專利名稱：非諾貝特滲透泵型控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及非諾貝特滲透泵型控釋制劑，確 切的說是非諾貝特雙層滲透泵型控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
非諾貝特標準化膠囊最早由法國利博福尼制藥公司研究開發(fā)，1994年 被美國FDA批準為A類藥物，是目前貝特類中使用最多的藥物，成為治療 高血脂癥的首要選擇藥物，國內(nèi)的貝特類銷售量占調(diào)血脂藥品巿場份額的 13%-15%,其中進口藥品約占了一半。醫(yī)院常用的苯氧乙酸類藥物是非諾貝 特、吉非貝齊、苯扎貝特3個品種，其中非諾貝特在調(diào)血脂購藥金額中占 據(jù)了最大份額。
非諾貝特控釋片是具有降血脂作用的苯氧酸類前體藥物，口服吸收迅 速，在血液中轉(zhuǎn)化為非諾貝特酸而發(fā)揮作用。但其生物利用度受體內(nèi)環(huán)境 影響很大，進食與否使得相對生物利用度相差可達50%。與非諾貝特普通制 劑相比，非諾貝特控釋片可減少普通片常見的血藥濃度波動現(xiàn)象，達到更 好的治療效果。非諾貝特控釋片每天服用一次，即可達到24小時降血脂的 作用，且不受體內(nèi)環(huán)境影響，大大提高了患者的順應性。從理化角度非 諾貝特溶解度極低，目前巿場上的產(chǎn)品主要致力于如何提高其體內(nèi)溶解度， 這給制劑過程中增添了許多繁雜的工藝；劑量大(250mg/片)，且分子式為 酯類，極易水解，對于酸堿均不穩(wěn)定。從生物學角度體內(nèi)吸收個體差異 比較大，進食與否對藥物的吸收有很大的影響。因此，開發(fā)日服一次的非 諾貝特滲透泵制劑有很大的難度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有非諾貝特制劑技術(shù)中存在的不足之處，提供 一種非諾貝特滲透泵型控釋制劑，主要是非諾貝特雙層滲透泵片，通過調(diào) 整片心輔料既可以改善原有制劑中通過各種技術(shù)提高其體內(nèi)溶解度的繁雜 工藝，又可有效地調(diào)整藥物恒速釋放的速率，獲得較為平穩(wěn)且持久的有效 血藥濃度，從而減少藥物的副作用和服藥次數(shù)以及藥物的體內(nèi)環(huán)境的影響， 提高患者的依從性。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達到
本發(fā)明包括非諾貝特的片芯和包裹在片芯外帶一個或兩個釋藥孔的控 釋半透包衣膜，所述包衣膜重量為30mg/片-90mg/片；所述的釋藥孔是在
片表面 一側(cè)或兩側(cè)激光打孔和/或機械鉆孔。 所述的片芯的重量組成 所述片芯包括含藥層和助推層，其中 含藥層包括
非諾貝特 滲透壓活性物質(zhì)
250mg/片
25mg ~ 125mg/片可使藥物易于釋放的輔 其余輔料適量
助推層包括
可使藥物易于釋放的輔
滲透壓活性物質(zhì)
所述的控釋半透衣膜重
半透膜包衣高分子材料
致孔劑
200mg~ 300mg/片
15g 30g/100片 2 ~ 10g/100片。
75 ~ 150mg/片 0~ 100mg/片
所述的滲透壓活性物質(zhì)氯化鈉和/或氯化鉀和/或硫酸鈉和/或碳酸氫鈉和 /或蔗糖和/或乳糖或甘露醇和/或木糖醇和/或葡萄糖和/或山梨醇中的一 種多種。
所述的可使藥物易于釋放的輔料聚氧乙烯和/或卡波姆和/或阿拉伯膠和/
或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚維酮和/或羧甲基淀粉鈉和/或羥丙甲 基纖維素和/或低取代羥丙級纖維素和/或海藻酸鈉。
所述的其他輔料為潤滑劑、粘合劑、片層識別劑。
所述的潤滑劑為硬脂酸鎂和/或滑石粉和/或硬脂酸和/或淀粉和/或石蠟 和/或富馬酸鈉中的一種或多種。所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮和/或 淀粉和Z或羥丙甲基纖維素和Z或水和/或水和醇的混合溶液中的一種或多 種。所述的片層識別劑為氧化鐵紅或氧化鐵黃。
所述的半透膜包衣高分子材料為醋酸纖維素和/或乙基纖維素和/或丙烯 酸樹脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇和/或羥丙甲基纖維素中的一種或多 種。致孔劑選用聚乙二醇1500和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇2000和 /或聚乙二醇6000中的一種或多種。
所述的打孔技術(shù)為激光打孔或機械鉆孔打一個或兩個直徑0. 6 - 1. 0亳米的孔。
非諾貝特滲透泵片制備方法如下
〔1〕按片芯重量比稱取非諾貝特、滲透壓活性物質(zhì)一種或幾種、可使主藥 易于釋放的含藥層輔料一種或幾種及潤滑劑和粘合劑，將藥物與過80目篩 的滲透壓活性物質(zhì)、可使主藥易于釋放的含藥層輔料混合均勻，用粘合劑 制軟材，20目篩制粒，濕顆粒干燥后，用18目篩整粒，干顆粒加潤滑劑后 即為含藥層顆粒；將易于藥物釋放的助推層輔料、滲透活性物質(zhì)及片層識 別劑用同樣方法制得助推層顆粒，通過兩次壓片即得雙層滲透泵片芯。 〔2〕按半透包衣膜重量比稱取控釋包衣液組分，將其溶解在有機溶劑或是 有機溶劑與水的混合溶劑中，攪拌使之成為均 一溶液。片芯置包衣鍋內(nèi)以一 定壓力噴霧包衣，包衣工藝噴霧速度5-6mL/min，包衣鍋內(nèi)溫度約4(TC, 包衣鍋轉(zhuǎn)速45 - 50r/min。至片芯增重30mg/片-90mg/片，將包衣片置鼓風
干燥箱內(nèi)以除去殘佘溶劑。 〔3〕在所得藥片表面一側(cè)或兩側(cè)用激光或機械方法制備一個或兩個0.6-1. 0毫米之間直徑的小孔，即得非諾貝特滲透泵型控釋片。
本發(fā)明的優(yōu)點是利用先進的膜控技術(shù)，將大劑量難溶性藥物非諾貝特制成雙層滲透泵型控釋片，通過調(diào)整片芯及包衣膜處方，可有效地調(diào)整 藥物恒速釋放的速率，獲得較為平穩(wěn)且持久的有效血藥濃度，從而減少藥 物血藥濃度的峰谷現(xiàn)象引起的副作用，減少服藥次數(shù)，提高患者的依從性。
且該制劑釋藥不受胃腸道蠕動、PH值、胃排空等因素的影響，且體內(nèi)外釋
藥相關(guān)性較好。


圖l為按照實施例1制備的非諾貝特滲透泵片的體外釋放度12小時 累積釋放百分數(shù)-時間曲線。
具體實施例方式
實施例1非諾貝特雙層滲透泵
片芯處方(按照重量計) 層
非諾貝特 NaCl
聚氧乙烯WSR205
硬爐^
250mg 65mg 200mg
適量
145mg 10mg lmg
18g 4g
曰
助推層
聚氧乙烯WSR303 乳糖
氧化鐵紅 95%乙醇
半透膜處方(按重量計算) 醋酸纖維素 聚乙二醇2000
溶解衣膜材料的溶 丙酮 500ml j 50ml 制備工藝
將處方量的藥物與過80目篩的NaCl、 WSR205混合均勻，以95%乙醇溶 液為粘合劑制軟材，20目篩制粒，濕顆粒干燥后，用18目篩整粒，干顆粒 加潤滑劑混勻后即得藥層，同樣方法用剩佘材料制得助推層，將兩層輔料 分兩次壓制即得片芯。將醋酸纖維素與致孔劑聚乙二醇2000溶解于丙酮-水的混合溶媒中，用包衣鍋包衣法對片芯進行包衣，增重49rag ,包衣完 畢后在干燥箱中40 °C下干燥12小時揮干溶劑。然后在包衣片藥層一側(cè) 方法制備一 0.8毫米直徑釋藥小孔即得非諾貝特雙層滲透泵型控釋
實施例2非諾貝特雙層滲透泵
片芯處方(按照重量計算)
藥層
非諾貝特
250mg聚氧乙烯PE0 1105 lOOmg
聚氧乙烯PE0 N80 lOOmg
木糖醇 lOOmg 助推層
海藻酸鈉 140mg
碳酸氫鈉 30mg
氧化鐵紅 lmg
硬脂酸鎂 適量
10%PVP乙醇溶液 適量
半透膜處方(按照重量計算)
醋酸纖維素 15g
PEG4000 5g
包衣膜材料的溶劑配比(按照體積計算)
丙酮 500ml
水 30ml
將處方量的藥物與過80目篩的NaCl、 PEO 1105、 PE0 N80混合均勻， 以10%PVP乙醇溶液為粘合劑制軟材，20目篩制粒，濕顆粒干燥后，用18 目篩整粒干顆粒加潤滑劑混勻后壓片即得藥層片芯，將剩余輔料同樣方法 制得助推層。將醋酸纖維素與致孔劑聚乙二醇4000溶解于丙酮-水的混合 溶媒中，用包衣鍋包衣法對片芯進行包衣，增重46mg ,包衣完畢后在干 燥箱中4(TC烘干12小時出去溶劑。然后在包衣片藥層一側(cè)用機械方法制 備一 0. 8亳米直徑釋藥小孔即得非諾貝特雙層滲透泵型控釋片。
實施例3非諾貝特雙層滲透泵 片^處方(按照重量計算)
非諾貝特 250mg
聚氧乙烯PEO N12K 175mg
葡萄糖 125mg 助推層
聚氧乙烯WSR303 145mg
NaCl 5mg
氧化鐵紅 適量
硬脂酸鎂 適量
1%HPMC乙醇溶液 適量 半透膜處方(按照重量計算)
醋酸纖維素 25g
PEG1500 7g 包衣膜材料的溶劑配比(按照體積計算)
丙酉同 1000ml
80ml將處方量的藥物與過80目篩的葡萄糖、PE0N12K混合均勻，以10%PVP 乙醇溶液為粘合劑制軟材，20目篩制粒，濕顆粒干燥后，用18目篩整粒，
干顆粒加潤滑劑混勻后壓片即得藥層片芯，將剩余輔料同樣方法制得助推 層。將醋酸纖維素與致孔劑聚乙二醇15 00溶解于丙酮-水的混合溶媒中， 用包衣鍋包衣法對片芯進行包衣，增重42mg ，包衣完畢后在千燥箱中40 'C下干燥12小時揮干溶劑。然后在包衣片藥層一側(cè)用機械方法制備一 0. 8 亳米直徑釋藥小孔
權(quán)利要求
1、一種非諾貝特滲透泵型控釋制劑，它由含有非諾貝特的片芯和包裹在片芯外帶一或兩個釋藥孔的半透包衣膜組成，其特征在于所述包衣膜重量為30mg-90mg/每片，所述的釋藥孔是在片的一面或兩面用激光打孔或機械鉆孔；所述的片芯組成為非諾貝特250mg/片；滲透壓活性物質(zhì)為25mg～100mg/片；可使含藥層藥物易于釋放的輔料為200mg～300mg/片，助推層中使藥物易于釋放的輔料為75～150mg/片，其余輔料適量；所述的控釋半透衣膜重量組成半透膜包衣高分子材料為15g～30g/100片，致孔劑2～10g/100片。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的非諾貝特滲透泵型控釋制劑，其特征在 于所述的滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉和/或氯化鉀和/或硫酸鈉和/或碳 酸氫鈉和/或蔗糖和/或乳糖和/或甘露醇和/或木糖醇和/或山梨醇中的一 種或多種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的非諾貝特滲透泵型控釋制劑，其特征在 于所述的可使藥物易于釋放的輔料選自聚氧乙烯和/或卡波姆和/或阿拉 伯膠和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚維酮和/或羧甲基淀粉鈉和/ 或羥丙甲基纖維素和/或低取代羥丙級纖維素和/或海藻酸鈉中的一種或多種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非諾貝特滲透泵型控釋制劑，其特征在 于所述的其他輔料為潤滑劑、粘合劑、片層識別劑。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的非諾貝特滲透泵型控釋制劑，其特征在于所述的潤滑劑為硬脂酸鎂和/或滑石粉和/或富馬酸鈉和/或硬脂酸和/ 或淀粉和/或石蠟中的一種或多種；所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮和/ 或淀粉和/或羥丙甲基纖維素和/或水和/或水和醇的混合溶液中的一種或 多種；所述的片層識別劑為氧化鐵紅或氧化鐵黃。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的非諾貝特滲透泵型控釋制劑，其特征在 于所述的半透膜包衣高分子材料為醋酸纖維素和/或乙基纖維素和/或丙 烯酸樹脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇和/或羥丙甲基纖維素中的一種或 多種。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的非諾貝特滲透泵型控釋制劑，其特征在 于致孔劑選用聚乙二醇1500和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇2000 和/或聚乙二醇6000中的一種或多種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的非諾貝特滲透泵型控釋制劑，其特征在于 所述的激光打孔或機械鉆孔打一個或兩個直徑0. 6 - 1. Q亳米的孔。
9、 一種如權(quán)利要求1所述的非諾貝特滲透泵型控釋制劑的制備方 法，其特征在于它包括以下步驟〔1〕按片芯重量比稱取非諾貝特、滲透壓活性物質(zhì)、可使主藥易于釋放 的含藥層輔料及潤滑劑和粘合劑，將藥物與過80目篩的滲透壓活性物質(zhì)、可使主藥易于釋放的含藥層輔料混合均勻，用粘合劑制軟材，20目篩制 粒，濕顆粒干燥后，用18目篩整粒，干顆粒加潤滑劑后即為含藥層顆粒；將易于藥物釋放的助推層輔料、滲透壓活性物質(zhì)及片層識別劑用同樣方法制得助推層顆粒，通過兩次壓片即得雙層滲透泵片芯； 〔2〕按半透包衣膜重量比稱取控釋包衣液組分，將其溶解在有機溶劑或是有機溶劑與水的混合溶劑中，攪拌使之成為均一溶液，片芯置包衣鍋內(nèi)以一定壓力噴霧包衣，包衣工藝噴霧速度5-6mL/min,包衣鍋內(nèi)溫度 約40。C，包衣鍋轉(zhuǎn)速45 - 50r/min，至片芯增重30mg/片-90mg/片，將包衣片置鼓風干燥箱內(nèi)以除去殘余溶劑；〔3〕在所得藥片表面一側(cè)或兩側(cè)用激光或機械方法制備一個或兩個0.6 -1. 0毫米之間直徑的小孔，即得非諾貝特滲透泵型控釋片。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開非諾貝特滲透泵型控釋制劑及其制備方法。該制劑構(gòu)成為滲透泵片心以及包裹在片心外的控釋衣膜。按重量計算其滲透泵片心為非諾貝特250mg/片；滲透活性物質(zhì)為25mg～100mg/片；可使含藥層藥物易于釋放的輔料為200mg～300mg/片，助推層中使藥物易于釋放的輔料為75～150mg/片，其余輔料適量。滲透泵包衣膜按照重量計算為半透膜包衣高分子材料為15g～30g/100片，致孔劑2～10g/100片。本發(fā)明通過調(diào)整片心及包衣膜處方，可有效地調(diào)整藥物的釋放速率，獲得較為平穩(wěn)且持久的有效血藥濃度，從而減少藥物的副作用和服藥次數(shù)，并且使藥物的吸收不受進食與否以及體內(nèi)環(huán)境的影響，提高患者的依從性?？蓮V泛應用于高血脂的治療。
文檔編號A61K31/215GK101422443SQ20081023008
公開日2009年5月6日 申請日期2008年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月24日
發(fā)明者津 關(guān), 歆 唐, 孫光美, 楊星鋼, 潘衛(wèi)三, 聶淑芳 申請人:沈陽藥科大學