溶劑的穩(wěn)定的、預(yù)混合的藥物組合物的例子如表1所示。表l活性成分張度劑(mg/ml)緩沖劑(mg/ml)共溶劑(mg/ml)鹽酸尼卡地平(0.1mg/ml)NaCl(8-6mg/ml)檸檬酸，無(wú)水(0.0192mg/ml)山梨糖醇(1.92mg/ml)3.6-4.7鹽酸尼卡地平(0.1mg/ml)葡萄糖(48mg/ml)檸檬酸，無(wú)水(0.0192mg/ml)山梨糖醇(1.92mg/ml)3.6-4.7鹽酸尼卡地平(0.1mg/ml)NaCl(9mg/ral)檸檬酸，無(wú)水(0.0192mg/ml)無(wú)3.6-4.7鹽酸尼卡地平(0.1mg/ml)葡萄糖(50mg/ml)檸檬酸，無(wú)水(0.0192mg/ml)無(wú)3.6-4.7鹽酸尼卡地平(0.2mg/ml)NaCl(9mg/ml)檸檬酸，無(wú)水(0.0384mg/ml)無(wú)3.6-4.7鹽酸尼卡地平(0.2mg/ml)葡萄糖(50mg/ml)檸檬酸，無(wú)水(0.0384mg/ml)無(wú)3.6-4.7鹽酸尼卡地平(0-2mg/ml)NaCl(8.3mg/ml)檸檬酸，無(wú)水(0.0384mg/ml)山梨糖醇(3.84rag/ml)3.6-4.7鹽酸尼卡地平(0.2mg/ml)葡萄糖(46mg/ml)檸檬酸，無(wú)水(0.0384mg/ml)山梨糖醇(3.84mg/ml)3.6-4.7在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物如2006年4月18日提交的U.S.臨時(shí)申請(qǐng)60/793，084所述的任何組合物，將其內(nèi)容通過(guò)參考引入本文。145.3方法包含各種組分的該組合物加入到緩沖溶液中的順序并不是關(guān)鍵性的，條件是，所得到的組合物是穩(wěn)定的，并且適合連續(xù)靜脈輸注。因此，本文所述的組合物可以通過(guò)很多不同的方法來(lái)制備。例如，在一些實(shí)施方案中，制備該組合物，可以通過(guò)向水中加入緩沖劑、張度劑和/或共溶劑；向該緩沖的水溶液中加入尼卡地平；加入pH調(diào)節(jié)劑以達(dá)到所期望的pH;然后加入足量的水達(dá)到最終體積。如果必要，可以再調(diào)節(jié)pH，以達(dá)到所期望的pH范圍。在另一個(gè)例子中，制備該組合物，可以通過(guò)向水中加入緩沖劑和尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽；加入張度劑和/或共溶劑，調(diào)節(jié)pH以達(dá)到所期望的pH范圍，然后加入足量的水達(dá)到最終體積。在另一個(gè)例子中，可以在加入尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽之前加入共溶劑，并且可以在加入尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽之后加入張度劑。在另一個(gè)例子中，可以在加入尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽之前加入張度劑，并且在加入尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽之后加入共溶劑。在另一個(gè)例子中，制備該組合物，可以通過(guò)向水中加入緩沖劑、張度劑和/或共溶劑；調(diào)節(jié)pH至適合溶解尼卡地平的第一pH范圍(例如，小于pH3.6);加入尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽；調(diào)節(jié)pH以達(dá)到所期望的最終pH范圍；然后加入足量的水達(dá)到最終體積。在一些實(shí)施方案中，制備pH3.6-4.7的包含鹽酸尼卡地平、葡萄糖和檸檬酸緩沖劑的藥物組合物，可以通過(guò)向水中加入檸檬酸，向該緩沖的水中加入葡萄糖，向該緩沖的水溶液中加入鹽酸尼卡地平，如果必要調(diào)節(jié)pH至范圍為3.6-4.7，并加入足量的水達(dá)到最終體積。如果必要，可以再調(diào)節(jié)pH至約3.6到約4.7。在一些實(shí)施方案中，制備pH3.6至約4.7的包含鹽酸尼卡地平、氯化鈉、和檸檬酸緩沖劑的藥物組合物，可以通過(guò)向水中加入檸檬酸，向該緩沖水溶液中加入尼卡地平，向該緩沖水溶液中加入氯化鈉，調(diào)節(jié)pH至約3.6到約4.7，加入足量的水達(dá)到最終體積。如果在制劑中包括山梨糖醇，在加入檸檬酸的同時(shí)加入山梨糖醇。15在一些實(shí)施方案中，制備該藥物組合物，可以通過(guò)向pH小于5.0的酸性溶液中加入尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽。例如，可以通過(guò)加入緩沖系統(tǒng)的酸性組分來(lái)制備該酸性溶液?？梢栽谌芙饽峥ǖ仄街盎蛑笙蛟撍嵝匀芤褐屑尤刖彌_劑氣一種或多種張度劑、和/或共溶劑。然后加入足量的水達(dá)到最終體積。;果必要，可以將該組合物的pH調(diào)節(jié)至約3.6到約4.7。在一些實(shí)施方案中，制備該藥物組合物，可以通過(guò)向溫度已經(jīng)加熱至35。C以上的溶液中加入尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽；向該酸性溶液中加入緩沖劑、一種或多種張度劑和/或共溶劑；并且加入足量的水達(dá)到最終體積。如果必要，可以將該組合物的pH調(diào)節(jié)至約3.6到約4.7?？梢园b該藥物組合物以用于各種容器。優(yōu)選將該組合物包裝在藥學(xué)可接受的容器中，例如靜脈注射用袋或瓶。由于尼卡地平的光敏性，可以使用減少到達(dá)該組合物的米量的包裝。例如，在一些實(shí)施方案中，該容器可以，任選地，還包含光阻擋物，例如鋁套袋或硬紙盒。在一些實(shí)施方案中，將該預(yù)混合的藥物組合物裝于靜脈注射用袋中，例如預(yù)混合袋和混合袋。靜脈注射用袋是本領(lǐng)域公知的，并且是商業(yè)可購(gòu)得的。靜脈注射用袋的例子包括但不限于GALAXY⑧、INTRAVIA、S0L0MIX、STEDIM71、STE固⑧100、VIAFLEX、EXCEL、VISIV⑧、VIAFLO、ADDEASE⑧、ADD-VANTAGE、DUPLEX、FIRSTCHOICE、PROPYFLEXTM和BFS。在一些實(shí)施方案中，與該藥物組合物進(jìn)行接觸的袋的組分應(yīng)當(dāng)不包含極性聚合物，例如聚氯乙烯(PVC)和乙烯醋酸乙烯酯(EVA)。不包含極性聚合物并因此適合在這些實(shí)施方案中使用的袋的例子，包括但不限于，GALAXY⑧、EXCEL⑧、VIS賜和VIAFLO。將藥物組合物填充在藥學(xué)可接受的容器的方法，和它們的后續(xù)處理是本領(lǐng)域已知的。這些方法可以用于制備健康護(hù)理常常需要的無(wú)菌的藥品。參見(jiàn)例如，CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)andCenterforVeterinaryMedicine(CVM)，"GuidanceforIndustryfortheSubmissionDocumentationforSterilizationProcessValidationinApplicationsforHumanandVeterinaryDrugProducts",(1994年11月)。制備無(wú)菌藥品的適當(dāng)方法的例子包括但不限于，終端濕熱滅菌法、環(huán)氧乙烷、輻射(即，伽瑪和電子束)，以及無(wú)菌操作技術(shù)。這些滅菌方法中的任一種都可以用于制備本文所述的無(wú)菌藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，可以用無(wú)菌操作技術(shù)制備該藥物組合物。通過(guò)使用滅菌物質(zhì)和可控操作環(huán)境來(lái)維持無(wú)菌狀態(tài)。在填充前，所有容器和設(shè)備都是滅過(guò)菌的，優(yōu)選通過(guò)熱力滅菌來(lái)滅菌。然后，在無(wú)菌條件下填充容器，例如通過(guò)讓該組合物通過(guò)過(guò)濾器，并填充到單元中。因此，該組合物可以無(wú)菌填充到容器中，從而避免終端滅菌的熱應(yīng)激。在一些實(shí)施方案中，用濕熱對(duì)該組合物進(jìn)行終端滅菌。終端滅菌可以用于破壞包含該藥物組合物的最終密封的容器中存活的所有微生物。典型地，使用高壓滅菌器來(lái)完成藥品在它們最終包裝中的末端熱力滅菌。在制藥工業(yè)中，實(shí)現(xiàn)最終產(chǎn)品的末端滅菌的典型高壓滅菌循環(huán)是121'C下至少10分鐘。本文所述的藥物組合物可以用于在需要的人類(lèi)患者中預(yù)防或治療急性血壓升高。在一些實(shí)施方案中，所要治療的患者可以是由于共存的醫(yī)學(xué)疾病而體積受到限制的，因此，可以從更高濃度的尼卡地平和更小體積的液體的施用中獲益。對(duì)于施用小體積制劑有利的醫(yī)學(xué)疾病的例子包括，腎衰竭、腹水、腦水腫、充血性心力衰竭、肝衰竭或CNS損害。根據(jù)高血壓的嚴(yán)重度和給藥期間個(gè)體患者的應(yīng)答，可以將劑量個(gè)體化。典型地，以預(yù)混合產(chǎn)品的連續(xù)輸注施用劑量。在一些實(shí)施方案中，患者具有收縮壓等于或大于的150腿Hg的血壓升高。在其他的實(shí)施方案中，患者具有舒張壓值大于或等于的90mmHg的血壓升高。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物可以用于預(yù)防與各種醫(yī)療方法有關(guān)的血壓急性升高。與血壓的急性升高有關(guān)的醫(yī)療方法的例子包括但不限于，電驚厥療法(參見(jiàn)，例如，Avramov等人，1998，J.ClinicalAnesthesia,10:394-400)，頸動(dòng)樂(lè):K內(nèi)膜切除術(shù)(參見(jiàn)，例3口，Dorman等人，2001，J.ClinicalAnesthesia,13:16-19)，氣管插管(Song等人.，2001,AnesthAnalg.，85:1247-51)和皮膚切口(Song等人，2001,AnesthAnalg.,85:1247-51)。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物可以用于治療由于某些心血管和腦血管疾病而導(dǎo)致的血壓急性升高。與血壓的急性升高有關(guān)的心血管疾病的例子包括但不限于，原發(fā)性高血壓、心絞痛、急性缺血、系統(tǒng)性動(dòng)脈壓過(guò)高、充血性心力衰竭、冠心病、心肌梗塞、心律失常、心肌疾病和動(dòng)脈硬化。與血壓的急性升高有關(guān)的腦血管疾病的例子包括但不限于，肺動(dòng)脈高壓、大腦機(jī)能不全和偏頭痛。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物可以用于治療導(dǎo)致高血壓的其他疾病，包括但不限于，腎臟障礙(例如，腎實(shí)質(zhì)性障礙或腎血管疾病)、主動(dòng)脈縮窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)、代謝綜合征、實(shí)體器官移植和與藥物有關(guān)的高血壓。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物可以用于在手術(shù)操作期間誘導(dǎo)低血壓，所述手術(shù)操作包括但不限于，胸心外科手術(shù)、脊柱手術(shù)以及頭和頸手術(shù)。6.可替^的方面在一個(gè)可替代的方面，本發(fā)明涉及預(yù)混合的、立即可用的、可注射的藥物組合物，包含心臟用藥或其藥學(xué)可接受的鹽，至少一種共溶劑和絡(luò)合劑，和緩沖劑。該組合物還可以包含張度劑。該組合物優(yōu)選是等張的。該組合物的pH優(yōu)選是3到7。該組合物優(yōu)選包裝在藥學(xué)可接受的容器例如靜脈注射用袋、注射器或玻璃瓶中。優(yōu)選地，該組合物用于治療心血管和腦血管疾病。本發(fā)明也涉及制備這些組合物的方法。在這個(gè)另外的方面，本文使用的術(shù)語(yǔ)"預(yù)混合的"是指在制造的時(shí)候已經(jīng)混合好而不需要在施用前稀釋或進(jìn)一步處理的藥物組合物。術(shù)語(yǔ)"預(yù)混合的，，也指在制造和貯存時(shí)分離開(kāi)液體溶液和活性藥物成分的藥物組合物，例如將溶液貯存在靜脈注射用袋中，將活性藥物成分凍干，并貯存在與袋相連的玻璃瓶中，但是在施用于患者前不與液體的溶液接觸。優(yōu)選地，該藥物組合物是通過(guò)注射施用的水溶液?？商娲?，該藥物組合物可以是凍干的，然后例如在靜脈施用前，在等張鹽水中重組。在這個(gè)可替代的方面，本發(fā)明的藥物組合物包含心臟用藥或其藥學(xué)可接受的鹽。心臟用藥的例子包括P-阻斷劑、釣通道拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、硝酸鹽類(lèi)、抗血小板藥物和抗凝血?jiǎng)?yōu)選地，該心臟用藥是鉤通道拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽。更優(yōu)選地，該心臟用藥是二氫吡啶衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽。最優(yōu)選地，該心臟用藥是尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽。尼卡地平的藥學(xué)可接受的鹽的例子是鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽和酒石酸鹽。尼卡地平的優(yōu)選的藥學(xué)可接受的鹽是鹽酸尼卡地平。該藥物組合物可以包含0.Q5-1.5mg/ml的尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選地，該藥物組合物包含0.15-0.35mg/ml的尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽。更優(yōu)選地，該組合物包含0.2-0.3mg/ml的尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽。尼卡地平及其藥學(xué)可接受的鹽、它們的制備和它們的用途是本領(lǐng)域已知的。例如，它們公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利3，985，758中，將其以整體通過(guò)參考引入本文。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物包含0.1-15mg/ml尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽、例如，尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽的適當(dāng)濃度，包括但不限于0.l-15mg/ml，0.l-10mg/ml，0.l-5mg/ml，0.1-3.0mg/ml,0.1-2.0mg/ml,0.l-l.0mg/ml,0.9mg/ml，0.8mg/ml，0.7mg/ml，0.6mg/ml，0.5mg/ml，0.4mg/ml，0.3mg/ml,0.2mg/ml或0.1mg/ml。在這個(gè)可替代的方面，該藥物組合物可以用于治療心臟疾病。優(yōu)選地，該組合物可以用于治療通過(guò)施用鉤通道拮抗劑可以緩解的疾病，例如心血管和腦血管疾病?？梢杂帽景l(fā)明的藥物組合物治療19的心血管疾病包括心絞痛、缺血、系統(tǒng)性動(dòng)脈壓過(guò)高、充血性心力衰竭、冠心病、心肌梗塞、心律失常、心肌疾病和動(dòng)脈硬化?？梢杂帽景l(fā)明的藥物組合物治療的腦血管疾病的例子包括但不限于，肺動(dòng)脈高壓、大腦機(jī)能不全和偏頭痛。優(yōu)選地，該組合物用于治療高血壓。在這個(gè)可替代的方面，本發(fā)明的藥物組合物也包含共溶劑和絡(luò)合劑中的至少一種。因此，該組合物可以包含一種共溶劑，一種絡(luò)合劑，多種共溶劑，多種絡(luò)合劑，一種共溶劑和一種絡(luò)合劑，一種共溶劑和多種絡(luò)合劑，一種絡(luò)合劑和多種共溶劑，或者多種共溶劑和多種絡(luò)合劑。在這個(gè)可替代的方面，尼卡地平及其藥學(xué)可接受的鹽僅微溶于水。共溶劑和絡(luò)合劑有助于將尼卡地平溶解于該藥物組合物的水溶液中。當(dāng)存在高濃度的尼卡地平時(shí)，例如在本發(fā)明的組合物中，共溶劑和絡(luò)合劑是特別有益的。本發(fā)明的組合物的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，它們含有高濃度的尼卡地平，這就允許使用較小體積的靜脈用液體施用該組合物。這些組合物可以是更多患者，特別是體積受到限制的患者的治療選擇。在這個(gè)可替代的方面，可以從較高濃度和更小液體體積的尼卡地平中獲益的患者和醫(yī)學(xué)疾病包括但不限于下列疾病急性充血性心力衰竭；兒科疾??；主要關(guān)注液體過(guò)剩的老年患者的高血壓危象；所有的急性中風(fēng)區(qū)域包括AIS，ICH和SAH以控制血壓；在手術(shù)操作例如胸心外科手術(shù)(CABG，主動(dòng)脈縮窄等等)、脊柱手術(shù)以及頭和頸手術(shù)期間控制的低血壓；和控制頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、外傷性腦損傷以及潛在地治療高血壓和血管痙攣后控制突破性高血壓的神經(jīng)外科。在這個(gè)可替代的方面，除了增強(qiáng)溶解性，共溶劑和絡(luò)合劑增強(qiáng)了該藥物組合物的穩(wěn)定性。此外，可以改變?cè)撍幬锝M合物中共溶劑和絡(luò)合劑的濃度，以調(diào)節(jié)該藥物組合物的張度。藥學(xué)可接受的共溶劑是本領(lǐng)域公知的，是商業(yè)可購(gòu)得的。典型的共溶劑包括聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)、乙醇和山梨糖醇。優(yōu)選地，共溶劑的濃度是0.1-10%重量/體積百分比，這將取決于該組合物的pH。更優(yōu)選地，該共溶劑的濃度是O.1-5%。最優(yōu)選地，該共溶劑的濃度是0.1-2%。該藥物組合物優(yōu)選的共溶劑是丙二醇和山梨糖醇。優(yōu)選地，丙二醇的濃度是0.1-2%。更優(yōu)選地，丙二醇的濃度是O.1-1%。最優(yōu)選地，丙二醇的濃度是0.3%。山梨糖醇一個(gè)優(yōu)選的濃度是0.1-2%。山梨糖醇一個(gè)甚至更優(yōu)選的濃度是0.1-1%。山梨糖醇一個(gè)最優(yōu)選的濃度是0.5%。在這個(gè)可替代的方面，藥學(xué)可接受的絡(luò)合劑是本領(lǐng)域已知的，是商業(yè)可購(gòu)得的。典型的絡(luò)合劑包括環(huán)糊精，例如天然環(huán)糊精和化學(xué)改性的環(huán)糊精。優(yōu)選地，絡(luò)合劑是P環(huán)糊精。該藥物組合物優(yōu)選的絡(luò)合劑是2-羥丙基-p-環(huán)糊精(2HPBCD)和磺丁基醚-p-環(huán)糊精(SBEBCD)。優(yōu)選地，該絡(luò)合劑的濃度是0.1-25%重量/體積百分比。更優(yōu)選地，絡(luò)合劑的濃度是0.1-10%。最優(yōu)選地，絡(luò)合劑的濃度是0.1-5%。優(yōu)選地，2HPBCD的濃度是15-25%。更優(yōu)選地，2HPBCD的濃度是20-25%。SBEBCD優(yōu)選的濃度是0.1-10%.SBEBCD甚至更優(yōu)選的濃度是0.1-5%,SBEBCD最優(yōu)選的濃度是0.75到1%。此外，在這個(gè)可替代的方面的藥物組合物可以包含緩沖劑。但是，該組合物可以包含多種緩沖劑。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選具有與生理pH相近的pH，以在施用后使靜脈炎的發(fā)病率最低。但是，藥物組合物的pH也會(huì)影響組合物中尼卡地平的溶解性和穩(wěn)定性。一般地，當(dāng)藥物組合物的pH升高時(shí)，尼卡地平的水溶性降低。結(jié)果，在與生理pH相近的pH下難以溶解尼卡地平。此外，該組合物應(yīng)當(dāng)具有足夠的緩沖能力，以使該溶液不會(huì)在施用時(shí)被血液稀釋后出現(xiàn)沉淀。在這個(gè)可替代的方面，典型的緩沖劑包括醋酸鹽、谷氨酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、組氨酸或其他氨基酸、葡糖酸鹽、磷酸鹽和琥珀酸鹽。優(yōu)選的緩沖劑是醋酸鹽和琥珀酸鹽。優(yōu)選的緩沖劑濃度是1-100raM。更優(yōu)選的緩沖劑濃度是1-50mM。甚至更優(yōu)選的緩沖劑濃度是25-35mM。在這個(gè)可替代的方面，優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物是等張的，即在270-328mOsm/kg的范圍內(nèi)。但是，該組合物可以具有范圍為250-350mOsm/kg的張度。因此，該組合物可以是輕度低張的，250-269ffl0sm/kg，或稍微高張的，329-350m0sm/kg。優(yōu)選地，通過(guò)調(diào)節(jié)溶液中任意一種或多種共溶劑、絡(luò)合劑和緩沖劑的濃度可以使藥物組合物的張度變成等張的。在這個(gè)可替代的方面，本發(fā)明的藥物組合物還包含張度劑。但是，該組合物還可以包含多種張度劑。張度劑是本領(lǐng)域公知的，是商業(yè)可購(gòu)得的。典型的張度劑包括氯化鈉和葡萄糖。優(yōu)選的張度劑是氯化鈉。優(yōu)選的張度劑濃度是1-200mM。更優(yōu)選的張度劑濃度是75-125mM。甚至更優(yōu)選的張度劑濃度是90-110mM。在這個(gè)可替代的方面，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選包裝在藥學(xué)可接受的容器中。藥學(xué)可接受的容器包括靜脈注射用袋、瓶、小玻璃瓶和注射器。優(yōu)選的容器包括靜脈注射用袋和注射器，它們優(yōu)選是基于聚合物的，以及玻璃瓶和靜脈注射用瓶，它們優(yōu)選是由玻璃制成的。還優(yōu)選與藥物組合物進(jìn)行接觸的容器的組分不包含聚氯乙烯(PVC)。最優(yōu)選的容器是與藥物組合物接觸的組分不包含任何PVC的靜脈注射用袋。還希望保護(hù)該藥物組合物免于光的損害。因此，該容器任選可以還包含光阻擋物。優(yōu)選的光阻擋物是鋁套袋。這個(gè)可替代的方面也提供了如上所述的制備無(wú)菌的藥物纟且合物的方法。7.實(shí)施例實(shí)施例l到6意欲是說(shuō)明性的，而不是作為一般公開(kāi)內(nèi)容的限制。實(shí)施例7到12公開(kāi)藥物組合物的具體實(shí)施方案，其主要是說(shuō)明本文所述的可替4義方面。實(shí)施例1到6實(shí)施例1:各種稀釋劑對(duì)于濃CARDENEI.V.的穩(wěn)定性的影響附圖1所示的在IV袋中用各種常用的靜脈輸注液稀釋成0.lmg/ml的濃安瓿產(chǎn)品的穩(wěn)定性結(jié)果。測(cè)定混合后的pH，將其作為X-軸。通過(guò)RP-HPLC監(jiān)測(cè)24小時(shí)的持續(xù)時(shí)間后剩余的藥物％來(lái)測(cè)定產(chǎn)品的穩(wěn)定性，其如Y-軸所示。如附圖1所示，鹽酸尼卡地平的不穩(wěn)定性與輸注液的初始pH和混合后溶液的最終pH有關(guān)。稀釋后藥物損失的量隨著混合后溶液的最終pH的升高而增加，例如，當(dāng)pH大于4.5時(shí)，藥物損失的量非常顯著。基于這些發(fā)現(xiàn)，市售的安瓿產(chǎn)品的產(chǎn)品插入物需要用特定的輸注液進(jìn)行產(chǎn)品稀釋。此外，稀釋后的產(chǎn)品必須在24小時(shí)內(nèi)使用。實(shí)施例2:pH對(duì)于穩(wěn)定性的影響附圖2A和2B所示的是裝于GALAXY⑧袋中的0.1rag/mL尼卡地平HC1，0.1mM檸檬酸，和5。/。葡萄糖制劑的穩(wěn)定性結(jié)果。附圖3A和3B所示的是裝于GALAXY⑧袋中的0.lmg/mL尼卡地平HC1,0.1mM檸檬酸，0.9%鹽水制劑的穩(wěn)定性結(jié)果。用RP-HPLC測(cè)定％藥物剩余和總雜質(zhì)形成，并作為時(shí)間的函數(shù)，由此來(lái)進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。在40。C的加速溫度下進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)定。基于公開(kāi)的文獻(xiàn)，藥物分解的活化能通常落在12到24Kcal/mo1的范圍內(nèi)，典型的值是19-2QKcal/mo1。在這些條件下(假設(shè)Ea=19.4Kcal/mo1)，在40。C下15周的貯存品相當(dāng)于在25匸下約18個(gè)月期滿(mǎn)的產(chǎn)品(參見(jiàn)，例如，Connors,K.A.等人.ChemicalStabilityofPharmaceuticals,AHandbookforPharmacists,JohnWUey&Sons,2ded.1986)。如附圖2A和3A所示，由于降解和吸附到袋表面上而導(dǎo)致的產(chǎn)品效力的損失(。/。藥物剩余的降低)隨著制劑pH的升高而增加。例如，在將葡萄糖制劑在40。C下貯存6個(gè)月后，在pH4M和4.7下可以觀察到該制劑的藥物損失增加的明顯趨勢(shì)。在PH3.3下，％藥物剩余的降低的原因在于總雜質(zhì)增加(附圖2B和3B)，而不是由于吸附而導(dǎo)致藥物損失。除了所觀察到的藥物損失，也發(fā)現(xiàn)與尼卡地平有關(guān)的雜質(zhì)的形成(附圖2B和3B)具有強(qiáng)烈的pH依賴(lài)性。然而在這種情況下，觀察到相反的趨勢(shì)；隨著pH的降低，總雜質(zhì)增加。該研究的結(jié)果表明，制劑pH對(duì)于立即可用的稀釋產(chǎn)品具有顯著的影響。該研究的發(fā)現(xiàn)表明，最佳的制劑pH范圍是約3.6到約4.7。然而，根據(jù)可接受的藥物降解和/或總雜質(zhì)形成的程度，可以選捧其他pH范圍。實(shí)施例3:尼卡地平濃度對(duì)于雜質(zhì)形成的影響在40'C下6個(gè)月以后尼卡地平濃度對(duì)于含有葡萄糖的包含0.1mg/mL和0.2mg/ml非-山梨糖醇制劑的立即可用的預(yù)混合的組合物中雜質(zhì)形成的影響如附圖4A所示。在40。C下3個(gè)月以后尼卡地平濃度對(duì)于含有鹽水的包含0.1mg/mL和0.2mg/ml非-山梨糖醇制劑的立即可用的預(yù)混合的組合物中雜質(zhì)形成的影響如附圖4B所示。制劑裝于GALAXY⑧袋中。如實(shí)施例2所述進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。如附圖4A和4B所示，除了pH,產(chǎn)品的濃度是影響產(chǎn)品穩(wěn)定性，特別是與尼卡地平有關(guān)的雜質(zhì)的形成的另一個(gè)因素。隨著制劑pH升高，所觀察到的總雜質(zhì)形成對(duì)于濃度的依賴(lài)性減小。例如在附圖4A和B中，在pH3.3下濃度的影響是顯著的，而當(dāng)pH接近4.7時(shí)影響減小。這些結(jié)果表明，對(duì)于葡萄糖和鹽水制劑，0.lmg/ml的制劑比0.2mg/ml制劑的雜質(zhì)形成更多。同時(shí)優(yōu)化藥物濃度和可行的制劑pH范圍對(duì)于研制立即可用的預(yù)混合的藥物制劑是重要的。實(shí)施例4:山梨糖醇和非-山梨糖醇制劑的穩(wěn)定性比較。在加速條件下(在40。C下4周)，用0.1mg/mL尼卡地平HC1，1.92mg/mL山梨糖醇，48mg/mL葡萄糖，0.0192mg/mL檸檬酸，pH4.2和0.1rag/mL尼卡地平HC1，50mg/mL葡萄糖，0.0192mg/mL檸檬酸，pH4.0來(lái)進(jìn)行山梨糖醇和非-山梨糖醇制劑的穩(wěn)定性比較。這兩種制劑都裝在GALAXY⑧袋中。通過(guò)使用RP-HPLC測(cè)定％藥物剩余和總雜質(zhì)形成，將其作為時(shí)間的函數(shù)來(lái)進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。結(jié)果如表2和3所示。24表2.無(wú)山梨糖醇的葡萄糖制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表3.含有山梨糖醇的葡萄糖制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>NMT是指不超過(guò)。如表2和3所示，觀察到所測(cè)定的這兩種制劑的函數(shù)之間的差異非常小?；谶@些結(jié)果以及如實(shí)施例1和2所示的結(jié)果，存在或不存在山梨糖醇并不預(yù)示著會(huì)改變制劑pH和藥物濃度對(duì)包含尼卡地平HC1和葡萄糖或氯化鈉的預(yù)混合的藥物組合物的穩(wěn)定性的影響。實(shí)施例5:塑料膜組成對(duì)于穩(wěn)定性的影響塑料膜組成對(duì)于"不相容"的袋和"相容"的袋的包含0.2mg/mL尼卡地平HCl,0.2mM檸檬酸，5%葡萄糖，pH4.0-4.2的立即可用的預(yù)混合的組合物的穩(wěn)定性的影響分別如附圖5A和5B所示。"不相容，，的袋包含極性聚合物，例如聚氯乙烯(PVC)和乙烯醋酸乙烯酯(EVA)。"相容"的袋不包含極性聚合物。在各種商業(yè)可購(gòu)得的IV輸注袋系統(tǒng)中進(jìn)行O.2mg/mL非-山梨糖醇葡萄糖制劑的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。在水中沖洗EXCEL⑧、VIAFLEX⑧、VIAFL(T、INTRAVIA⑧和VISIV⑧并用鋁箔套袋覆蓋。將上述制劑填充到這些袋中，并在105'C下高壓滅菌21分鐘。用上述制劑無(wú)菌填充STEDIM71和GALAXY⑧袋。用RP-HPLC測(cè)定在40。C下貯存高達(dá)24周的樣品，測(cè)定其％藥物剩余和總雜質(zhì)形成(數(shù)據(jù)未列出)，并作為時(shí)間的函數(shù)，由此來(lái)進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。相對(duì)于槽中混合后測(cè)定的濃度來(lái)計(jì)算％藥物剩余。如附圖5A所示，各種商業(yè)可購(gòu)得的IV袋不與尼卡地平HC1相容。觀察到在貯存后產(chǎn)品效力顯著降低，這主要是由于包含聚合物PVC(例如，VIAFLEX⑧和INTRAVIA)的袋吸附產(chǎn)品。在接觸層(例如，STEDIM⑧71)中，尼卡地平與包含聚合物乙烯醋酸乙烯(EVA)的袋也是不相容的。PVC和EVA是與尼卡地平HC1不相容的極性塑料物質(zhì)的例子。由于尼卡地平HC1的pKa是~7.2，是弱堿性的，因此它會(huì)隨著制劑pH的升高而疏水性增強(qiáng)，因此，與聚合物接觸表面的相容性依賴(lài)于與表面荷電有關(guān)的性質(zhì)。如附圖5B所示，用包含共聚酯(例如，EXCEL),聚乙烯(例如，GALAXY)和聚烯烴混合物(例如，VISIV⑧和VIAFL(T)的商業(yè)袋觀察到產(chǎn)品效力的最小降低。實(shí)施例6:CAPTISOL⑧對(duì)于產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響在5、25和40°C下12周內(nèi)監(jiān)測(cè)CAPTISOL⑧對(duì)于裝于100mlGALAXY袋中的立即可用的預(yù)混合的組合物的穩(wěn)定性的影響，其中該組合物包含0.3mg/ml尼卡地平，30mM醋酸鈉，1.8%Captisol,112mMNaCl,pH4.5或0.3mg/ml尼卡地平，30mM醋酸鈉，1.8%Captisol,3.7%葡萄糖，pH4.5(參見(jiàn)，例如，表4)。由于藥物在5。C下是穩(wěn)定的，因此未列出數(shù)據(jù)。另外，該制劑在45。C下的2mL玻璃瓶中監(jiān)測(cè)(參見(jiàn)，例如，表5)。通過(guò)將溶液過(guò)濾通過(guò)0.22jjm過(guò)濾器，將所有制劑無(wú)菌填充到玻璃瓶和袋中。26表4:在25'C和40'C下GALAXY⑧袋中的。/。藥物剩余<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表5:在45'C下玻璃瓶中的。/。藥物剩余<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>作為時(shí)間和溫度的函數(shù)，包含CAPITSOL⑧的藥物組合物顯示了最小的藥物損失和雜質(zhì)形成(數(shù)據(jù)未列出)?；谠?0'C和45°C下的加速穩(wěn)定數(shù)據(jù)，包含CAPTISOL⑧、葡萄糖或NAC1的制劑在室溫下至少12個(gè)月是穩(wěn)定的。實(shí)施例7到12實(shí)施例7-12說(shuō)明的是用具體實(shí)施方案進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)。在45。C下進(jìn)行實(shí)施例7-12的實(shí)驗(yàn)，以模擬應(yīng)激條件，該條件導(dǎo)致產(chǎn)品在相對(duì)短的時(shí)間里足夠地降解。相對(duì)于對(duì)照制劑(CF)和/或商業(yè)產(chǎn)品制劑(CPF)進(jìn)行穩(wěn)定性比較，以評(píng)價(jià)它們降解性質(zhì)的相對(duì)差異。CPF是一種市售的藥品，因此該分子的降解行為作為溫度和時(shí)間的函數(shù)是公知的。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是得自室溫22-27'C高達(dá)36個(gè)月，和40'C下的市售產(chǎn)印o在該初篩評(píng)價(jià)中使用的原理是，如果所評(píng)價(jià)的制劑原型的降解動(dòng)力學(xué)與在應(yīng)激溫度下的CPF相當(dāng)，在室溫下藥品的穩(wěn)定性可以相當(dāng)或更好。當(dāng)前的原型制劑在25'C下至少18個(gè)月是穩(wěn)定的，因此，預(yù)計(jì)所評(píng)價(jià)的制劑原型可以具有相當(dāng)或更好的穩(wěn)定性。實(shí)施例7:制劑的制備和分析制備適當(dāng)?shù)木彌_劑，例如醋酸鹽或琥珀酸鹽，包含所期望的共溶劑，例如山梨糖醇或丙二醇，和/或絡(luò)合劑，例如SBEBCD或2HPBCD。制備適當(dāng)?shù)膹埗葎?，例如氯化鈉，并加入到某些藥物組合物中?；谧罱K的制劑體積和藥物的目標(biāo)濃度，通常稱(chēng)取0.2-0.3mg/mL的尼卡地平到適當(dāng)?shù)牟Ａ萜髦?，加入所制備的緩沖劑以溶解藥物。如果有的話，然后加入張度劑。然后將該溶液聲處理最多"分鐘，以促進(jìn)藥物溶解。在藥物溶解后，讓溶液通過(guò)O.45jim的注射器式過(guò)濾器(AcrodiscLC13mm注射器式過(guò)濾器，來(lái)自LifeSciences的PVDF膜，PN4452T)。當(dāng)過(guò)濾時(shí)，廢棄最先的幾滴，將剩余的溶液收集到另一個(gè)玻璃容器中。然后將所制備的制劑裝入玻璃瓶或靜脈注射用袋中。根據(jù)上述方案制備下列的等張藥物組合物藥物組合物1(PC1):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，3.7%山梨糖醇，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是5.0。藥物組合物2(PC2):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.7%丙二醇，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是5.0。藥物組合物3(PC3):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，2.8%山梨糖醇，和50mM琥珀酸鈉，其中該組合物的pH是5.5。藥物組合物4(PC4):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.1%丙二醇，和50mM琥珀酸鈉，其中該組合物的pH是5.5。藥物組合物5(PC5):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，4.1%山梨糖醇，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是3.5。藥物組合物6(PC6):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.H丙二醇，和50raM醋酸鈉，其中該組合物的pH是3.5。藥物組合物7(PC7):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，4.1%山梨糖醇，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物8(PC8):0.2-0.3rag/ml鹽酸尼卡地平，1.8%丙二醇，和50raM醋酸鈉，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物9(PC9):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，6.5%磺丁基醚-環(huán)糊精，和50mM琥珀酸鈉，其中該組合物的pH是5.5。藥物組合物10(PC10):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，6.5%磺丁基醚-P-環(huán)糊精，和50mM琥珀酸鈉，其中該組合物的pH是6.0。藥物組合物ll(PC11):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，8.5%磺丁基醚-P-環(huán)糊精，和50raM琥珀酸鈉，其中該組合物的pH是5.5。藥物組合物12(PC12):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，8.5%磺丁基醚-P-環(huán)糊精，和50mM琥珀酸鈉，其中該組合物的pH是6.0。藥物組合物13(PC13):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，8.5%磺丁基醚-p-環(huán)糊精，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是5.0。藥物組合物14(PC14):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，8.5%磺丁基醚-P-環(huán)糊精，和50mM檸檬酸鈉，其中該組合物的pH是5.5。藥物組合物15(PC15):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，22.5%2-羥丙基-P-環(huán)糊精，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是5.0。藥物組合物16(PC16):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，22.5%2-羥丙基-P-環(huán)糊精，和50mM琥珀酸鈉，其中該組合物的pH是5.5。藥物組合物17(PC17):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，17.5%2-羥丙基-P-環(huán)糊精，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是5.0。藥物組合物18(PC18):0.2-0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，17.5%2-羥丙基-p-環(huán)糊精，和50mM琥珀酸鈉，其中該組合物的pH是5.5。商業(yè)產(chǎn)品(安瓿)制劑(CPF):2.5mg/ml鹽酸尼卡地平，2.5mM檸檬酸鹽，和5%山梨糖醇，其中該組合物的pH是3.5。對(duì)照制劑(CF):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，2.5mM檸檬酸鹽，和5%山梨糖醇，其中該組合物的pH是3.5。藥物組合物19(PC19):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，50mM醋酸鈉，50mM檸檬酸鈉，和50mM琥珀酸二鈉，其中該組合物的pH是3.5。藥物組合物20(PC20):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，50mM醋酸鈉，50mM檸檬酸鈉，和50mM琥珀酸二鈉，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物21(PC21):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，50mM醋酸鈉，50mM檸檬酸鈉，和50mM琥珀酸二鈉，其中該組合物的pH是5.0。藥物組合物22(PC22):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，50mM醋酸鈉，50mM檸檬酸鈉，和25mM琥珀酸二鈉，其中該組合物的pH是5.5。藥物組合物23(PC23):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，4.1%山梨糖醇，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是3.5。藥物組合物24(PC24):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，4.1%山梨糖醇，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物25(PC25):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，3.7%山梨糖醇，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是5.0。藥物組合物26(PC26):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，2.8%山梨糖醇，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是5.5。藥物組合物27(PC27):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.9%丙二醇，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是3.5。藥物組合物28(PC28):0.3mg/ral鹽酸尼卡地平，1.8%丙二醇，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物29(PC29):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.7%丙二醇，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是5.0。藥物組合物30(PC30):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.1%丙二醇，和50mM琥珀酸鈉，其中該組合物的pH是5.5。藥物組合物31(PC31):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，6.5%磺丁基醚-P-環(huán)糊精，和50mM琥珀酸鈉，其中該組合物的pH是5.5。藥物組合物32(PC32):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，6.5%磺丁基醚-P-環(huán)糊精，和50mM琥珀酸鈉，其中該組合物的pH是6.0。30藥物組合物33(PC33):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，22.5%2-羥丙基-(3-環(huán)糊精，和50raM醋酸鈉，其中該組合物的pH是5.0。藥物組合物34(PC34):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，17%2-羥丙基-P-環(huán)糊精，和50mM琥珀酸二鈉，其中該組合物的pH是5.5。藥物組合物35(PC35):0.3mg/ral鹽酸尼卡地平，0.3%丙二醇，0.5%山梨糖醇，30mM醋酸鈉，和90mMNaCl，其中該組合物的pH是5丄藥物組合物36(PC36):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，0.3%丙二醇，2.0%山梨糖醇，30mM醋酸鈉，45mMNaCl，其中該組合物的pH是5.2。藥物組合物37(PC37):1.5mg/ml鹽酸尼卡地平，9%磺丁基醚-p-環(huán)糊精，和30mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物38(PC38):1.5mg/ml鹽酸尼卡地平，9%磺丁基醚-P-環(huán)糊精，和30mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是5,0。藥物組合物39(PC39):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，和30mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是3.5。藥物組合物40(PC40):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，和30mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是4.0。藥物組合物41(PC41):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，和30mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物42(PC42):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.8%磺丁基醚-P-環(huán)糊精，30mM醋酸鈉，和110mMNaCl,其中該組合物的pH是5.0。藥物組合物43(PC43):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.8%磺丁基醚-p-環(huán)糊精，0.3%丙二醇，30mM醋酸鈉，和85mMNaCl，其中該組合物的pH是5.0。藥物組合物44(PC44):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.8%磺丁基醚-p-環(huán)糊精，30mM醋酸鈉，和110mMNaCl，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物45(PC45):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.8%磺丁基醚-p-環(huán)糊精，30raM醋酸鈉，和200mM葡萄糖，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物46(PC46):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，0.75%磺丁基醚-(3-環(huán)糊精，30mM醋酸鈉，和125mMNaCl，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物47(PC47):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.0%磺丁基醚-環(huán)糊精，30raM醋酸鈉，和125mMNaCl，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物48(PC48):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，3.4%山梨糖醇，和50mM琥珀酸鈉，其中該組合物的pH是5.6。藥物組合物49(PC49):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.3%丙二醇，和50mM醋酸鈉，其中該組合物的pH是5.6。藥物組合物50(PC50):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.8%磺丁基醚-P-環(huán)糊精，30mM醋酸鈉，和110mMNaCl，其中該組合物的pH是5.0。藥物組合物51(PC51):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，0.磺丁基醚-e-環(huán)糊精，30mM醋酸鈉，和I"mMNaCl，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物52(PC52):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.0%磺丁基醚-p-環(huán)糊精，30mM醋酸鈉，和125mMNaCl，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物53(PC53):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，0.5%山梨糖醇，0.3%丙二醇，30raM醋酸鈉，和90mMNaCl，其中該組合物的pH是5.2.藥物組合物54(PC54):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，1.0%磺丁基醚-p-環(huán)糊精，30mM醋酸鈉，和125mMNaCl，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物55(PC55):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，0.75%磺丁32基醚-p-環(huán)糊精，30mM醋酸鈉，和125mMNaCl，其中該組合物的pH是4.5。藥物組合物56(PC56):0.3mg/ml鹽酸尼卡地平，0.5%山梨糖醇，0.3%丙二醇，50raM醋酸鈉，和90mMNaCl，其中該組合物的pH是5.2.對(duì)照制劑(CF)中的賦形劑濃度等于商業(yè)產(chǎn)品制劑(CPF)，CardeneI.V(安瓿)。但是，商業(yè)和對(duì)照制劑中的活性成分濃度不同。在商業(yè)產(chǎn)品制劑(CPF)中，在稀釋前，安瓿中鹽酸尼卡地平的濃度是2.5nig/mL，在施用前，用適當(dāng)?shù)腎V液稀釋后濃度是0.1mg/ml。對(duì)照制劑(CF)是設(shè)計(jì)用于預(yù)混合的立即可用的靜脈注射用袋，以使得不需要用靜脈液進(jìn)一步稀釋?zhuān)搶?duì)照制劑的鹽酸尼卡地平濃度是0.3mg/mL。對(duì)照制劑的目的是幫助評(píng)價(jià)所評(píng)價(jià)制劑的降解傾向。在應(yīng)激條件下降解性質(zhì)相當(dāng)表明制劑的穩(wěn)定性相當(dāng)。實(shí)施例8:山梨糖醇和丙二醇制劑的玻璃瓶穩(wěn)定數(shù)據(jù)將在玻璃瓶中的本發(fā)明的包含共溶劑和緩沖劑的藥物組合物的穩(wěn)定性與對(duì)照制劑和商業(yè)產(chǎn)品制劑相比較。通過(guò)比較隨著時(shí)間的下列組合物的藥物濃度來(lái)確定穩(wěn)定性。具體地，根據(jù)實(shí)施例7的方法制備下列組合物50raM醋酸鈉，pH3.5。4.1%山梨糖醇(PC5)，50mM醋酸鈉，pH3.5。1.9%丙二醇(PC6)，50mM醋酸鈉，pH4.5，4.1%山梨糖醇(PC7),50mM醋酸鈉，pH4.5，1.8%丙二醇(PC8)，50mM醋酸鈉，pH5.0，3.7%山梨糖醇(PC1),50mM醋酸鈉，pH5.0,1.7%丙二醇(PC2),對(duì)照制劑O.3mg/mL，2.5mM檸檬酸鹽，5。/a山梨糖醇，pH3.5(CF)，和商業(yè)產(chǎn)品制劑2.5mg/ml，2.5mM檸檬酸鹽，5%山梨糖醇，pH3.5(CPF)。33在2ml玻璃瓶中，在升高溫度的條件(在該情況中為45'C)下，進(jìn)行這些穩(wěn)定性研究。通過(guò)RP-HPLC測(cè)定藥物濃度，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)曲線來(lái)監(jiān)測(cè)制劑的穩(wěn)定性。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)、7天和21天取藥物濃度的測(cè)定值，而商業(yè)產(chǎn)品制劑除外，它們的測(cè)定值是在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)和46天取的。然后將這些測(cè)定值轉(zhuǎn)換為百分比，以顯示在一定時(shí)間后的藥物剩余的百分比。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>這些數(shù)據(jù)表明，在玻璃瓶中本發(fā)明的包含共溶劑的藥物組合物的穩(wěn)定性，隨著時(shí)間的藥物濃度與對(duì)照制劑(CF)和當(dāng)前的產(chǎn)品制劑(CPF)相當(dāng)。此外，相對(duì)于對(duì)照制劑，該組合物沒(méi)有其他的降解產(chǎn)物(數(shù)據(jù)未列出)。實(shí)施例9:SBEBCD制劑的玻璃瓶穩(wěn)定數(shù)據(jù)將在玻璃瓶中的本發(fā)明的包含絡(luò)合劑和緩沖劑的藥物組合物的穩(wěn)定性與對(duì)照制劑和商業(yè)產(chǎn)品制劑相比較。通過(guò)比較隨著時(shí)間的下列組合物的藥物濃度來(lái)確定穩(wěn)定性。具體地，根據(jù)實(shí)施例7的方法制備下列組合物50raM醋酸鈉，8.5%SBE-p環(huán)糊精，pH5.0(PC13)，50mM檸檬酸鈉，8.5%SBE-p環(huán)糊精，pH5.5(PC14)，50inM琥珀酸鈉，8.5%SBE-P環(huán)糊精，pH5.5(PC11)，50mM琥珀酸鈉，8.5%SBE-0環(huán)糊精，pH6.0(PC12),對(duì)照制劑O.3mg/mL，2.5mM檸檬酸鹽，5。/;山梨糖醇，pH3.5(CF)，和商業(yè)產(chǎn)品制劑2.5mg/ml，2.5mM檸檬酸鹽，5%山梨糖醇，pH3.5(CPF)。在2ml玻璃瓶中，在升高溫度的條件(在該情況中為45'C)下，進(jìn)行這些穩(wěn)定性研究。通過(guò)RP-HPLC測(cè)定藥物濃度，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)曲線來(lái)監(jiān)測(cè)制劑的穩(wěn)定性。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)、6天、13天和30天取藥物濃度的測(cè)定值，而商業(yè)產(chǎn)品制劑除外，它們的測(cè)定值是在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)和46天取的。然后將這些測(cè)定值轉(zhuǎn)換為百分比，以顯示在一定時(shí)間后的藥物剩余的百分比。這些穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>這些數(shù)據(jù)表明，在玻璃瓶中本發(fā)明的包含SBEBCD的藥物組合物的穩(wěn)定性、隨著時(shí)間的藥物濃度與對(duì)照制劑(CF)和當(dāng)前的產(chǎn)品制劑(CPF)相當(dāng)。此外，相對(duì)于對(duì)照制劑，該組合物沒(méi)有其他的降解產(chǎn)物(數(shù)據(jù)未列出)。同時(shí)，值得注意的是，當(dāng)存在磺丁基醚-p-環(huán)糊精時(shí)，可以容易地達(dá)到0.2-0.3mg/mL的目標(biāo)濃度。實(shí)施例10:山梨糖醇和丙二醇制劑的靜脈注射用袋的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)將在靜脈注射用袋中的本發(fā)明的包含共溶劑和緩沖劑的藥物組合物的穩(wěn)定性與對(duì)照制劑相比較。通過(guò)比較隨著時(shí)間的下列組合物的藥物濃度來(lái)確定穩(wěn)定性。具體地，根據(jù)實(shí)施例7的方法制備下列組合物50mM醋酸鈉，pH3.5。4.1%山梨糖醇(PC5)，50raM醋酸鈉，pH3.5。1.9%丙二醇(PC6)，和對(duì)照制劑O.3mg/mL,2.5mM檸檬酸鹽，5。/。山梨糖醇，pH3.5(CF)。在50ml靜脈注射用袋中，在升高溫度的條件(在該情況中為45。C)下，進(jìn)行這些穩(wěn)定性研究。通過(guò)RP-HPLC測(cè)定藥物濃度，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)曲線來(lái)監(jiān)測(cè)制劑的穩(wěn)定性。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)、7天和21天取藥物濃度的測(cè)定值。然后將這些測(cè)定值轉(zhuǎn)換為百分比，以顯示在一定時(shí)間后的藥物剩余的百分比。這些穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>這些數(shù)據(jù)表明，在靜脈注射用袋中本發(fā)明的包含共溶劑的藥物組合物的穩(wěn)定性，隨著時(shí)間的藥物濃度，可與對(duì)照制劑相比。此外，相對(duì)于對(duì)照制劑，該組合物沒(méi)有其他的降解產(chǎn)物(數(shù)據(jù)未列出)。最后，在pH3.5下吸附到袋表面上的藥物是最小的。實(shí)施例11:HPCD制劑的靜脈注射用袋的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)在玻璃瓶和靜脈注射用袋中的本發(fā)明的包含絡(luò)合劑和緩沖劑的藥物組合物的穩(wěn)定性。通過(guò)比較隨著時(shí)間的下列組合物的藥物濃度來(lái)確定穩(wěn)定性。具體地，根據(jù)實(shí)施例7的方法制備下列組合物50mM醋酸鈉，pH5.0，22.5%HPCD(PC15)。在50ml靜脈注射用袋中，在升高溫度的條件(在該情況中為45。C)下，進(jìn)行這些穩(wěn)定性研究。用在直立或倒置袋構(gòu)型中的10mL填充體積完成穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。相對(duì)于作為對(duì)照的在2mL玻璃瓶中的相同制劑進(jìn)行這些評(píng)價(jià)。通過(guò)RP-HPLC測(cè)定藥物濃度，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)曲線來(lái)監(jiān)測(cè)制劑的穩(wěn)定性。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)、l天、2天、6天、9天和16天取藥物濃度的測(cè)定值。這些穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)如下表所示。藥物濃度藥物濃度藥物濃度藥物濃度藥物濃度藥物濃度(l-ig/ml)(pg/ml)(|Jg/ml)(|ig/ml)(fig/ral)(|Jg/ml)t=0t=l天t=2天t=6天t=9天t=16天玻璃瓶271271263260269274直立袋271266244264270301倒置袋271233203175172150這些數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的包含絡(luò)合劑的藥物組合物的穩(wěn)定性，隨著時(shí)間的藥物濃度在直立袋構(gòu)型中更有希望。該數(shù)據(jù)也表明，在倒置袋構(gòu)型中，難以回收藥品。為了確定為什么與倒置的靜脈注射用袋相比，直立靜脈袋中的組合物更為穩(wěn)定，進(jìn)行另外的實(shí)驗(yàn)。藥物濃度的降低不是由于任何新的降解產(chǎn)物(數(shù)據(jù)未列出)。我們相信，藥物濃度的降低是由于袋表面的藥物吸附。對(duì)于很多疏水性藥物，PVC表面上的吸附是通常報(bào)道所關(guān)注的。因此，可能的是，我們觀察到了，由于藥物與PVC表面接觸，在倒置的構(gòu)型中有顯著的吸附。這些結(jié)果提示，為了實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)乃幤坊厥?，使用?PVC袋和/或小心地評(píng)價(jià)袋的大小(溶液體積)作為可行的選擇可以l吏藥物吸附最小。實(shí)施例12:山梨糖醇制劑的靜脈注射用袋的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)37評(píng)價(jià)在玻璃瓶和靜脈注射用袋中本發(fā)明的包含共溶劑和緩沖劑的藥物組合物的穩(wěn)定性。通過(guò)比較隨著時(shí)間的下列組合物的藥物濃度來(lái)確定穩(wěn)定性。具體地，根據(jù)實(shí)施例7的方法制備下列組合物50raM醋酸鈉，pH5.0，3.7%山梨糖醇(PC1)。在50ml靜脈注射用袋中，在升高溫度的條件(在該情況中為45'C)下，進(jìn)行這些穩(wěn)定性研究。用在直立或倒置袋構(gòu)型中的10和50mL填充體積完成穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。相對(duì)于作為對(duì)照的在2mL玻璃瓶中的相同制劑進(jìn)行這些評(píng)價(jià)。通過(guò)RP-HPLC測(cè)定藥物濃度，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)曲線來(lái)監(jiān)測(cè)制劑的穩(wěn)定性。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)、1天、2天、6天、9天和16天取藥物濃度的測(cè)定值。這些穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>這些數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的包含共溶劑的藥物組合物的穩(wěn)定性，隨著時(shí)間的藥物濃度在直立袋構(gòu)型中更有希望。該數(shù)據(jù)也表明，在倒置袋構(gòu)型中，難以回收藥品。為了確定為什么與倒置的靜脈注射用袋相比，直立靜脈注射用袋中的組合物更為穩(wěn)定，進(jìn)行另外的實(shí)驗(yàn)。藥物濃度的降低不是由于任何新的降解產(chǎn)物(數(shù)據(jù)未列出)。我們相信，藥物濃度的降低是由于袋表面的藥物吸附。對(duì)于很多疏水性藥物，PVC表面上的吸附是通常報(bào)道所關(guān)注的。因此，由于該藥物與PVC表面接觸，我們觀察到在倒置構(gòu)型中明顯吸附是可能的。下列事實(shí)進(jìn)一步支持了這種信念我們觀察到，相對(duì)于50mL填充構(gòu)型，在10mL填充構(gòu)型中更難以回收藥物，盡管這種回收困難部分可能是由于10mL填充構(gòu)型具有更高的表面積與體積比，這種比例對(duì)藥物吸附和回收具有不利影響。結(jié)論是，這些結(jié)果提示，為了實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)乃幤坊厥?，使用?PVC袋和/或小心地評(píng)價(jià)袋的大小(溶液體積)作為可行的選擇可以使藥物吸附最小。出于所有目的，在本申請(qǐng)中引用的出版物、專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和其他文獻(xiàn)都以整體通過(guò)參考以相同程度引入本文，就像出于所有目的，每個(gè)出版物、專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)或其他文獻(xiàn)都以個(gè)體通過(guò)參考引入本文。盡管已經(jīng)說(shuō)明禾描述了各種具體的實(shí)施方案，但應(yīng)當(dāng)理解的是，可以做出各種改變而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求1.一種胃腸外施用的藥物組合物，包含尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽；張度劑；和緩沖劑；其中該混合物在施用前不需要稀釋并且pH為約3.6到約4.7。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥學(xué)可接受的鹽是鹽酸尼卡地平。3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述鹽酸尼卡地平的量的范圍是約0.1至約0.2mg/ml。4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述張度劑選自葡萄糖和氯化鈉.5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述張度劑是葡萄糖。6.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述張度劑是氯化鈉。7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述緩沖劑是檸檬酸或其藥學(xué)可接受的鹽。8.權(quán)利要求l的藥物組合物，還包含共溶劑。9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述共溶劑是山梨糖醇。10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥學(xué)可接受的鹽是量的范圍為約0.1至約0.2mg/ml的鹽酸尼卡地平，所述張度劑是量的范圍為約46mg/ml至約50mg/ml的葡萄糖，所述緩沖劑是量的范圍為約0.0192mg/ml至約0.0384mg/ml的檸檬酸。11.權(quán)利要求10的藥物組合物，還包含量的范圍為約1.92mg/ml至約3.84mg/ml的山梨糖醇。12.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥學(xué)可接受的鹽是量的范圍為約0.1至約0.2mg/ml的鹽酸尼卡地平，所述張度劑是量的范圍為約8.3mg/ml至約9mg/ml的氯化鈉，所述緩沖劑是量的范圍為約0.0192mg/ml至約0.0384mg/ml的檸檬酸。13.權(quán)利要求12的藥物組合物，還包含量的范圍為約1.92mg/ml至約3.84mg/ml的山梨糖醇。14.權(quán)利要求l的藥物組合物，還包含選自酸和堿的pH調(diào)節(jié)劑。15.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述重量克分子滲透壓濃度的范圍是約250到350m0sm/kg。16.權(quán)利要求l的藥物組合物，還包含選自靜脈注射用袋和瓶的藥學(xué)可接受的容器。17.—種胃腸外施用的藥物組合物，包含尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽；張度劑；和緩沖劑，其中該混合物在施用前不需要稀釋并且pH為約3.6到約4.7,并且在室溫下至少一年后尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽的濃度的降低小于10%。18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述藥學(xué)可接受的鹽是量的范圍為約0.1至約0.2nig/ml的鹽酸尼卡地平。19.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述張度劑是葡萄糖。20.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述張度劑是氯化鈉。21.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述緩沖劑是檸檬酸或其藥學(xué)可接受的鹽。22.權(quán)利要求17的藥物組合物，還包含至少一種共溶劑。23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述共溶劑是山梨糖醇。24.—種胃腸外施用的藥物組合物，包含尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽；張度劑；和緩沖劑，其中該混合物在施用前不需要稀釋并且pH為約3.6到約4.7，并且在室溫下至少一年后總的雜質(zhì)形成少于約3%。25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所迷藥學(xué)可接受的鹽是量的范圍為約0.1至約0.2mg/ml的鹽酸尼卡地平。26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述張度劑是葡萄糖。27.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述張度劑是氯化鈉。28.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述緩沖劑是檸檬酸或其藥學(xué)可接受的鹽。29.權(quán)利要求25的藥物組合物，還包含至少一種共溶劑.30.權(quán)利要求的藥物組合物29，其中所述共溶劑是山梨糖醇.31.—種在需要的人類(lèi)患者中預(yù)防血壓急性升高的方法，所述方法包含胃腸外施用權(quán)利要求1的組合物。32.—種在需要的人類(lèi)患者中治療血壓急性升高的方法，所述方法包含胃腸外施用權(quán)利要求1的組合物。33.—種在需要的人類(lèi)患者中誘導(dǎo)低血壓的方法，所述方法包含胃腸外施用權(quán)利要求1的組合物。34.—種制備靜脈施用的藥物組合物的方法，包括提供包含張度劑、緩沖劑和至少一種選自尼卡地平和/或其藥學(xué)可接受的鹽的活性成分的溶液；如果必要，調(diào)節(jié)該組合物的pH，以使pH在約3.6到4.7的范圍內(nèi)；進(jìn)一步稀釋組合物至活性成分的最終濃度；和將所述組合物填充在藥學(xué)可接受的容器中。35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述張度劑選自葡萄糖和氯化鈉。36.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，還包含向該緩沖溶液中加入至少一種共溶劑。37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述共溶劑是山梨糖醇。38.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中提供所述溶液包含下列步驟提供pH小于約5.0的包含水和至少一種緩沖劑的初始溶液，然后向該初始溶液中加入至少一種活性成分。39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中該初始溶液的pH小于約3.6。全文摘要本發(fā)明提供尼卡地平或其藥學(xué)可接受的鹽的立即可用的預(yù)混合的藥物組合物，和用于治療心血管和腦血管疾病的方法。文檔編號(hào)A61K9/08GK101484136SQ200780021472公開(kāi)日2009年7月15日申請(qǐng)日期2007年4月18日優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日發(fā)明者C·贊米莉,D·H·哈斯,M·R·鄧肯,N·V·史蒂芬斯,S·古普塔申請(qǐng)人:Ekr治療公司