專利名稱：：含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氫氯噻嗪的固體口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氫氯噻嗪的固體口服制劑以及其制備方法。
背景技術(shù)：
：坎地沙坦酯是一種新型的血管緊張素n受體拮抗劑，在抗高血壓市場上引起了廣泛的關(guān)注。該類藥物選擇性地阻斷AngII在循環(huán)和組織的作用，降壓效果顯著、作用時間持久。目前臨床上使用的坎地沙坦酯最主要的劑型是片劑和膠囊。US5196444公開了坎地沙坦酯治療高血壓的療效，同時公開了坎地沙坦酯的一種晶型。由于坎地沙坦酯在壓片過程中會因為受壓而分解，這將導(dǎo)致在制備，儲存過程，以及高溫環(huán)境下活性物質(zhì)的分解，造成藥物含量的降低和雜質(zhì)含量的升高。專利EP0546358和EP1468683公開了一種含有坎地沙坦酯和低熔點油性物質(zhì)的組合物。所述的油性物質(zhì)可以是烴、高級脂肪酸、高級醇、多羥基化合物的脂肪酸酯、高級醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚物或共聚物，它們的熔點大約在2(TC到90'C之間。油性物質(zhì)在壓片過程中會因為顆粒間的摩擦高溫而融化，融化的油性物質(zhì)可以減輕坎地沙坦酯晶體之間，以及坎地沙坦酯晶體和其他物質(zhì)之間的摩擦，使坎地沙坦酯晶體的晶形紊亂減少到最小，從而提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。相同的方法也適用于坎地沙坦酯聯(lián)合利尿藥氫氯噻嗪的復(fù)方制劑的生產(chǎn)。專利WO06/79496公開了藻類中提取的多糖作為制劑處方穩(wěn)定劑，并強調(diào)了角叉菜膠作為穩(wěn)定劑。專利WO2005/079751公開的是坎地沙坦酯和油性物質(zhì)混合使處方穩(wěn)定，以及混合時使用的工藝，該工藝是將坎地沙坦酯和油性物質(zhì)分散在含有粘合劑的水溶液中，再加入到其他輔料中制粒、干燥、壓片，但效果還不理想。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含坎地沙坦酯或坎地沙坦氫氯噻嗪的固體口服制劑。本發(fā)明的固體口服制劑由坎地沙坦酯或坎地沙坦氫氯噻嗪與藥用輔料組成。具體由下列重量百分比的成分組成坎地沙坦酯1%-25%氫氯噻嗪0%-20%填充劑3%-75%粘合劑0.5%-30%穩(wěn)定劑0%-20%崩解劑0%-10%。其中所述藥物活性成分為坎地沙坦酯或坎地沙坦氫氯噻嗪，藥用輔料包括填充劑為木糖醇、山梨醇、甘露醇、赤蘚糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇、低聚異麥芽糖醇、半乳糖醇、阿拉伯糖醇、氫化淀粉水解物一種或它們的多種混合物；粘合劑為聚維酮、乙烯基吡咯垸酮醋酸乙烯酯共聚物(共聚維酮)、羥丙基纖維素一種或它們的多種混合物；穩(wěn)定劑為丙三醇、丙二醇、山梨聚醇、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三丁酯、乙酰枸櫞酸三丁酯、乙酰枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯中一種或它們的多種混合物；崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉一種或它們的多種混合物。本發(fā)明的另一目的是提供含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氫氯噻嗪的固體口服制劑的制備方法，該方法為濕法制粒，具體包括下列步驟(1)將坎地沙坦酯或坎地沙坦氫氯噻嗪同制粒用的輔料置于制粒鍋中混合.(2)將醇或含醇水溶液緩慢加入至制粒鍋中進(jìn)行制粒；(3)將濕顆粒整粒后移至流化床或其它干燥設(shè)備中于55-7(TC下進(jìn)行干燥，得到干顆粒；(4)將干顆粒與外加藥用輔料混合，得到混合顆粒；(5)將混合顆粒壓制成片；或山梨醇、甘露醇、赤蘚糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇、低聚異麥芽糖醇、半乳糖醇、阿拉伯糖醇、氫化淀粉水解物等為填充劑；聚維酮、乙烯基吡咯垸酮醋酸乙烯酯共聚物(共聚維酮)、羥丙基纖維素為粘合劑；丙三醇、丙二醇、山梨聚醇、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三丁酯、乙酰枸櫞酸三丁酯、乙酰枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯為穩(wěn)定劑，并采用含醇水溶液(含醇量0%-100%)進(jìn)行濕法造粒的工藝能有效的提高坎地沙坦酯的穩(wěn)定性。具體實施方式實施例為了更充分了解本發(fā)明，下面給出一些示范性實施例作為參考，但是本發(fā)明不局限于以下實施例。實施例1-4在高速攪拌制粒機中，按照表l的處方，生產(chǎn)330g(即4000片)坎地沙坦酯片，內(nèi)制粒物料在高速攪拌制粒機中混合，往混合物中噴灑潤濕劑溶液(樣品A、樣品B和樣品C的潤濕劑溶液為無水乙醇，樣品D的潤濕劑溶液為純化水)，制粒3-5min(本次實施例中樣品A試制時加入15.7g無水乙醇，樣品B試制時加入12.1g無水乙醇，樣品C試制時加入27.3g無水乙醇，樣品D試制時加入20g純化水，隨著每次制粒時參數(shù)的不同，加入潤濕劑的用量每次也會有一定的變化)，制粒機攪拌槳轉(zhuǎn)速300-400rpm，切割刀轉(zhuǎn)速700-1000rpm，濕顆粒于流化床中干燥，干燥時設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度55-70°C，風(fēng)機流量70-90m3/h，干燥時間約30min，得到干顆粒，控制干顆粒的LOD《2.0%。往顆粒中加入表中的外加物料混合均勻后，在壓片機上以小于15KN的壓力壓片，片重為82.5mg。表l、單片中各物料的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>將樣品A、B、C、D和Takeda生產(chǎn)的名牌藥AMIAS⑧2mg片(對照E)同時在6CTC儲存，并進(jìn)行穩(wěn)定性測試。用高效液相色譜分析方法分別測定起始和儲存后的坎地沙坦酯雜質(zhì)，并對比各批樣品的總雜質(zhì)情況。穩(wěn)定性測定結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以上數(shù)據(jù)表明，單獨或聯(lián)合使用甘露醇、丙三醇、共聚維酮和無水乙醇等這些物質(zhì)均有利于制劑的穩(wěn)定，且這幾類物質(zhì)聯(lián)合使用的效果更佳。實施例5-6在高速攪拌制粒機中，按照表2的處方，生產(chǎn)330g(即4000片)坎地沙坦酯片，內(nèi)制粒物料在高速攪拌制粒機中混合，往混合物中噴灑潤濕劑溶液(樣品A的潤濕劑溶液為無水乙醇，樣品B的潤濕劑溶液為純化水)，制粒約3-5min，(本次實施例中樣品A試制時加入15.5g無水乙醇，樣品B試制時加入20.8g純化水，隨著每次制粒時參數(shù)的不同，加入潤濕劑的用量每次也會有一定的變化)設(shè)定制粒機攪拌槳轉(zhuǎn)速300-400卬m，切割刀轉(zhuǎn)速700-1000rpm，濕顆粒在流化床中進(jìn)行干燥，干燥時設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度55-70°C,風(fēng)機流量70-90m3/h，干燥時間約30min，得到干顆粒，控制干顆粒的LOD《2.0M。往顆粒中加入表中的外加物料混合均勻后，在壓片機上以小于15KN的壓力壓片，片重為82.5mg。表2、單片中各物料的組成物料名稱樣品A單位mg對照B單位mg內(nèi)制粒物料坎地沙坦酯22甘露醇47.0547.05微晶纖維素1010玉米淀粉1212共聚維酮5.25.2丙三醇4.154.15無水乙醇適量純化水適量外加物料交聯(lián)聚維酮0.850.85硬脂酸鎂1.251.25總重82.582.5將樣品A、B在6(TC儲存，并進(jìn)行穩(wěn)定性測試。用高效液相色譜分析方法測定起始和儲存后的坎地沙坦酯雜質(zhì)，并對比各批樣品的總雜質(zhì)情況。穩(wěn)定性測定結(jié)果:時間樣品A對照B起始0.61%0.75%6trc下放置io天1.25%2.38%以上數(shù)據(jù)表明，以無水乙醇和丙三醇為制粒溶液制得的片子明顯比以純化水和丙三醇為制粒溶劑制得的片子穩(wěn)定。實施例7在高速攪拌制粒機中，按照表3的處方，生產(chǎn)330g(即4000片)坎地沙坦酯片，內(nèi)制粒物料在高速攪拌制粒機中混合，往混合物中噴灑約潤濕劑溶液(樣品A中潤濕劑溶液為無水乙醇)，制粒3-5min(本次實施例中樣品A試制時加入14.6g無水乙醇，隨著每次制粒時參數(shù)的不同，加入潤濕劑的用量每次也會有一定的變化)，設(shè)定制粒機攪拌槳轉(zhuǎn)速300-400rpm，切割刀轉(zhuǎn)速700-1000rpm，濕顆粒在流化床中進(jìn)行干燥，干燥時設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度55-7(TC，風(fēng)機流量70-90m3/h，干燥時間約30min，得到干顆粒，控制干顆粒的LOD《2.0%。往顆粒中加入表中的外加物料混合均勻后，在壓片機上以小于15KN的壓力壓片，片重為82.5mg。對素片進(jìn)行包衣，得到的包衣片標(biāo)為樣品A。表3、單片中各物料的組成物料名稱樣品A單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>將樣品A和Takeda生產(chǎn)的名牌藥AMIAS⑧的2mg片(對照B)同時在40。C、75%濕度環(huán)境下儲存，并進(jìn)行穩(wěn)定性測試。用高效液相色譜分析方法測定起始和儲存后的坎地沙坦酯雜質(zhì)，并對比各樣品的總雜質(zhì)情況。穩(wěn)定性測定結(jié)果時間樣品A對照B<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>以上數(shù)據(jù)表明，以本法制得的組合物穩(wěn)定性同對照品組合物穩(wěn)定性基本一致。實施例8在高速攪拌制粒機中，按照表4的處方，生產(chǎn)330g(即1000片)坎地沙坦酯片，內(nèi)制粒物料在高速攪拌制粒機中混合，往混合物中噴灑潤濕劑溶液(樣品A中潤濕劑溶液為無水乙醇)，制粒3-5min(本次實施例中樣品A試制時加入17.9g無水乙醇，隨著每次制粒時參數(shù)的不同，加入潤濕劑的用量每次也會有一定的變化)，設(shè)定制粒機攪拌槳轉(zhuǎn)速300-400rpm，切割刀轉(zhuǎn)速700-1000rpm,濕顆粒流化床中進(jìn)行干燥，干燥時設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度55-70。C，風(fēng)機流量70-90m3/h，干燥時間約30min，得到干顆粒，控制干顆粒的LOD《2.0%。往顆粒中加入表中的外加物料混合均勻后，在壓片機上以小于15KN的壓力壓片，片重為330mg。對素片進(jìn)行包衣，得到的包衣片標(biāo)為樣品A。表4、單片中各物料的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>將樣品A在40'C、75%濕度環(huán)境下儲存，并進(jìn)行穩(wěn)定性測試。用高效液相色譜分析方法測定起始和儲存后的坎地沙坦酯雜質(zhì)，查看樣品的總雜質(zhì)情況。穩(wěn)定性測定結(jié)果時間樣品A起始0.50%4(TC、75%濕度卩放置2個月1.23%以上數(shù)據(jù)表明，以本法制得的組合物穩(wěn)定性較好。實施例9在高速攪拌制粒機中，按照表5的處方，生產(chǎn)325g(即2500片)坎地沙坦酯氫氯噻嗪片，內(nèi)制粒物料在高速攪拌制粒機中混合，往混合物中噴灑潤濕劑溶液(樣品A中潤濕劑溶液為純化水)，制粒3-5min(本次實施例中樣品A試制時加入42.0g純化水，先將坎地沙坦酯和共聚維酮混懸于甘油和純化水中，形成混合物，加入該混合物進(jìn)行制粒。隨著每次制粒時參數(shù)的不同，加入潤濕劑的用量每次也會有一定的變化)，設(shè)定制粒機攪拌槳轉(zhuǎn)速300-400rpm，切割刀轉(zhuǎn)速700-1000ipm，濕顆粒在流化床中進(jìn)行干燥，干燥時設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度55-7(TC，風(fēng)機流量70-90m"h，干燥時間約30min，得到干顆粒，控制干顆粒的LOD《2.0%。往顆粒中加入表中的外加物料混合均勻后，在壓片機上以小于15KN的壓力壓片，片重為130mg。在高速攪拌制粒機中，按照表5的處方，內(nèi)制粒物料在高速攪拌制粒機中混合，往混合物中噴灑潤濕劑溶液，然后經(jīng)制粒和干燥得到顆粒。往顆粒中加入表中的外加物料混合均勻后，在壓片機上以小于15KN的壓力壓片，片重為130mg。表5、單片中各物料的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>交聯(lián)聚維酮"共聚維酮6.5丙三醇6.5純化水適量外加物料硬脂酸鎂1.0總重130將樣品A在4(TC、75%濕度環(huán)境下儲存，并進(jìn)行穩(wěn)定性測試。用高效液相色譜分析方法測定起始和儲存后的坎地沙坦酯雜質(zhì)，并對比單個雜質(zhì)坎地沙坦酯雜質(zhì)B(坎地酮)大小情況。穩(wěn)定性測定結(jié)果:時間樣品A坎地酮比例(％)起始0.1460'C下放置10天0.454(TC，75%濕度下放置3個月0.43實施例10-11:在高速攪拌制粒機中，按照表6的處方，生產(chǎn)325g(即2500片)坎地沙坦酯氫氯噻嗪片，內(nèi)制粒物料在高速攪拌制粒機中混合，往混合物中噴灑潤濕劑溶液(樣品A和樣品B中潤濕劑溶液為純化水)，制粒約3-5min(本次實施例中樣品A試制時加入42.0g純化水，樣品B試制時加入32.5g純化水，樣品B制粒時先將木糖醇和山梨醇溶解于純化水中形成溶液，加入該溶液進(jìn)行制粒。隨著每次制粒時參數(shù)的不同，加入潤濕劑的用量每次也會有一定的變化)，設(shè)定制粒機攪拌槳轉(zhuǎn)速300-400rpm，切割刀轉(zhuǎn)速700-1000rpm，濕顆粒在流化床中進(jìn)行干燥，干燥時設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度55-70。C，風(fēng)機流量70-90m3/h，干燥時間約30min，得到干顆粒，控制干顆粒的LOD《2.0%。往顆粒中加入表中的外加物料混合均勻后，在壓片機上以小于15KN的壓力壓片，片重為130mg。在高速攪拌制粒機中，按照表6的處方，樣品A內(nèi)制粒物料在高速攪拌制粒機中混合，往混合物中噴灑潤濕劑溶液，然后經(jīng)制粒和千燥得到顆粒。往顆粒中加入表中的外加物料混合均勻后，在壓片機上以小于15KN的壓力壓片，片重為130mg，得到樣品A。樣品B中內(nèi)制粒物料除木糖醇和山梨醇外在高速攪拌制粒機中混合，往混合物中噴灑溶解有木糖醇和山梨醇的水溶液，然后經(jīng)制粒和干燥得到顆粒。往顆粒中加入表中的外加物料混合均勻后，在壓片機上以小于15KN的壓力壓片，片重為130mg，得到樣品B。表6、單片中各物料的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>將樣品A、B和名牌藥ATACANDHCT(對照C)在60'C環(huán)境下儲存，并進(jìn)行穩(wěn)定性測試。用高效液相色譜分析方法測定起始和儲存后的坎地沙坦酯雜質(zhì)，比較總雜質(zhì)情況。穩(wěn)定性測定結(jié)果:時間樣品A樣品B對照c0.700.976(TC下放置10天2.051.401.54以上數(shù)據(jù)表明含有山梨醇和木糖醇的藥物組合物穩(wěn)定性較好。實施例12:在高速攪拌制粒機中，按照表7的處方，生產(chǎn)325g(即2500片)坎地沙坦酯氫氯噻嗪片，內(nèi)制粒物料在高速攪拌制粒機中混合，往混合物中噴灑潤濕劑溶液(樣品A中潤濕劑溶液為純化水)，制粒3-5min(本次實施例中樣品A試制時加入42.0g純化水，隨著每次制粒時參數(shù)的不同，加入潤濕劑的用量每次也會有一定的變化)，設(shè)定制粒機攪拌槳轉(zhuǎn)速300-400rpm，切割刀轉(zhuǎn)速700-1000rpm，濕顆粒在流化床中進(jìn)行干燥，干燥時設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度55-70°C，風(fēng)機流量70-90m3/h，干燥時間約30min，得到干顆粒，控制干顆粒的LOD《2.0%。往顆粒中加入表中的外加物料混合均勻后，在壓片機上以小于15KN的壓力壓片，片重為130mg。在高速攪拌制粒機中，按照表7的處方，內(nèi)制粒物料在高速攪拌制粒機中混合，往混合物中噴灑混合有檸檬酸三乙酯和純化水的潤濕劑溶液，然后經(jīng)制粒和干燥得到顆粒。往顆粒中加入表中的外加物料混合均勻后，在壓片機上以小于15KN的壓力壓片，片重為130mg。表7、單片中各物料的組成物料名稱樣品A單位mg內(nèi)制粒物料坎地沙坦酯8.0氫氯噻嗪12.5乳糖68.5玉米淀粉26.0交聯(lián)聚維酮2.6共聚維酮6.5檸檬酸三乙酯5.2純化水適量<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將樣品A和名牌藥ATACANDHCT(對照B)在60。C環(huán)境下儲存，并進(jìn)行穩(wěn)定性測試。用高效液相色譜分析方法測定起始和儲存后的坎地沙坦酯雜質(zhì)，比較總雜質(zhì)情況。穩(wěn)定性測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>以上數(shù)據(jù)表明含有檸檬酸三乙酯的組合物穩(wěn)定性較好。權(quán)利要求1、一種含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氫氯噻嗪的固體口服制劑，其特征在于它由下列重量百分比的成分組成坎地沙坦酯1％-25％氫氯噻嗪0％-20％填充劑3％-75％粘合劑0.5％-30％穩(wěn)定劑0％-20％崩解劑0％-10％。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氫氯噻嗪的固體口服制劑，其特征在于所述填充劑為木糖醇、山梨醇、甘露醇、赤蘚糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇、低聚異麥芽糖醇、半乳糖醇、阿拉伯糖醇或氫化淀粉水解物的一種或它們的多種混合物；粘合劑為聚維酮、乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯共聚物或羥丙基纖維素的一種或它們的多種混合物；穩(wěn)定劑為丙三醇、丙二醇、山梨聚醇、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三丁酯、乙酰枸櫞酸三丁酯、乙酰枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯或鄰苯二甲酸二甲酯的一種或它們的多種混合物；崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的一種或它們的多種混合物。3、一種如權(quán)利要求1所述含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氫氯噻嗪的固體口服制劑的制備方法，其特征在于采用濕法制粒，具體包括下列步驟(1)將坎地沙坦酯或坎地沙坦氫氯噻嗪同制粒用的輔料置于制粒鍋中混合.燥;(2)將醇或含醇水溶液緩慢加入至制粒鍋中進(jìn)行制粒；(3)將濕顆粒整粒后移至流化床或其它干燥設(shè)備中于55-70。C下進(jìn)行干(4)干燥得到干顆粒，將干顆粒與外加藥用輔料混合，得到混合顆粒；(5)將混合顆粒壓制成片；或(6)對素片進(jìn)行包衣，制成包衣片。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氫氯噻嗪的固體口服制劑的制備方法，其特征在于步驟(2)所述醇或含醇水溶液的含醇量為0%-100%。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述醇為乙醇或異丙醇。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述醇為乙醇。全文摘要本發(fā)明公開了含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氫氯噻嗪的固體口服制劑及其制備方法。該固體口服制劑由坎地沙坦酯或坎地沙坦氫氯噻嗪與藥用輔料組成。所述藥用輔料為填充劑、粘合劑、崩解劑等。本發(fā)明提供了制備方法，采用濕法制粒，并在制粒過程中優(yōu)擇含醇的溶液進(jìn)行制粒。本發(fā)明的產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性，提供的制備方法適合工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61K31/4164GK101612151SQ200810039500公開日2009年12月30日申請日期2008年6月25日優(yōu)先權(quán)日2008年6月25日發(fā)明者吳巧梅,彭俊清,胡功允,鄢啟平,浩陳,高慧燕申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司