專利名稱：：用于預防出生缺陷與改善記憶和智力的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥保健品
技術領域：
；尤其是用于預防出生缺陷與改善記憶和智力的藥物組合物。
背景技術：
：出生缺陷是指胎兒在母體內及出生后器官形成過程中，由各種因素作用所致的胚胎及幼體發(fā)育紊亂，包括形態(tài)結構異常、生理代謝功能障礙、先天智力低下和宮內發(fā)育遲緩等4種類型；我國出生缺陷發(fā)生率髙達出生總數(shù)的5%左右，每年先天畸形兒與出生數(shù)月后才顯現(xiàn)出來的缺陷嬰幼兒，先天殘疾兒童高達100萬人左右，對人口素質影響重大，給家庭、社會造成沉重的負擔，已經成為目前全世界共同關注的一個重大公共衛(wèi)生問題。出生缺陷的發(fā)病因素很復雜，有遺傳因素，環(huán)境因素，還有其它多種不確定因素環(huán)境因素包括生物因素，物理因素，化學因素；胚胎受到環(huán)境有害因素和其它多種不確定因素的傷害，使出生缺陷發(fā)病率增高，而消除這些有害因素，就會使出生缺陷發(fā)病率減低。本發(fā)明的藥物組合物是遵循優(yōu)生優(yōu)育的方針，通過消除對胚胎的有害因素，預防出生缺陷的發(fā)生，達到減低出生缺陷發(fā)病率的目的，同時對施用者有改善記憶和智力及安胎養(yǎng)胎的作用，有利母子兩代人的健康；該組合物包括白術、杜仲、復合維生素B及微量元素鋅和硒，其中復合維生素B包括維生素B,、B6、B,2和葉酸。白術是一種可做為保健食品的補氣類天然中藥材，有健脾益氣，燥濕利水,止汗固表，和中安胎之功效古代中醫(yī)將白術列為中藥之上品，安胎之君藥，養(yǎng)胎之圣藥；現(xiàn)代臨床多用于肝硬化腹水，腹瀉，默尼埃綜合癥，水腫自汗，胎動不安等現(xiàn)代藥理研究證實1、白術有抗氧化作用，能減輕脂質過氧化反應，降低過氧化物的含量，避免有害物質對細胞結構和功能的破壞；并有提髙SOD活性趨勢，增強機體對自由基清除的能力，從而減少自由基對機體的損傷2、白術有延緩衰老作用，白術煎劑能提高老齡小鼠紅細胞的超氧化物歧化酶(SOD)活性，同時抑制腦單胺氧化酶活性，(單胺氧化酶是腦的衰老物質)，還能抑制紅細胞的自氧化溶血，直接清除自由基，顯示抗衰老作用；3、白術有增強免疫作用，白術煎劑口服可使淋巴細胞轉化率及血清IgG含量顯著上升，M示白術具有免疫剌激作用，并能增強巨噬細胞的活力，增強網狀內皮系統(tǒng)的吞噬功能；4、抗癌瘤作用，白術揮發(fā)油對小鼠肉瘤S180有抑制作用，體外對艾氏腹水瘤細胞有直接殺滅作用，且在體外對Ecal09食管癌細胞呈現(xiàn)抑制，可使細胞脫落，核固縮，染色質濃縮，細胞不分裂或極少分裂；5、白術還有降脂降糖作用，抗菌作用，抗凝血作用，促進幼小動物體重增加，體力增強作用，習慣在組方內配伍白術以促進藥物有效成份的吸收，特別是配伍金、石類藥物^促進礦物質的吸收和利用。杜仲是一種可做為保健食品的補虛類天然中藥材，有補肝腎，強筋骨，安胎之功效；臨床用于治療腎虛腰痛，陽痿，胎動不安，胎漏，胎墜等病癥；現(xiàn)代藥理研究證實杜仲具有1、抗疲勞作用；2、抗氧化作用；3、延緩衰老作用；4、興奮網壯內皮系統(tǒng)，增強非特異性免疫功能，對體液免疫和細胞免疫有雙向調整作用；5、抗腫瘤作用；6、中樞鎮(zhèn)靜作用；7、對子宮有抑制作用；8、抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。B族維生素參與機體內蛋白質、脂肪和糖代謝，使腦細胞的興奮和抑制處于平衡狀態(tài)，它包括很多種維生素，其中涉及預防出生缺陷與改善記憶和智力的維生素主要有維生素B,、B6、Bu和葉酸維生素B,具有維持神經系統(tǒng)正常功能的作用，缺乏時出現(xiàn)糖代謝不完全，熱能供應不足等現(xiàn)象，從而導致記憶力下降，影響腦的正常功能，如果維生素B,充足，即能有效形成腦細胞活動必要的能源，可提髙記憶力，集中力及學習能力，此外維生素B,還有抑制膽堿脂酶，改善膽堿能神經的功能；維生素B6對中樞神經發(fā)育至關重要，如果缺乏會使中樞神經發(fā)育遲緩，智力下降，它有協(xié)助維生素B，的作用，是可以提髙集中力及刺激學習欲望的維生素；維生素Bu參與體內核酸，膽堿，氨基酸的合成及脂肪與糖的代謝，對骨髄造血功能，消化道上皮細胞功能，肝臟功能和神經系統(tǒng)髓鞘功能的完整有一定作用，它是發(fā)揮正常智力所必須的維生素，如果缺乏不僅造成智力障礙，還會出現(xiàn)營養(yǎng)性貧血，影響對腦中血液供給；葉酸參與氨基酸和核酸的合成，并與維生素Bu共同促進細胞的生成與成熟，缺乏時正常細胞不能進行有絲分裂，會出現(xiàn)神經病學的癥狀，如記憶喪失，抑郁癥及癡呆癥等；另外人體可在維生素Bu和葉酸做為輔酶因子的作用下，由攝入的絲氨酸和蛋氨酸合成膽堿，膽堿是乙酰膽堿的主要組成部分，乙酰膽堿是人體內重要的神經遞質；再有，葉酸、維生素B6和維生素B,2可協(xié)同清除人體內的同型半光氨酸，同型半光氨酸是一種神經毒素，可以引起腦的自我毀滅；有研究表明，同型半胱氨酸是一種獨立的發(fā)育潛在致畸因子，與先天性心臟病和神經管畸形發(fā)生關系密切；同型半胱氨酸能誘導胚胎基因差異表達，因此它也是各種類型出生缺陷的致病因子；此外同型半胱氨酸還可引起流產、早產，先兆子癇等臨床惡果o微量元素鋅被融合在生物大分子配位體——蛋白質、核酸、膜(主要為膜蛋白)中，生成穩(wěn)定的含金屬的生物大分子絡合物——金屬蛋白、金屬核酸絡合物等，目前，已知這些物質參與碳水化合物、脂類、蛋白質及核酸的合成和降解過程；它是人體中200多種鋅依賴酶的必要物質，在六大類酶中都有含鋅酶的存在；鋅也是增強免疫活力的主要元素；鋅能通過激活羧肽酶B促進胰島素原轉化為胰島素，缺鋅使胰島素在外周組織的活性受阻，致糖耐量曲線異常;孕婦缺鋅，會不同程度地影響胎兒的生長發(fā)育，以致引起胎兒的種種畸形；缺鋅可導致大腦發(fā)育不良，智力發(fā)育不健全。微量元素硒有明顯降低血清總膽固醇、甘油三酯和脂質過氧化物，提高高密度脂蛋白，加速體內多余脂肪代謝的作用；硒還具有強抗氧化功能，保護胚胎不受超氧化物的傷害，預防心臟病，通過增強免疫識別系統(tǒng)清除癌細胞而抗癌，解除和排泄重金屬離子，對汞、甲基汞、鎘、鉛等有解毒作用，而重金屬污染是主要致出生缺陷因素；缺硒可使人體胰島素分泌減少，糖耐量減低，抗氧化能力下降而加速人體衰老和智力下降。應用含有維生素Bt、B6、B12、葉酸和白術、杜仲及微量元素鋅、硒作為有效組分的組合物已為人所知，但將維生素B,、B6、B12、葉酸和白術、杜仲及微量元素鋅、硒配伍作為預防出生缺陷與改善記憶和智力的藥物組合物尚未報道。當前用于改善記憶的藥品或保健食品種類有多種，而專為孕前婦女、孕婦、乳母研制的用于改善記憶和智力的藥品或保健食品尚未見到；尚未見到用于預防出生缺陷的藥品標簽，僅見有關葉酸用于預防神經管畸形的報導；其靶點少，環(huán)節(jié)欠缺，需要完善而將預防出生缺陷與改善記憶和智力的功效并用于同一藥物者尚未見到。
發(fā)明內容為了克服現(xiàn)有預防出生缺陷和/或改善記憶和智力藥物的缺點和不足，本發(fā)明的目的是提供一種組合物，該組合物通過維生素B,、B6、B12、葉酸及微量元素鋅、硒增加白術養(yǎng)胎安胎及白術與杜仲抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、抗疲勞、增強免疫的效果；同時通過白術促進維生素、礦物質的吸收與利用，并與杜仲協(xié)同補充和增強復合維生素B及微量元素鋅、硒，預防出生缺陷與改善記憶和智力的效果，即使長期施用也沒有任何副作用由于廣泛研究的結果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了維生素BpB6、B12、葉酸、鋅、硒和白術、杜仲的新型組合，這一新型組合對于預防出生缺陷與改善記憶和智力有協(xié)同效果；而單用復合維生素B和微量元素鋅、硒及中藥白術、杜仲，其效果均不及本組合物并且各組分的有效成分對人體的保健補益具有相加互補作用，如本組合物所用劑量的白術有健脾益氣，燥濕利水，止汗固表，和中安胎之功效；杜仲具有補肝腎、強筋骨、安胎之功效；微量元素鋅是人體內六大類200多種酶的必要物質，也是增強免疫活力的主要元素；微量元素硒可加速體內多余脂肪的代謝，具有強抗氧化功能，預防心臟病功能、抗癌功能等；又如維生素B，可防治腳氣病，維持神經、消化、肌肉、循環(huán)系統(tǒng)的正常活動；維生素B6可消滅癌前病變細胞、增強免疫功能，保護血管；維生素Bu用于各種巨幼紅細胞性貧血，和神經系統(tǒng)的疾病；葉酸還有保護心臟和抗癌作用本組合物不存在配伍禁忌，無毒副作用，并且成本低，從而構成本發(fā)明。本發(fā)明提供了用于預防出生缺陷與改善記憶和智力的藥物組合物，它包括作為有效組分的白術、杜仲和維生素Bi、B6、B12、葉酸及微量元素鋅、硒。白術為菊科多年生草本植物白術Atractylodesmacroc印haiakoidz.的根莖，主產于浙江、湖北、湖南等地，冬季采收，烘干或曬干，生用或土炒、麩炒用本發(fā)明所用白術可用其提取物做為原料。杜仲為杜仲科落葉喬木植物杜仲EucommiaulmoidesOliv.的干燥樹皮供用，杜仲為中國特有的經濟樹種，與人參、鹿茸并列為中國三大名藥之一，主產四川、貴州、云南等地，野生及裁培均有本發(fā)明所用杜仲可用其提取物做為原料。用于本發(fā)明的復合維生素B包括有維生素Bi(VitomiiiB》、維生素B6(VitaminB6)、維生素812(VitaminB12)、葉酸(FolicAcid),均是水溶性維生素，在體內沒有蓄積；鋅和硒均為人體必需微量元素，其中，微量元素鋅可選用醋酸鋅、碳酸鋅、氧化鋅、氯化鋅、乳酸鋅、硫酸鋅、檸檬酸鋅，葡萄糖酸鋅等，微量元素硒可選用硒蛋氨酸、硒化卡拉膠、半胱氨酸硒、硒化甲硫氨酸、硒酵母、亞硒酸鈉等；均有專業(yè)生產廠及供貨商。本發(fā)明的組合物主要適用于孕前期婦女，孕婦及乳母；受地質、食物鏈、飲食生活習慣以及服用時間長短等因素的影響，受用人群對本組合物各組份受用的有效用量會有一定差別；按本發(fā)明，白術提取物的有效用量以整體天然藥材計為300~15000mg/天，杜仲提取物的有效用量以整體天然藥材計為300~10000mg/天，而維生素Bi的有效用量為0.5—20mg/天，維生素B6的有效用量為0.5—10mg/天，維生素812的有效用量為0.001""0.02Smg/天，葉酸的有效用量為0.1—lmg/天，微量元素鋅的有效用量以元素鋅計為5—20mg/天，硒的有效用量以元素硒計為0.015""0.1mg/天。本發(fā)明的組合物可按下列藥物制劑形式施藥或直接服用，例如，口服制劑(如顆粒、粉末、膠囊、丸、片、干糖漿、液態(tài)制劑)，或食物如固體食物(如餅干)，是與其它已知的添加劑混合而制備的，這類添加劑例如載體、崩解劑、緩釋劑、賦形劑、填充劑、包覆劑、粘結劑、潤滑劑、抗氧劑、涂覆劑、著色劑、矯味劑、甜味劑、蔗糖替代品、營養(yǎng)強化劑、香味劑、表面活性劑、增塑劑、PH調節(jié)劑、清新劑、懸浮劑、消泡劑、防腐劑、增稠劑、增溶助劑等，按按本發(fā)明，白術、杜仲、維生素B,、B6、B12、葉酸及微量元素鋅、硒各組本發(fā)明的優(yōu)點是本組合物從多系統(tǒng)、多靶點消除致出生缺陷和致記憶力下降的多種因素，各組份之間有協(xié)同發(fā)揮功效的作用，對預防出生缺陷與改善記憶和智力有顯著的效果，原料來源充足，成本低，組合物中各組分無毒副作用，無配伍禁忌，除預防出生缺陷與改善記憶和智力外，對人體尚有保健補益作用。附表1為本組合物與白術及杜仲組份和復合維生素B及微量元素鋅、硒組份青年小鼠迷宮試驗效果比較。附表2為本組合物與白術及杜仲組份和復合維生素B及微量元素鋅、硒組份老年小鼠迷宮試驗效果比較。下面將參考實施例及測試實施例效果比較列表來詳細敘述本發(fā)明。實施例h配方白術5000mg(按整體天然藥材計)，杜仲500rng(按整體天然藥材計)，維生素B,2mg,維生素B61.5mg,維生素B120.003mg,葉酸0.6mg。將上述組分進一步與適當量的添加劑如硅鋁酸鎂、聚溶劑化物60和丙二醇均勻地混合，其中葉酸先用微囊包覆，將所得混合物均勻地填入膠囊而得9顆膠囊，每日3次，每次3顆膠囊。實施例2:配方白術600mg(按整體天然藥材計)，杜仲500mg(按整體天然藥材計)，維生素B62mg,維生素B120.008mg，葉酸0.8mg。將上述組份進一步與適當量的添加劑如甘露糖醇、羥丙基纖維素、硅鋁酸鎂和調味劑均勻地混合，其中葉酸先用微囊包覆，再制成3包粒狀物。每日服3次，每次服一包。實施例3:配方白術300mg(按整體天然藥材計)，杜仲300mg(按整體天然藥材計),維生素Bt0.5mg,維生素B60.5mg，維生素B12O.OOlmg,葉酸O.lmg，檸檬酸鋅5mg(以元素鋅計)，硒蛋氨酸O.OlSmg(以元素硒計)。將白術、杜仲與適當量的添加劑如檸橡酸鈉、蘋果酸、蔗糖、苯甲酸和調味劑、均勻地混合再制成3包沖劑先將葉酸用微囊包覆，再和維生素B，、B6、B12、鋅、硒與適當量的淀粉、聚乙烯基吡咯烷雨，輕質無水硅酸、聚乙二醇和調味劑均勻混合制成單獨9片；每日服3次，每次沖劑l包，片劑3片。實施例4:配方白術15000mg(按整體天然藥材計)，杜仲10000mg(按整體天然藥材計),維生素B,20mg,維生素B610mg，維生素B120.025mg,葉酸lmg，檸檬酸鋅20mg(以元素鋅計)，硒蛋氨酸O.lmg(以元素硒計)。將白術、杜仲與適當量的添加劑如檸檬酸鈉、蘋果酸、蔗糖、苯甲酸和調味劑、均勻地混合再制成3包沖劑；先將葉酸用微囊包覆，再和維生素B,、B6、B12、鋅、硒與適當量的淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮，輕質無水硅酸、聚乙二醇和調味劑均勻混合制成單獨9片；每日服3次，每次沖劑l包，片劑3片，連服2日，停服3日，再服2日。實施例5配方白術5000mg(按整體天然藥材計)，杜仲500mg(按整體天然藥材計),維生素B,1.8mg，維生素B60.8mg,維生素B|2O.Olmg，葉酸0.9mg，檸檬酸鋅20mg(以元素鋅計)。將白術、杜仲與適當量的添加劑如檸檬酸鈉、蘋果酸、蔗糖、苯甲酸和調味劑、均勻地混合再制成3包沖劑；先將葉酸用微囊包覆，再和維生素B,、B6、Bl2、鋅、硒與適當量的淀粉、聚乙烯基吡咯烷爾，輕質無水硅酸、聚乙二醇和調味劑均勻混合制成單獨9片；每日服3次，每次沖劑1包，片劑3片。實施例6配方白術1000mg(按整體天然藥材計)，杜仲400mg(按整體天然藥材計)，維生素B,1.8mg,維生素B60.8mg,維生素B12O.Olmg，葉酸0.2mg，硒蛋氨酸0.05mg(以元素硒計)。將白術、杜仲與適當量的添加劑如檸檬酸鈉、蘋果酸、蔗糖、苯甲酸和調味劑、均勻地混合再制成3包沖劑；先將葉酸用微囊包覆，再和維生素BpB6、B12、鋅、硒與適當量的淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮，輕質無水硅酸、聚乙二醇和調味劑均勻混合制成單獨9片；每日服3次，每次沖劑1包，片劑3片。實施例7配方白術2000mg(按整體天然藥材計)，杜仲500mg(按整體天然藥材計),維生素860.8mg,維生素B12O.Olmg,葉酸0.3mg，檸檬酸鋅10mg(以元素鋅計)，硒蛋氨酸O.OSmg(以元素硒計)。將白術、杜仲與適當量的添加劑如檸檬酸鈉、蘋果酸、蔗糖、苯甲酸和調味劑、均勻地混合再制成3包沖劑先將葉酸用微囊包覆，再和維生素B,、B6、B12、鋅、硒與適當量的淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮，輕質無水硅酸、聚乙二醇和調味劑均勻混合制成單獨9片每日服3次，每次沖劑l包，片劑3片。實施例8:配方白術300mg(按整體天然藥材計)，杜仲300mg(按整體天然藥材計)，維生素B60.5mg,維生素B,2O.OOlmg，葉酸O.lmg,檸檬酸鋅6mg(以元素鋅計)。將白術、杜仲與適當量的添加劑如檸檬酸鈉、蘋果酸、蔗糖、苯甲酸和調味劑、均勾地混合再制成3包沖劑；先將葉酸用微囊包覆，再和維生素B,、B6、B，2、鋅、硒與適當量的淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮，輕質無水硅酸、聚乙二醇和調味劑均勻混合制成單獨9片；每日服3次，每次沖劑1包，片劑3片。實施例9:配方白術8000mg(按整體天然藥材計)，杜仲8000mg(按整體天然藥材計)，維生素B60.8mg,維生素B12O.Olmg,葉酸0.3mg,硒蛋氨酸0.05mg(以元素硒計)。將白術、杜仲與適當量的添加劑如檸檬酸鈉、蘋果酸、蔗糖、苯甲酸和調味劑、均勻地混合再制成3包沖劑；先將葉酸用微囊包覆，再和維生素B,、B6、B,2、鋅、硒與適當量的淀粉、聚乙烯基吡咯烷兩，輕質無水硅酸、聚乙二醇和調味劑均勻混合制成單獨9片；每日服3次，每次沖劑1包，片劑3片。經動物試驗證實本組合物屬無毒級；人群服用也未見毒副反應。附表1:本組合物與白術及杜仲組份和復合維生素B及微量元素鋅、硒各組份青年小鼠迷宮試驗效果比較<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>附表2:本組合物與白術及杜仲組份和復合維生素B及微量元素鋅、硒各組份老年小鼠迷宮試驗效果比較<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>注附表l、附表2中各組分別按表中劑量喂飼60天進行測試；表中用量按每公斤體重換算。選新婚健康婦女50名，平均年齡25歲，從孕前3個月開始連續(xù)服用本組合物，至嬰兒出生后6個月隨訪，無一例出生缺陷。與相關材料統(tǒng)計數(shù)字對照，我國每年出生缺陷兒約占出生人口總數(shù)的4~6%有顯著差異。從表1、表2可明顯看出，本組合物通過小鼠迷宮試驗與組合物中的中藥組份及復合維生素B與微量元素組份對照，錯誤百分率統(tǒng)計結果，本組合物改善記憶和智力的功能上優(yōu)于單純中藥組份或復合維生素B與微量元素組份；與空白對照組比較有顯著的差異。權利要求1.一種用于預防出生缺陷與改善記憶和智力的藥物組合物，其特征是，它由下列原料按重量配比制成白術300—15000mg，杜仲300—10000mg，維生素B60.5—10mg，維生素B120.001—0.025mg，葉酸0.1—1mg，維生素B10—20mg，鋅0—20mg，硒0—0.1mg。2、根據權利要求1所述的用于預防出生缺陷與改善記憶和智力的藥物組合物，其特征是，它由下列原料按重量配比制成白術300"15000mg,杜仲300"10000mg，維生素B60.5—10mg，維生素B120鹿"0.025mg，葉酸0.1—lmg,維生素B,0"20mg,鋅5—20mg,硒0.015""0.1mg。3、根據權利要求1所述的用于預防出生缺陷與改善記憶和智力的藥物組合物，其特征是，它由下列原料按重量配比制成白術300~15000mg,杜仲300~10000mg,維生素860.5~10mg，維生素B120.001~0.025mg,葉酸0.1—lmg,維生素Bi0~20mg,鋅5~~20mg，硒0~0.lmg。4、根據權利要求1所述的用于預防出生缺陷與改善記憶和智力的藥物組合物，其特征是，它由下列原料按重量配比制成白術300~15000mg，杜仲300~10000mg,維生素B60.5~10mg，維生素B120.001~0.025mg,葉酸0.1—lmg,維生素0~20mg,鋅0~20mg,硒0.015~0.1mg。5、根據權利要求1所述的用于預防出生缺陷與改善記憶和智力的藥物組合物，其特征是，它由下列原料按重量配比制成白術300~15000mg,杜仲300~10000mg，維生素860.5—10mg,維生素B120.001~0.025mg，葉酸0.1—lmg,維生素Bi0.5—20mg，鋅0~20mg,硒0""0.1mg。6、根據權利要求5所述的用于預防出生缺陷與改善記憶和智力的藥物組合物，其特征是，它由下列原料按重量配比制成白術300~15000mg，杜仲300"10000mg,維生素B60.5~10mg，維生素B120.001~0.025mg,葉酸0.1—lmg,維生素B,0.5—20mg,鋅5~20mg，硒0.015~0.1mg。7、根據權利要求5所述的用于預防出生缺陷與改善記憶和智力的藥物組合物，其特征是，它由下列原料按重量配比制成白術300~15000mg，杜仲300"10000mg,維生素B60.5—10mg，維生素B120駕"0.025mg，葉酸O.l—lmg,維生素Bi0.5—20mg,鋅5"20mg,硒0""0.1mg。8、根據權利要求5所述的用于預防出生缺陷與改善記憶和智力的藥物組合物，其特征是，它由下列原料按重量配比制成白術300~15000mg,杜仲300~~10000mg,維生素B60,5~10mg，維生素B120.001~O.025mg，葉酸O.l—lmg,維生素Bi0.5~20mg,鋅0""20mg,硒0.015~0.1mg。全文摘要一種用于預防出生缺陷與改善記憶和智力的藥物組合物，該組合物包括白術、杜仲、復合維生素B及微量元素鋅、硒，主要適用于孕前婦女、孕婦、乳母，在預防出生缺陷與改善記憶和智力方面很有效，并且同時具有保健補益的功效，甚至長期施用也不會產生任何副作用。文檔編號A61K31/51GK101371865SQ20081022356公開日2009年2月25日申請日期2008年10月8日優(yōu)先權日2008年10月8日發(fā)明者煒朱申請人:北京冠五洲生物科學研究院