專利名稱：用膽堿酯酶抑制劑治療口腔干燥癥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一類已知化合物的新用途，即將膽堿酯酶抑制劑對(duì) 口腔粘膜局部給藥，用于治療口腔干燥癥，以及一種治療口腔干燥癥 的方法。
背景技術(shù)：
口腔干燥癥，或口腔發(fā)干，是一種普遍的感受性病癥，其特點(diǎn)是 唾液分泌減少或停止。
唾液是由許多唾液腺分泌的，只要有腮腺，頷下腺和舌下腺等唾 液腺，以及許多恰好位于口腔粘膜下的微小副唾液腺。
唾液的只要功能是保持口腔粘膜濕潤，在咀嚼過程中濕潤食物， 保護(hù)牙齒，以及有助于淀粉的初步消化.
因此，口腔干燥的直接后果包括咀嚼，吞咽，說話困難，以及睡眠 過程中斷。但是，更嚴(yán)重的情況是，已發(fā)現(xiàn)口腔干燥癥可導(dǎo)致口腔粘 膜潰瘍，包括齲齒的牙科疾病，念珠菌發(fā)生率增加，葡萄株菌感染， 以及由后者引起的口臭。
口腔干燥癥的病因有多種，按病因?qū)W系可對(duì)此病癥作進(jìn)一步分類。
原發(fā)性口腔干燥癥，是由導(dǎo)致唾液腺機(jī)能減退的病理性過程(例如 萎縮或疾病)的后果而引起的?；加酗L(fēng)濕病(如Sjogren氏綜合癥)的病 人，以及正在經(jīng)受頭部和頸部癌癥放射治療的病人，也普遍存在原發(fā) 性口腔干燥癥。
已知原發(fā)性口腔干燥癥的發(fā)病率隨年齡增加。例如在瑞典，有15% 50歲以上的人訴說口腔干燥之苦。這種情況在70歲以上的人增加到 25%，而80歲以上的人增加到33%,瑞典住院的老年人群中，多達(dá)40% 的人患有口腔干燥癥。
繼發(fā)性口腔干燥癥是服用某些藥劑的病人遇到的特別普遍的副作 用。據(jù)認(rèn)為，所有藥劑中的大約半數(shù)會(huì)引起某種程度的口腔干燥癥，
而且這種問題對(duì)于服用抗抑郁藥和精神仰制藥的病人特別普遍。
目前，口腔干燥癥現(xiàn)有的治療劑非常少，僅包括一些合成粘蛋白
(例如羧甲基纖維素鈣，羥甲基纖維素(hypromellose)和甲基纖維素)， 和通過降低病人口腔唾液粘度而起作用的藥劑(例如硫氰酸鈣，1，6-己 二胺，Mucidan ).
最近已將鹽酸毛果蕓香堿用于對(duì)放射治療引起的口腔干燥癥進(jìn)行 全身性治療。但是，也發(fā)現(xiàn)毛果蕓香堿會(huì)引起一些涉及心臟，血壓和 消化功能的不利的副作用。即使每日小劑量的毛果蕓香堿也會(huì)引起大 量出汗。
美國專利5,387,614號(hào)公開了用Sigma受體的配體，即N，N - 二取 代的烷基苯胺，對(duì)病人進(jìn)行口腔干燥癥的全身性治療。
已知膽堿酯酶抑制劑(此后稱為CEIs)特別可用于治療重癥肌無 力，青光眼和腸道麻痹等疾病。
一種膽堿酯酶抑制劑吡啶斯的明已被用于患有口腔干燥癥的病 人，參見例如，F(xiàn)erguson，M.M.，Oral Surg .Oral Med .Oral Pathol., 1993:75， 191。給病人口服其緩釋片劑可引起唾液流量增加，并引起眼 淚增加，對(duì)不同的病人個(gè)體之間有不同的反應(yīng)。
因此，仍然需要一種有效的，并且不產(chǎn)生明顯副作用的口腔干燥 癥治療劑。
現(xiàn)在我們已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，CEIs對(duì)治療口腔干燥癥是高效的， 并且，為刺激唾液分泌，消除口腔干燥癥，針對(duì)口腔粘膜，特別是對(duì) 副唾液腺位置直接給藥同時(shí)，不引起任何明顯的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明在此提供了 CEI在配制對(duì)口腔粘膜局部給藥的藥劑， 用于治療口腔干燥癥方面的用途。
有關(guān)名詞"口腔干燥癥，，本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解為包括常見于人 或動(dòng)物患者，不論病因如何的所有形式的原發(fā)性和繼發(fā)性口腔干燥癥。 所以，該名詞將被理解包括表現(xiàn)為口腔干燥和/或唾液分泌減少或停止 的任何病癥。
特別是我們已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以CEI對(duì)患有，或易患口腔干燥癥的患者 作口腔粘膜局部給藥時(shí)，可增加唾液分泌量。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，在此提供一種治療口腔干燥癥的
方法，它包括對(duì)患有，或易患這種病癥的哺乳動(dòng)物患者的口腔粘膜，
局部給予治療有效劑量的CEI,
所述的CEIs包括毒扁豆堿，溴化新斯的明，硫酸新斯的明，吡啶 斯的明，(3aS-順式)-l，2，3，3a，8，8a，-六氫—l,3a，8 -三曱基p比咯并[2，3 - b吲哚-5 -基-3，4 - 二氫-2(1H)異喹啉羧酸鹽(見International Patent Application NO. SE92/00873的實(shí)施例54)，以及(3aS -順式)-l，2，3，3a，8，8a， -六氫-l，3a，8 -三甲基p比咯并[2，3 - b丐l哚-5 -醇(見 US Patent N0.5，187，165),或者它們的組合物。
根據(jù)本發(fā)明，在此提供了一種治療口腔干燥癥的方法，它包括對(duì) 患有，或易患這種病癥的哺乳動(dòng)物患者的口腔粘膜，局部給予治療有 效劑量的CEI。
我們已發(fā)現(xiàn)，對(duì)口腔粘膜使用CEI，可刺激口腔"副"唾液腺產(chǎn) 生唾液，正如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知道的，這些"副，，唾液腺恰好位 于口腔粘膜下面。進(jìn)而我們還發(fā)現(xiàn)，對(duì)口腔粘膜局部使用CEIs將導(dǎo)致 足以緩解口腔干燥癥的唾液分泌，而不會(huì)引起明顯的副作用，如出汗。
CEIs可以按已知技術(shù)與通常用于藥物活性化合物局部給藥的其它 成分共同配制。
適合于局部給藥的制劑包括溶液，特別是水溶液。活性化合物還 可以配制成用于局部給藥的緩釋片劑，可將這種片劑置于(例如通過粘 貼)緊靠各種唾液腺的位置?？赡芴岬降钠渌植拷o藥劑型包括口香 糖，糖錠，漱口劑，和膏藥片。
優(yōu)選的局部給藥劑型是緩釋片劑。
可被用于局部制劑的其它成分將取決于具體的CEI和所采用的局 部給藥方式。
在局部制劑中， 一種或幾種藥物活性化合物的含量主要取決于所 包含的一種或幾種具體CEI,以及所采用的局部給藥方式而定。例如， 當(dāng)給藥劑型是借助于水溶液時(shí)， 一般藥物活性成分含量為0.01-100mg/ml，優(yōu)選0.05- 25mg/ml,而特別優(yōu)選0.1 - 10mg/ml。 一般CEI 日劑量可以在0.1 - lOOmg活性成分的范圍內(nèi)，例如0.2-25mg,優(yōu)選 0.5 — lOmg。
CEIs可以和被指定用于治療口腔干燥癥的其它活性成分共同配 制，例如合成粘蛋白，降低粘度的藥劑(如Mucidan),如毛果蕓香堿。
據(jù)本發(fā)明的治療方法，其優(yōu)點(diǎn)是CEIs對(duì)緩解口腔干燥癥癥狀特別 有效，而不顯示出明顯的副作用。本發(fā)明的治療方法還具有可根據(jù)需 要將CEIs局部用于口腔粘膜的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的治療方法與以前用于治療口腔干燥癥的給藥方法相比 較，還具有如下優(yōu)點(diǎn)CEIs能更快地，以更高的濃度到達(dá)其口腔副唾 液腺中的乾細(xì)胞，并且可在更長的時(shí)間內(nèi)保持活性。
本發(fā)明的治療方法中，與以前用于治療口腔干燥癥的活性成分相 比較，CEIs毒性更低，或者還可能有其它有用的藥理特性的優(yōu)點(diǎn)。


圖1是頰部使用毒扁豆堿(lmg/ml; n-5)后，頰唾液腺的分泌情況。 試驗(yàn)
試驗(yàn)A
雪貂唾液腺的唾液分泌
4吏雪貂(從瑞典Mr Stig Held, Bjarshog獲得)禁食過夜，然后 作全身麻醉。將主唾液腺的所有唾液管結(jié)扎或插導(dǎo)管。對(duì)插導(dǎo)管唾液 腺的唾液分泌進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
為了獲得本底值，將一片預(yù)先稱重的干燥濾紙片置于動(dòng)物一側(cè)面 頰的內(nèi)面，5分鐘后取出，并隨即稱重，此程序被重復(fù)二次。
將待測(cè)物質(zhì)以水溶液的形式局部涂抹于面頰粘膜5分鐘以上。在 預(yù)先稱重的新鮮濾紙片上收集面頰部的唾液，每5分鐘更換濾紙片一 次，直至其唾液分泌回到預(yù)先測(cè)定的本底值為止。
持續(xù)地記錄心率和血壓。
試驗(yàn)B
人志愿者副唾液腺的唾液分泌
為了獲得本底值，將一片預(yù)先稱重的干燥濾紙片置于健康志愿者 的下唇內(nèi)側(cè)。在固定的時(shí)間內(nèi)收集唾液。
隨后將幾滴待測(cè)物質(zhì)以水溶液形式抹于下唇內(nèi)側(cè)面，并用一片預(yù) 先稱重的濾紙?jiān)谙嗟鹊囊欢螘r(shí)間內(nèi)收集該部位的唾液。
將各種情況下收集的唾液量進(jìn)行比較。
在此試驗(yàn)過程之后，詢問患者是否在使用該活性物質(zhì)的過程中或
使用活性物質(zhì)之后，他或她感受到任何不良副反應(yīng)。
可通過下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)4亍i兌明 實(shí)施例1
按上述試驗(yàn)A試驗(yàn)毒扁豆堿(水溶液，0.1 - 10mg/ml)。 最低劑量(0.1mg/ml)在5分鐘時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生13^1的最大分泌量，最
高劑量(10mg/ml)產(chǎn)生90^1的最大分泌量。
以最低劑量使用毒扁豆堿15分鐘之后，分泌返回到本底值(5分鐘
內(nèi)3nl)，以最高劑量則IOO分鐘后分泌返回到本底值。 僅在給予最高劑量后觀察到血壓和心率輕度降低。 按lmg/ml劑量給藥后以頰腺唾液分泌量對(duì)時(shí)間作圖，示于圖1中。
實(shí)施例2
按上述試驗(yàn)A試驗(yàn)溴化新斯的明(水溶液，0.1 - 10mg/ml)。最高劑 量(10mg/ml)在5分鐘的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生60^1的最大分泌量，分泌反應(yīng)持續(xù) 約20分鐘。 實(shí)施例3
按上述試驗(yàn)法A試驗(yàn)硫酸新斯的明(水溶液，0.1 - 10mg/ml)。最高 劑量(10mg/ml)在5分鐘的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生130^1的最大分泌量，分泌反應(yīng) 持續(xù)約20分鐘。 實(shí)施例4
按上述試驗(yàn)法B，對(duì)二名健康人以毒扁豆堿(水溶液，0.1 - lmg/ml) 進(jìn)行試驗(yàn)。用藥后觀察到局部唾液分泌增加到大約本底值的2倍，持 續(xù)增加大約15分鐘。未觀察到任何副作用。
權(quán)利要求
1. 膽堿酯酶抑制劑在制備用于治療口腔干燥癥的對(duì)口腔粘膜局部給藥的藥物方面的用途。
2. 權(quán)利要求l所述的用途，其中的膽堿酯酶抑制劑是毒扁豆堿。
3. —種對(duì)口腔粘膜局部給藥用于治療口腔干燥癥的藥物制劑，其 中的活性成分是膽堿酯酶抑制劑。
4. 權(quán)利要求3所述的藥物制劑，其中的膽堿酯酶抑制劑是毒扁豆堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及用膽堿酯酶抑制劑治療口腔干燥癥，在此提供了以膽堿酯酶抑制劑配制局部給藥的藥劑，用于治療口腔干燥癥的用途。本發(fā)明還提供了膽堿酯酶抑制劑在制備用于治療口腔干燥癥的對(duì)口腔粘膜局部給藥的藥物方面的用途。
文檔編號(hào)A61P1/00GK101380320SQ200810145968
公開日2009年3月11日 申請(qǐng)日期1996年11月25日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月29日
發(fā)明者H·赫蘭德, J·艾克斯特倫 申請(qǐng)人:卡拉巴爾股份公司