專(zhuān)利名稱(chēng)：低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體 及其制備方法。
背景技術(shù)：
殼聚糖是唯一天然來(lái)源的正電性多糖，具有優(yōu)良的生物性能，例如 生物膜黏附性、促進(jìn)藥物吸收、良好的生物相容性、具有抗菌活性等。 但缺點(diǎn)是在生理?xiàng)l件下不溶于水。為改善其水溶性，人們進(jìn)行了大量的 研究對(duì)其進(jìn)行修飾，主要有季銨化、羧甲基化和硫酸酯化衍生物等。殼 聚糖分子上大量的羥基和氨基，會(huì)形成分子間和分子內(nèi)氫鍵。當(dāng)殼聚糖 降解后，分子量降低，分子內(nèi)的氫鍵作用減弱，容易與溶劑分子作用， 且分子構(gòu)象發(fā)生變化，從而使溶解性得到顯著改善。因此，低分子量殼 聚糖(Low molecular weight chitosan)具有良好的水溶性，并具有一 系列獨(dú)特的生物功能。
脂質(zhì)體是一種新型的生物相容性藥物載體，經(jīng)過(guò)近年來(lái)不斷的研究， 已逐漸開(kāi)始進(jìn)入臨床應(yīng)用，具有良好的前景。脂質(zhì)體能夠增強(qiáng)藥物的溶 解性、實(shí)現(xiàn)耙向給藥、降低藥物毒副作用、實(shí)現(xiàn)緩釋和長(zhǎng)效給藥、提高 藥物的穩(wěn)定性、提高藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、提高生物利用度等，具有極強(qiáng)的
實(shí)用價(jià)值。
本發(fā)明所述的低分子量殼聚糖修飾脂質(zhì)體不僅結(jié)合了低分子量殼聚 糖與脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)，且具有一系列獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，是一種有價(jià)值的新型藥 物載體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體及其制備方法。
本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案完成的
本發(fā)明的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，含以下組分及重量百分比
0. 01% - 90. 00% 0. 00% - 65. 00% 0. 00% - 89. 99% 0. 0001% — 99. 00% 0. 00% - 79. 00% 0. 00% - 99. 9899% 0. 00% — 98. 00% 0. 00% — 98. 00% 抗氧劑 0. 00% - 79. 00%。
本發(fā)明的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其中磷脂為兩條脂肪烴鏈 各含有8至26個(gè)飽和/或不飽和碳原子的天然來(lái)源、人工合成、人工半
磷脂
膽固醇
陰離子脂質(zhì)
低分子量殼聚糖
滲透壓調(diào)節(jié)劑 凍干保護(hù)劑合成或人工修飾的磷脂類(lèi)物質(zhì)，選自大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋 黃卵嫌脂、氫化蛋黃卵磷脂、嫌脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨 酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、烷基醚磷脂酰膽堿中的一種或 幾種，或其中任何一種的衍生物的一種或幾種。
本發(fā)明的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其中陰離子脂質(zhì)為膽酸、
膽酸鈉、去氧膽酸鈉、脂肪烴鏈各含有5至39個(gè)飽和或不飽和碳原子的 天然來(lái)源、人工合成、人工半合成或人工修飾的脂肪酸及其鹽類(lèi)中的一 種或幾種。
本發(fā)明的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其特征在于使用低分子量 對(duì)脂質(zhì)體雙分子膜進(jìn)行包覆或修飾。
本發(fā)明的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其中低分子量殼聚糖為分 子量為165至119000、脫乙酰度》50%。
本發(fā)明的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其所包含的藥物為胰島素、 降鈣素、輔酶QIO、環(huán)孢素、豬脾肽、谷胱甘肽、氨碘肽、法可林、節(jié)達(dá) 賴(lài)氨酸、吡諾克辛鈉、雙氯芬酸鈉、紫杉醇、多西他賽、伊立替康、拓 撲替康、氨甲喋呤中的一種。
本發(fā)明的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯 化鈉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、殼聚糖、低分子量殼 聚糖、甘油、坡璃酸鈉、透明質(zhì)酸中的一種或幾種。
本發(fā)明的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其中凍干保護(hù)劑為蔗糖、 乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、殼聚糖、 低分子量殼聚糖、亮氨酸中的一種或幾種。
本發(fā)明的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其中抗氧劑為氫醌、羥基 香豆素、(x-生育酚、維生素C、檸檬酸、蘋(píng)果酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒(méi) 食子酸烷酯、丁羥基茴香醚(BHA)、 丁羥基甲苯(BHT)、去甲二氫愈創(chuàng) 木酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種或幾 種。
本發(fā)明的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，可進(jìn)一步制成注射液、注 射用凍干粉針、滴眼劑、凝膠劑、混懸劑、片劑、膠囊、軟膠囊、吸入 制劑、透皮制劑、植入劑中的一種。
本發(fā)明的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體制備方法如下方法l:以一 定量的磷脂、膽固醇、陰離子脂質(zhì)、水、滲透壓調(diào)節(jié)劑、凍干保護(hù)劑、 抗氧劑和藥物通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涑芍|(zhì)體，例如薄膜分散法、乙醇 注入法、逆向蒸發(fā)法、凍干法、單相溶劑凍干法、噴霧干燥法、高壓勻 質(zhì)法、微射流法、主動(dòng)載藥法等。然后，將低分子量殼聚糖溶解于脂質(zhì) 體的水相中，通過(guò)靜電力作用使低分子量殼聚糖連接于脂質(zhì)體的表面。 方法2:通過(guò)化學(xué)修飾將磷脂、膽固醇、陰離子脂質(zhì)等其中的一種或幾種 與低分子量殼聚糖進(jìn)行共價(jià)連接，形成低分子量殼聚糖衍生物。再以一 定量的磷脂、膽固醇、低分子量殼聚糖衍生物、水、滲透壓調(diào)節(jié)劑、凍 干保護(hù)劑、抗氧劑和藥物通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涑芍|(zhì)體，例如薄膜分散法、乙醇注入法、逆向蒸發(fā)法、凍干法、單相溶劑凍干法、噴霧干燥 法、高壓勻質(zhì)法、微射流法、主動(dòng)載藥法等。
初步研究表明，本發(fā)明的低分子量殼聚糖修飾脂質(zhì)體作為眼用藥物 載體時(shí)能夠延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，促進(jìn)藥物的吸收，且無(wú)毒性和刺激性。 以雙氯芬酸鈉為模型藥物，以家兔為模型動(dòng)物，考察低分子量殼聚糖修
拍
指質(zhì)體的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)如下:
分子量殼聚糖修飾脂質(zhì)體的眼部藥動(dòng)學(xué)研究 新西蘭白兔，體重2. 5-3. Okg，雌雄不限。 試藥雙氯芬酸鈉脂質(zhì)體、雙氯芬酸鈉低分子量殼聚糖修飾脂質(zhì)體 (實(shí)施例10)、雙氯芬酸鈉滴眼液(山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司，批號(hào) 0705301)。規(guī)格均為每毫升含雙氯芬酸鈉1. 0 mg。
方法家兔按時(shí)間點(diǎn)分組，眼瞼內(nèi)滴入樣品50uL,閉合眼瞼使藥 物分布均勻。于不同時(shí)間點(diǎn)處死，取房水房200juL置于離心管中，加入 200 yL甲醇，渦旋1 min,離心(3000 rpm、 10min)，取上清液于氮?dú)?流下吹干，殘?jiān)?00 jaL甲醇渦旋溶解，離心后進(jìn)樣HPLC分析。
結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1和附圖1。根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)計(jì)算結(jié)果，低分 子量殼聚糖修飾脂質(zhì)體的藥時(shí)曲線下面積(AUCh)分別為脂質(zhì)體和滴眼 液的2. 47和4. 03倍(即相對(duì)生物利用度)，眼內(nèi)半衰期(T 1/2)分別為 脂質(zhì)體和滴眼液的1. 75和2. 64倍。
表l家兔眼部藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(n=6, mean±SD)
滴眼液
脂質(zhì)體
低分子量殼聚 糖修飾脂質(zhì)體
C,,,ax ( n g ml/1) T, (min) AUC?！猼 (ju g -ml/1 .min)
AUC。— (ja g 'ml/1 'min)
T I/2 (min) A 103 (min-l)
0. 442 ± 0. 060 60. 0±0. 0
0. 489 ± 0. 076 70. 0 ± 15. 5
0. 666 ± 0. 058 90. 0± 19. 0
73.42 ± 8.99 94. 55 ± 14. 19159. 81 ± 11. 86
90. 56 ±12. 54147. 92 ±39. 29 364. 74 ± 37. 58
157. 9 ± 15. 3 4. 43 ± 0. 44
237. 9 ± 58. 2 3. 09 ±0.86
416. 2 ± 26. 7 1. 67 ± 0. 10
結(jié)論低分子量殼聚糖修飾脂質(zhì)體能夠大幅延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間， 提高生物利用度，相對(duì)于常規(guī)的滴眼液和眼用脂質(zhì)體取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步， 因此具有很大的實(shí)用價(jià)值和產(chǎn)業(yè)化前景。
本發(fā)明將低分子量殼聚糖連接于脂質(zhì)體的表面，低分子量殼聚糖的 修飾改變了脂質(zhì)體的表面性質(zhì)，并對(duì)其藥物傳遞機(jī)制產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響， 相對(duì)于普通脂質(zhì)體，其在體內(nèi)的分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、釋放、吸收、代謝等方面 均有獨(dú)特的性質(zhì)。
低分子量殼聚糖修飾脂質(zhì)體是一種非常有潛力的新型藥物載體，能夠促進(jìn)藥物的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，提高生物利用度，提高緩釋與長(zhǎng)效作用，實(shí) 現(xiàn)乾向給藥作用，并能夠降低藥物的毒副作用，減少給藥頻率，提高患 者的順應(yīng)性和方便給藥，且制備方法比較便利，適合工業(yè)化生產(chǎn)，在藥 物制劑領(lǐng)域?qū)O具應(yīng)用價(jià)值。


圖1為家兔房水中藥物濃度-時(shí)間曲線(n=6)
-滴眼液；，-未修飾脂質(zhì)體；低分子量殼聚糖修飾脂質(zhì)體。
具體實(shí)施方式
:
實(shí)施例1 磷脂 膽固醇 磷脂酰全
低分子量殼聚糖(分子 5000)
降鈣素
5 00 mg 100 mg 25 mg 150 mg
葡萄糖 甘露醇 a-生育酴 制備方法將處方量的磷脂
50 mg 25
400 mg 1000 mg 10 mg
膽固醇、磷脂酰絲氨酸、降鉤素和a-
生育酚溶于適量乙醇中，置圓底燒瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使乙醇揮發(fā)完全，真 空干燥12h成膜；將處方量葡萄糖與甘露醇溶于25 mL水得水相；取20
mL水相置于磷脂成膜的圓底燒瓶中，充分振搖使薄膜分散為脂質(zhì)體混懸 液，置高壓乳勾機(jī)中，在600 Bar壓力下循環(huán)8次；將處方量低分子量 殼聚糖溶于5 mL水相，在攪拌下緩緩加入到上述脂質(zhì)體中，室溫?cái)嚢?2(Mn,即得。
實(shí)施例2
磷脂 900 mg
低分子量殼聚糖(分子量10 mg 4000 )
拓?fù)涮婵?10 mg
蔗糖 80 mg
制備方法處方量的磷脂、拓?fù)涮婵蹬c10 mL水置高剪切力乳化機(jī) 中乳化7 min得初乳；將蔗糖溶于5mL水中，加上述初乳混合均勻，置 高壓乳勻機(jī)中，在600 Bar壓力下循環(huán)8次得脂質(zhì)體混懸液；將處方量 低分子量殼聚糖溶于1 mL去離子水，在攪拌下緩緩加入到上述脂質(zhì)體中， 室溫?cái)嚢?0min,冷凍干燥除去水，即得。量殼聚糖(分子量
4000 )
蔗糖
制備方法將處方'
240 mg 650 mg 20 mg 10 mg
的磷脂.
80 rag
膽固醇和多西他賽溶于適量乙醇中， 置圓底燒瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使乙醇揮發(fā)完全，真空干燥12h成膜；將處方 量葡萄糖與甘露醇溶于25 mL水得水相；取20 mL水相置于磷脂成膜的
圓底燒瓶中，充分振搖使薄膜分散為脂質(zhì)體混懸液，置高壓乳勻機(jī)中， 在60Q Bar壓力下循環(huán)8次；將處方量低分子量殼聚糖溶于5 mL水中， 在攪拌下緩緩加入到上述脂質(zhì)體中，室溫?cái)嚢?0min，冷凍干燥除去水,即得。
實(shí)施例4
磷脂 0. 1 mg
磷脂酰絲氨酸 899. 9 mg
低分子量殼聚糖(分子量10 mg 4000 )
蔗糖 90 mg
制備方法處方量的磷脂和磷脂酰絲氨酸溶于適量乙醇中，置圓底 燒瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使乙醇揮發(fā)完全，真空干燥12h成膜；將處方量葡萄 糖與甘露醇溶于25 mL水得水相；取20 mL水相置于磷脂成膜的圓底燒 瓶中，充分振搖使薄膜分散為脂質(zhì)體混懸液，置高壓乳勻機(jī)中，在600 Bar 壓力下循環(huán)8次；將處方量低分子量殼聚糖溶于5 mL水相，在攪拌下緩 緩加入到上述脂質(zhì)體中，室溫?cái)嚢?0min,冷凍干燥除去水，即得。
實(shí)施例5
磷脂 10 rag
低分子量殼聚糖(分子量990 rag 4000 )
制備方法處方量的磷脂溶于適量乙醇中，置圓底燒瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)使乙醇揮發(fā)完全，真空干燥12h成膜；將處方量低分子量殼聚糖溶于 30niL水得水相，加入到磷脂成膜的圓底燒瓶中，充分振搖使薄膜分散為 脂質(zhì)體混懸液，置高壓乳勻機(jī)中，在600 Bar壓力下循環(huán)8次，冷凍干 燥除去水，即得。
實(shí)施例 磷脂
6
90 mg
例 醇他子
施脂固西分
實(shí)磷膽多低低分子量殼聚糖(分子量1 mg 4000 )
紫杉醇 10 mg
水 999. 899 mL
制備方法處方量的磷脂和紫杉醇溶于適量乙醇中，置圓底燒瓶中， 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使乙醇揮發(fā)完全，真空干燥12h成膜，加入20mL水，充分振 搖使薄膜分散為脂質(zhì)體混懸液，置高壓乳勻機(jī)中，在600 Bar壓力下循 環(huán)8次；將處方量低分子量殼聚糖溶于5 mL水，在攪拌下緩緩加入到上 述脂質(zhì)體中，室溫?cái)嚢?0min，加入剩余量的水，混合均勻，即得。
實(shí)施例7
磷脂 130 mg
膽固醇 20 mg
低分子量殼聚糖(分子量30 mg 4000 )
紫杉醇 20 mg
蔗糖 9. 8克
制備方法處方量的磷脂、紫杉醇和膽固醇溶于適量乙醇中，置圓 底燒瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使乙醇揮發(fā)完全，真空千燥12h成膜；將處方量蔗 糖溶于200 mL水得水相；取20 mL水相置于磷脂成膜的圓底燒瓶中，充 分振搖使薄膜分散為脂質(zhì)體混懸液，置高壓乳勻機(jī)中，在600 Bar壓力 下循環(huán)8次；將處方量低分子量殼聚糖溶于5 mL水相，在攪拌下緩緩加 入到上述脂質(zhì)體中，室溫?cái)嚢?0min，再加入剩余水相混合均勻，冷凍干 燥除去水，即得。
實(shí)施例8
磷脂 130 mg
膽固醇 20 mg
低分子量殼聚糖(分子量30 mg 4000 )
谷胱甘肽 20 mg
甘露醇 9. 8克
制備方法處方量的磷脂和膽固醇溶于適量乙醇中，置圓底燒瓶中， 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使乙醇揮發(fā)完全，真空干燥12h成膜；將處方量甘露醇溶于200 mL水得水相；取20mL水相，加入處方量谷胱甘肽溶解，所得溶液置于 磷脂成膜的圓底燒瓶中，充分振搖使薄膜分散為脂質(zhì)體混懸液，置高壓 乳勻機(jī)中，在600Bar壓力下循環(huán)8次；將處方量低分子量殼聚糖溶于5 mL水相，在攪拌下緩緩加入到上述脂質(zhì)體中，室溫?cái)嚢?0min，再加入 剩余水相混合均勾，冷凍干燥除去水，即得。實(shí)施例9
磷脂 100 mg
a-生育酚 790 mg
低分子量殼聚糖(分子量30 mg 4000 )
蔑糖 80 mg
制備方法處方量的磷脂和a-生育酚溶于適量乙醇中，置圓底燒瓶 中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使乙醇揮發(fā)完全，真空干燥12h成膜；將處方量蔗糖溶于 25mL水得水相；取20 mL水相置于磷脂成膜的圓底燒瓶中，充分振搖使 薄膜分散為脂質(zhì)體混懸液，置高壓乳勻機(jī)中，在600 Bar壓力下循環(huán)8 次；將處方量低分子量殼聚糖溶于5 mL水相，在攪拌下緩緩加入到上述 脂質(zhì)體中，室溫?cái)嚢?0min,冷凍干燥除去水，即得。
實(shí)施例10
磷脂 500 mg
磷脂酰絲氨酸 25 mg
膽固醇 100 mg
雙氯芬酸鈉 20 mg
0. 2 M醋酸鉤 20 mL
低分子量殼聚糖(分子量150 mg 5000 )
制備方法將處方量的磷脂、磷脂酰絲氨酸和膽固醇溶于10 mL乙 醇中，置圓底燒瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成薄膜，真空干燥12 h，再加入20mL 0.2 M醋酸鈣溶液，充分振搖使薄膜分散為脂質(zhì)體混懸液，置高壓乳勻機(jī)中， 在600 Bar壓力下循環(huán)8次，樣品置透析袋中，以1000 mL 0.9% NaCl 溶液透析12h,再加入處方量雙氯芬酸鈉，在60° C條件下攪拌10min; 將處方量低分子量殼聚糖溶于1 mL水，在攪拌下緩緩加入到上述脂質(zhì)體 中，室溫?cái)嚢?0min，即得。
權(quán)利要求
1、一種低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其特征在于含以下組分及重量百分比磷脂 0.01％-90.00％膽固醇 0.00％-65.00％陰離子脂質(zhì) 0.00％-89.99％低分子量殼聚糖 0.0001％-99.00％藥物 0.00％-79.00％水 0.00％-99.9899％滲透壓調(diào)節(jié)劑 0.00％-98.00％凍干保護(hù)劑 0.00％-98.00％抗氧劑 0.00％-79.00％。
2、權(quán)利要求1所述的低其特征在于:0. 01% - 90. 00% 0. 00% - 65. 00% 0. 00% - 89. 99% 0. 0001% — 99. 00% 0. 00% — 79. 00% 0. 00% - 99. 9899% 0. 00% — 98. 00% 0. 00% - 98. 00% 0. 00% — 79. 00%。分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體所述的磷脂為兩條脂肪烴鏈各含有8至26個(gè)飽和/或不飽和碳原子的天然 來(lái)源、人工合成、人工半合成或人工修飾的磷脂類(lèi)物質(zhì)，選自大豆卵磷脂、 氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙 醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、烷基醚磷脂酰 膽堿中的一種或幾種，或其中任何一種的衍生物的一種或幾種。
3、 權(quán)利要求1所述的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其特征在于 所述的陰離子脂質(zhì)選自膽酸、膽酸鈉、去氧膽酸鈉中的一種或幾種；也可 以選自脂肪烴鏈各含有5至39個(gè)飽和或不飽和碳原子的天然來(lái)源、人工 合成、人工半合成或人工修飾的脂肪酸及其鹽類(lèi)中的一種或幾種。
4、 權(quán)利要求1所述的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其特征在于 所述的低分子量殼聚糖的分子量為165至119000、脫乙酰度>50%。
5、 權(quán)利要求1所述的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其特征在于 所述的藥物為胰島素、降鈣素、輔酶QIO、環(huán)孢素、豬脾肽、谷胱甘肽、 氨碘肽、法可林、節(jié)達(dá)賴(lài)氨酸、吡諾克辛鈉、雙氯芬酸鈉、紫杉醇、多西 他賽、伊立替康、拓?fù)涮婵?、氨甲喋呤中的一種。
6、 權(quán)利要求1所述的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其特征在于 所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖 醇、殼聚糖、低分子量殼聚糖、甘油、玻璃酸鈉、透明質(zhì)酸中的一種或幾 種。
7、 權(quán)利要求1所述的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其特征在于 所述的凍干保護(hù)劑為蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、 山梨醇、木糖醇、殼聚糖、低分子量殼聚糖、亮氨酸中的一種或幾種。
8、 權(quán)利要求1所述的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其特征在于 所述的抗氧劑為氫醌、羥基香豆素、ot-生育酚、維生素C、檸檬酸、蘋(píng)果 酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒(méi)食子酸烷酯、丁羥基茴香醚、丁羥基甲苯、去 甲二氫愈創(chuàng)木酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的 一種或幾種。
9. 權(quán)利要求1所述的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體，其特征在于所述的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體可進(jìn)一步制成注射液、注射用凍干粉 針、滴眼劑、凝膠劑、混懸劑、片劑、膠囊、軟膠囊、吸入制劑、透皮制 劑、植入劑中的一種。
10. 一種如權(quán)利要求1所述的低分子量殼聚糖修飾的脂質(zhì)體的制備方 法，其特征在于以磷脂、膽固醇、陰離子脂質(zhì)、水、滲透壓調(diào)節(jié)劑、凍 干保護(hù)劑、抗氧劑和藥物通過(guò)薄膜分散法、乙醇注入法、逆向蒸發(fā)法、凍 干法、單相溶液凍干法、噴霧干燥法、高壓勻質(zhì)法、微射流法、主動(dòng)載藥 法中的任一種方法制備成脂質(zhì)體，然后，將低分子量殼聚糖溶解于脂質(zhì)體 的水相中，通過(guò)靜電力作用使低分子量殼聚糖連接于脂質(zhì)體的表面；或通 過(guò)化學(xué)修飾將磷脂、膽固醇、陰離子脂質(zhì)中的一種或幾種與低分子量殼聚 糖進(jìn)行共價(jià)連接，形成低分子量殼聚糖衍生物；然后，以磷脂、膽固醇、 低分子量殼聚糖衍生物、水、滲透壓調(diào)節(jié)劑、凍干保護(hù)劑、抗氧劑和藥物 通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涑芍|(zhì)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體公開(kāi)了新型藥物載體——低分子量殼聚糖修飾脂質(zhì)體及其制備方法。本發(fā)明的低分子量殼聚糖修飾脂質(zhì)體由磷脂、膽固醇、低分子量殼聚糖、藥物和其他添加劑組成。該載體可以和藥物組合制成用于臨床各種用途的藥物制劑。低分子量殼聚糖修飾脂質(zhì)體與普通脂質(zhì)體相比，具有獨(dú)特的特性，能夠改善藥物的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，提高生物利用度，提高緩釋與長(zhǎng)效作用，實(shí)現(xiàn)靶向給藥作用，并能夠降低藥物的毒副作用，減少給藥頻率，提高患者的順應(yīng)性和方便給藥，且制備方法比較便利，適合工業(yè)化生產(chǎn)，在藥物制劑領(lǐng)域?qū)O具應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K45/00GK101406454SQ200810228810
公開(kāi)日2009年4月15日 申請(qǐng)日期2008年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日
發(fā)明者津 關(guān), 莊春陽(yáng), 寧 李, 潘衛(wèi)三, 聶淑芳 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)