專(zhuān)利名稱(chēng)：：治療破壞性行為障礙的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及應(yīng)用某些氨基甲酸酯化合物治療破壞性行為障礙(DisruptiveBehaviorDisorders)的方法，其包括單一療法和與至少一種其它對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物合用的聯(lián)合療法。
背景技術(shù)：
：破壞性行為障礙(DBDs)包括行為紊亂(ConductDisorder)和對(duì)立違抗性障礙(OppositionalDefiantDisorder),是一組通常首先在兒童或青少年中被診斷出的相關(guān)病癥(DSM-IV-TR，；##4^診錄和鍵^手^DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders),第4版正文修訂，AmericanPsychiatricAssociation,2000)。對(duì)立違抗性障礙(ODD)和行為紊亂(CD)是兩種影響兒童和青少年的最常見(jiàn)的精神病。根據(jù)群體抽樣和確證方法的性質(zhì)，ODD的比率在2-16%的范圍。CD的比率范圍相同。根據(jù)DSM-IV-TM(精神病的"^斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(TheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders),第4版正文修訂，(DSM-IV畫(huà)TM)AmericanPsychiatricAssociation,2000)，ODD的特征包括短期發(fā)脾氣、持續(xù)與成人爭(zhēng)辯、違抗法規(guī)、故意惹惱他人、因?yàn)樽约旱腻e(cuò)誤責(zé)備他人、生氣和怨恨、懷有惡意和報(bào)復(fù)心(vindictive)。在其嚴(yán)重形式中，ODD與極端的機(jī)能障礙相關(guān)，并對(duì)家庭生活造成很大的破壞。行為紊亂第4版正文修訂的精神病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM-IV-TR)中描述CD的特性為一種重復(fù)和持續(xù)性的行為模式，其中違反其他人的基本權(quán)利或大多數(shù)與年齡相適合的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)則，如通過(guò)12個(gè)月中出現(xiàn)3次或以上的標(biāo)準(zhǔn)范圍所證明。這些包括攻擊人和動(dòng)物，如威脅、恐嚇、開(kāi)始打架、使用武器引起傷害、殘酷對(duì)待人或動(dòng)物、偷竊、強(qiáng)迫他人進(jìn)行性活動(dòng)、破壞財(cái)產(chǎn)、縱火、欺詐或盜竊、破門(mén)或劫財(cái)、偷竊有價(jià)值物品等以及嚴(yán)重違反法規(guī)，如13歲以下夜不歸宿、離家出逃、13歲前曠課。對(duì)立違抗性障礙對(duì)立違抗性障礙是影響兒童和青少年的最常見(jiàn)精神障礙之一。根據(jù)群體抽樣和確證方法的性質(zhì)，ODD的比率在2-16%的范圍。第4版正文修訂的精神病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM-IV-TR)(AmericanPsychiatricAssociation,2000)中定義ODD的基本特征是堅(jiān)持至少6個(gè)月(標(biāo)準(zhǔn)A)的重復(fù)才莫式的對(duì)權(quán)威人物(authorityfigures)的抗拒、挑釁、違抗和敵對(duì)的行為，其特征是頻發(fā)至少四種下列行為發(fā)脾氣(標(biāo)準(zhǔn)Al)、與成人爭(zhēng)辯(標(biāo)準(zhǔn)A2)、主動(dòng)挑釁或拒絕服從成人的要求或支配(標(biāo)準(zhǔn)A3)、有意做將會(huì)惹惱其他人的事情(標(biāo)準(zhǔn)A4)、為他或她自己的錯(cuò)誤或不禮貌責(zé)備他人(標(biāo)準(zhǔn)A5)、易被他人激怒或惹惱(標(biāo)準(zhǔn)A6)、生氣和怨恨(標(biāo)準(zhǔn)A7)或者懷有惡意或才艮復(fù)心(標(biāo)準(zhǔn)A8)。為符合ODD標(biāo)準(zhǔn)，所述行為出現(xiàn)的頻率必須比一般在可比較的年齡和發(fā)育水平的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)的更高，并且必須在社會(huì)、學(xué)術(shù)或職業(yè)功能中導(dǎo)致明顯的損害(標(biāo)準(zhǔn)B)。如果行為障礙恰恰發(fā)生在精神病或情感障礙過(guò)程之中(標(biāo)準(zhǔn)C)或(DSM-IV-TR,AmericanPsychiatricAssociation,2000),則不能啦文出i貪斷。雖然ODD包括行為紊亂中觀(guān)察到的某些特征(例如違反和對(duì)抗與權(quán)威人物)，但并不包括更為嚴(yán)重行為形式的持續(xù)模式，其中違反其他PsychiatricAssociation,2000)。當(dāng)個(gè)體的4亍為才莫式滿(mǎn)足4亍為紊舌L和ODD的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，行為紊亂的診斷優(yōu)先，而不診斷為ODD(DSM-IV-TR,AmericanPsychiatricAssociation,2000)。ICD畫(huà)10(世界衛(wèi)生組織，1992)還包括一種對(duì)立違抗性障礙類(lèi)型，其通過(guò)在不存在違反法律或他人的權(quán)利的嚴(yán)重非社會(huì)型或攻擊性行動(dòng)下，存在顯著的挑釁、不服從、挑撥行為所確定。一些臨床醫(yī)生和研究者已表達(dá)這種信念，即ODD是一種溫和形式的4亍為奮舌L(RutterandShaffer,Am.Acad.ChildPsychiatry12:371-394,(1980))，但該文章綜述了(Quay,HCInPsychopathologicalDisordersofChildhood,3nded.EditedbyQuayHCandWerryJSNewYork，JohnWiley&Sons(19M))許多作者的評(píng)論，概括起來(lái)存在相當(dāng)?shù)囊恢?，即在針?duì)因素分析研究中發(fā)現(xiàn)分裂行為的癥狀在兩個(gè)亞型中始終聚集的一個(gè)亞型由所有的對(duì)立違抗性障礙加上某些輕的身體攻擊性癥狀(如好斗和欺凌弱小)構(gòu)成，而另一亞組由隱蔽的、非攻擊性行為紊亂行為構(gòu)成，如偷竊、逃學(xué)和離家逃走。這種匯集成兩種亞型進(jìn)一步強(qiáng)化了ODD和行為紊亂彼此不同的概念?；?yīng)用特定標(biāo)準(zhǔn)-大多數(shù)是那些DSM-m-和標(biāo)準(zhǔn)訪(fǎng)問(wèn)的社群樣本的ODD研究表明1.7%-9.9%之間ODD的發(fā)病率，加權(quán)平均值為5.7%。所有患有任何障礙的兒童中的大約三分之一都有ODD的診斷(Andersonetal.,Arch.Gen.Psychiatry44:69-613,(1987))?？傮w來(lái)講，雖然只是依據(jù)兒童的年齡，但男孩中診斷出的ODD常比女孩多，.對(duì)12歲或更小的兒童的研究表明男孩中ODD的發(fā)病率是女孩中的2倍(Andersonetat,Arch.Gen.Psychiatry44:69-613(1987)),而青少年的研究表明女孩中具有較高的ODD發(fā)病率。經(jīng)比較，在大多數(shù)研究中，所診斷的行為紊亂更常見(jiàn)于所有年齡組的男孩中。這種差別也進(jìn)一步確認(rèn)了ODD和行為紊亂之間的區(qū)別。ODD和注意力缺乏的多動(dòng)癥之間存在著高的共同發(fā)病率，并且在ODD和行為紊亂之間也存在高的共同發(fā)病率，ODD和分離性焦慮、泛化性焦慮癥和嚴(yán)重的抑郁癥之間可看到某些重疊，并且ODD和社交障礙之間似乎存在某種關(guān)聯(lián)。隨著時(shí)間的推移，ODD的診斷保持穩(wěn)定。Cantwell和Baker于1989(CantwellDPandBakerL,J.Am.Acad.ChildAdolesc.PsychiatryZa:691-700(1989))對(duì)一組已被診斷患有DSM-III疾病的兒童進(jìn)行了一個(gè)4年的隨訪(fǎng)研究，并發(fā)現(xiàn)ODD與卩瓜獨(dú)癥和注意力缺乏的多動(dòng)癥一起，是最穩(wěn)定的診斷之一。ODD也具有所有行為精神紊亂的最低治愈率。這就強(qiáng)調(diào)了對(duì)診斷患有ODD的人群的有效治療的需求。因此，目前存在對(duì)破壞性行為障礙(包括行為紊亂和對(duì)立違抗性障礙)提供有效藥理學(xué)治療的需求。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種治療破壞性行為障礙(包括行為紊亂和對(duì)立違抗性障礙)的方法，其包括給予有需要的患者治療有效量的組合物，該組合物包含至少一種式1或式2化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式l其中R4、R2、R3和R4獨(dú)立是氫或C!-C4烷基，其中d-C4烷基未被取代或被苯基取代，且其中苯基未被取代或被至多5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代囟素、d-Q烷基、d-Q烷氧基、硝基、氰基和氨基，其中氨基任選被CrC4烷基單取代或雙取代，和X!、X2、X3、X4和Xs獨(dú)立是氫、氟、氯、溴或碘。本發(fā)明的各實(shí)施方案包括式1或式2化合物，其中X,、X2、X3、X4和Xs獨(dú)立選自氫、氟、氯、溴或;與。在某些實(shí)施方案中，XpX2、X3、X4和Xs獨(dú)立選自氫或氯。在其它實(shí)施方案中，Xi選自氟、氯、溴或碘。在一實(shí)施方案中，Xj是氯，X2、X3、X4和Xs是氫。在另一實(shí)施方案中，R。R2、R3和R4是氫。本發(fā)明提供用于在需要治療的患者中治療破壞性行為障礙(包括行為紊亂、對(duì)立違抗性障礙或者DBDNOS)的式1或式2的對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，式1或式2化合物以其單一對(duì)映體形式存在。在其它實(shí)施方案中，式1或式2化合物以一種對(duì)映體混合物形式存在，其中一種對(duì)映體相對(duì)于另一種對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)。在另一方面中，一種對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的范圍達(dá)約90%或以上。在另一方面中，一種對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的范圍達(dá)約98%或以上。本發(fā)明還提供包括給予患者預(yù)防或治療有效量的組合物的方法，所述組合物包含至少一種式1或式2的化合物，其中R"R2、R3和R4獨(dú)立選自氫或CrCt烷基；而Xi、X2、X3、X4和Xs獨(dú)立選自氫、氟、氯、溴或碘。本發(fā)明還涉及一種治療破壞性行為障礙(包括行為紊亂和對(duì)立違抗性障礙)的方法，其包括聯(lián)合給予有需要的患者治療有效量的至少一種抗抑郁藥和式1或式2的化合物。示例性的本發(fā)明是一種治療破壞性行為障礙(包括行為紊亂和對(duì)立違抗性障礙)的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的任何一種上述的化合物或藥用組合物。在另一實(shí)例中，本發(fā)明涉及一種治療破壞性行為障礙(包括行為紊亂和對(duì)立違抗性障礙)的方法，其包括聯(lián)合給予需要其的患者至少一種其它對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物以及任何一種上述的化合物或藥用組合物。附圖簡(jiǎn)述圖1:DSR儀器圖2:用化合物弁7和氟西汀治療順從大鼠(submissive)對(duì)進(jìn)食所消耗時(shí)間的影響。圖3:化合物弁7和氟西汀對(duì)成對(duì)大鼠優(yōu)勢(shì)(dominance)水平的影響。圖4:用化合物#7和鋰治療優(yōu)勢(shì)大鼠對(duì)進(jìn)食所消耗時(shí)間的影響。圖5:化合物#7和鋰對(duì)成對(duì)大鼠優(yōu)勢(shì)水平的影響。發(fā)明詳述本發(fā)明還涉及治療破壞性行為障礙(包括行為紊亂和對(duì)立違抗性障礙)的方法，其包括給予有需要的患者治療有效量的組合物，所述組合物包含2-苯基-l，2-乙二醇單氨基曱酸酯和二氨基曱酸酯。本發(fā)明的氨基曱酸酯化合物本發(fā)明的代表性的氨基甲酸酯化合物包括具有是1或式2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式R，式2其中R,、R2、Rg和R4獨(dú)立是氫或Q-C4烷基，其中CrC4烷基未被取代或被苯基取代，且其中苯基未被取代或被至多5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、d-C4烷基、C廣C4烷氧基、硝基、氰基和氨基，其中氨基任選被CrQ烷基單取代或雙取代，和X^X2、X3、X4和Xs獨(dú)立是氫、氟、氯、溴或碘。本文所用"d-C4烷基"指取代或未取代的具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的脂肪族烴。具體地講，包括在"烷基"定義中的是那些任選取代的脂肪族烴。在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，CrC4烷基或者是未取代的或者被苯基取代。本文中所用術(shù)語(yǔ)"苯基"無(wú)論單獨(dú)或作為另一基團(tuán)的部分使用時(shí)，被定義為取代或未取代的帶有6個(gè)碳原子的芳烴。具體地講，包括在"苯基"定義中的是那些任選取代的苯基。例如，在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中，"苯基"或者是未取代的或者被鹵素、d-Q烷基、C廣C4烷氧基、氨基、硝基和氰基取代。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中，&是氟、氯、溴或碘，而X2、X3、X4和X5是氬。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X2、X3、X4和Xs獨(dú)立是氯或氬。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Ri、R2、R3和R4都是氫。代基和取代模式，以提供化學(xué)上穩(wěn)定的并且易于通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及本文提供的方法合成的化合物。代表性的2-苯基-1，2-乙二醇單氨基曱酸酯和二氨基曱酸酯包括例如下列化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講，用于本發(fā)明方法中的合成和純化氨基曱酸酯化合物(包括氨基曱酸酯對(duì)映體)的適合的方法是熟知的。例如，2-苯基-1,2-乙二醇單氨基曱酸酯和二氨基曱酸酯的純對(duì)映體形式和對(duì)映體混合物在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,854,283、5,698,588和6,103,759中有描述，其公開(kāi)內(nèi)容全文結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。本發(fā)明包括使用分離的式1或式2的對(duì)映體。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，可使用包含分離的式1的s-對(duì)映體的藥用組合物治療患者的抑郁癥。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，可使用包含分離的式2的r-對(duì)映體的藥用組合物治療患者的行為紊亂、對(duì)立違抗性障礙和破壞性行為障礙。在另一實(shí)施方案中，可使用包含分離的式1的s-對(duì)映體和式2的r-對(duì)映體的藥用組合物在有需要的患者中治療破壞性行為障礙。本發(fā)明還包括使用式1或式2的對(duì)映體的混合物。在本發(fā)明的一方面中，一種對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)。在所述混合物中占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體其在混合物中存在的量比任一其它對(duì)映體在混合物中存在的量大，例如其量大于50%。在一方面中，一種對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的程度達(dá)卯°/?；?1%、92%、93°/q、94%、95%、96%、97%或98%的程度或以上。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，在包含式1化合物的組合物中占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體是式l的S-對(duì)映體。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，在包含式2化合物的組合物中占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體是式2的R-對(duì)映體。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中，以單一對(duì)映體或者以本發(fā)明組合物中占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體存在的對(duì)映體由式3或式5代表，XpX2、X3、X4、X5、R!、R2、R3和R4定義同上，或者由式7或式8代表。:5式7式8本發(fā)明提供使用式1和式2代表的化合物的對(duì)映體和對(duì)映體混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式的方法。式1或式2的氨基甲酸酯對(duì)映體在千基位置含有不對(duì)稱(chēng)手性碳，其是與苯環(huán)鄰近的脂肪族碳。所分離的對(duì)映體是基本上不含對(duì)應(yīng)的對(duì)映體的化合物。因此，所分離的對(duì)映體指通過(guò)拆分技術(shù)分離的或者制備的不含對(duì)應(yīng)的對(duì)映體的化合物。此處所用術(shù)語(yǔ)"基本上不含"指該化合物由非常大比例的一種對(duì)映體組成。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述化合物包括重量比至少為約90%的優(yōu)選對(duì)映體。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，該化合物包括重量比至少為約99%的優(yōu)選對(duì)映體。優(yōu)選的對(duì)映體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，由外消旋混合物中分離，包括高效液相色譜法(HPLC)和手性鹽的形成和結(jié)晶法，或者可通過(guò)本發(fā)明所述的方法制備優(yōu)選的對(duì)映體。制備優(yōu)選對(duì)映體的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，并在以下文獻(xiàn)中有述,例如Jacques等的Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience，NewYork,1981);Wilen,S.H.等的Tetrahedron33:2725(1977);Eliel，E.L.的StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY，1962);以及Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.，Univ.ofNotreDamePress，NotreDame,IN1972》另外，本發(fā)明化合物可按美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,265,728(其公開(kāi)內(nèi)容全文通過(guò)引用結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)、3,313,692(其公開(kāi)內(nèi)容全文通過(guò)引用結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)以及先前參考的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,854,283、5,698,588和6,103,759(其公開(kāi)內(nèi)容全文通過(guò)引用結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)中所述制備。本發(fā)明還涉及治療破壞性行為障礙(包括行為紊亂和對(duì)立違抗性障礙)的方法，其包括聯(lián)合給予有需要的患者治療有效量的式1或式2的化合物和至少一種其它的對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物。此處所用術(shù)語(yǔ)"破壞性行為障礙"或"(DBDs)"應(yīng)定義為包括如在DSM-IV-TR(TheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,4theditionTextRevision(DSM-IV-TR)(AmericanPsychiatricAssociation,2000)中所述的那些疾病，行為紊亂，兒童期發(fā)病型312.81;行為紊亂，青春期發(fā)病型312.82;行為紊亂，非特定發(fā)病型312.89;對(duì)立違抗性障礙313.81和未有特殊說(shuō)明的破壞性行為障礙312.9。此處所用術(shù)語(yǔ)，除另外指明，"對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物"應(yīng)指可用于治療或增進(jìn)治療破壞性行為障礙(包括行為紊亂、對(duì)立違抗性障礙和破壞性行為障礙NOS)的任何藥物。適合的實(shí)例包括但不限于中樞神經(jīng)興奮劑(stimulants),包括但不限于哌曱酯、安非他明和莫達(dá)非尼；強(qiáng)安定藥，如嗎茚酮、氟哌啶醇和氯丙嗪；弱安定藥，包括苯并二氮雜草，抗抑郁藥，包括但不限于三環(huán)抗抑郁劑(tricyclics)，如丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去曱替林、多塞平、普羅替林、三甲丙咪溱、氯米帕明、阿莫沙平等；四環(huán)抗抑郁劑(tetracyclics)，如馬普替林等；無(wú)環(huán)抗抑郁劑(non-cyclics),如諾米芬辛等；三唑并吡啶類(lèi)，如曲唑酮等；5-羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明等；5-羥色胺受體拮抗劑，如萘法唑酮等；組合的5-羥色胺-去曱腎上腺素能再攝取抑制劑，如文拉法辛、米那普侖等；去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能藥物，如米氮平等；去曱腎上腺素再攝取抑制劑，如瑞波西汀等；非典型抗抑郁藥，如丁氨苯丙酮等；天然產(chǎn)物，如Kava-Kava、St.John'sWort等；食品添加物，如s-腺噪呤核苷基蛋氨酸等；單胺氧化酶抑制劑，如苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺等。中樞神經(jīng)興奮劑優(yōu)選選自哌甲酯和莫達(dá)非尼?？挂钟羲巸?yōu)選選自氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明、丁氨苯丙酮、文拉法辛和舍曲林。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)查詢(xún)適當(dāng)?shù)膮⒖假Y料，如藥物包裝說(shuō)明書(shū)插頁(yè)、FDA指南、醫(yī)師案頭參考(Physician'sDeskReference)等，將能夠4艮容易地為已知的和/或市售的對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物(包括抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜劑、強(qiáng)安定藥物(minortranquilizers)和中樞興奮劑)確定推薦的劑量水平。本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)"患者"指作為接受治療、觀(guān)察或試驗(yàn)對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選為人。本發(fā)明中所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師正在尋找的、能在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引發(fā)生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，其包括緩解所治療的疾病或紊亂的癥狀的量。當(dāng)本發(fā)明涉及共同治療或聯(lián)合療法，即包括給予一或多種式1或式2化合物和一或多種對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物時(shí)，"治療有效量"應(yīng)指藥物組合在一起使得組合效應(yīng)引出所要求的生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的量。例如，包含給予式(i)或式(n)化合物和至少一種抗抑郁藥的聯(lián)合療法的治療有效量是式(i)或式(n)化合物的量和所述對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物的量，當(dāng)將其一起或順次給予時(shí)具有治療有效的組合效應(yīng)。另夕卜，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到在具有治療有效量的共同治療的情況下，如上實(shí)例所述，式1或式2化合物的量和/或所述對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物的量單獨(dú)可能具有或不具有治療有效性。此處所用術(shù)語(yǔ)"共同療法"和"聯(lián)合療法"應(yīng)指通過(guò)給予一或多種式1或式2化合物以及一或多種其它的對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物治療有此需要的患者，其中可將式1或式2化合物和另外的對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物通過(guò)任何適合的途徑，同時(shí)、順次、分別或者以單一的藥物制劑給予。當(dāng)將式1或式2化合物和另外的對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物以各自單獨(dú)劑型給予時(shí)，每日給予各化合物的劑量數(shù)目可以相同或不同?？蓪⑹?或式2化合物和另外的對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物通過(guò)相同或不同的給藥途徑給予。適合的給藥方法的實(shí)例包括但不限于口服(po)、靜脈內(nèi)(iv)、肌內(nèi)(im)、皮下(sc)、經(jīng)皮和直腸途徑。還可將化合物直接給予神經(jīng)系統(tǒng)，包括但不限于大腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、推管內(nèi)和/或通過(guò)帶有或不帶有泵裝置的顱內(nèi)或脊推內(nèi)注射針和/或?qū)Ч苓M(jìn)行傳遞給予脊柱周?chē)耐緩?。可根?jù)同時(shí)或交替給藥方案，在治程的相同時(shí)間或不同時(shí)間，同時(shí)以分開(kāi)或單一的形式，給予式1或式2化合物和另外的對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中是一種治療破壞性行為障礙或(DBDs)的方法，其包括聯(lián)合給予有需要的患者一或多種式1或式2的化合物以及一或多種選自下列的化合物中樞神經(jīng)興奮劑，包括但不限于哌曱酯、安非他明和莫達(dá)非尼，強(qiáng)安定藥，如嗎茚酮、氟哌啶醇和氯丙嗪，弱安定藥，包括苯并二氮雜草，抗抑郁藥，包括但不限于三環(huán)抗抑郁劑，如丙咪。秦、阿米替林、地昔帕明、去曱替林、多塞平、普羅替林、三曱丙咪。秦、氯米帕明、阿莫沙平等；四環(huán)抗抑郁劑，如馬普替林等；無(wú)環(huán)抗抑郁劑，如諾米芬辛等；三唑并吡啶類(lèi)，如曲唑酮等；5-羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明等；5-羥色胺受體拮抗劑，如萘法唑酮等；組合的5-羥色胺-去曱腎上腺素能再攝取抑制劑，如文拉法辛、米那普侖等；去曱腎上腺素能和特異性5-羥色胺能藥物，如米氮平等；去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如瑞波西汀等；非典型抗抑郁藥，如丁氨苯丙酮等；天然產(chǎn)物，如Kava-Kava、St.John'sWort等；食品添加物，如s-腺嘌呤核苷基蛋氨酸等；單胺氧化酶抑制劑，如苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺等。優(yōu)選將一或多種式1或式2的化合物與選自下列的一或多種化合物聯(lián)合給予中樞神經(jīng)興奮劑，包括^旦不限于哌曱酯、安非他明和莫達(dá)非尼；強(qiáng)安定藥，如嗎茚酮、氟哌啶醇和氯丙。秦，弱安定藥，包括苯并二氮雜草，抗抑郁藥，包括但不限于三環(huán)抗抑郁劑，如丙咪。秦、阿米替林、地昔帕明、去曱替林、多塞平、普羅替林、三曱丙咪。秦、氯米帕明、阿莫沙平等，四環(huán)抗抑郁劑，如馬普替林；無(wú)環(huán)抗抑郁劑，如諾米芬辛；三唑并吡啶類(lèi)，如曲唑酮；5-幾色胺再凝:耳又抑制劑，如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明等；5-羥色胺受體拮抗劑，如萘法唑酮；組合的5-羥色胺-去曱腎上腺素能再攝取抑制劑，如文拉法辛、米那普侖；去曱腎上腺素能和特異性5-羥色胺能藥物，如米氮平等；去曱腎上腺素再攝取抑制劑，如瑞波西??；非典型抗抑郁藥，如丁氨苯丙酮；天然產(chǎn)物，如Kava-Kava、St.John'sWort;食品添加物，如s-腺噤呤核苦基蛋氨酸等；單胺氧化酶抑制劑，如苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺。更優(yōu)選將一或多種式1或式2的化合物與選自下列的一或多種化合物聯(lián)合給予中樞神經(jīng)興奮劑、強(qiáng)安定藥、單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)抗抑郁劑和5-羥色胺再^^又抑制劑。最優(yōu)選將一或多種式1或式2的化合物與選自中樞神經(jīng)興奮劑和5-羥色胺再攝取抑制劑的一或多種化合物聯(lián)合給予。除另有指明，本文所用術(shù)語(yǔ)"鹵素"應(yīng)指氯、溴、氟和碘。除另有指明，本文所用術(shù)語(yǔ)"烷基"，無(wú)論單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分，包括直鏈和支鏈。例如，烷基包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除另有指明，當(dāng)與烷基一起使用時(shí)"低級(jí)"指l-4個(gè)碳原子的碳鏈組合。除另有指明，本文所用術(shù)語(yǔ)"烷氧基"應(yīng)指以上描述的直鏈或支鏈烷基的氧醚基，例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。本文中所用的符號(hào)"*"應(yīng)指存在立構(gòu)(stereogenic)中心。當(dāng)一特定基團(tuán)"被取代"(如烷基、?；?時(shí)，則該基團(tuán)可具有一或多個(gè)獨(dú)立選自取代基列表中的取代基，優(yōu)選l-5個(gè)取代基，更優(yōu)選1-3個(gè)取代基，最優(yōu)選1-2個(gè)取代基。對(duì)于取代基，術(shù)語(yǔ)"獨(dú)立"指當(dāng)可能有一個(gè)以上的這樣的取代基時(shí)，這些取代基可以彼此相同或不同。在整篇本公開(kāi)中使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下，首先描述指定側(cè)鏈的終端部分，接著是向著連接點(diǎn)的鄰近官能團(tuán)。因此，例如"苯基-烷基-氨基-羰基-烷基"取代基指下式基團(tuán)當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們由此可存在對(duì)映體。當(dāng)所述化合物具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心時(shí)，它們又可以以非對(duì)映異構(gòu)體存在。應(yīng)清楚的是所有這些異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，化合物的某些晶體形式可以以多晶形物存在，這些都包括在本發(fā)明之內(nèi)。另外，某些化合物可與水(水合物)或常用的有機(jī)溶劑形成溶劑化物，這些溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。.當(dāng)用于藥物中時(shí)，本發(fā)明化合物的鹽指無(wú)毒性"藥學(xué)上可接受的鹽"。但是其它鹽可用于制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述化合物的適合的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，其例如可通過(guò)將所述化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸的溶液混合形成，所述酸有例如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸性基團(tuán)時(shí)，其適合的藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽；以及與適當(dāng)有機(jī)配體形成的鹽，如季銨鹽。因此，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括下列乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、石克酸氫鹽、酒石酸氪鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸釣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、橫化物、異硫代硫酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、曱^黃酸鹽、甲基溴化物、曱基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、樸酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)、曱苯磺酸鹽、三碘季銨鹽(triethiodide)和戊酸鹽。可用于制備藥學(xué)上可接受的鹽的代表性酸和堿包括下列酸包括一酸、2,2-二氯乙酸、?；被帷⒓憾?、藻酸、抗壞血酸、L-天門(mén)冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰氨基苯曱酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸櫞酸、環(huán)拉酸、十二烷基磺酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、羥乙酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、(-)-L-蘋(píng)果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、曱磺酸、萘-2-磺酸、萘-l,5-二磺酸、1-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊S臾、癸二酸(sebaicacid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)曱苯磺酸和十一碳烯酸；以及堿包括氨、L-精氨酸、芐乙胺、芐星青霉素G、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴(lài)氨酸、氳氧化鎂、4-(2-羥乙基)_嗎啉、哌,、氫氧化鉀、l-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氬氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氬氧化鋅。例如，利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可將化合物拆分為其組成的對(duì)映體，例如通過(guò)與光學(xué)活性酸，如(-)-二對(duì)曱苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二對(duì)曱苯?；?L-酒石酸形成鹽而形成非對(duì)映體對(duì)，接著分級(jí)結(jié)晶，然后再恢復(fù)游離堿。所述化合物還可通過(guò)形成非對(duì)映體酯或酰胺，接著色i普分離，然后除去手性助劑來(lái)拆分?；蛘?，可利用手性HPLC柱拆分所述化合物。本發(fā)明還包括藥用組合物，其包含一或多種式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。根據(jù)常規(guī)的制藥混合技術(shù)，通過(guò)將一種或多種所述化合物與藥用載體充分混合，可制備包含作為活性組分的一或多種本文所述的本發(fā)明化合物的藥用組合物。根據(jù)所要求的給藥途徑(如口服、胃腸外)不同，載體可采取4艮多種形式。因此，對(duì)于液體口服制劑，如混懸劑、酏劑和溶液劑，適合的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，如散劑、膠嚢和片劑，適合的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。還可將固體口服制劑用諸如糖等物質(zhì)包衣或者制成腸溶衣，以調(diào)節(jié)吸收的主要位置。對(duì)于胃腸外給藥，載體一般由無(wú)菌水構(gòu)成，并可加入其它成分增加溶解度或防腐。還可利用帶有適當(dāng)添加劑的水性載體制備可注射的混懸劑或溶液劑。為制備本發(fā)明的藥用組合物，根據(jù)常規(guī)的制藥混合技術(shù)，可將作為活性組分的一或多種本發(fā)明化合物與藥用載體充分混合，根據(jù)所要求的給藥制劑形式不同，如口服或非腸道給藥(如肌內(nèi)給藥)，載體可采取很多種形式。在制備口服劑型的組合物中，可使用任何常規(guī)的藥用介質(zhì)。因此，對(duì)于液體口服制劑，如混懸劑、酏劑和溶液劑，適合的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，如散劑、膠嚢、小膠嚢、軟膠嚢和片劑，適合的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠嚢劑代表最為有利的口服劑量單位形式，其中明顯使用固體藥用載體。如果要求，可用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，將片劑包裹糖衣或腸溶衣。對(duì)于胃腸外給藥，載體一般包含無(wú)菌水，并可包括增加溶解度或防腐作用的其它成分。還可制備可注射的混懸劑，其中可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。本發(fā)明的藥用組合物每劑量單位(如片劑、膠嚢劑、散劑、注射劑、茶匙劑等)含有釋放上述的有效劑量所必需的一定量的活性組分。本發(fā)明的藥用組合物每劑量單位(如片劑、膠嚢劑、散劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等)含有約0.1-1000mg，并可以以約0.01-200.0mg/kg/日，優(yōu)選約0.1-100mg/kg/日，更優(yōu)選約0.5-50mg/kg/日，最優(yōu)選約1.0-25.0mg/kg/日或其中任何范圍的劑量給予。但是，所述劑量可依據(jù)患者的需求、所治療疾病的嚴(yán)重程度和所使用的化合物而變化?？墒褂妹咳战o藥或循環(huán)周期給藥的用藥方法。這些組合物優(yōu)選為單位劑量形式，如片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、顆粒劑、無(wú)菌非腸道溶液劑或混懸劑、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射裝置或栓劑；用于口服、非腸道、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或者對(duì)于通過(guò)吸入或吹入給藥?；蛘撸蓪⒔M合物以適于每周一次或每月一次給藥的形式呈現(xiàn)；例如，可將活性化合物的不溶性鹽，如癸酸鹽，制成提供肌內(nèi)注射的長(zhǎng)效制劑。對(duì)于制備固體組合物，如片劑，可將主要的活性成分與藥用載體混合，如常規(guī)的壓片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹(shù)膠，以及其它藥用稀釋劑，如水，形成包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均相混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)提及的這些預(yù)制劑組合物為均相時(shí)，其意味著所述活性組分均勻地分散于整個(gè)組合物中，使得該組合物易于被分成等效的劑量形式，如片劑、烷基和膠嚢劑。然后將這種固體預(yù)制劑組合物細(xì)分成上述類(lèi)型的劑量形式，其含有約0.1-1000mg的本發(fā)明的活性組分?？蓪⑿陆M合物的片劑或丸劑包衣或者另外混合得到提供具有延長(zhǎng)作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，所述片劑或丸劑可包含一種內(nèi)部劑量和一種外部劑量組分，后者是包封前者之上的形式。兩種成分通過(guò)腸衣層分開(kāi)，腸衣層可用于抵制在胃內(nèi)崩解，并允許內(nèi)層組分完整進(jìn)入十二指腸或者延遲釋放?？蓪⒏鞣N材料用于此類(lèi)腸衣層或包衣上，這樣的此類(lèi)包括許多帶有諸如蟲(chóng)膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素材料的聚合酸。其中供口服給藥或注射給藥的混有本發(fā)明新組合物的液體劑型包括水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿劑、水性或油性混懸劑、帶有諸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油等可食用油的矯味乳劑以及酏劑和類(lèi)似的藥用介質(zhì)。適用于水性混懸液的適合的分散劑或懸浮劑包括合成和天然樹(shù)膠，如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。藥用組合物進(jìn)行，所述組合物包含本文定義的任何的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。所述藥用組合物可含有約0.1mg-1000mg,優(yōu)選約50-700mg的所述化合物，并可制成適于所選給藥方式的任何形式。載體包括必須和惰性的藥用賦形劑，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣物。適用于口服的組合物包括固體形式，如丸劑、片劑、小膠嚢、膠嚢(各包括即釋、定時(shí)釋放和緩釋制劑)、顆粒劑和散劑，和液體形式，如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用于非腸道給藥的形式包括無(wú)菌溶液、乳液和混懸液。有利地，本發(fā)明化合物可以每日單次劑量給予，或者將總的曰劑量以每日2、3或4次的分劑量給予。此外，可將本發(fā)明化合物通過(guò)局部使用適合的鼻內(nèi)介質(zhì)以鼻內(nèi)形式或者通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的經(jīng)皮貼劑形式給予。為以經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)給藥方案中，給藥的劑量當(dāng)然是連續(xù)的，而不是間斷的。例如，對(duì)于以片劑或膠嚢形式的口服給藥，可將活性藥物組分與口服、無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的惰性載體組合，所述載體為例如乙醇、甘油、水等。另外，當(dāng)要求或必要時(shí)，還可在混合物中加入合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑。適合的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖，如葡萄糖或P-乳糖，玉米增甜劑、天然和合成的樹(shù)膠，如阿拉伯膠、西黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。液體形式包含適當(dāng)矯味的混懸劑或分散劑，如天然和合成的樹(shù)膠，如西黃蓍膠、阿拉伯膠、曱基纖維素等。對(duì)于非腸道給藥，要求為無(wú)菌混懸劑和溶液劑。當(dāng)要求靜脈內(nèi)給藥時(shí)，使用一般含有適當(dāng)防腐劑的等滲制劑。當(dāng)需要治療破壞性行為障礙或(DBDs)時(shí)，可將本發(fā)明化合物以任何上述的組合物形式并根據(jù)本領(lǐng)域建立的給藥方案給藥。所述產(chǎn)品的日劑量可在每成年人每曰0.01-200mg/kg的寬范圍內(nèi)變化。對(duì)于口服給藥，優(yōu)選以片劑形式的組合物提供，所述片劑包含25.0、50.0、100、150、200、250、400、500、600、750和1000mg活性組分，其劑量隨著所治療患者的癥狀進(jìn)行調(diào)節(jié)。一般提供的藥物有效量的劑量水平在每日約0.1mg/kg-200mg/kg體重的范圍。該范圍優(yōu)選在每日約1.0-20.0mg/kg體重，更優(yōu)選在每日約2.0mg/kg-15mg/kg，更優(yōu)選在每日約4.0-12.0mg/kg體重。所述化合物的給藥方案為每日1-4次。給藥的最適劑量^f艮容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并隨著所使用的具體化合物、給藥模式、制劑的規(guī)格、給藥模式和疾病狀況的發(fā)展而變化。另外，與所治療的具體患者的因素，包括患者年齡、體重、飲食、給藥次數(shù)，也將導(dǎo)致需要調(diào)節(jié)劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到使用適當(dāng)?shù)摹⒁阎暮屯ǔ＝邮艿募?xì)胞和/或動(dòng)物模型的體內(nèi)和體外試驗(yàn)都能預(yù)示試驗(yàn)化合物治療或預(yù)防所指定疾病的能力。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，可根據(jù)臨床和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的方法，在健康患者和/或患有指定疾病患者中，完成用于抑郁癥適應(yīng)癥的人體臨床試驗(yàn)，包括人體首次發(fā)病(first-in-human)、劑量范圍和功效試驗(yàn)。實(shí)施例提出下列實(shí)施例以幫助理解本發(fā)明，但并不意味著且不應(yīng)該在任例都利用本發(fā)明的化合物之一。該化合物如以上式7中所示，在下列實(shí)施例中被稱(chēng)之為化合物#7。該化合物在某些資料中也被稱(chēng)為JnJ10234094，用于該化合物的其它標(biāo)示符是RWJ333369和氨基甲酸酯。化合物#7的結(jié)構(gòu)如下所示0實(shí)施例1優(yōu)勢(shì)性-順從大鼠的體內(nèi)試驗(yàn)化合物#7在優(yōu)勢(shì)性-順從性反應(yīng)中的作用，躁狂癥和抑郁癥的動(dòng)物才莫型(DD02313)在本研究中，考察化合物#7對(duì)成對(duì)大鼠竟?fàn)幨澄镏袃?yōu)勢(shì)性或順乂人性行為的作用。已表明抗躁狂藥，包括抗驚厥劑，能降低優(yōu)勢(shì)性，而抗抑郁藥減少順從性。該模型使用優(yōu)勢(shì)性行為作為躁狂癥的模型，順從性行為作為抑郁癥模型。在竟?fàn)幮栽囼?yàn)中確定優(yōu)勢(shì)性和順從性，并測(cè)定兩只限食大鼠獲得接近喂食器的相對(duì)成功率。隨機(jī)將大鼠分對(duì)，然后置于裝置中使它們竟?fàn)幨澄铼?jiǎng)賞。優(yōu)勢(shì)性-順從性關(guān)系在2周期間中形成。在訓(xùn)練2周后選擇成對(duì)中的順從性或優(yōu)勢(shì)性動(dòng)物每周2次口服給予(b丄d.)3或30mg/kg的化合物存7，持續(xù)處理5周。對(duì)給予藥物治療動(dòng)物的配對(duì)動(dòng)物用介質(zhì)處理?；衔?7的30mg/kg劑量對(duì)順^M生和優(yōu)勢(shì)性大鼠的竟?fàn)幮远加性鰪?qiáng)。但是，化合物#7對(duì)順從大鼠的作用更加廣泛并且起效更快。這種作用在治療后第1周的順從大鼠中是顯著的，而對(duì)于優(yōu)勢(shì)性大鼠，在治療后第2周作用明顯。3mg/kg的化合物弁7對(duì)優(yōu)勢(shì)性和順從大鼠產(chǎn)生的作用不同。其降低優(yōu)勢(shì)性大鼠的竟?fàn)幮裕珜?duì)順從大鼠沒(méi)有作用。研究的結(jié)論是化合物#7可在較高劑量下用作抗抑郁劑，但在較低劑量下，這種藥物可在急性躁狂癥中展現(xiàn)穩(wěn)定情緒的特性。本研究的目的是測(cè)定化合物#7在抑郁癥的降低順從性行為模型(RSBM)和躁狂癥的降低優(yōu)勢(shì)性行為模型(RDBM)中是否有活性。測(cè)定在每日2次口服給予(b.i.d.)兩個(gè)劑量(3和30mg/kg)之后進(jìn)行。將藥物在RSBM中的作用與氟西汀(IOmg/kg)和介質(zhì)(0.5。/。曱基纖維素)中的作用相比較。將藥物在RDBM中的作用與鋰(IOOmg/kg)和介質(zhì)(0.5。/c曱基纖維素)中的作用相比較。所測(cè)定的終末點(diǎn)是順從性或優(yōu)勢(shì)性行為以及其發(fā)作時(shí)間明顯降低。已表明優(yōu)勢(shì)性行為可用作躁狂癥模型，順從性行為用作抑郁癥模型(MalatynskaE，etal.大鼠順從性行為的降低一種抗抑郁藥物活性6勺i式馬企(Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity).Pharmacology2002;64:8.andMalatynskaE，etal.躁狂癥模型的竟?fàn)幮栽囼?yàn)中所測(cè)定的優(yōu)勢(shì)性行為(Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania).在國(guó)際行為神經(jīng)ed.IBNSCapri，Italy,2002，p26)。用丙咪嗪、地昔帕明或氟西汀對(duì)順從性患者進(jìn)行3周的治療明顯地并且劑量依賴(lài)性地(氟西汀)降低順從性行為。這種作用在停止用地昔帕明治療后減弱。用抗焦慮藥地西泮(參見(jiàn)MalatynskaE,GoldenbergR，ShuckL,HaqueA,ZameckiP，CritesG,SchindlerN，KnappRJ.大鼠順從性行為的降低抗抑郁藥活性的試驗(yàn)(Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity).Pharmacology2002;64:8)或者精神興奮劑安非他明(未公布觀(guān)測(cè)結(jié)果)治療順從性是無(wú)效的。Gardner認(rèn)為優(yōu)勢(shì)性行為與躁狂癥有關(guān)(綜述參見(jiàn)Gardner,1982的優(yōu)勢(shì)性-順從性行為與躁狂癥和抑郁癥的關(guān)系)。(參見(jiàn)GardnerRJr.躁狂畫(huà)水卩4卩癥的才幾制一種先進(jìn)的才莫型(Mechanismsinmanic-depressivedisorder:anevolutionarymodel).ArchGenPsychiatry1982;39:1436》我們已表明當(dāng)給予優(yōu)勢(shì)性大鼠臨床中常用于緩解躁狂癥的藥物，如氯化鋰、丙戊酸鈉、卡馬西平和可樂(lè)定時(shí)，明顯降低竟?fàn)幮孕袨?參見(jiàn)MalatynskaE,RappR,CritesG.躁狂癥模型的竟?fàn)幮栽囼?yàn)中所測(cè)定的優(yōu)勢(shì)性行為(Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania).在國(guó)際行為神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議(InternationalBehavioralNeuroscienceSocietyMeeting),ed.IBNSCapri，Italy,2002，p26)。所有試驗(yàn)藥物的這些作用的起效與它們?cè)诨颊咧械闹委熥饔玫钠鹦ь?lèi)似。因此，順從性行為對(duì)抗抑郁藥是壽文感的并被抗抑郁藥選擇性減低。優(yōu)勢(shì)性行為對(duì)一系列用于治療人躁狂癥的藥物敏感。優(yōu)勢(shì)性-順從性關(guān)系(DSR)的形成兩只大鼠竟?fàn)幨澄镄纬傻腄SR使用圖1中的裝置。方法學(xué)和設(shè)備在多個(gè)出版物中說(shuō)明。(參見(jiàn)MalatynskaE,GoldenbergR,ShuckL,HaqueA,ZameckiP,CritesG,SchindlerN,KnappRJ.大鼠順從性行為的降4氐抗抑郁藥活性的試-驗(yàn)(Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity).Pharmacology2002;64:8;MalatynskaE,RappR,CritesG.躁狂癥模型的竟?fàn)幮栽囼?yàn)中所測(cè)定的優(yōu)勢(shì)性行為(Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania).在國(guó)際行為神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議(In:InternationalBehavioralNeuroscienceSocietyMeeting,ed.IBNSCapri,Italy,2002,p26.;BonnetU.嗎氯貝胺治療用途和臨床研究(BonnetU.Moclobemide:therapeuticuseandclinicalstudies).CNSDrugRev2003;9:97;DanyszW，PlaznikA,KostowskiW，MalatynskaE,JarbeTU,HiltunenAJ,ArcherT.用于研究抗抑郁藥物的6種動(dòng)物模型中地昔帕明、阿米替4木、齊美定和丙氨苯丁酉旨的比4交(Comparisonofdesipramine,amitriptyline,zimeldineandalaproclateinsixanimalmodelsusedtoinvestigateantidepressantdrugs).PharmacolToxicol1988;62:42;KnappRJ,GoldenbergR,ShuckC,CecilA,WatkinsJ,MillerC，CritesG,MalatynskaE.在順從行為模型的降低中增強(qiáng)記憶藥物的抗抑郁活性(Antidepressantactivityofmemory-enhancingdrugsinthereductionofsubmissivebehaviormodel).EurJPharmacol2002;440:27;KostowskiW，MalatynskaE,PlaznikA,DyrW，DanyszW.不同動(dòng)物模型中阿普口坐侖4元4中省[M乍用的比凈交研究(Comparativestudiesonantidepressantactionofalprazolamindifferentanimalmodels).PolJPharmacolPharm1986;38,471;MalatynskaE，DeLeonI,AllenD,YamamuraHI.在有關(guān)抑郁癥的行為模型中阿米替林對(duì)GABA-刺激的"Cr吸收的影響(EffectsofamitriptylineonGABA-stimulatedCl國(guó)uptakeinrelationtoabehavioralmodelofdepression).BrainResBull1995;37:53;MalatynskaE,KostowskiW.抗抑郁藥物對(duì)竟?fàn)幨澄锏拇笫笾袃?yōu)勢(shì)性行為的影響(Theeffectofantidepressantdrugsondominancebehaviorinratscompetingforfood).PolJPharmacolPharm1984;36:531;MalatynskaE,KostowskiW.地昔帕明拮抗大鼠中可樂(lè)定誘發(fā)的優(yōu)勢(shì)性抑制作用可能與杏仁核有關(guān)(Desipramineantagonizesclonidine-inducedsuppressionofdominanceinrats:possibleinvolvementofamygdaloid薩lei).PolJPharmacolPharm1988;40:357)。在本報(bào)告所述的實(shí)驗(yàn)中，使用體重160-180g的Sprague-Dawley大鼠。測(cè)試成對(duì)大鼠之間DSR形成從隨機(jī)安排大鼠成對(duì)開(kāi)始。試驗(yàn)期間將成對(duì)大鼠與四組其它動(dòng)物分開(kāi)飼養(yǎng)。給動(dòng)物禁食過(guò)夜，但可自由飲水。本試驗(yàn)將成對(duì)大鼠的各只置于所述試驗(yàn)裝置相對(duì)的兩室中。這些室通過(guò)一在中心帶有裝有甜牛奶小容器的狹窄通道連接。在一時(shí)間點(diǎn)處，僅有一只動(dòng)物可舒適地使用喂食器。每日進(jìn)行1次為時(shí)5分鐘的試驗(yàn)，并記錄各動(dòng)物花費(fèi)在喂食器上的時(shí)間。5分鐘試驗(yàn)期結(jié)束時(shí)，將動(dòng)物分開(kāi)，再返回到其祠養(yǎng)籠中，并自由給食(整齊的小實(shí)驗(yàn)動(dòng)物食物)一有限的時(shí)間(l小時(shí))。周末暫停實(shí)驗(yàn)，在此期間動(dòng)物自由進(jìn)食。在試驗(yàn)的第一周期間(5日)，動(dòng)物習(xí)慣于新環(huán)境。在試驗(yàn)的第一周期間(5日)，飲水評(píng)分變化相當(dāng)大，這些數(shù)據(jù)僅用于檢測(cè)成對(duì)試驗(yàn)大鼠中任何明顯的逆轉(zhuǎn)。在試驗(yàn)的第二周期間，如果達(dá)到三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，則優(yōu)勢(shì)性被指定給具有最高分的動(dòng)物。首先，在兩只動(dòng)物的每日平均飲水分值之間，必須存在明顯差異(雙尾t4企驗(yàn)，P<0.05)。其次，優(yōu)勢(shì)性動(dòng)物分值必須比順從性動(dòng)物分值大至少40%。第三，在2周的觀(guān)察過(guò)程中，應(yīng)該沒(méi)有反轉(zhuǎn)。大約25%的初期動(dòng)物對(duì)達(dá)到這些標(biāo)準(zhǔn)。^5l有這些選擇的成對(duì)動(dòng)物繼續(xù)以下3-6周的研究。表1顯示出竟?fàn)幰粋€(gè)研究的實(shí)驗(yàn)單位(或者是一個(gè)劑量的一個(gè)藥物或者是一種動(dòng)物品系)所必需的時(shí)間和所需要的動(dòng)物數(shù)，為有效統(tǒng)計(jì)分析提供足夠的結(jié)果。表中所示的動(dòng)物數(shù)一般為手工評(píng)分。表l:基本試驗(yàn)單位時(shí)間表程序時(shí)間動(dòng)物數(shù)N所選擇的動(dòng)物數(shù)ND/S關(guān)系配對(duì)的數(shù)N第一周5曰32(習(xí)慣)第二周5曰3210-145-7(選擇)給藥3-6周10-145-7D/S=優(yōu)勢(shì)性/順從性N二動(dòng)物數(shù)藥物治療在大鼠抑郁癥的順從性行為降低模型(RSBM)中，評(píng)估化合物#7(Malatynska，E.,Rapp,R.，Harrawood,D.,andTunnicliff,G.,神經(jīng)科學(xué)和生物行為學(xué)綜述(NeuroscienceandBiobehavioralReview),82(2005)306-313;Malatynska,E.,andKnapp,R丄，神經(jīng)科學(xué)和生物行為學(xué)綜述(NeuroscienceandBiobehavioralReview).29(2005)715-737)。在該報(bào)告所述的實(shí)驗(yàn)中，將5只順從大鼠用3mg/kg的化合物#7處理(b.i.d.,p.o.)，而另外5只順從大鼠用30mg/kg的化合物#7處理5周。將所有這些成對(duì)的優(yōu)勢(shì)性大鼠用介質(zhì)(0.5%曱基纖維素)處理(b丄d.，p.o.)。將數(shù)據(jù)與我們以前試驗(yàn)組中得到的結(jié)果比較，在以前試驗(yàn)組中將順從大鼠每日一次用氟西汀(10mg/kg)腹膜內(nèi)(i.p.)給藥處理，而這些成對(duì)中的優(yōu)勢(shì)性大鼠用介質(zhì)(水)處理，n=6。在一套單獨(dú)的試驗(yàn)中，將兩組成對(duì)動(dòng)物的5只優(yōu)勢(shì)性大鼠用3或30mg/kg化合物#7處理(b丄d.,p.o.)5周。將這些成對(duì)的順從大鼠用介質(zhì)(0.5。/。曱基纖維素)處理(b丄d.，p.o.)。將數(shù)據(jù)與我們以前試驗(yàn)組中得到的結(jié)果比較，在以前試驗(yàn)組中將優(yōu)勢(shì)性大鼠用氯化鋰(100mg/kg)處理(i.p.),而這些成對(duì)中的順從大鼠用介質(zhì)(水)處理，n=4。為表明DSR的穩(wěn)定性，兩組化合物#7的試驗(yàn)都有一對(duì)照組，其中將成對(duì)大鼠，優(yōu)勢(shì)性和順從大鼠，用0.5%曱基纖維素處理，n=8。數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析這些試驗(yàn)中所測(cè)定的終點(diǎn)是每日5分鐘期間過(guò)程中各只成對(duì)大鼠在喂食器上消耗的時(shí)間。然后計(jì)算每周的平均值(圖2和4)。一般將較好截獲的處理效應(yīng)作為成對(duì)中的優(yōu)勢(shì)水平，原因是介質(zhì)處理的成對(duì)大鼠的表現(xiàn)在某些程度上依賴(lài)于藥物治療的大鼠的表現(xiàn)。將優(yōu)勢(shì)水平定義為5日一周中平均每日飲水分值之差，并反映成對(duì)動(dòng)物的行為。不同對(duì)優(yōu)勢(shì)性和順/人大鼠的表現(xiàn)水平可在研究的第二周中變化，因此將所有大鼠的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化為最初一周的水平(圖3和5)。因此，根據(jù)以下公式計(jì)算優(yōu)勢(shì)性水平％:%DL=(TD—Ts)周nx100/(TD-Ts)周2,其中DL=優(yōu)勢(shì)性水平，TD=優(yōu)勢(shì)性大鼠消耗的時(shí)間，Ts=順從大鼠消耗的時(shí)間，周11=實(shí)驗(yàn)周數(shù)n，周2(圖2和4)或(K圖3和5)=開(kāi)始(選擇)周。使用雙尾t-檢驗(yàn)(MicrosoftExcel)計(jì)算成對(duì)大鼠在喂食器上消耗時(shí)間中的顯著差異。用不同藥物治療的大鼠在喂食器上消耗的時(shí)間之間的顯著性差異通過(guò)方差分析(ANOVA),接著使用GraphPadPrism軟件(GraphPadPrismSoftware,Inc.,SanDiego,CA)的Bonferroni多重比較才企驗(yàn)確定。圖2和4顯示表示在食物竟?fàn)幵囼?yàn)中成對(duì)優(yōu)勢(shì)性和順從大鼠的表現(xiàn)的數(shù)據(jù)。在圖2A和2B順從大鼠和圖4A和4B優(yōu)勢(shì)性大鼠所示的試驗(yàn)中，將大鼠用3或30mg/kg化合物弁7處理。將其各配對(duì)的大鼠一直用介質(zhì)處理。陽(yáng)性和陰性對(duì)照數(shù)據(jù)在圖2和4_的小圖C和D中顯示。順從大鼠治療的陽(yáng)性對(duì)照為5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀(10mg/kg，圖20,優(yōu)勢(shì)性大鼠治療的陽(yáng)性對(duì)照為抗狂躁藥鋰(100mg/kg，的介質(zhì)處理(圖2D和4D)。這些試驗(yàn)中的因變量是在喂食器上消耗的時(shí)間(秒)(y軸)，自變量是試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間(周)(x軸)。忽略習(xí)慣周的數(shù)據(jù)。從稱(chēng)為初始周或選擇周的第2周開(kāi)始對(duì)數(shù)據(jù)作圖。在該周中，所有優(yōu)勢(shì)性和順從大鼠的表現(xiàn)明顯不同。如果該治療有效果，這種顯著性消失，或者如果該治療沒(méi)有效果，顯著性保持穩(wěn)定。從圖2和生中應(yīng)該注意到從用抗抑郁藥治療的順從大鼠竟?fàn)幮栽黾踊蛘哂每箍裨晁幬镏委焹?yōu)勢(shì)性大鼠竟?fàn)幮越档偷挠^(guān)察中可見(jiàn)，所述藥物主要影響所治療的動(dòng)物。方法部分(3.3)中所述的轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)在里i和i中給出。將治療周前第0周的初始周的優(yōu)勢(shì)性水平標(biāo)記為100%。治療周數(shù)1-5后的優(yōu)勢(shì)性水平的值(x軸)以根據(jù)以上討論的公式(方法部分3.3)所轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)。圖3中給出成對(duì)大鼠中順從大鼠的治療36數(shù)據(jù)，盟i中給出成對(duì)大鼠中優(yōu)勢(shì)性大鼠的治療數(shù)據(jù)。這種比較證實(shí)了原始數(shù)據(jù)中觀(guān)察到的作用，并且促進(jìn)了治療效應(yīng)的比較?；衔?7對(duì)順從大鼠的影響3mg/kg化合物#7對(duì)順從大鼠行為沒(méi)有任何影響，與介質(zhì)處理的順從大鼠類(lèi)似(圖2A和2D)。但是，在較高劑量下(30mg/kg)，與介質(zhì)處理的順從大鼠相比較(圖2D和2),在對(duì)應(yīng)周的水平上，化合物#7明顯增強(qiáng)順從大鼠的竟?fàn)幮?圖2B和2)。這與氟西汀-處理的順從大鼠類(lèi)似?；衔?7(圖2C和3)。因此，化合物#7具有與氟西汀相同的功效，但這種作用的起效更快。化合物#7(30mg/kg)在治療一周后增強(qiáng)順從大鼠的竟?fàn)幮?，而氟西汀的作用在治?周后才是明顯的?；衔?7對(duì)優(yōu)勢(shì)性大鼠的影響3mg/kg化合物#7降低優(yōu)勢(shì)性大鼠的表現(xiàn)(圖4A和3)。這種作用在治療3周后明顯。與鋰的作用相比，該作用的程度和起效時(shí)間沒(méi)有明顯差異(圖4C和5)。在高劑量(30mg/kg)時(shí)，與水處理的優(yōu)勢(shì)性大鼠(圖4D和5)相比,化合物#7明顯增強(qiáng)優(yōu)勢(shì)性大鼠的竟?fàn)幮?圖4B)。這種作用與鋰和3mg/kg劑量水平下的化合物#7的作用相反。該作用的起效出現(xiàn)在治療的2周后。本研究的主要發(fā)現(xiàn)是化合物#7影響優(yōu)勢(shì)性和順從大鼠的竟?fàn)幮袨??；衔?7降低大鼠優(yōu)勢(shì)性行為和增強(qiáng)順從大鼠的竟?fàn)幮缘淖饔冒l(fā)生在不同的劑量下。雖然在3-mg/kg劑量下降低優(yōu)勢(shì)性行為，但30mg/kg下順從性行為的降低最顯著。30-mg/kg劑量增加優(yōu)勢(shì)性和順從性?xún)煞N大鼠的竟?fàn)幮?。但是，化合?7對(duì)順從大鼠的作用更強(qiáng)并且起效更快。這種作用在順乂人大鼠治療的第一周后明顯，而對(duì)于優(yōu)勢(shì)性大鼠，僅在治療的第四周后明顯。由于竟?fàn)幋笫蟮膬?yōu)勢(shì)性行為顯示為典型的狂躁癥，而順從性行為顯示為典型的抑郁癥(參見(jiàn)MalatynskaE，GoldenbergR,ShuckL,HaqueA,ZameckiP,CritesG,SchindlerN,KnappRJ.大鼠順從性行為降低一種抗抑郁藥物活性試驗(yàn)(Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity).Pharmacology2002;64:8;MalatynskaE,RappR，CritesG.3喿狂癥才莫型的竟?fàn)幮栽囼?yàn)中所測(cè)定的優(yōu)勢(shì)性行為(Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania).在國(guó)際4亍為對(duì)申經(jīng)牙牛學(xué)十辦會(huì)會(huì)"i義(In:InternationalBehavioralNeuroscienceSocietyMeeting)，ed.IBNSC叩ri,Italy,2002,p26),因此化合物#7在雙向性精神障礙，抑郁癥和狂躁癥中，可能具有穩(wěn)定情緒的活性。動(dòng)物間的優(yōu)勢(shì)性-順從性行為可模擬人的精神疾病。順從性行為具有人的抑郁癥的特征，抑郁癥可在稱(chēng)之為RSBM的行為范例中使用大鼠或小鼠作為模型，RSBM中順從性行為被抗抑郁藥物降低。一種稱(chēng)之為RDBM的類(lèi)似方法對(duì)用于治療狂躁癥的藥物敏感。RDBM或RSBM模型都不是雙向精神障礙的完整模型，但它們可一起用于模擬雙向精神障礙的各個(gè)極端。在此情況下，RSBM比RDBM更容易建立。應(yīng)擴(kuò)展證實(shí)RDBM模型有效性的研究。該研究清楚表明具有不同行為特征的大鼠對(duì)相同抗驚厥劑的反應(yīng)不同。由于臨床上也出現(xiàn)對(duì)治療的不同響應(yīng)，因此這是一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)。4叉僅大約40-70%的狂躁癥或抑郁癥患者對(duì)給定的抗狂躁藥或抗抑郁藥響應(yīng)，并且這種限制的原因并不清楚。該模型的進(jìn)一步研究為治療的抗藥性機(jī)制提供線(xiàn)索。我們推斷化合物#7劑量依賴(lài)性增加順從大鼠的竟?fàn)幮裕虼丝捎米骺挂钟羲?。低劑量的化合?7降低優(yōu)勢(shì)性大鼠的行為。因此，該藥物在低劑量時(shí)可在急性狂躁癥中呈現(xiàn)穩(wěn)定情緒的特性。參考文獻(xiàn)1.MalatynskaE，GoldenbergR,ShuckL,HaqueA,ZameckiP，CritesG，SchindlerN，KnappRJ.大鼠順/人性行為降低一種抗抑郁藥物活性試驗(yàn)(Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity).Pharmacology2002;64:8。2.MalatynskaE，RappR，CritesG.躁狂癥模型的竟?fàn)幮栽囼?yàn)中所觀(guān)寸定的《尤勢(shì)性4亍為(Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania).在國(guó)際行為神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議(In:InternationalBehavioralNeuroscienceSocietyMeeting),ed.IBNSCapri,Italy,2002,p26。3.GardnerRJr.躁狂-抑郁癥的機(jī)制一種先進(jìn)沖莫型(Mechanismsinmanic-depressivedisorder:anevolutionarymodel).ArchGenPsychiatry1982;39:1436。4.ErnstCL，GoldbergJF.雙向精神障礙的抗驚厥藥物的抗抑郁性質(zhì)(Antidepressantpropertiesofanticonvulsantdrugsforbipolardisorder).JClinPsychopharmacol2003;23:182。5.CarpenterLL,LeonZ,YasminS，PriceLH.月巴胖抑郁性患者對(duì)托吡酯響應(yīng)？一種回顧性圖表綜述(DoobesedepressedpatientsrespondtotopiramateAretrospectivechartreview).JAffectDisord2002;69:251。6.McElroySL,ZarateCA,CooksonJ,SuppesT，HuffmanRF,GreeneP,AscherJ.拉莫三。秦在治療雙相性抑郁癥中的一種52周、標(biāo)簽/厶開(kāi)性的連續(xù)研究(A52畫(huà)week，open-labelcontinuationstudyoflamotrigineinthetreatmentofbipolardepression).JClinPsychiatry2004;65:204。7.BonnetU.嗎氯貝胺治療用途和臨床研究(Moclobemide:therapeuticuseandclinicalstudies).CNSDrugRev2003;9:97。8.DanyszW，PlaznikA,KostowskiW,MalatynskaE,JarbeTU，HiltunenAJ,ArcherT.用于研究抗抑郁藥物的6種動(dòng)物才莫型中地昔帕明、阿米替林、齊美定和丙氨苯丁酯的比較(Comparisonofdesipramine,amitriptyline，zimeldineandalaproclateinsixanimalmodelsusedtoinvestigateantidepressantdrugs).PharmacolToxicol1988;62:42。9.KnappRJ，GoldenbergR,ShuckC，CecilA，WatkinsJ,MillerC,CritesG，MalatynskaE.在順從行為模型的降低中增強(qiáng)記憶藥物的^L才中肩卩活'l"生(Antidepressantactivityofmemory-enhancingdrugsinthereductionofsubmissivebehaviormodel).EurJPharmacol2002;440:27。10.KostowskiW，MalatynskaE,PlaznikA,DyrW,DanyszW.不同動(dòng)物模型中阿普峻侖抗抑郁作用的比較研究(Comparativestudiesonantidepressantactionofalprazolamindifferentanimalmodels).PolJPharmacolPharm1986;38，471。11.MalatynskaE,DeLeonI,AllenD，YamamuraHI.在有關(guān)抑郁癥的行為模型中阿米替林對(duì)GABA-刺激的"Cr吸收的影響(EffectsofamitriptylineonGABA-stimulated36C1-uptakeinrelationtoabehavioralmodelofdepression).BrainResBull1995;37:53.12.MalatynskaE，KostowskiW.抗抑郁藥物對(duì)竟?fàn)幨澄锏拇笫笾?尤勢(shì)寸生4亍為的影響(Theeffectofantidepressantdrugsondominancebehaviorinratscompetingforfood).PolJPharmacolPharm1984;36:531。13.MalatynskaE,KostowskiW.MalatynskaE,KostowskiW.;也昔帕明拮抗大鼠中可樂(lè)定誘發(fā)的優(yōu)勢(shì)性抑制作用可能與杏仁核有關(guān)(Desipramineantagonizesclonidine-inducedsuppressionofdominanceinrats:possibleinvolvementofamygdaloidnuclei).PolJPharmacolPharm1988;40:357。實(shí)施例2化合物#7在隔離誘發(fā)的攻擊模型中的作用本報(bào)告中使用的試驗(yàn)化合物與實(shí)施例1中所用的化合物相同，在其中被稱(chēng)為化合物#7，如本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中式#7所示。如以下詳細(xì)討^侖的那樣，實(shí)-險(xiǎn)數(shù)據(jù)表明以40-mg/kg劑量p.o給予的試驗(yàn)化合物在給藥后1小時(shí)抑制試驗(yàn)成對(duì)小鼠的隔離誘發(fā)的攻擊行為。試驗(yàn)化合物的這種抗攻擊作用與鎮(zhèn)靜作用無(wú)關(guān)。本動(dòng)物模型中試驗(yàn)化合物在抑制隔離誘發(fā)的攻擊性中所顯示的藥理學(xué)作用表明本化合物可能在人中具有對(duì)攻擊性的有益作用，并可能改善沖動(dòng)控制，因此可能用作人破壞性行為失常(DBDs)的治療劑。試-瞼化合物對(duì)Crl:CD-l(1CR)BR小白鼠攻擊行為的作用采用隔離i秀發(fā)的攻擊性模型進(jìn)行評(píng)估。40-mg/kgp.o.的試驗(yàn)化合物在給藥后1小時(shí)，在成對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠中統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性抑制隔離誘發(fā)的攻擊性行為(p<0.05)。與對(duì)應(yīng)的給藥后4小時(shí)的介質(zhì)處理的組別相比，在治療組中，20-mg/kgp.o.的試驗(yàn)化合物還明顯縮短攻擊開(kāi)始的時(shí)間。試驗(yàn)化合物對(duì)一般行為的影響通過(guò)采用一種行為目錄的目視觀(guān)察法評(píng)估。在給予劑量高達(dá)100mg/kgp.o.的試驗(yàn)化合物的小鼠中，未觀(guān)察到行為和身體的征兆，而當(dāng)給予300mg/kgp.o.的試驗(yàn)化合物時(shí)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。結(jié)果表明40mg/kgp.o.試驗(yàn)化合物的抗攻擊活性與鎮(zhèn)靜作用無(wú)關(guān)。將禁食過(guò)夜的雄性Crl:CD-l(1CR)BR小白鼠單獨(dú)安放于木屑鋪底的塑料籠中5周。接著，每日l(shuí)分鐘一連數(shù)日，將它們通過(guò)將一只單獨(dú)伺養(yǎng)的小鼠(侵入者)置于另一只單獨(dú)飼養(yǎng)的小鼠(居住者)的居住籠中配對(duì)。這種侵入者和居住者的1分鐘配對(duì)引發(fā)攻擊行為。選擇數(shù)曰中配對(duì)1分鐘時(shí)表現(xiàn)為一致的攻擊行為的成對(duì)小鼠作為藥物試驗(yàn)的受試者。將試驗(yàn)化合物(10-40mg/kgp.o.)或介質(zhì)(曱基纖維素；0.5%,w/v,羥丙基曱基纖維素水溶液)給予(IOmL/kg)居住者和入侵者小鼠。在給藥后1和4小時(shí)，將小鼠配對(duì)，并記錄開(kāi)始攻擊的時(shí)間。將l分鐘內(nèi)未攻擊的成對(duì)小鼠分開(kāi)。記錄1分鐘試驗(yàn)期過(guò)程中攻擊的持續(xù)時(shí)間。數(shù)曰至一周后，再使用小鼠進(jìn)行該步驟，以使得新陳代謝和消除試—險(xiǎn)化合物。在試驗(yàn)時(shí)小鼠體重為32-49g,給藥前，將小鼠禁食過(guò)夜。如果小鼠患病或受傷，用C02使其安樂(lè)死。將結(jié)果表示為介質(zhì)和藥物治療組中攻擊的起始時(shí)間中值和攻擊的持續(xù)時(shí)間中值。使用非參數(shù)Wilcoxon檢驗(yàn)(p0.05,單尾)，測(cè)定給藥后1和4小時(shí)，給予試驗(yàn)化合物或其介質(zhì)的成對(duì)小鼠中攻擊起始時(shí)間中值增加或攻擊持續(xù)時(shí)間中值降^f氐的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。與對(duì)應(yīng)的介質(zhì)處理組相比，在攻擊持續(xù)時(shí)間中值上，40-mg/kgp.o.的試驗(yàn)化合物在給藥后1小時(shí)能抑制試驗(yàn)成對(duì)小鼠分離誘發(fā)的攻擊性行為，如統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的減少所示(p<0.05;Wilcoxon排列總數(shù)，單尾)(參見(jiàn)表1A)。當(dāng)給藥后4小時(shí)重復(fù)該試驗(yàn)時(shí)，p.o.給予20mg/kg試驗(yàn)化合物的組內(nèi)攻擊開(kāi)始的時(shí)間比對(duì)應(yīng)介質(zhì)處理組的時(shí)間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著縮短(參見(jiàn)表1B)。這種攻擊起始時(shí)間降低的生物學(xué)意義尚不清楚，原因是與對(duì)應(yīng)的介質(zhì)處理的組相比，攻擊持續(xù)時(shí)間中值不受給予試驗(yàn)化合物以及給藥后4小時(shí)測(cè)試的任何組的影響(參見(jiàn)下表1A和1B)。因此，40-mg/kgp.o.的試驗(yàn)化合物的抗攻擊活性不涉及鎮(zhèn)靜作用，原因是在p.o.給予40或100-mg/kg試驗(yàn)化合物后至多4小時(shí)的其它組小鼠中沒(méi)有觀(guān)察到CNS-相關(guān)作用，盡管在采用的實(shí)驗(yàn)條件下，300-mg/kgp.o.的試驗(yàn)化合物在小鼠中產(chǎn)生CNS-相關(guān)作用(參見(jiàn)表2)。表1A試驗(yàn)化合物對(duì)成對(duì)小鼠隔離誘導(dǎo)的攻擊性的開(kāi)始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間中值的影響給藥后l小時(shí)<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>a小鼠的成對(duì)數(shù)目。b與介質(zhì)處理相比較，在同日進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，成對(duì)小鼠隔離中試驗(yàn)化合物產(chǎn)生攻擊起始或持續(xù)時(shí)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著增加或降^氐(p0.05;Willcoxon排列總數(shù)，單尾)。表IB試驗(yàn)化合物對(duì)成對(duì)小鼠隔離誘導(dǎo)的攻擊開(kāi)始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間中值的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>b與介質(zhì)處理相比較，在同日進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，成對(duì)小鼠隔離中試驗(yàn)化合物產(chǎn)生攻擊起始或持續(xù)時(shí)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著增加或降低(p〈0.05;Willcoxon排列總數(shù)，單尾)。表2口服給予試-瞼化合物對(duì)雄性小鼠一般行為的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>將試驗(yàn)化合物混懸于介質(zhì)中，介質(zhì)由0.5Q/。，w/v，羥丙基甲基纖維素水:容液組成，粘度約為4000cps;GFI-90000-000-E-004X,Lot9428N。雖然上述說(shuō)明書(shū)與提供示例性說(shuō)明目的的實(shí)施例講述了本發(fā)明的原理，但應(yīng)清楚的是本發(fā)明的實(shí)施包括在以下權(quán)利要求書(shū)及其等同物范圍之內(nèi)的所有常規(guī)的變化、修飾和/或修改。權(quán)利要求1.一種治療破壞性行為障礙(或DBDs)的方法，其包括給予有需要的患者治療有效量的式1或式2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立是氫或C1-C4烷基，其中C1-C4烷基未被取代或被苯基取代，且其中苯基未被取代或被至多5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基和氨基，其中氨基任選被C1-C4烷基單取代或雙取代，和X1、X2、X3、X4和X5獨(dú)立是氫、氟、氯、溴或碘。2.權(quán)利要求1的方法，其中X是取代在苯環(huán)鄰位上的氯，且其中RrR2、R3、JU、Rs和R6選自氫。3.—種治療破壞性行為障礙的方法，其包括給予有需要的患者治療有效量的選自式(I)或式(II)的對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或者對(duì)映體混合物，其中選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式(I)式(II)其中苯基在X上被l-5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵原子取代；和R,、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C廣C4烷基；其中CrC4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、C廣C4烷基、CVQ烷氧基、氨基、硝基和氰基)。4.權(quán)利要求3的方法，其中X是取代在苯環(huán)鄰位上的氯，且其中RpR2、R3、R4、R5和Re選自氫。5.權(quán)利要求3的方法，其中選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的程度達(dá)到約90%或以上。6.權(quán)利要求3的方法，其中選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的程度達(dá)到約98%或以上。7.權(quán)利要求3的方法，其中選自式(I)和式(II)的對(duì)映體是選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映體式(Ia)式(IIa)其中苯基在X上被l-5個(gè)選自氟、氯、溴和石典的卣原子取代；和R,、R2、R3、R4、Rs和R6獨(dú)立選自氫和C廣C4烷基；其中d-C4烷基任選被苯基取代，其中苯基任選被獨(dú)立選自下列的取代基取代卣素、C廣C4烷基、C廣Q烷氧基、氨基、硝基和氰基。8.權(quán)利要求7的方法，其中X是取代在苯環(huán)鄰位上的氯，且其中Ri、R2、R3、R4、Rs和R6選自氫。9.權(quán)利要求7的方法，其中一種選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的程度達(dá)到約90%或以上。10.權(quán)利要求7的方法，其中一種選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的程度達(dá)到約98%或以上。11.權(quán)利要求3的方法，其中選自式(I)和式(II)的對(duì)映體是選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式12.權(quán)利要求11的方法，其中一種選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的程度達(dá)到約90%或以上。13.權(quán)利要求11的方法，其中一種選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的程度達(dá)到約98%或以上。14.權(quán)利要求11的方法，其中所述對(duì)映體是式(Ib),且占優(yōu)勢(shì)的程度達(dá)到98%或以上。15.權(quán)利要求ll的方法，其中所述對(duì)映體是式(IIb),且占優(yōu)勢(shì)的程度達(dá)到98%或以上。16.權(quán)利要求l的方法，其中所述破壞性行為障礙是行為紊亂。17.權(quán)利要求1的方法，其中所述破壞性行為障礙是對(duì)立違抗性障礙。18.權(quán)利要求1的方法，其中破壞性行為障礙在未有特別說(shuō)明時(shí),即指破壞性行為紊亂。19.一種治療破壞性行為障礙的方法，其包括給予有需要的患者治療有效量的式(Ib)的的對(duì)映體，其占優(yōu)勢(shì)的程度達(dá)到約98%或以上20.權(quán)利要求19的方法，其中所述破壞性行為障礙是行為紊亂。21.權(quán)利要求19的方法，其中所述破壞性行為障礙是對(duì)立違抗性障礙。22.—種治療破壞性行為障礙的方法，其包括給予需要聯(lián)合療法的患者治療有效量的至少一種另外的對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物以及選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述化合物是式Ib對(duì)映體，其占優(yōu)勢(shì)的程度達(dá)到約98%或以上。24.權(quán)利要求22的方法，其中所述另外的對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物選自中樞神經(jīng)興奮劑，包括哌曱酯、安非他明和莫達(dá)非尼；強(qiáng)安定藥，如嗎茚酮、氟哌啶醇和氯丙溱；弱安定藥，包括苯并二氮雜草，抗抑郁藥，包括但不限于三環(huán)抗抑郁劑，如丙咪。秦、阿米替林、地昔帕明、去曱替林、多塞平、普羅替林、三曱丙咪噪、氯米帕明、阿莫沙平等；四環(huán)抗抑郁劑，如馬普替林等；無(wú)環(huán)抗抑郁劑，如諾米芬辛等；三唑并吡啶類(lèi)，如曲唑酮等；5-羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明等；5-羥色胺受體拮抗劑，如萘法唑酮等；組合的5-羥色胺-去甲腎上腺素能再攝取抑制劑，如文拉法辛、米那普侖等；去曱腎上腺素能和特異性5-羥色胺能藥物，如米氮平等；去曱腎上腺素再4聶取抑制劑，如瑞波西汀等；非典型的抗抑郁藥，如丁氨苯丙酮等；天然產(chǎn)物，如Kava-Kava、St.John'sWort等；食品添加物，如s-腺噤呤核苷基蛋氨酸等；單胺氧化酶抑制劑，如苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺等。25.權(quán)利要求22的方法，其中所述另外的對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物選自哌甲酯、安非他明和莫達(dá)非尼、嗎茚酮、氟派啶醇和氯丙嗪、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明、萘法唑酮、文拉法辛、米那普侖、米氮平、丁氨苯丙酮。全文摘要本發(fā)明是一種治療破壞性行為障礙(包括行為紊亂和對(duì)立違抗性障礙)的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的一或多種此處定義和如下所示的式1和/或式2的氨基甲酸酯化合物。本發(fā)明涉及一種治療破壞性行為障礙(包括行為紊亂和對(duì)立違抗性障礙)的方法，其包括單一療法和可選擇性的與至少一種其它對(duì)神經(jīng)起特殊作用的藥物合用的聯(lián)合療法。文檔編號(hào)A61K31/27GK101646432SQ200780048441公開(kāi)日2010年2月10日申請(qǐng)日期2007年10月11日優(yōu)先權(quán)日2006年10月27日發(fā)明者M(jìn)·哈斯申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司